Sndrome de Marfan

Un rasgo autosmico dominante

Introduccin: Las alteraciones mendelianas son trastornos que obedecen patrones definidos de transmisin de una generacin a otra; reciben el nombre de mendelianas en honor de Gregor Johann Mendel, un monje agustino catlico y naturalista que mediante sus trabajos con diferentes variedades de guisantes describi en 1865 las hoy llamadas leyes de Mendel que rigen la herencia gentica (Fig. 1). Sus trabajos no fueron reconocidos hasta el ao de 1915 pero a l se le atribuyen las unidades bsicas a travs de las cuales se transmiten las caractersticas biolgicas de generacin en generacin las cuales llamamos genes.

Fig. 1

Fig. 2

El genoma humano posee entre 50,000 y 100,000 genes de los cuales la variacin hereditaria del genoma es razn de preocupacin mdica debido a los trastornos que puedan ocasionarse, generalmente los genes ocupan un lugar en el cromosoma denominado Locus (lugar). El humano normal recibe 46 cromosomas (Fig. 2), recordemos que un cromosoma se compone de dos cromtides con cromatina que contiene el material gentico empaquetado y protegido (DNA), de estos 46 cromosomas 23 pertenecen a cada uno de los progenitores y de estos 22 son autosmicos para diferenciar el par cromosmico que es sexual (es decir que determina el sexo

del producto). Las enfermedades y trastornos que se derivan de genes anormales situados en los autosomas, se conocen como enfermedades autosmicas en tanto que las enfermedades determinadas por genes situados en los cromosomas X o Y se conocen como ligadas al sexo. Por el tamao y contenido gentico del cromosoma Y es poco comn que se presenten anormalidades en tanto que el cromosoma X presenta ms probabilidades de poseer un gen anormal, es por eso que a estas enfermedades tambin se les conoce como trastornos ligados al cromosoma X . Si este gen anormal heredado o mutante no genera anormalidad o enfermedad que sea detectable en el fenotipo (expresin de los genes a travs de caractersticas fsicas, bioqumicas y fisiolgicas en una persona) se dice que es recesivo con relacin al gen normal que contrarresta su accin; en cambio si se determina la presencia de un trastorno bioqumico, un cambio estructural o una enfermedad observable a pesar de la presencia de un alelo normal el efecto de este gen es dominante. Sin embargo el individuo no solo puede recibir un gen anormal por parte de uno de los padres, tambin ocurre que reciba un alelo por cada progenitor que sea anormal, as una enfermedad que era recesiva puede expresarse si ambos alelos son anormales para la misma enfermedad. El propsito del ensayo corresponde a describir el sndrome de Marfn, esta entidad es un conjunto de alteraciones hereditarias heterogneas del tejido conectivo, que se transmite de modo autosmico dominante debido a cambios estructurales o cuantitativos de la protena fibrilina en el tejido conectivo; afecta a ambos sexos por igual independientemente del color de la piel. Su incidencia es a 1 por cada 100,000 nacidos vivos y alrededor del 60% de los portadores tienen un progenitor enfermo y el resto presenta mutaciones nuevas, se estima que el 25 por ciento de los casos de Marfn se deben a una mutacin espontnea al momento de la concepcin.; tambin pueden presentarse anomalas bioqumicas, algunas de las cuales daan el tejido colgeno. Se caracteriza fundamentalmente por alteraciones msculo-esquelticas, oculares y cardiovasculares. El diagnstico suele establecerse desde el punto de vista clnico; los estudios radiolgicos son de utilidad. Lo ms notorio es un aumento inusual de la longitud de los miembros y, a diferencia de otros problemas genticos no afecta negativamente la inteligencia.

Historia: La primera referencia en la literatura mdica del sndrome de Marfn se remonta a 1896 cuando Antoine Marfn (Fig. 3) report en el boletn de la Sociedad Mdica de Pars una nia de 5 aos con aracnodactilia (Fig. 4), pero no fue hasta 50 aos ms tarde que se describi completamente este sndrome.

Fig. 3

Fig. 4

El sndrome de Marfn: Es una anomala embriolgica poco frecuente sobre todo en adultos, se origina por una alteracin del gen FBN1 del cromosoma 15q21, que codifica la fibrilina: una glucoprotena de 350 kDa, que es el constituyente de las microfibrillas que componen la matriz del tejido conectivo, el que, junto con la elastina forma el tejido elstico que se encuentra en la capa media de la aorta y en los ligamentos del sistema msculo-esqueltico. En otros tejidos las microfibrillas se encuentran aisladamente, como en el tejido suspensorio del cristalino en el ojo. La mutacin del gen se puede heredar de dos maneras: ya sea porque uno de los padres tambin est afectado por el sndrome o porque la mutacin del gen responsable del sndrome se produce en el esperma o el vulo. sta ltima causa se da en el 25 al 30% de los casos. Cuando uno de los padres padece el sndrome, existe ms de un 50% de probabilidad de que el hijo tambin lo herede. La expresin del gen es variable, es decir que una misma familia puede tener diferentes caractersticas y presentar distintos grados de gravedad. Se da por igual en hombres y mujeres, razas o grupos tnicos. Evoluciona con alteraciones bioqumicas, algunas de la cuales afectan la sustancia intercelular del tejido conjuntivo. Es asintomtica hasta que la persona alcanza la adultez, pues a partir de esa etapa comienzan a llamar la atencin determinadas caractersticas de

su biotipo y las manifestaciones clnicas patognomnicas de la afeccin, con predominio de los trastornos de la visin (miopa) y las crisis de taquicardia en forma de punzadas en la regin precordial, producidas por el prolapso valvular mitral. Las alteraciones msculo-esquelticas son el pilar fundamental para el diagnstico y constituyen los signos clnicos que les dan la tpica apariencia a los enfermos. Las alteraciones oculares y cardiovasculares varan en su frecuencia y orden de aparicin, estas ltimas determinan mal pronstico de la enfermedad por el desarrollo de aneurismas disecantes de la aorta.

Causas: Es causado por un defecto (mutacin) en el gen que determina la estructura de la fibrilla. Se nace con el sndrome de Marfn, aunque puede ser que no se le diagnostique hasta ms tarde. An cuando todas las personas con el sndrome de Marfn tienen un defecto en el mismo gen, la mutacin es diferente en cada familia; no todas las personas experimentan las mismas manifestaciones clnicas o con la misma severidad. Esto se conoce como expresin variable, lo que implica que el gen defectuoso se manifiesta de manera diferente en las personas afectadas. Los cientficos an no logran entender por qu ocurre esta expresin variable en las personas con Marfn.

Fig. 5

Fig. 6

Las alteraciones esquelticas tpicas de este sndrome consisten en dolicostenomelia (extremidades desproporcionadamente largas en comparacin con el tronco Fig. 5), aracnodactilia (los dedos de manos y pies, son largos, delgados y curvados, asemejndose a las patas de una araa Fig. 6 y 6.1), pectus excavatum (es una deformidad de la caja torcica, en la que el pecho queda hundido Fig. 7) , laxitud articular, as como escoliosis en cualquier parte de la columna dorsolumbar Fig. 8, que empeora con el desarrollo en la pubertad.

Fig. 6.1

Fig. 7

Los pacientes suelen presentar hernias inguinales y ms de la mitad de ellos padecen la clsica lesin ocular denominada ectopia a los lentes (el cristalino tiende a encontrarse desplazado hacia arriba, pero las znulas permanecen intactas y permiten una acomodacin normal Fig. 9); tambin puede lesionarse el tejido conectivo en la pared artica y el corazn.

Fig. 8

Fig. 9

Histolgicamente, las alteraciones consisten en rotura de las fibras elsticas de las paredes de los vasos sanguneos, aumento del depsito de colgeno y proliferacin de las clulas musculares lisas. Sea cual sea su base qumica, los cambios estructurales se manifiestan a travs de un ensanchamiento de la vlvula artica e insuficiencia valvular progresiva; esta ltima con posibilidades de evolucionar hacia un cuadro de insuficiencia ventricular izquierda y muerte al cabo de algunos aos, si no es tratada oportunamente. De igual forma pueden afectarse las funciones del aparato valvular mitral (prolapso Fig. 10), producirse dolores torcicos similares a los del Angor y formarse aneurismas en las porciones ascendentes y abdominales de la aorta y en los senos de Valsalva. El prolapso de la vlvula mitral, que se acompaa de un clic sistlico, ocurre en presencia de una vlvula redundante, elongacin de las cuerdas tendinosas y del anillo valvular mitral, as como en anomalas de la contractilidad segmentaria del ventrculo izquierdo. Los estudios angiogrficos y ecocardiogrficos revelan la protrusin de la vlvula mitral hacia la cavidad auricular izquierda, ms all del anillo valvular mitral, asociado a regurgitacin. Se trata de un sndrome muy heterogneo en cuanto a su patogenia, y aunque puede aparecer a cualquier edad, suele hacerlo en mujeres todava frtiles.

Fig. 10

Fig. 11

Ectasia dural: La duramadre, la membrana que recubre la mdula espinal, tambin est formada por tejido conectivo. En los pacientes con Marfn se dilata o se distiende y provoca desde un simple malestar en la regin lumbosacra hasta dolor abdominal y debilitamiento en los miembros inferiores. El diagnstico se realiza por resonancia magntica o tomografa (Fig. 11).

Piel: Muchas personas con el sndrome de Marfn desarrollan marcas o estras en la piel, las cuales ocurren sin que haya cambios de peso. Estas marcas pueden ocurrir a cualquier edad y no representan un riesgo para la salud. Sin embargo, las personas con el sndrome de Marfn tienen un riesgo mayor de desarrollar una hernia abdominal o inguinal. En ocasiones, estas hernias pueden contener parte de los intestinos (Fig. 12).

Fig. 12

Fig. 13

Pulmones: An cuando las anormalidades en el tejido conectivo hacen que los pequeos sacos de aire en los pulmones pierdan elasticidad, las personas con el sndrome de Marfn generalmente no experimentan problemas significativos con sus pulmones. Sin embargo, si estos pequeos sacos de aire se estiran o se hinchan, el riesgo de un colapso de los pulmones aumenta. En raras ocasiones, las personas con el sndrome de Marfn pueden tener trastornos de la respiracin tales como ronquidos o apnea del sueo (este trastorno se caracteriza por perodos cortos de tiempo en los que se para de respirar Fig. 13).

Aspectos psicolgicos del Sndrome de Marfn: El Sndrome de Marfn afecta principalmente la imagen corporal, lo cual juega un papel importante en la etapa de la niez y la adolescencia, en que se afianza la autoestima. Si al crecimiento exagerado y al aspecto fsico diferente se le suman limitaciones orgnicas como dificultades en la visin, en el aparato locomotor y cardiolgico se pueden generar respuestas psicolgicas diversas que estarn relacionadas con la estructura psquica del paciente. El paciente entonces, como dinmica defensiva, transforma su

angustia en sntomas psquicos. As como es fundamental el diagnstico mdico temprano, el proceso de aceptacin psicolgica de la enfermedad debe ser trabajado conjuntamente con profesionales, docentes y los padres para facilitar la concientizacin y aprender a cuidarse, a realizar controles y a prevenir posibles complicaciones (Fig. 14). La hostilidad, el aislamiento social, la irritabilidad, la depresin y la exclusin pueden ser sntomas manifiestos durante la adolescencia, pero si se trabaj previamente ser menos dificultoso encontrar las causas (Fig. 15). Es muy importante comenzar el diagnstico psicolgico con el grupo familiar. Cuando existen enfermedades de trasmisin gentica, los padres pueden manifestar frustracin, negacin, culpa y sobreproteger demasiado a estos hijos con consecuencias sintomticas en el proceso de separacin- individualizacin y en el funcionamiento de la dinmica familiar.

Fig. 14

Fig. 15

Estadsticas: A continuacin se muestran algunas tablas en relacin con la incidencia de casos y la aparicin de signos clnicos en 79 pacientes de los diversos cuadros del sndrome de Marfn.

En la tabla 1 los 79 pacientes con el diagnstico de sndrome de Marfn, en la totalidad se presentaron las alteraciones musculoesquelticas, las alteraciones cardiovasculares estuvieron en 65 pacientes (82,2 %) y slo 22 (27,8 %) presentaron alteraciones oculares, por lo cual se seala que no todos mostraron la trada clnica que caracteriza la enfermedad.

Al analizar las alteraciones musculoesquelticas (tabla 2) se observa predominantemente la talla alta con desproporcin del segmento inferior en la totalidad de los casos estudiados, 79 (100 %), seguido de la aracnodactilia en 75 (94,9 %) y la escoliosis en 71 (89,8 %). Tambin son frecuentes los pies planos, 68 pacientes (86 %), la diferencia entre brazada y talla, 66 (83,5 %) y el Pectus carinatus, 56 (70,8 %).

Las alteraciones radiolgicas ms importantes para contribuir al diagnstico se muestran en la tabla 3, son las ms frecuentes: adelgazamiento de la cortical de los huesos largos, en 76 pacientes (96,2 %), el aumento del ndice metacarpiano, en 75 (94,9 %) y la escoliosis en 71 (89,8 %). Otros trastornos radiolgicos fueron hallados de modo no significativo, como se puede apreciar.

Diagnstico: Aunque el diagnstico se puede realizar a cualquier edad, el Sndrome de Marfan es difcil de detectar en la infancia debido a que muchos de los nios tienen un peso y una talla que se ubican dentro de los percentiles de normalidad. Adems, muchas de las dems alteraciones que conforman este sndrome son de presentacin ms tarda. Es importante el seguimiento regular de estos pacientes, utilizando tablas antropomtricas para establecer el momento en que se separan de las lneas normales de desarrollo y comenzar precozmente con tratamientos dirigidos a paliar los trastornos esquelticos, actuar en la modulacin hormonal del crecimiento, iniciar la administracin de beta bloqueantes, buscar contencin psicolgica, etc. No hay un test diagnstico para el Marfn. En la mayora de los casos se realiza por la

evaluacin clnica. Existen tests en biologa molecular que son auxiliares en el diagnstico, pero no permiten hallar la mutacin del gen FBN1 en todos los pacientes con Marfan. Por eso, en la mayora de los casos, el diagnstico se hace por el cuadro clnico.

Mdicos que atienden a pacientes del sndrome: Debido a que muchos rganos y sistemas del cuerpo pueden verse afectados, una persona con el sndrome de Marfan puede ser atendida por diferentes mdicos. Un mdico generalista o un pediatra pueden supervisar el cuidado bsico de la salud y referir al paciente cuando sea necesario a especialistas tales como un cardilogo (un mdico que se especializa en desrdenes del corazn), un ortopeda o un reumatlogo (mdicos que se especializan en los huesos y articulaciones), o un oftalmlogo (un mdico que se especializa en enfermedades de los ojos). Algunas personas con el sndrome de Marfan tambin pueden ser atendidas por un genetista (un mdico que se especializa en enfermedades hereditarias). Un embarazo trae consigo preocupaciones especficas debido a las demandas a que se somete el cuerpo, particularmente el corazn. Una paciente con Marfn puede tener un embarazo slo bajo condiciones especificadas por un mdico obstetra y otros especialistas familiarizados con el sndrome, debe considerarse como uno de alto riesgo. El paciente con esta enfermedad autosmica dominante debe mantener una dieta balanceada y un estilo de vida saludable; sin embargo, ninguna vitamina o suplemento diettico ha demostrado ser efectivo para reducir, curar, o prevenir el sndrome de Marfn.

Tratamiento: Si bien no se ha encontrado una cura definitiva para el Sndrome de Marfan -que implicara reparar el gen que lo causa- existen notables avances en el tratamiento de nios y adultos afectados. Si se tienen sospechas del padecimiento de la enfermedad es importante someterse cuanto antes a la evaluacin de un grupo multidisciplinario de especialistas que pueda detectarla a tiempo y tratarla en todos sus aspectos.

Profilaxis: Una vez que se conoce el diagnstico se deben establecer normas que ayuden a mejorar la calidad de vida y evitar las complicaciones y comenzar a aplicarlas desde los primeros

aos de vida. Es necesario que el paciente, tanto peditrico como adulto, tome medicacin betabloqueante (medicamento como atelonol o propanolol que evita el estrs de la pared artica) para disminuir la fuerza del latido cardaco y la progresin de la dilatacin artica. Tambin ser necesario que se realice una profilaxis antibitica en caso de padecer enfermedades de las vlvulas cardacas. Se requiere de un mtodo de ejercicio programado (sin llegar a la extenuacin) adecuado a la edad y al estado fsico en particular. Deben ser responsables en sus actividades, siempre con el apoyo de sus padres, maestros, profesores de educacin fsica y mdicos. Es importante evitar el tabaquismo. Se recomienda escoger actividades que no condicionen una excesiva elongacin de las articulaciones o de la espalda. La natacin es la actividad ms recomendada. La fijacin de la columna con el cors para evitar el aumento de la escoliosis debe comenzar precozmente (antes de los 10 aos). La ciruga ortopdica se recomienda para corregir defectos mayores; no es aconsejable como medida preventiva. Cuando son nios los padres deben observar a sus hijos: cuando el nio se cae frecuentemente, se atropella los muebles, inclina la cabeza al fijar la vista, s acerca mucho al televisor o al libro, o no puede leer, debe realizar una consulta oftalmolgica. La dilatacin de la aorta puede comenzar en la infancia y derivar en insuficiencia valvular y diseccin. Aunque esta complicacin es infrecuente en nios, se debe monitorear el tamao de la raz artica y de la vlvula para asegurar que su funcionamiento se mantenga dentro de rangos seguros. Las medidas de la aorta deben ser comparadas con las normales para la edad y superficie corporal, por encima de dos veces esos valores, se debe evaluar el beneficio de la ciruga. Estas mediciones deben realizarse regularmente a lo largo de toda la vida para saber si hay progresin o aparicin de nuevas alteraciones no solo en la aorta, sino tambin a nivel valvular. Por la importancia de dichas mediciones los ecocardiogramas deben ser seguros, con buena definicin y realizados por un operador experimentado. El desarrollo de nuevas tcnicas de imgenes, como la ecocardiografa tridimensional o la tomografia helicoidal redundarn en beneficio para estos pacientes. Varios factores influyen en la programacin de una ciruga: el tamao de la raz artica, el incremento de la insuficiencia valvular artica y los antecedentes familiares de diseccin. El uso precoz de drogas beta bloqueantes ha probado ser una medida eficaz para retardar o disminuir el radio de la pared artica, a travs de la disminucin de la rigidez parietal. La dosis deber adecuarse a la edad y a la condicin individual del paciente.

Investigaciones que se estn haciendo para ayudar a las personas con el sndrome: Los cientficos estn trabajando en investigaciones sobre el sndrome de Marfn desde diferentes perspectivas. Uno de los aspectos que se est investigando es qu sucede una vez que ocurre el defecto gentico o mutacin. Cmo esto puede cambiar la manera en que se desarrolla el tejido conectivo y su funcionamiento dentro del cuerpo? Por qu las personas afectadas con el sndrome de Marfn presentan manifestaciones clnicas diferentes? Los cientficos estn buscando respuestas a stas y otras preguntas al estudiar tanto los genes como grupos familiares grandes afectados por la enfermedad. Recientemente, se han desarrollado modelos animales (en ratones) que tienen la mutacin en el gen de la fibrilla, lo cual puede ayudar a los cientficos a entender mejor esta enfermedad. Los estudios con animales son el paso previo para desarrollar una terapia gentica. Otros cientficos estn estudiando diferentes maneras de tratar algunas de las complicaciones que surgen a raz del sndrome de Marfn. Se estn llevando a cabo estudios clnicos para evaluar la eficacia del uso de ciertos medicamentos para prevenir o reducir problemas con la aorta. Adems, los investigadores trabajan para desarrollar nuevos procedimientos quirrgicos para ayudar a mejorar la funcin cardiaca en las personas afectadas con esta alteracin.

Personas famosas que se cree han desarrollado esta enfermedad: Aunque no es posible hacer un diagnstico certero, por los sntomas y las descripciones de la poca, se cree que sufrieron este sndrome o, al menos, presentaban molestias y morfologas marfnicas, personajes tan destacados como el faran Akenatn (Fig. 16), Mara I de Escocia, Charles Maurice de Talleyrand, Joey Ramone (Fig. 17), Rachmaninoff, Niccol Paganini, de quien se dice que le medan las manos abiertas 45 cm cada una, o Abraham Lincoln, aunque ahora se piensa que su enfermedad realmente pudiera ser Neoplasia Endocrina Mltiple 2B. Tambin se sabe que este sndrome aqueja en la actualidad a personajes como Flo Hyman, Ronalda Pierce, Jonathan Larson, Robert Johnson, Vincent Schiavelli, Jabe Babe, Javier Botet, Bradford Cox, Rober Madera, Austin Carlile de Of Mice & Men, y se ha sugerido que Osama bin Laden pudiera padecer esta patologa.

Fig. 16

Fig. 17

Conclusin: El sndrome de Marfn es una alteracin mendeliana que fue descrita por el Doctor Antoine Marfn (Fig. 18) es del tipo autosmico dominante en el gen del cromosoma 15 que codifica la fibrilina asociada a las microfibrillas, a la elastina abundante en vasos sanguneos, ligamentos suspensorios del cristalino y articulaciones, cuyos cuadros clnicos caractersticos son prevalentemente del tipo cardiovasculares, oculares y msculo-esquelticas (Fig. 19), siendo estas ltimas la mdula fundamental entorno al diagnstico, su aparicin es ms frecuente en la adultez cursando asintomtica en la niez con una estadstica de 1/100,000 personas, no hay diferencias entre la incidencia de hombre, mujeres o razas tnicas. An as quedan preguntas sin responder respecto a esta alteracin mendeliana por ejemplo Por qu no podemos hallar la mutacin? Por qu no todos tienen las mismas caractersticas clnicas? Hay alguna droga que pueda evitar el Sndrome de Marfn?

Fig. 18

Fig. 19

Referencias: Sadler, T.W.; Langmans Medical Embryology; traduccin Editorial Mdica Panamericana S. A. por Lorenzo, Irma; Sptima Edicin en espaol, 1996; 1 reimpresin de la 7 edicin, julio de 1996; Buenos Aires, Argentina; pp. 125-132. Geneser, Finn; Histologa, sobre bases biomoleculares; 3 edicin; 8 reimpresin; Buenos Aires; Mdica Panamericana; 2008; Traduccin por Mikkelsen, Karen; pp. 143147. Moore, Persaud, Shiota; Atlas de Embriologa Clnica; Editorial Mdica Panamericana.c Dr. Marco Antonio Acevedo, Tema: Campo de la Gentica, [http://desastres.usac.edu.gt/apuntes/VOL-2-NUM-1/CAPITULO%202CAMPO%20DE%20LA%20GENETICA.pdf] Hospital Provincial Docente Dr. Ambrosio Grillo Portuondo, Sndrome de Marfan, Dr. Jos Luis Gamboa Garca, Dr. Luis Mesa Cedeo, Dr. Julio A. Garca Medina y Dr. Rafael, Escalona Veloz 4, MEDISAN 2007;11(4), [http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol11_4_07/san13407.pdf] Hospital Peditrico Docente, Eliseo Noel Camaao. Matanzas, Sndrome de Marfn: Diez aos de experiencia, Domnguez Prez ME, Luna Ceballos E, lvarez Nez R. Sndrome de Marfn: Diez aos de experiencia. Rev Cubana Ortop Traumatol 2000;14(12):108-11 [http://bvs.sld.cu/revistas/ort/vol13_1-2_00/ort241-200.pdf] Fundacin Favaloro, Hospital Universitario, El sndrome de Marfn, [http://www.fundacionfavaloro.org/Marfan.pdf] Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Msculo-esquelticas y de la Piel NIAMS/Institutos Nacionales de la Salud 1 AMS Circle Bethesda, MD 208923675, Sndrome de Marfn, [http://www.marfan.org/cms/uploaded_files/8XJIUG81F3/89/docs/niams%20fact%20she et%20spanish.pdf]