Aes dos nveis plasmticos de leptina e sua influncia no controle do peso corporal

Especialista em Fisiologia do Exerccio e do Desporto pelo IBPEX - Pato Branco/PR

Marcos C. Kleinubing
marneuk@ibest.com.br (Brasil)

Resumo O estudo procura reunir e discutir informaes disponveis na literatura quanto a caracterizao, produo, sntese, regulao, atividade fsica, obesidade e perspectivas futuras na utilizao da leptina. Esse hormnio produzido principalmente pelos adipcitos interage com receptores hipotalmicos, informando o crebro sobre a quantidade de energia armazenada em forma de gordura e tambm determinando mudanas no comportamento alimentar e gasto energtico. Vrios fatores orgnicos e ambientais interferem nos seus nveis plasmticos. Estudos que examinam os efeitos da atividade fsica e leptina plasmtica tem encontrado resultados conflitantes, porm provvel que as concentraes de leptina sejam reduzidas nos dias posteriores das sesses de exerccio. Vrios estudos demonstram que pessoas obesas se encontram com um nvel elevado de concentrao srica de leptina e que a falha estaria no seu receptor para o hipotlamo. Acredita-se que desvelando o mecanismo leptina-receptor e das transformaes intracelulares responsveis pela reproduo do efeito desejado no sistema fisiolgico, seguramente se poder dispor de armas eficazes para o tratamento da obesidade. Unitermos: Leptina. Gen ob. Balano energtico. Hipotlamo e obesidade.

http://www.efdeportes.com/ Revista Digital - Buenos Aires - Ao 9 - N 64 - Septiembre de 2003

1/1

Introduo
Na produo do conhecimento, o homem cria conceitos, estabelece analogias, formula generalizaes, organiza, sistematiza. Neste recorte da realidade, na transposio do vivido para o pensado ou, segundo PIAGET (1978), do fazer para o compreender, cada rea especializa-se em olhar o fenmeno de maneira particular. Entender a complexidade da obesidade foi e continua sendo motivo de interesse para pesquisadores e estudiosos da sade. Para Blumenkrantz apud FRANCISCHI et al. (2000) a obesidade provavelmente o mais antigo distrbio metablico, havendo relatos da ocorrncia desta desordem em mmias egpcias e em esculturas gregas. Recentemente, a obesidade pde ser considerada uma epidemia mundial, presente tanto em pases desenvolvidos como em desenvolvimento, (POPKIN & DOAK, 1998). Segundo BORGES & GOULART (2002), a obesidade um desequilbrio crnico entre a ingesta e perda de energia e uma patologia multifatorial envolvendo complexas interaes da gentica e de fatores externos. Tambm MORAL & HERNNDEZ (2002), cita que a regulao dos depsitos de gordura dependem da ingesta e do gasto energtico, estando sujeito a influncias ambientais, metablicas, nervosas, endcrinas e genticas. A considerao dos aspectos genticos como parte importante da etiologia da obesidade tem constitudo incessantes pesquisas na rea de biologia molecular com o objetivo de identificar os gens responsveis (BOLETN TERAPUTICO ANDALUZ, 1999); j que tm sido identificado a

presena de certos sinais que refletem o estado nutricional e podem ser percebidas pelo hipotlamo (centro nervoso regulador da ingesta e gasto energtico). HIRSCH & LEIBEL (1998) citam que cinco genes tem sido identificados como possveis causadores da obesidade em ratos e tambm em seu homlogo humano. Dentre esses cinco genes focaremos a ateno sobre o gene ob, a qual codifica uma protena chamada de leptina. Para LERARIO et al., (2002) a leptina leva informaes para o Sistema Nervoso Central refletindo nos status de depsitos de gordura corporal. Esse hormnio est diretamente e indiretamente ligado a regulao do peso corporal e indicam sinais de nutrio para o organismo, mas pouco se sabe sobre seu gene humano (CLEMENT et al., 2002). O objetivo do presente trabalho, atravs de um levantamento bibliogrfico, foi o de abordar a caracterizao, produo, sntese, regulao, atividade fsica, obesidade e perspectivas futuras na utilizao da leptina.

Caracterizao da leptina
Seu nome procede do termo grego "leptos" que significa magro, porque este mostrou ser capaz de diminuir o peso corporal e a massa de tecido adiposo quando injetado em camundongos; (FRACETO et al., 2002). A molcula dessa pequena protena consiste em 167 aminocidos e regulada por um gene que nos ratos se denomina ob (BLANCO QUIRS et al., 2000). O gene da leptina humana se encontra no cromossoma 7, regio 7q31.3 (ALMARAZ, 2000). A leptina foi descoberta em dezembro de 1994 pelo laboratrio do cientista Jeffrey Friedman, da Universidade Rockefeller de Nova York, por meio de uma tcnica chamada "positional cloning". Para tanto, utilizou-se da elaborao de um mapa gentico e do isolamento de um gene mutante. Este descobrimento constituiu um dos mais importantes avanos na investigao da fisiopatologia da obesidade (PISABARRO et al., 1999). O gene ob em humanos conhecido parcialmente. Conforme HAMILTON, et al. (1995) em sujeitos obesos encontrado uma expresso aumentada de RNAm da leptina, que era 80% mais alta em obesos que em seu grupo de controle. A expresso do gene ob 75% mais alta em mulheres obesas que em homens obesos, o que sugere a influncia de hormnios sexuais na sua regulao (SNCHEZ, 1997). DAGOGO-JACK (1999), cita que devido a maior porcentagem de gordura subcutnea e o papel dos estrgenos que aumentam a produo de leptina no tecido adiposo, a concentrao srica 2-3 vezes maior em mulheres que em homens com mesmo ndice de Massa Corporal (IMC). Kopp et al. apud PARDINI (2001) reportaram que um nvel crtico de leptina tambm necessrio para manter a funo menstrual normal, atribuindo-lhe um papel na amenorria da mulher atleta.

Tecidos produtores, sntese e regulao da leptina

Para MUOIO & DOHM (2002) a leptina um hormnio que regula a ingesto alimentar e o metabolismo sistmico. SCHWARTZ et al. (1996), cita que esse hormnio produzido pelas clulas adiposas brancas que, uma vez na corrente sangnea interage com receptores prprios em vrios centros hipotalmicos.

OVIES et al. (1999) cita que um hormnio secretado no sangue principalmente pelo tecido adiposo branco e em menor quantidade pelo tecido adiposo marrom, estmago e as clulas estelares do fgado. Recentemente foi demonstrado que esse hormnio tambm secretado e sintetizado na placenta e no lquido amnitico e que existe leptina no leite materno, (ALMARAZ, 2000). A idade, o sexo, a ingesta calrica e o IMC so fatores que influenciam de maneira fisiolgica as concentraes de leptina (SILVA, 2002). As taxas plasmticas elevadas de leptina se correlacionam extremamente com o IMC em roedores e humanos (SNCHEZ 1997). Ocorre uma diminuio de leptina em resposta a baixos nveis de insulina, havendo uma relao diretamente proporcional entre as concentraes desses hormnios, FRACETO et al. (2002). A tabela 01 indica os principais fatores e a correlao com os nveis de leptina.
Tabela 01: Influncia de fatores orgnicos e ambientais nos nveis de leptina.

Fonte: Adaptado de FRACETO et al. (2002).

Atividade fsica e nveis de leptina

Com respeito a atividade fsica pouco se sabe ainda sobre seus efeitos nos nveis plasmticos de leptina. Estudos que examinam os efeitos das sesses de exerccios e leptina plasmtica tem encontrado resultados conflitantes. DIRLEWANGER et al. (1999) no acharam queda na concentrao de leptina plasmtica em resposta ao exerccio moderado realizado durante um perodo de trs dias. Em outro estudo Perusse et al. apud DURSTINEet al. (2002) mediram a leptina plasmtica antes, depois de 10-12 minutos de cicloergometra a 50 W, e imediatamente depois de alcanar o esforo mximo. Os autores no acharam diferenas na leptina plasmtica comparada com a linha de base. Em contrapartida ESSIG et al. (2000) encontraram uma reduo de 30% na leptina, 48 horas depois do exerccio. TUOMINEN et al. (1997), encontraram 34% de diminuio da leptina srica, 44 horas depois de um perodo de 02 horas de exerccio realizado a 75% do VO2 mx. Hichey et al. e Pasman et al. apud PARDINI (2001), revela que os autores encontraram evidncias que o treinamento fsico diminui a concentrao srica, independente de alterao na massa gordurosa, principalmente em mulheres. ISHII et al. (2001) afirmaram que um treinamento aerbico de seis semanas com uma amostra de 50 diabticos tipo 2, consistindo de uma hora de caminhada e bicicleta ergomtrica a 50% da capacidade aerbica mxima, reduziu os nveis sricos de leptina.

KOISTINEN et al. (1998), examinaram os efeitos do exerccio em jejum e exerccio com alimentao sobre as concentraes de leptina na circulao em homens saudveis e pacientes diabticos tipo 1 com peso corporal normal e diabetes controlado. Durante as trs horas de exerccio em ciclo ergmetro em jejum, a leptina diminuiu de 42% (P<0,01) em 9 homens saudveis e de 23% ( P = 0,05) em 8 homens diabticos tipo 1. Quando o exerccio foi realizado com alimentao, e isso estava associado com um aumento significativo nos nveis de cortisol (maratona, 14 homens saudveis e 7 diabticos tipo 1), a concentrao de leptina no alterou significativamente. Os dados sugerem que embora o exerccio possa reduzir os nveis de leptina circulantes, o efeito menor e pode ser contrabalanado pela alimentao ou o aumento dos nveis sricos do cortisol. Ainda, diante dos estudos supracitados provvel que as concentraes de leptina plasmtica sejam reduzidas nos dias posteriores das sesses de exerccios, levando a crer que o exerccio pode amenizar os nveis desse hormnio.

Leptina e sua relao com a obesidade

Os adultos mantm um peso corporal constante, graas ao sistema complexo de mecanismos neurais, hormonais e qumicos que mantm o equilbrio entre ingesto e perda energtica, dentro de limites precisamente regulados, podendo os fatores genticos contriburem para as diferenas individuais (ROSADO & MONTEIRO 2001). A considerao de fatores genticos como parte importante para o desvelar da etiologia e tratamento da obesidade, vem ocasionando vrias investigaes em torno do possvel papel da leptina no controle do peso corporal. Primeiramente devemos admitir que existe uma predisposio gentica para a obesidade. Alguns autores na nsia de quantificar essa influncia relatam dados diferentes. Bouchard et al. apud GUEDES & GUEDES (1997), atribui que a quantidade de gordura corporal em valores relativos ou absolutos apresenta uma dependncia dos aspectos genticos de 25%. AXELRUD et al. (1999) em outro estudo mais detalhado afirma que filhos de pais obesos tm 80% de chances de tornarem-se obesos; com um dos progenitores apenas, 50%; e com pais magros, 18%. Ainda HALPERN (1994) cita que se o pai e me so obesos os filhos tem 70% de chance, enquanto que filhos de pais magros tm cerca de 15% de chance de ser obeso na idade adulta. Desse modo, independente da variao do percentual hereditrio propostas por esses autores, o fato que os aspectos genticos interferem na regulao da homeostasia corporal e aliados a fatores ambientais podem contribuir para o aumento da obesidade. A descoberta da leptina como um hormnio regulador do peso corporal possibilita encontrar solues e favorecer as pessoas que tem dificuldade em perda de peso, j que ela leva informaes sobre a quantidade de energia armazenada em forma de gordura para o crebro (sinalizando a saciedade) e tambm determina mudanas no comportamento alimentar e gasto energtico. Para CAMPFIELD et al. (1996), animais obesos ou com peso normal que recebem leptina comem menos, tm maior gasto calrico basal e perdem peso. Entretanto vrios estudos desenvolvidos por BLANCO QUIRS et al. (2000), SILVA (2002), ALMARAZ (2000), entre outros, tm demonstrado que pessoas obesas se encontram com um nvel elevado de concentrao srica de leptina e que a falha est no seu receptor para o hipotlamo. Ainda MELBY & HILL (1999) cita que a descoberta de que um defeito nesse gene, parece ser a nica causa da obesidade em camundongos ob/ob, refora mais as suspeitas.

CONSIDINE et al. (1996), desenvolveu trabalhos investigando a hiptese de que a obesidade possa resultar de uma diminuio da sensibilidade do organismo aos efeitos da leptina. Estudos genticos tm mostrado que sujeitos obesos no apresentam modificaes genticas frente a sujeitos magros e que esses no tem dficit de leptina, e que, ao contrrio, seus nveis plasmticos so elevados em proporo direta ao tecido adiposo e ao balano energtico. Isso sugere que os adipcitos funcionam normalmente, e a obesidade se associaria a um mecanismo de resistncia endgena leptina (BOLETN TERAPUTICO ANDALUZ, 1999). Segundo SNCHEZ (1997) o tecido adiposo secreta a protena "ob" (leptina) que circula pelo sangue, alcanando atravs da barreira hematoenceflica, o ncleo ventromedial (NVM) do hipotlamo. A leptina precisa de um receptor especfico que codificado pelo gen "db". Como conseqncia a esta unio o neuropeptdeo Y (NPY) no "ncleo arqueado" estimulado, o que leva a supresso do apetite e a liberao da secreo de norepinefrina, a partir das terminaes do sistema nervoso simptico, (ver figura I).
Figura I. Mecanismo hipottico de regulao da leptina.

Fonte: Adaptado de SNCHEZ (1997).

Perspectivas futuras da leptina

Avanos na engenharia gentica tm gerado grandes polmicas. A recente clonagem da ovelha Dolly, o desenvolvimento de alimentos transgnicos e a terapia gnica esto abrindo nossos olhos para as ilimitadas possibilidades que esta poder alcanar em pouco tempo. A descoberta da leptina e seu crescente desenvolvimento abre novas perspectivas no campo teraputico da obesidade. Para ALMARAZ et al. (2000) um grande nmero de estudos mostram o interesse em conhecer sua fisiologia e sua potencial participao na gnese de diversas enfermidades como obesidade, anorexia nervosa, transtornos da puberdade, entre outros, abrindo expectativas futuras para o tratamento dessas alteraes. Acredita-se que desvelando o mecanismo leptina-receptor e das transformaes intracelulares responsveis pela reproduo do efeito desejado no sistema fisiolgico, seguramente se poder dispor de armas eficazes para o tratamento da obesidade. Entretanto, a complexidade dos mecanismos que intervm a obesidade, e em particular, o prprio sistema leptina; dificultam a investigao sobre o tema, sendo prematura qualquer considerao sobre sua utilizao atual na prtica clnica.

Referncias bibliogrficas

ALMARAZ, R. L.; et al. Leptina: Conocimientos actuales e implicaciones clnicas. BSCP Can. Peditrico, v.24, n.3, p.159-164, 2000. AXELRUD, E.; et al. Obesidade na adolescncia. Porto Alegre: Mercado Aberto, 1999. BLANCO QUIRS, A.; et al. Acciones de la leptina de inters peditrico. Boletn de la Sociedad de Pediatra de Asturias, Cantabria, Castilla y Len, v.40, n.173, p.138-146, 2000. BOLETN TERAPUTICO ANDALUZ. Leptina: ?una solucin gentica para el tratamiento de la obesidad? v.15, n.1, 1999. BORGES, G. S. N. & GOULART, L. R. Influence of obesity gene in quantitative traits of swine. Genet. Mol. Biol., v.25, n.1, p.29-35, 2002. Disponvel em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S14157572002000100007&Ing=pt&nrm=isso Acesso em: 03 maro 2003. CAMPFIELD, L. A.; et al. The OB protein (leptin) pathway - a link betwen adipose tissue mass and central neural networks. Horm Metab Res, v.28, n.12, p.619-632, 1996. CLEMENT, K.; et al. Adipose tissue gene expression in patients with a loss of function mutation in the leptin receptor. Int J Obes Relat Metab Disord, v.26, n.12, p.1533-8, Dec. 2002. Disponvel em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrz/quey.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids= 12461669&dopt=Abstract Acesso em: 03 maro 2003. CONSIDINE, R. V.; et al. Serum immunoreactive leptin concentrations in normalweight and obese humans. New England Journal of Medicine, v.334, p.292-295, 1996. DAGOGO-JACK, S. Regulation and possible significance of leptin in humans: Leptin in health and disease. Diabetes Reviews, v.07, p.23-37, 1999. DIRLEWANGER, M; et al. Effect of moderate physical activity on plasma leptin concentration in human. European Journal Appl Physiol, v.79, p.331-335, 1999. DURSTINE, J. L.; et al. Leptina y Ejerccio: Nuevas Direcciones. Departament of Excercise Sciense University of South Carolina Columbia. 2002. Disponvel em: http://www.geocities.com/medicinadeportiva2002/leptinayejerc.doc Acesso em: 03 maro 2003. ESSIG, D. A.; et al. Delayed effects of exercise on the plasma leptin concentration. Metabolism, v.49, p.395-399, 2000. FRACETO, L. F.; et al. Leptina: O Hormnio da Obesidade. Revista Eletrnica do Departamento de Qumica da UFSC, Florianpolis, ano 04, p.01-04, 2002. Disponvel em: http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/colaboracoes/leptina.html. Acesso em: 03 maro 2003. FRANCISCHI, R. P. P.; et al. Obesidade: Atualizao sobre sua etiologia, morbidade e tratamento. Revista de Nutrio de Campinas, v.13, n.1, p.17-28, jan./abr., 2000. GUEDES, D. P. & GUEDES, J. E. R. P. Crescimento, Composio Corporal e Desempenho motor de crianas e adolescentes. So Paulo: CLR Baliero, 1997. HALPERN, A. Entenda a obesidade, e emagrea. So Paulo: MG Editores Associados, 1994. HAMILTON B. S., et al. Increased obese mRNA expression in omental fat cells from massively obese humans. Nature Medicine, n.1, p.953-956, 1995. HIRSCH, J. & LEIBEL, R. L. The genetics of obesity. Hosp Pract (Off Ed), v.33, n.3, p. 55-9, 62-5, 69-70, Mar. 1998. Disponvel em:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrz/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids =9522833&dopt=Abstract Acesso em: 03 maro 2003. ISHII, T.; et al. La Actividad fsica y los nveles de leptina. Metabolism, v.50, n.10, p.1136-1140, oct 2001. Disponvel em: http://www.diabetesonline.com.ar/profesionales/pub-med/dic01_04.htm Acesso em: 03 maro 2003. KOISTINEN, H. A., et al. The effect of exercise on leptin concentration in healthy men and in type 1 diabetic patients. Med. Sci. Sports Exerc., v.30, n.6, p.805-810, 1998. LERARIO, D. D. G.; et al. Influence of dexamethasone and weight loss on the regulation of serum leptin levels in obese individuals. Braz J Med Biol Res., v.34, n.4, p.479-487, Abr. 2001. Disponvel em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttex&pid=S0100879X2001000400007&Ing=pt&nrm=iso Acesso em: 03 maro 2003. MELBY, C. L. & HILL, J. O. Exerccio, Balano dos macronutrientes e regulao do peso corporal. Nutrio no Esporte, n.23, jul/ago/set, 1999. MORAL, A. M. & HERNNDEZ, A. M. La leptina y la regulacin del peso corporal. Departamento de Fisiologa y Nutritin, Universidad de Navarra, Pamplona, 2002. MUOIO, D. M. & DOHM, G. L. Peripheral metabolic actions of leptin. Bailliere's Best Practice and Research in Clinical Endocrinology and Metabolism, v.16, n.4, p.653-666, Dec. 2002. OVIES G. et al. Leptina y Reproduccin. Rev. Cubana Endocrinol, v.10, n.03, p.191-197, 1999. PARDINI, D. P. Alteraes Hormonais da Mulher Atleta. Arq Bras Endocrinol Metab, v.45, n.04, p.343-351, 2001. PIAGET, J. Fazer e Compreender. So Paulo: Melhoramentos, 1978. PISABARRO, R.; et al. Leptina: Una hormona secretada por el tejido adiposo. Primer Estudio en Muestra Poblacional Uruguaya. Rev Med Uruguay, v.15, p.43-48, 1999. POPKIN, B. M. & DOAK, C. M. The obesity epidemic is a worldwide phenomenon. Nutrition Reviews, Washington DC, v.56, n.4, p.106-114, 1998. ROSADO, E. L. & MONTEIRO, J. B. R. Obesidade e a substituio de macronutrientes da dieta. Revista de Nutrio de Campinas, v.14, n.2, p.145-152, maio/ago. 2001. SNCHEZ, M. B. Genes y Obesidad. An. Esp. Peditrico, v.46, p.01-02, 1997. SCHWARTZ, M. W.; et al. Identification of targets of leptin action in rat hypothalamus. Journal of Clinical Investigations, v.98, p.1101-1106, 1996. SILVA, E. F. S. Leptina. Rev Investigtion Clinica, v.54, n.02, p.161-165, 2002. TUOMINEN, J. A., et al. Serum leptin Concnetration and fuel homeostasis in healthy man. European Journal Clinical Investigation, v.27, p.206-211, 1997