Introducción A La Síntesis Orgánica

Sntesis Orgnica
METODOLOGA DE LAS DESCONEXIONES (O DEL SINTN)

26/08/2012 Sntesis Orgnica: Wilbert Rivera 1
Sntesis Orgnica
26/08/2012
Sntesis Orgnica: Wilbert Rivera
Conceptos Generales:
Sntesis Orgnica, es el conjunto de procedimientos qumicos adecuados para la preparacin de compuestos orgnicos ms complejos a partir de materias primas comerciales simples.
Es en la actualidad una parte emblemtica de la Qumica Orgnica en constante innovacin y desarrollo.
Objetivo: Persigue la preparacin de nuevos compuestos en funcin de su inters, bien sea industrial o terico (cientfico).
Cada procedimiento sinttico consta generalmente de mltiples etapas.

Una ruta ( o va ) de sntesis es tanto mejor cuanto ms corta y de mejor rendimiento sea.
El diseo de una sntesis requiere un profundo conocimiento de mecanismos de reaccin, condiciones experimentales, disolventes, catalizadores y reactivos implicados.
En la mayor parte de las sntesis orgnicas, los aspectos estereoqumicos son cruciales para el resultado.
Existen en la actualidad procedimientos sistematizados que ayudan en el diseo de sntesis, tambin los hay asistidos por ordenador.
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Clasificacin de las sntesis segn la forma secuencial: LINEALES El producto de una etapa previa es reactivo para la siguiente, as desde la primera materia prima hasta el producto final: ABCDEF P CONVERGENTES El producto final se obtiene por condensacin de fragmentos grandes que se han obtenido, a su vez, por unin de otros ms pequeos hasta llegar a diversos reactivos de partida
A B C D E F
Generalmente mejora el rendimiento

P
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Clasificacin segn el tipo de proceso y escala:
INDUSTRIAL
Proceso generalmente continuo en el que los reactivos iniciales fluyen continuamente a un reactor y los productos finales se obtienen de l de la misma forma LABORATORIO (investigacin) Procedimiento por pasos, con volmenes manejables, sin valoracin especial de costos y objetivos de puesta a punto de procesos de sntesis e identificacin ESCALA SEMIPREPARATIVA Procesos de escalado para trasladar los resultados de investigacin hasta la escala industrial. Pueden ser por pasos o semicontnuos.
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PLANIFICACIN DE UNA SNTESIS
Cmo disear la sntesis de una molcula objetivo? El acometer el diseo directo desde materiales comerciales simples hasta la molcula objetivo es difcil y poco prctico en resultados. Resulta ms operativa esta actuacin:
1) ANLISIS RETROSINTTICO. Consistente en desarrollar un estudio terico previo del proceso en sentido inverso (antittico) a la sntesis que se desea realizar, partiendo de la molcula objetivo y estableciendo su relacin con los adecuados materiales de partida.
2) SNTESIS DIRECTA. Diseada despus, a partir de la informacin obtenida en el anlisis retrosnttico realizado y consistente en establecer los pasos necesarios para transformar las materias de partida en la molcula objetivo.
ANLISIS RETROSINTTICO
ESTUDIO DE LA MOLCULA OBJETIVO:
El primer paso para realizar el anlisis retrosinttico es el conocimiento estructural de la molcula objetivo, referido concretamente a:
mapa de potenciales grupos funcionales presentes enlaces e insaturaciones estereoqumica

La ejecucin prctica del concepto del anlisis retrosinttico se conoce como:
MTODO DE LAS DESCONEXIONES

Desconexin: operacin analtica terica consistente en la fisin de un enlace la cual convierte a la molcula en dos fragmentos que deben considerarse reactivos de partida.
La condicin para que una desconexin sea til es que exista una reaccin qumica real que en la prctica sea capaz de establecer el enlace que la desconexin a roto.
Debern practicarse las desconexiones necesarias, simultneas o sucesivas, hasta llegar a reactivos de partida ascequibles.
Una DESCONEXIN se entiende como una operacin terica inversa a una reaccin qumica prctica. SMBOLOS
REACCIN: DESCONEXIN:
R1
R2
Producto R1
Molcula Objetivo (MOb)
R2
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Como resultado de una desconexin aparecen dos SINTONES
SINTN: Fragmento estructural, frecuentemente un in, producido en una desconexin (carcter terico) EQUIVALENTE SINTTICO: Reactivo real utilizado en la prctica como fuente de suministro de un sintn (carcter experimental).
O CH3 O
H3C
CH 2
sintones
ONa
H3C Br
SN2
CH3
equivalentes sintticos
Terminologa del mtodo:

M Ob
Desconexin SINTONES
P
Reaccin
P 1 + P2
Molcula
M Ob
Precursora
G1 P
G2
reconexin
G1
G2
P
reaccin
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M Ob
Molcula Precursora
G1
G2
IGF
Reaccin
G1
G3
P
G1
P
Molcula Precursora
M Ob
G2
reordenamiento
G1
G2
P
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reaccin
P
13
M Ob
Molcula Precursora
SINTON
G1
G2
AGF
G1
G2
DESCON
G1
G2
P
Reaccin
P G3
P
Reaccin
P G3
M Ob
G1 P
G2 P2
ciclacin pericclica
G1 P
CH2 CH2
Molcula Precursora
+P
G2
2
reaccin
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M Ob
G1
G2
RGF
G1
Molcula Precursora
P
Reaccin
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Ejemplo de desconexiones en secuencia

1ra. Fase: Anlisis retrosinttico:
sintn negativo
O 2N CH3 CH3 HNO 3
sintn positivo
CH3 CH3
CH3
Br CH3
primera desconexin
segunda desconexin
2da fase: Sntesis directa:

CH3 Br CH3 AlCl 3 CH3 CH3 HNO 3 H2SO 4 CH3 O 2N CH3
Reacciones que permiten esta transformacin: Friedel Crafts +nitracin por SEA
Ejemplo de desconexiones simultneas: en un mismo proceso se pueden consolidarse varios enlaces que se han desconectado:
NO 2 N
+
NO 2 H
O H
H H N H
La reaccin de Mannich permite unir estos tres fragmentos

Desconexin simultnea de dos enlaces:
N N
+
1,4 -dicetona
H2N NH2 hidrazina
Posible al existir una reaccin de doble condensacin con reactivos bifuncionales que forma ambos enlaces en un solo proceso
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Criterios prcticos para realizar desconexiones:

1. Entre las diversas posibilidades existentes, debe planificarse una sntesis tan corta como sea posible 2. Slo debern realizarse desconexiones que correspondan con reacciones realmente conocidas y de uso frecuente: O
R H3C R
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Sustitucin en el acilo
NH2 OH
Sustitucin nucleoflica por amina Adicin de magnesianos a carbonilo

Sntesis Orgnica: Wilbert Rivera 19
3. Son tiles las desconexiones C- heterotomos

O NO 2 R1 S R2 S OH O R3 OR O
4. Practicar desconexin C C slo cuando la estructura de la molcula permita a uno de los carbonos implicados asumir el carcter positivo y el otro negativo
Posible desconexin
Carbono parcialmente O positivo de un halogenuro de alquilo

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Posible carbanin estabilizado por el grupo C=O
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5. Elegir la desconexin que corresponda al rendimiento ms alto de las reacciones a realizar cuando haya varias posibles:
Posible desconexin
Carbono parcialmente positivo de un halogenuro de alquilo
Posible carbanin estabilizado por el grupo C=O O
a a O b ONa
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+
Cl
NaO
Cl
La mejor alternativa
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Ejemplos de sntesis bsicas

H HO CH3
O
O O CN
O
O
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MODELOS DE DESCONEXIN
Los modelos de desconexin de molculas dioxigenadas, se han dividido en dos grandes grupos, atendiendo a la naturaleza de los sntones que se generan con la aplicacin de una operacin sinttica bsica denominada DESCONEXIN Modelos de desconexin lgicos, y
Modelos de desconexin anmalos o ilgicos
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MODELOS DE DESCONEXIN LGICOS

a.- Modelo 1, 3 - DiOxigenado
O R1 O 1 ,3 -diCO R2 R1 O OEt
OH b -hidroxiCO R
2
O R2 Sintones "lgicos"
O R1
OH R1 O
R2 base
O R2 Sintones "lgicos"
R1
O R1 H
O R2
Equivalentes base Sintticos
O a, b-insatCO R
1
O R
1
CHO
Equivalentes R2 base Sintticos

24
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Modelo 1,5-Dioxigenado
O R1 a b O R
2
1, 5 -diCO a R1 O R1 O R1
O R O base O R2
2
Sintones "lgicos"
1, 5 -diCO b
Producto de MIchael R2
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MODELOS DE DESCONEXIN ILGICOS

a.Compuestos 1, 2-dioxigenados (1,2-diO)
sintones logico O R OH 1, 2-diO R OH H O
. HO OH . . OsO 4, FeCl 3 t-BuOH . OH H3O+ O . . mCPBA . . OR ROH . HO .
ilogico O
+
C
KMnO 4, H 2O . OH .
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HO
. Sntesis Orgnica: Wilbert Rivera HO
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. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)

O R1 O
O R1 O R2 1, 4-diCO
1, 4 -diCO R2
O R1 O CH2 H2C
O
R2
R1 O R1 O
CH 2
R2
NO 2 R2 , base
OR 2
O R1 O OR 2
1, 4-diCO
R1 O R1 O
CH 2
C N
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HO R O R1 R O CH2
HO
H2C
R1
R O e nol o e nolato
O R1 e pxido
O 1) IGF 2) AGF O
OH
OH
O C-C H IGF H
IGF
OH
IGF
Br
IGF
CN
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DESCONEXIN DE COMPUESTOS 1,6-DIOXIGENADOS

O R 1 3 O
COOMe C-O H O O MOb 50 H H MeOOC HO H COOMe IGF H HOOC HO H
1, 6-diCO 5 6 R1
R R1
COOH
IGF H H CHO retro D-A 6
1 H HO H
reconexion
2 1 3 HOOC 5 HOOC H 6 H4 HO
+
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CHO
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DESCONEXIN DE HETEROCICLOS
H2N N COOEt MOb 92 COOH C- N HN CH3 H2N NH2 amidina CH2 NH2 H2N RGF N COOEt COOH imnico r-D-A N H2N CH2 CH
+
COOEt
CHO
IGF
CHBr 2 COOH
COOH c. glioxlico
r - D-A N Ph MOb 93
C-N Ph imina
NH2
HCHO
CN
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30
r-Diels-Alder O MOb 91 CHO O
+
CHO
HCHO
+ CH3CHO
Li HCHO
Cl
COOMe r-D-A Ph
+
Ph
COOMe Ph H NHCOOME NHCOOME
MOb 90 r-Reilly O
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O Ph O
NH2 NH2
2 Me 2CO3
31
N O RGF Ph MOb 86 r-Mukaiyama NO2 PhCHO N+ O-
CH3Br Ph Ph
Br Br Ph
+ Ph 3P=CH 2
Ph
N N N
C-N N
N N
CH3Br
+ NaN3
2 CH3Br
MOb 87
+
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32
Ph
. O
Ph
Ph O O
Ph
CH3 . O . NH . N H
CH3 N N
CH3 O OEt
CH3 O NH2 NH2
NH 2NH 2
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33
O PhCHO Ph
CH3 COOEt
C-N Ph AGF a Ph N CH3 b C-N AGF Ph N CH3 Ph Ph N CH3 O NH
COOEt CH3
C- N Ph
Br COOEt NH2 CH3
1, 4-diCO COOEt O NH2 CH3 Ph Ph
CH 2 O
H2C
MOb 65
+ +
COOEt
CH3 , base O
Br COOEt
34
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Sntesis de Quinolenas
Sntesis de Combes
OCH 3 CH3 IGF N OCH 3 MOb 95 OH IGF CH3 OCH 3 N OCH 3 H3C OH C- C CH3 OCH 3 OCH 3 CH3 O NH CH3 OCH 3 C- N OCH 3 RGF NO 2 OH OCH 3 OCH 3 CH3
26/08/2012 Sntesis Orgnica: Wilbert Rivera
OCH 3 CH3 O N CH3
OCH 3 IGF
OCH 3
CH3
+
NH2 OCH 3
O O CH3
1, 3-diCO
+
O
CH3 CH3
35
OMe
Sntesis de SKRAUP
CH3 H3C H3C SGF N MOb 96 Ph N Ph H3C H3C OH H3C IGF H3C O N Ph
H3C
SGF
H3C IGF
+
NH2
O O C-C Ph
CH 3COCH 3
PHCOOCH
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36
Sntesis de Isoquinoleinas
Sntesis de POMERANZ-FRITSCH.
Br IGF N Br MOb 107 AGF Br Br AGF Br CHBr 2 Br Br Br OEt Br N Br Br C-C Br N Br C-N imina IGF EtO OEt NH2 OEt Br N EtO OEt
+
CHO
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37
Sntesis de INDOLES
Sntesis de FISCHER
Transpo NH N H H3C MOb 119 NH H3C H3C NH C- N imina N
+
NO 2 CH3 N2 ClCH3 H3C
+
NH
NH2 O
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38
Sntesis de BENZODIAZINAS
N
N N
N N
N N
Cinnolina
N Quinazolina
Ftalizina
Quinoxalina
Sntesis de von Richter:

COOH HONO R NH2 HCl R N2+ClCOOH H2O 70C R N calor OH N OH COOH
26/08/2012
39
Sntesis de Widman Stoermer:
R CHR' HONO NH2 HCl
R CHR' N2+Clcalor
R R' N N
26/08/2012
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Es en la actualidad una parte emblemtica de la Qumica Orgnica en constante innovacin y desarrollo.

Cada procedimiento sinttico consta generalmente de mltiples etapas.

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Generalmente mejora el rendimiento

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Clasificacin segn el tipo de proceso y escala:

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PLANIFICACIN DE UNA SNTESIS

mapa de potenciales grupos funcionales presentes enlaces e insaturaciones estereoqumica

La ejecucin prctica del concepto del anlisis retrosinttico se conoce como:

MTODO DE LAS DESCONEXIONES

Molcula Objetivo (MOb)

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Como resultado de una desconexin aparecen dos SINTONES

Terminologa del mtodo:

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Ejemplo de desconexiones en secuencia

2da fase: Sntesis directa:

La reaccin de Mannich permite unir estos tres fragmentos

Desconexin simultnea de dos enlaces:

H2N NH2 hidrazina

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Criterios prcticos para realizar desconexiones:

Sustitucin nucleoflica por amina Adicin de magnesianos a carbonilo

3. Son tiles las desconexiones C- heterotomos

Carbono parcialmente O positivo de un halogenuro de alquilo

Posible carbanin estabilizado por el grupo C=O

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Carbono parcialmente positivo de un halogenuro de alquilo

Posible carbanin estabilizado por el grupo C=O O

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Ejemplos de sntesis bsicas

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Modelos de desconexin anmalos o ilgicos

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MODELOS DE DESCONEXIN LGICOS

Equivalentes base Sintticos

Equivalentes R2 base Sintticos

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MODELOS DE DESCONEXIN ILGICOS

. Sntesis Orgnica: Wilbert Rivera HO

. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)

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DESCONEXIN DE COMPUESTOS 1,6-DIOXIGENADOS

IGF H H CHO retro D-A 6

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r-Diels-Alder O MOb 91 CHO O

COOMe Ph H NHCOOME NHCOOME

N O RGF Ph MOb 86 r-Mukaiyama NO2 PhCHO N+ O-

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C-N Ph AGF a Ph N CH3 b C-N AGF Ph N CH3 Ph Ph N CH3 O NH

Br COOEt NH2 CH3

1, 4-diCO COOEt O NH2 CH3 Ph Ph

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