ANTIHISTAMINICOS

Ana Mara Antelo M.

Hospital Militar Dr. Carlos Arvelo

Histamina y su Historia.
En 1907 se sintetiz la b-imidazoletilamina. Se detect como estimulante uterino en extractos de cornezuelo de centeno (contaminantes casuales) En 1910-1911 Dale y Laidlaw
Estimulaba numerosos msculos lisos Accin vasodepresora

En 1927 Best, Dale, Dudley y Thorpe aislaron la histamina de muestras de Hgado y pulmn frescas Amina presente en todos los tejidos Histos Histamina

Histamina y su Historia.
En 1929 Lewis y col. Sustancia H liberada de las clulas de piel por la accin de estmulos traumticos. Iguales propiedades a la Histamina En los aos 30 en el Instituto Pasteur se desarrollaron los primeros antihistamnicos (fenbenzamina y pirilamina) En 1946 en EEUU se descubri la difenhidramina y la tripelenamina En 1966 Ash y Schild: Receptores H1 En 1972 Black y col: Receptores H2/ Anti H2. En 1983 Arrang y col: Receptores H3

Estructura primaria de la Histamina

La Histamina
Hidroflica Anillo Imidazol y grupo amino unidos por dos metilenos Forma activa: Tautmero monocatinico Anlogos: 2-metilhistamina (RH1) 4(5) metilhistamina (RH2) (R) - - metilhistamina (RH3) Sntesis a partir de histidina gracias a la L-histidina descarboxilasa. -fluorometil-histidina Otros sitios de sntesis cl epidermicas, mucosa gstrica y neuronas del SNC Distribucin: mayora de los tejidos excepto plasma y lquidos corporales. Depsitos: mastocitos y basfilos

Estructura primaria de antihistamnicos H1 de primera generacin

Estructura primaria

Histamina. Metabolismo
Metilacin (principal mecanismo)
Histamina N-metilhistamina MAO

Histamina N-metil-transferasa

cido N-metilimidazol actico

Desaminacin Oxidativa
Histamina Diaminooxidasa
DAO

Imidazol actico

Histamina. Funciones
Participacin en las reacciones alrgicas Liberacin de otros mediadores Regulacin de la liberacin de mediadores Liberacin de histamina por accin de frmacos, pptidos, venenos y otros Acumulaciones de clulas cebadas y basfilos Secrecin de cido por el estmago Sistema nervioso central

Histamina. Efectos Farmacolgicos

Efectos locales o sistmicos en msculos lisos y glndulas. Constriccin de M liso extravascular Bronquios e Intestino H1 Glndulas exocrinas: regula la secrecin de c en el estmago H2 Formacin de edema y estimulacin de terminaciones de nervios sensitivos H1 g prurito Vasculares: Vasodilatacin capilar , resistencia vascular perifrica, hipotensin arterial, hiperemia.
H1 (endotelio) > afinidad, inicio rpido, corta duracin H2 (Musc liso) vasodilatacin mas lenta y sostenida

Histamina. Efectos Farmacolgicos

Respuesta triple (Lewis 1927)
Rubor localizado hiperemia o eritema papula

Corazn
Inotropismo positivo (estimula la entrada de Ca+) H2 Cronotropismo positivo H2 Enlentecimiento de la conduccin A-V H1 automatismo, puede producir arritmias H2

Choque histamnico
Vasodilatacin capilar permeabilidad capilar

Receptores de la Histamina
Caractersticas

Agonista Inverso de Recetores de Histamina

Antihistamnicos H1 1ra Generacin

Antihistamnicos H1 1ra Generacin

Efecto de Antihistamnicos H1

Efecto Antihistamnico H1 1ra Generacin

Inhibidores competitivos reversibles de la interaccin Histamina receptor H1 Acciones farmacolgicas y aplicaciones teraputicas similares Cruzan la barrera hematoenceflica Efecto anticolinrgico al actuar sobre receptores muscarnicos Efecto anestsico local (altas dosis) Absorcin: Buena por VO, Alcanzan concentraciones estables aprox a las 2 horas. Metabolismo: Heptico Sistema microsomal. Excrecin: Renal de metabolitos

Efecto Antihistamnico H1 1ra Generacin

Msculo Liso:
Inhiben casi todas las respuestas del ML a la histamina.

Sistema Nervioso Central:

Estimula: inquietud, nerviosismo e incapacidad para conciliar el sueo, Convulsiones. Deprime: disminucin del estado de alerta, tiempo ms lentos de respuesta, somnolencia. (etanolaminas) Capacidad de reducir la cinetosis: dimenhidrinato difenhidramina prometazina (bloqueo muscarnico)

Eritema y Prurito:
Supresin

Glndulas exocrinas:
No inhiben la secrecin gstrica. Suprimen las secreciones de glndulas salivales, lacrimales y otras secreciones exocrinas inducidas por la histamina. Efecto muscarinico.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata:

Solo algunos efectos.

Anticolinrgicos:
Bloqueo de receptor muscarnico Sequedad de mucosas y retencin urinaria

Antihistamnicos H1 2da Generacin

Antihistamnicos H1 2da Generacin

Antihistamnicos H1 2da Generacin

Bloquean en forma competitiva y reversible los receptores H1 de la Histamina (perifricos) No atraviesan la barrera hemato-enceflica Unin a protenas plasmticas elevada Vida media prolongada Retardo en el inicio de accin farmacolgica Absorcin oral buena La mayora se metabolizan en el hgado y todos tienen excrecin renal Los metabolitos suelen ser activos

Propiedades Farmacocinticas y Farmacodinmicas de los Antihistamnicos

Inicio del efecto Interferencia con alimentos Absorcin Tmx (h) Metab heptico T 1/2 Eliminacin

Astemizol

1-5 das

Si CYP 3A4

20-24 horas* 10-20 das** 7-10 horas

Fecal

Cetirizina (Metabolito activo de Hidroxicina) Ebastina

1-2 horas

No

No

70% renal 10% fecal

1-4 horas

Absorcin

3-6

Si CPY 3A4

Minutos* 10-16 horas** 12-15 horas 17 horas 8-13 horas 8,5 horas* 13,4 horas**

40% renal 6% fecal 50% renal 50% fecal -40% renal 60% fecal

Loratadina

2-4 horas

Absorcin

1,4-1,6

Si CYP 3A4

Mizolastina Terfenadina

3-4 horas 1-2 horas

No Absorcin

1 2,5

Poco Si CYP 3A4

* frmaco ; ** metabolito

Propiedades Farmacocinticas y Farmacodinmicas de los Antihistamnicos

Inicio del efecto

Interferencia con alimentos No Unin prote plasm 83 a 87% Absorcin No cruza BHE Unin prot plasm 70%

Tmx (h)

Metab heptico

T 1/2

Eliminacin

Desloratadina

1-2 horas

No

27 horas

50% renal 50% fecal

Fexofenadina

1-2 horas

1,3

No

11-15 horas

10% renal 80% fecal

* frmaco ; ** metabolito

Propiedades Farmacocinticas y Farmacodinmicas de los Antihistamnicos

Efectos adversos de los Antihistamnicos H1

Efectos Adversos
TGI: nuseas, vmitos, diarrea, estreimiento, epigastralgia en algunos casos, h del apetito Ej: Astemizol y Azelastina. SNC: sedacin Ej: Cetirizina y Azelastina CARDIOVASCULAR: prolongacin del intervalo QT por bloqueo de los canales de K+ torsades de pointes Terfenadina y Astemizol OTROS: cefalea, rash, hipersensibilidad, y anafilaxia

Taquicardia Ventricular en forma de Torsades de pointes

Efectos Adversos Interacciones Medicamentosas

Antiretrovirales: CYP 3A4 (ritonavir, aciclovir) Se recomienda precaucin con frmacos depresores del SNC (neurolpticos,Benzodiacepinas,antidepresivos,opiceos,IMAO etc) Desloratadina ni Fexofenadina tienen interacciones con CYP3A4.

Indicaciones Teraputicas
Rinoconjuntivitis alrgica.
80% en nios y 30% de los adultos, dismunuye la rinorrea, prurito y estornudos, pero carecen de efecto en la obstruccin nasal (edema de la mucosa) Rinitis alrgica estacional: buena respuesta Rinitis alrgica perenne: respuesta menor

Asma
Cuando coexiste con rinitis alrgica

Urticaria y Angioedema Dermatitis atpica Embarazo y lactancia. FDA categora B o C.