Centro Universitrio de Araraquara - UNIARA Depto.

de Cincias Biolgicas e da Sade Curso de Farmcia

APOSTILA APOSTILA QUMICA FARMACUTICA QUMICA FARMACUTICA

Prof. Antonio Tvora de A. Silva

2008

Sumrio

Noes Bsicas Introduo a Qumica Farmacutica. .................... QF_T01 (001) Aspectos Tericos na Ao de Frmacos ......................................... QF_T02 (016) Desenvolvimento de Frmacos ........................................................... QF_T03 (048) Latenciao de Frmacos ..................................................................... QF_T04 (084) Antiinflamatrios .................................................................................. QF_T05 (130) Antiinflamatrios Esteroidais .............................................................. QF_T06 (132) Histamina e Anti-histamnicos ............................................................ QF_T07 (138) Anticoagulantes ...................................................................................... QF_T08 (149) Anti-helmnticos .................................................................................... QF_T09 (158) Antibiticos ............................................................................................ QF_T10 (166) Cardiotnicos ......................................................................................... QF_T11 (180) Antiarrtimicos ....................................................................................... QF_T12 (182) Diurticos ............................................................................................... QF_T13 (186) Anticonvulsivantes ................................................................................ QF_T14 (194) Anestsicos Locais ................................................................................. QF_T15 (199) Analgsicos Opiides ............................................................................ QF_T16 (206)

Professor Antonio Tvora da A Silva

Qumica Farmacutica

Noes Bsicas Introduo a Qumica Farmacutica

1. CONSIDERAES GERAIS. A farmacoterapia uma atividade muito antiga de desde antes da escrita. A grande maioria dos agentes quimioterpicos foram introduzidos na teraputica clnica entre os anos de 1940 a 1980, sendo que alguns j eram conhecidos no incio do sculo XX e outros existentes h sculos bem anteriores nossa era. Grandes povos antigos como Maias, Incas, Hindus e Chineses j conheciam preparaes antimicrobianas eficazes. O imperador chins Shen Nung (2735 a.c.) elaborou um livro sobre ervas teraputicas, onde havia entre as mesmas at ervas com atividade antimalrica. O papiro de Ebers (~1500 a.c.) recomenda a utilizao de substncias dos reinos animal, vegetal e mineral e alguns desses so hoje conhecidos pela sua atividade quimioterpica. No sculo IV (460-370 a.c.) Hipcrates recomendou o emprego de sais metlicos para algumas doenas, hoje atribudas a organismos patognicos. E, em 50 d.c., Dioscrides (grego) prescreveu produtos naturais para o tratamento dessas mesmas molstias em seu livro De Materia Medica. Galeno, em 131-201 d.c., defendeu o emprego de misturas herbceas para qualquer tipo de molstia. Os rabes entre os sculos VII e VIII disseminaram sua cultura e prtica mdica pelos pases da Europa, assim como o uso da pomada mercurial. Cabe lembrar que em 1495, Cumano indicou o mercrio para o alvio dos sintomas da sfilis. Na Idade Mdia, no perodo de 1493 a 1541, Paracelso afirmou que o corpo humano era um grande laboratrio qumico e que poderia ser tratado pela administrao de substncias qumicas (Korolkovas, 1988).

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De Paracelso em diante, a quimioterapia europia fez poucos avanos. E o grande novo impulso fora dado por Paul Ehrlich no perodo de 1854 a 1915 (pai da quimioterapia moderna) (Korolkovas, 1988). No sculo XVI foram publicadas as primeiras farmacopias. No sculo XVII novas drogas de origem animal e vegetal aumentam o arsenal teraputico, e com o progresso da qumica, os compostos purificados, passaram a ser preferidos aos extratos brutos. No sculo XVIII introduziu-se no mercado o(s): digitlicos, ter, pio, cloreto de mercrio, entre outros. Entre 1854 e 1915, Paul Ehrlich (pai da quimioterapia moderna), deu um grande impulso a Qumica Farmacutica, uma vez que descobriu sobre a toxicidade seletiva de certos agentes qumicos para determinados microorganismos. Sendo na mesma poca desenvolvida a teoria de chave-fechadura, por Emil Fischer, que fornecia uma explicao lgica para o modo de ao das drogas. As pesquisas de Paul Ehrlich e de seus colaboradores geraram diversos agentes quimioterpicos, como os antibiticos (1929) e as sulfas (1932). 2. CONCEITO DE QF. Engloba a descoberta (identificao de compostos bioativos), desenvolvimento de novos compostos, suas snteses e o estudo (no campo molecular) da relao entre a estrutura qumica e a atividade biolgica, para que se possa entender os diversos mecanismos do frmaco sejam eles teraputicos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocintico e fsico-qumico. 3. SINNIMOS DE QF. Inicialmente conhecida como Farmcia Qumica. Atualmente como: Farmoqumica, Qumica Teraputica e Qumica medicinal.

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4. INTERDISCIPLINARIDADE. tudo que comum a duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento. Visa a unidade de saber, impondo-se como um grande princpio de organizao dos conhecimentos; onde a interao entre duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento possam fazer surgir um novo saber. Para se desenvolver a Qumica Farmacutica, necessrio o conhecimento bsico das cincias biolgicas, farmacuticas e exatas. Cincias Biolgicas/Farmacuticas - Biologia, gentica, fisiologia, biofsica, bioqumica, hematologia, parasitologia, micologia, microbiologia, virologia, toxicologia, patologia, farmacologia (farmacodinmica e farmacocintica), farmacotcnica e tecnologia farmacutica. Cincias Exatas - Qumica orgnica e analtica. - Fsica, matemtica e estatstica.

5. ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE MEDICAMENTOS. 5.1. Algumas definies. Droga - Toda substncia qumica, exceto alimento, capaz de produzir efeito farmacolgico, provocando alteraes somticas e funcionais benficas ou malficas. Txico ou Veneno - Droga ou preparao com drogas que produz efeito farmacolgico malfico. Frmaco - Toda substncia de estrutura qumica bem definida utilizada para modificar ou explorar sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos, para o benefcio do organismo receptor. Medicamento - Toda substncia ou associao de substncias, de ao farmacolgica benfica, quando utilizada de acordo com as suas indicaes e propriedades.
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A Organizao Mundial de Sade (OMS), no faz distino entre frmaco e medicamento. Remdio - Tudo aquilo (inclusive o medicamento) que sirva para combater a dor e doenas, mas os leigos usam este termo como sinnimo de medicamento e especialidade farmacutica. 5.2. Forma qumica dos frmacos. Frmacos so cidos ou bases orgnicas, por vrias razes so utilizados na forma de sais: Modificao de propriedades fisco-qumicas, tais como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade e caractersticas organolpticas; Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alterao da aumento da potncia e prolongamento do efeito; Reduo da toxicidade. Contudo nem todos os sais so adequados para uso teraputico, portanto o FDA, aprovou alguns nions e ctions (orgnicos e metlicos) para tal uso. nions: acetato, bicarbonato, brometo, cloreto, cloridrato, estearato, fosfato, difosfato, fumarato, glutamato, iodeto, maleato, nitrato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato e outros. Ctions orgnicos: benzatina, meglumina e procana. Ctions metlicos: alumnio, clcio, ltio, magnsio, potssio, sdio e zinco. 2.3. Emprego / Uso dos frmacos. Fornecer elementos deficientes no organismo (ex.: vitaminas, sais minerais e hormnios); Preveno de doenas ou infees (ex.: soros e vacinas); Controle de infeco (ex.: quimioterpicos); Bloqueio temporrio de uma funo normal (ex.: anestsicos);
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absoro,

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Correo de funo orgnica desregulada: Disfuno: cardiotnicos no tratamento de insuficincia cardaca congestiva; Hipofuno: hidrocortisona no tratamento de insuficincia supra-renal; Hiperfuno: metildopa em hipertenso arterial; Destoxificao do organismo (ex.: antdotos); Agentes auxiliares de diagnstico (ex.: radiopacos / contraste).

2.4. Ao Biolgica. Na ao dos frmacos observa-se 03 fases: Fase farmacutica (fase de exposio): ocorre desintegrao da forma em que o frmaco administrado. A frao da dose disponvel para a absoro constitui medida da disponibilidade farmacutica. Fase farmacocintica: absoro, distribuio, biotransformao e excreo do frmaco. A frao da dose que chega circulao geral medida da disponibilidade biolgica. Fase farmacodinmica: processo de interao do frmaco com seu receptor. Desta interao resulta um estmulo que, aps um srie de fenmenos qumicos e bioqumicos, se traduz no efeito biolgico.

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2.6. Metabolismo / Biotransformao. o conjunto de reaes bioqumicas que os frmacos sofrem no organismo, geralmente por processos enzimticos. Ex: Frmaco administrado Fenacetina (ativo) Prontosil (inativo) Fenobarbital (ativo) OBS: ( = Biotransformao). Produto da metabolizao Acetoaminofeno (mais ativo). Sulfanilamida (ativo). Glicuramato (inativo).

2.6.1. Local de Biotransformao. Os frmacos so biotransformados principalmente por enzimas microssomais no Fgado, que o rgo central do metabolismo dos frmacos no corpo. Entretanto o metabolismo pode tambm ocorrer em outros locais, como: pele, pulmes, rins, plasma e mucosa intestinal. 2.6.2. Fases do metabolismo Segundo Bordie o metabolismo dos frmacos tem como finalidade torn-los mais polares (menos lipossolveis) para serem mais facilmente excretados pelos Rins, e para que no fiquem indefinidamente pelo organismo, causando, ento, o surgimento de efeitos colaterais e txicos, ou seja, fisiologicamente, pode-se dizer que a biotransformao um mecanismo de defesa do organismo, pois acelera a eliminao de substncias estranhas do corpo. Frmaco Reaes da Fase I Reaes da Fase II Produto Intermedirio Produto Final

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Fase I: frmacos apolares so inativados ou tem sua polaridade aumentada atravs de reaes de: Oxidao: desalogenao, desalquilao, desaminao, hidroxilao, etc.. Reduo: azorreduo, nitrorreduo, reduo aldedica ou cetnica; Hidrlise: desaminao, desesterificao; Retirada de grupos (alqulicos) apolares. Fase II: compostos polares so inativados por processos de metilao, acilao ou conjugao com sulfatos, dentre outros. Gera um produto menos txico do que o produzido pela Fase I, sendo excretado em uma das seguintes formas: conjugado, oxidado, reduzido, hidrolisado ou inalterado. 2.6.3. Induo e inibio do metabolismo. Induo Enzimtica: Quando um frmaco acelera a biotransformao de outros frmacos e tambm acelera a sua prpria biotransformao, estimilando a sntese de enzimas microssmicas hepticas. Ex: Barbitricos, Anticonvulsivantes, Anestsicos gasosos, Hipoglicemiantes orais, Anti-inflamatrios e outros. Explica o surgimento da tolerncia, quando da utilizao de um frmaco por inteiro. Inibio Enzimtica: o inverso da induo, onde certos frmacos, por mecanismos diversos, inibem as enzimas que metabolizam os frmacos, e deste modo prolongam seus efeitos. Ex: Iponiazida, que inibe a MAO, prolongando os efeitos da noradrenalina.

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2.6.4. Fatores que afetam a Biotransformao. Internos constitucionais: peso corporal, fator gentico, espcie, idade e sexo. Internos condicionais: temperatura corporal, estado nutricional, estado patolgico, gravidez, etc. Externos: temperatura, umidade, luz, etc. Outros: via de administrao, volume administrado, etc.

2.7. Interaes A interao entre frmacos pode gerar os seguintes efeitos: Aumento do efeito teraputico desejado (Agonismo Sinergismo). Diminuio ou anulao do efeito teraputico desejado (Antagonismo). Alterao da farmacocintica (absoro, distribuio, biotransformao e excreo), por interao com o outro frmaco, com o meio (pH) ou com estruturas proticas. Desencadeamento de efeitos adversos (colaterais). Os anti-cidos e o sulfato ferroso diminuem a absoro das tetraciclinas, formando quelatos com elas. Adio ou

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2.8. Reaes Adversas / Efeitos Colaterais. O frmaco pode levar a efeitos benefcios, indesejveis, txicos e morte. Paracelso que viveu de 1493 a 1541 j afirmava que todas as substncias so venenos; no h nenhuma que no seja veneno. A dose correta diferencia um veneno de um remdio.. Somente aps a tragdia com a talidomida (mal formaes fetais), que a Organizao Mundial de Sade (OMS) e alguns governos se interessaram pelo assunto. Portanto atualmente sabe-se que nenhum frmaco totalmente seguro, devendo-se considerar o controle de qualidade e ensaios de mutagenicidade, carcinogenicidade e teratogenicidade.

3. CLASSIFICAO DE FRMACOS Podem ser classificados quanto a: Estrutura qumica (cidos, lcoois, steres, amidas, etc.) Ao farmacolgica (frmacos cardiovasculares, antiinflamatrios, etc.) Emprego / classe teraputica (semelhante ao anterior) Mecanismo de ao a nvel molecular (frmacos que atuam sobre enzimas, que suprimem a funo gnica, etc. no so todos os mecanismos conhecidos) 4. NOMENCLATURA DE FRMACOS SIGLA. Nome qumico. Nome oficial, genrico, ou DCI (divulgado pela OMS). Nome fantasia. Sinnimos (mais de 01 nome oficial, por atualizao de nomenclatura). A inicial de todos os nomes sempre comeam com letra minscula exceto no caso do nome comercial.

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Estrutura
O OH

Nomenclatura Sigla: AAS. N. qumico: cido 2-acetoxibenzico. N. oficial: cido acetilsalislico.

CH3

N. fantasia: Aspirina.
CH3

NH

N. qumico: N-acetil-p-aminofenol. N. oficial: paracetamol. N. fantasia: Tylenol. Sinnimo: acetaminofeno. N. qumico: 1-fenil-2,3-dimetil-4metilaminometanosulfonato de sdio-5-pirazolona. N. oficial: dipirona sdica. N. fantasia: Novalgina e Anador. Sinnimo: metamizol sdico. Obs: Pirazolona o nome do anel principal, que o ncleo fundamental do frmaco em questo.

O HO

N O H2O
-

CH3

Na O

N S CH3

CH3

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6. ASSOCIAES DE FRMACOS a combinao de duas ou mais substncias ativas numa mesma formulao. 6.1. Objetivos da associao. Potenciao de efeitos (por sinergismo). Adio de efeitos (efeito aditivo). Inibio de efeitos (por antagonismo). 6.2. Vantagens da associao. Mesmo efeito teraputico com dose e RAM menores. Ex.: 50 mg/kg do frmaco A so necessrios para produzir reduo da presso arterial. Associando-se 5 mg/kg do frmaco A + 5 mg/kg do frmaco B produzem o mesmo efeito e com menos reaes adversas. Alivvio de sintomas enquanto o frmaco principal exerce seu efeito. Ex. nas infeces respiratrias utiliza-se quimioterpico para curar e um analgsico, anti-histamnico e descongestionante para aliviar os sintomas. Reduzir os ndices de resistncia antimicrobiana. Promover profilaxia durante um tratamento com antimicrobiano. Ex. tetraciclina (antibitico) + nistatina ou anfotericina B (antifngicos) para tratar de certas infeces bacterianas. Tratamentos urgentes, onde no h tempo de se identificar rapidamente o agente infectante. Combate infeces mltiplas. Ex. infeco por bactrias Gram-positivas e Gramnegativas. Quando a associao mais barata e conveniente do que quando os frmacos so utilizados isoladamente.

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6.3. Desvantagens da associao. No permitem flexibilidade de dose; Nem sempre contm os frmacos adequados ou a dose adequada; Podem interferir com a identificao do agente etiolgico; Podem conduzir diagnose descuidada e terapia inadequada; Dificilmente necessrio mais de um frmaco para combater uma infeco ou corrigir uma disfuno orgnica; Podem potencializar demasiadamente os efeitos de outro; Podem antagonizar os efeitos de outro ou inibi-lo; Podem promover o surgimento de resistncia.

7. OUTROS CONCEITOS: 1. Medicamento Magistral - aquele prescrito pelo mdico e preparado para cada caso, com indicao de composio qualitativa e quantitativa, da forma farmacutica, e da maneira de administrao. 2. Medicamento Oficial - aquele que faz parte da farmacopia. 3. Medicamento Oficinal - aquele que preparado na farmcia, seguindo normas e doses estabelecidas por farmacopias ou formulrios e com uma designao uniforme. ex: Tintura de Iodo e Elixir parigrico. 4. Forma Farmacuitica - a forma na qual um medicamento pode ser utilizado, ou seja, a forma de apresentao do medicamento (Ex: xarope, cpsula, comprimido, infuses, supositrios, etc.). 5. Frmula - Refere-se composio do medicamento, ou seja, descreve quais frmacos e quais aditivos (adjuvantes) esto presentes num determinado medicamento. 6. Manipulao - Em farmacotcnica, este termo significa o conjunto de operaes usadas no aviamento ou execuo da frmula magistral. 7. Alopatia - o tratamento de doenas atravs da criao de condies incompatveis com o estado patolgico, ou antagonizando o agente causal.
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8. Homeopatia - o tratamento de doenas atravs da administrao de um agente que possa causar o mesmo sintoma de sua molstia, quando administrado em um indivduo sadio, ou seja, o semelhante combate o semelhante. (As doses usadas na homeopatia so infinitesimalmente menores do que as usadas em alopatia). 9. Agonista - Substncia endgena ou frmaco que interage com um biorreceptor especfico, provocando uma resposta fisiolgica ou farmacolgica, respectivamente, tpica do biorreceptor envolvido. 10. Antagonista - Frmaco ou composto-prottipo que apresenta efeitos fisiolgicos ou farmacolgicos opostos a um outro. Ao nvel do biorreceptor, a entidade qumica que bloqueia as respostas associadas ao agonista. 11. Alvo teraputico - Stio receptor eleito (enzima ou biorreceptor) com bases farmacolgicas para a ao de um frmaco ou prottipo capaz de permitir um determinado efeito teraputico. 12. Anlogo - Um composto cuja estrutura qumica relacionada a um outro, podendo manifestar respostas farmacolgicas distintas. 13. Antpodas - Contrrio, oposto. 14. Atividade inotrpica - Atividade relativa contratibilidade de fibras musculares. 15. Atividade intrnseca - a resposta mxima induzida por uma substncia em relao a um composto de referncia. 16. Atropoisomerismo - Tipo de isomerismo conformacional ou rotacional, sendo os ismeros, conformacionais ou rotacionais, isolveis. 17. Biodisponibilidade - Termo que expressa a taxa ou concentrao de frmaco que atinge a circulao sistmica a partir do seu stio de administrao. 18. Biofase - Diversos compartimentos biolgicos do organismo. 19. Bioligante - Substncias endgenas e/ou exgenas capazes de interagir por complementariedade estrutural com os biorreceptores (p.ex., hormnios, neurotransmissores, frmacos, etc.). 20. Biomacromolcula - Macromolculas endgenas de natureza enzimtica e/ou receptora. 21. Biorreceptor - Estrutura complexa, geralmente de natureza protica, capaz de reconhecer estereoespecificamente um determinado ligante.

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22. Citocromo P450 (CYP450) - Famlia de enzimas com propriedades oxidativas, envolvidas principalmente na primeira fase do metabolismo de frmacos. 23. Coeficiente de partio - Relao de solubilidade de uma substncia em fase orgnica/aquosa. 24. Configurao absoluta - O arranjo espacial de tomos em uma molcula quiral que a diferencia de sua imagem especular. 25. Configurao relativa - O arranjo espacial de elemento estereognico (centro, eixo ou plano) em relao a outro elemento estereognico na mesma molcula. 26. Conformao bioativa - Conformao na qual um determinado composto interage, atravs de complementariedade molecular, com as biomacromolculas endgenas. 27. Distmero - Enantimero de um composto quiral que menos potente para uma determinada propriedade farmacolgica, em relao ao seu antpoda, podendo apresentar outras propriedades farmacolgicas ausentes no antpoda, geralmente responsveis por efeitos colaterais do emprego do racemato. 28. ED50 - Dose de frmaco necessria para atingir 50% do efeito farmacolgico desejado. 29. Esterases - Enzimas capazes de hidrolisar seletivamente ligaes qumicas do tipo ster. 30. Eutmero - Enantimero de um frmaco quiral que apresenta maior atividade do que o antpoda. 31. Farmacforo ou grupamento farmacofrico - o conjunto de caractersticas eletrnicas e estricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessrios ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito farmacolgico desejado. Farmacforo no uma molcula real, nem associaes de grupos funcionais; ao contrrio, um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de interaes moleculares de um grupo de compostos com o stio receptor. O farmacforo pode ser considerado como a "parte" molecular essencial atividade desejada. 32. IC50 - Concentrao requerida para atingir 50% do efeito inibitrio mximo. 33. Prottipo - Primeiro tipo ou exemplar original, modelo. Composto originalmente identificado que apresenta atividade farmacolgica in vivo. 34. Quiralidade - Propriedade que destingue uma configurao espacial de tomos de sua imagem especular.
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35. Racemato - Qualquer mistura constituda por dois antpodas ticos, em proporo equimolecular - logo, oticamente inativa. 36. Tautomeria - Isomeria em que as substncias tm frmulas estruturais distintas e comportamentos qumicos diferentes, mantendo-se sempre em equilbrio. 37. Xenobitico - Substncia exgena que absorvida pelo organismo (p.ex., frmaco, aromatizante de alimentos, antioxidantes, etc.).

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 3-38 p. RANG, H.P et al. Farmacologia. 2.ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993. 595 p. SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. 1450 p.

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Aspectos Tericos na Ao de Frmacos

1. RELAO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLGICA (SAR). Considerando o modo de exercerem a ao biolgica, os frmacos podem ser divididos em 02 grandes classes: estruturalmente inespecficos e estruturalmente especficos. 1.1. Frmacos Estruturalmente Inespecficos. So aqueles em que a ao biolgica no est diretamente ligada estrutura qumica especfica do frmaco, e sim s suas propriedades fsico-qumicas. Admite-se que os frmacos estruturalmente inespecficos atuam por um processo fsico-qumico pelas seguintes razes: Atuam em doses relativamente elevadas; Embora apresentem estruturas qumicas muito variadas, sem nenhuma relao entre si, podem provocar reao biolgica semelhante; Pequenas alteraes em sua estrutura qumica, no resultam em alteraes acentuadas na ao biolgica. 1.2. Frmacos Estruturalmente Especficos. So aqueles cuja ao biolgica decorre essencialmente de sua estrutura qumica tridimensional, que deve adaptar-se estrutura qumica tridimensional dos receptores existentes no organismo, formando um complexo com eles. A prova de sua existncia que: So eficientes em concentraes menores do que os frmacos estruturalmente inespecficos; Apresentam caractersticas estruturais em comum (estrutura fundamental, grupos funcionais e orientao espacial) responsvel pela ao biolgica anloga que produzem; Pequenas alteraes em sua estrutura qumica resultam em alteraes significativas na atividade farmacolgica, obtendo-se assim compostos que tm ao desde antagnica at anloga do frmaco matriz.

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2. PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS E ATIVIDADE BIOLGICA 2.1. Parmetros utilizados A idia de que a estrutura qumica dos frmacos pode ser correlacionada matematicamente com a resposta biolgica que produzem bastante antiga. Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biolgica (RB) era funo da estrutura qumica (C). Isto , RB=f(C). At 1960, entretanto, no se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer quantitativamente as relaes entre estrutura qumica e atividade biolgica, por considerar-se demasiadamente complexa esta rea de conhecimento. Ultimamente, contudo, vrios autores vm tentando expressar as relaes entre estrutura qumica e atividade farmacolgica por meio de equaes matemticas, principalmente com o objetivo de planejar frmacos biologicamente mais especficos e mais potentes. Nessas equaes entram determinados parmetros que representam as propriedades fsico-qumicas dos frmacos e sua correlao com a atividade farmacolgica. Tais parmetros, cujo nmero j ultrapassou 40, podem ser agrupados em 04 famlias: solubilidade, eletrnicos empricos, eletrnicos semi-empricos e estricos. 2.1.1. Parmetros de Solubilidade. Medem o grau de atrao dos frmacos pelos lipdios e pelas regies hidrofbicas das macromolculas, ou seja a interao entre regies hidrofbicas do frmaco e do receptor. A atividade anestsica local de alguns steres esto diretamente relacionadas com a sua lipossolubilidade. A atividade biolgica de vrios grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de partio em solventes polares e apolares. Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos coeficientes de partio primeiramente para explicar a atividade de certos narcticos e, mais tarde, dos anestsicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua
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ao biolgica, sua maior afinidade pelos lipdios, se fixando preponderantemente s clulas do sistema nervoso, ricas em lipdios. Correlao melhor foi encontrada com o coeficiente de partio leo/gs. Medindo a concentrao alveolar mnima de vrios anestsicos gerais necessria para produzir um efeito anestsico padro. Eger e colaboradores verificaram que os anestsicos com alta lipossolubilidade so eficientes em concentraes alveolares baixas. Certos grupos qumicos caracterizam-se pela propriedade de conferir hidrossolubilidade s molculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados hidroflicos, lipofbicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de eficincia, os seguintes: -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H. Menos eficientes so os grupos: -OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H, -Cl, -Br e -I. Alm disso, a presena de ligaes insaturadas, como as que existem em: CH=CH- e -CC-, coadjuva na hidrofilicidade. Grupos, lipoflicos, hidrofbicos ou apoIares, tornam lipossolveis os compostos de que so constituintes. Como exemplo temos: Cadeias de hidrocarbonetos alifticos, grupos arilalqulicos e grupos de hidrocarbonetos policclicos. Determinados tipos de molculas diminuem a tenso superficial concentrandose e orientando-se numa disposio definida na interface ou na superfcie de uma soluo, e a isso devem a sua ao biolgica. Tais compostos, chamados tensoativos. Os tensoativos apresentam duas regies distintas: lipoflica e hidroflica. Por esta razo recebem o nome de anfiflicos, do grego (ambos amigos).
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Tensoativos No-inicos

No so ionizveis e contm grupos fracamente hidroflicos e lipoflicos, o que os torna dispersveis em gua. bastante empregados em preparaes farmacuticas para uso oral (at parenteral, s vezes) como solubilizantes de frmacos insolveis ou pouco solveis em gua.

Tensoativos Catinicos

O grupo hidroflico tem carga positiva, podendo ser amnio quaternrio e sulfnio. Desorganizam as membranas celulares e produzirem hemlise, tendo somente uso tpico como desinfetantes da pele ou esterilizantes de instrumentos.

Tensoativos Aninicos Tensoativos Anfteros

O grupo hidroflico apresenta carga negativa e pode ser carboxila, sulfato, sulfonato e fosfato. Contm 2 grupos hidroflicos: um catinico (sal de amina, nitrognio quaternrio) e outro aninico (carboxila, sulfato).

2.1.2. Parmetros Eletrnicos Empricos Devido natureza parcialmente lipdica das membranas biolgicas, a passagem dos frmacos atravs das mesmas facilitada quando apresentam lipossolubilidade alta. Esta, passagem influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociao cida (pKa) do frmaco. Geralmente os frmacos so cidos fracos ou bases fracas. O grau de dissociao cida (pKa) do frmaco o valor de pH em que o frmaco encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma no ionizada. um valor calculado a partir das equaes de Henderson-Hasselbalch. cidos fracos tm pKa alto e bases fracas tm pKa baixo. A atividade biolgica de determinados cidos e bases est diretamente relacionada com o seu grau de ionizao. Enquanto alguns agem na forma molecular (fenis e cidos carboxlicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amnio
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quaternrio). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biolgica. Os cidos so mais ativos em pH mais baixo e as bases so mais ativas em pH mais alto. O aumento da ionizao aumenta a hidrosolubilidade do frmaco e diminui a sua lipossolubilidade, conseqentemente, dificulta sua absoro e passagem atravs das barreiras e membranas biolgicas. Em geral, os frmacos atravessam as membranas celulares nas formas nodissociadas (ionizadas), como molculas ntegras, e atuam nas formas dissociadas (ionizadas). Isso se d porque a passagem de ons atravs da membrana celular impedida por dois fatores: A membrana celular fosfolipoprotica e eletricamente carregada, o que atrai ou repele os ons; A hidratao dos ons aumenta os seus volumes, dificultando a difuso destes atravs dos poros e transportes ativos.

2.1.3. Parmetros Eletrnicos Semi-Empricos Relacionam-se com os eltrons , visto que os mesmos por serem deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades fsico-qumicas das molculas.

2.1.4. Parmetros Estricos Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molcula do composto matriz.

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3. MTODOS DE ESTUDAR AS RELAES ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLGICA (SAR). A atividade biolgica das substncias qumicas no se deve a uma s, mas a todas as propriedades fsico-qumicas da molcula. Atualmente so 5 os mtodos bsicos para estudar as relaes quantitativas entre estrutura qumica e atividade biolgica: Mtodo De Novo; Mtodo de Hansch; Reconhecimento de padro; Anlise de grupo; Modelos de Qumica Quntica.

3.1. Mtodo De Novo. Este mtodo emprico baseia-se num modelo matemtico aditivo em que se presume que um substituinte determinado numa posio especfica contribui aditiva e constantemente para a atividade biolgica de uma molcula numa srie de compostos quimicamente relacionados. Ele atraente quando no se dispe de parmetros fsico-qumicos e se deseja classificar quantitativamente as contribuies dos diversos grupos. Diversos tipos de frmacos foram submetidos a esse mtodo, com resultados relativamente satisfatrios: antineoplsicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas. 3.2. Mtodo de Hansch. um mtodo mais perfeito do que o mtodo De Novo. Baseia-se em parmetros fsico-qumicos. Pois os processos biolgicos apresentam natureza fsicoqumica. o modelo de relao quantitativa entre estrutura e atividade, mais amplamente usado. Desde 1964, quando iniciou suas pesquisas no campo da Qumica Farmacutica, com o objetivo de correlacionar a estrutura qumica com as
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propriedades fsicas e a atividade biolgica dos frmacos, Hansch vem estudando dois processos muito complexos: 1. Deslocamento do frmaco desde o local de administrao at o local de ao; 2. Ocorrncia de reao fsica ou qumica nos stios receptores. Hansch parte de uma substncia qumica de ao biolgica conhecida e compara a sua atividade com a de compostos de estrutura anloga, dela diferindo apenas nos grupos substituintes. Determina os coeficientes de distribuio do composto matriz e dos seus derivados entre a gua, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A diferena entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuio recebe o nome de constante de hidrofobicidade, sendo representada pela letra . A equao de Hansch e suas variantes tambm tm sido empregadas para propor o mecanismo de ao de diversos tipos de frmacos e para planejar racionalmente novos frmacos. 3.3. Reconhecimento de Padro Introduzido em 1972, a partir de informaes acumuladas, se reconhecem padres entre as propriedades fsico-qumicas das molculas de frmacos e suas atividades biolgicas correspondentes. Assim, de um grupo de substncias determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado. Em geral, este mtodo compreende as seguintes fases: Definio e designao de atividade biolgica a um grupo de frmacos (chamado grupo em aprendizado) que foi usado para estabelecer o critrio de atividade; Criao de representaes matemticas das molculas; Seleo e aplicao dos mtodos de reconhecimento de padres; Predio da atividade de um grupo de frmacos em ensaio (denominado grupo em ensaio); Anlise dos resultados.

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O mtodo de reconhecimento de padro est sendo utilizado por diversos autores no planejamento, ensaio e desenvolvimento de substncias biologicamente ativas. Diversas classes de frmacos j foram estudadas por este mtodo: analgsicos, anticolinrgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histamnicos, antineoplsicos, antipsicticos, hipnticos, neurolpticos e sedativos. A taxa de predio correta tem sido da ordem de 80 a 85%. 3.4. Anlise de Grupo. Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973, a anlise de grupo constitui refinamento do mtodo de Hansch e pode ser empregada em conexo com ele. Consiste em juntar os possveis substituintes em grupos, de modo que, uma vez introduzidos na molcula prottipo, forneam a quantidade mxima de informaes, com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relao estrutura atividade vivel. 3.5. Modelos de Qumica Quntica. Utilizam-se de clculos de orbital molecular, efetuados por computadores, dada a enorme quantidade de parmetros considerados. Os clculos de orbital molecular, foram utilizados para os seguintes fins: Determinar as distncias interatmicas e a densidade eletrnica em molculas de interesse biolgico; Estudar a estereoqumica de macromolculas e a conformao preferida de vrios compostos biologicamente ativos; Fornecer explicao racional para as atividades de certos compostos e gerar hipteses para o mecanismo de ao, aos nveis molecular e eletrnico, de vrios grupos de frmacos; Propor topografia para os hipotticos receptores de diversas classes de frmacos e deduzir indiretamente como se daria a interao frmacoreceptor aos nveis molecular e eletrnico; Planejar novos frmacos em bases racionais, e que sejam mais especficos e mais potentes.

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Dois dos ndices muito usados em Qumica Farmacutica so o HOMO e o LEMO, que medem a capacidade, respectivamente, doadora de eltrons e aceptora de eltrons. Quanto maior a energia do HOMO, tanto maior a capacidade doadora de eltrons porque a propenso do tomo ou da molcula para doar eltrons ser mais forte; inversamente, quanto menor a energia do LEMO, tanto menor ser a resistncia para aceitar eltrons.

4. EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS. 4.1. Efeitos gerais de grupamentos. A atividade biolgica de frmacos estruturalmente especficos depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuio eletrnica. A presena de um grupo especfico no afirma que a molcula ter determinada atividade biolgica, visto que o efeito biolgico da molcula depende dela como um todo. Os grupos qumicos presentes ou introduzidos num frmaco exercem 2 tipos de efeitos: Estricos e Eletrnicos, sendo importantes por 2 motivos: Ser essenciais para a manifestao de determinada ao biolgica, em razo de sua reatividade qumica ou da disposio espacial; Modificar a intensidade de determinada ao biolgica. Portanto, a atividade biolgica requer atividade qumica tima e propriedades fsico-qumicas timas. Nos grupos biofuncionais importa fazer distino entre as partes essenciais e as partes acessrias. Onde as primeiras requerem alta especificidade estrutural, pois so responsveis pela interao com o receptor gerando o efeito farmacolgico.

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4.2. Grupos cidos e Bsicos (COOH e NH2). Devido sua polaridade, os grupos cidos e bsicos determinam as caractersticas fsico-qumicas dos frmacos em que esto presentes, influindo decisivamente nas atividades biolgicas. Grupos cidos, como SO3H atribuem a molcula atividade tripanomicida e quimioterpicos. Alguns steres alqulicos conferem a molcula maior lipossolubilidade e atividade anestsica local. Amidas possuem atividade biolgica de frmacos estruturalmente inespecficos, contudo fazem pontes de hidrognio com macromolculas orgnicas, gerando atividade narctica. As bases fortes apresentam reduzida atividade biolgica. Entretanto, em aminas quaternrias ionizadas e nas aminas primrias, secundrias e tercirias protonizadas, os grupos bsicos, que so positivamente carregados, desempenham a funo de ligar-se eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, so essenciais para atividade farmacolgica. 4.3. Grupos Hidroxila (OH). Exercem 2 efeitos farmacolgicos principais: alterao das propriedades fsicas (melhorando a solubilidade do composto) e modificao da reatividade qumica (interao frmaco receptor). Inmeros so os frmacos que, in vivo, sofrem hidroxilao, podendo gerar produtos: (a) menos ativos que o frmaco matriz ou at inativos; (b) mais ativos que o frmaco matriz que, em alguns casos, no tem nenhuma atividade; (c) diferentes na atividade com relao ao frmaco matriz. 4.4. Grupos Tilico e Dissulfeto. Tm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reaes de oxidao-reduo (atrado ao receptor por foras eletrostticas e pontes de H); (b) adicionar-se a ligaes duplas; (c) formar complexos no-dissociados com metais
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pesados (como ocorre na cistena e na penicilamina); (d) formar complexos de adio com o anel piridnico de certas enzimas. 4.5. Grupo Nitro (NO2). Entre os vrios efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais so: fsicoqumicos, bioqumicos e farmacolgicos. Fornece atividade antiparasitria, bactericida e mutagnica aps sua reduo via enzimtica. Graas ao efeito indutivo no sentido de atrair eltrons, o grupo nitro pode: (a) formar quelatos; (b) modificar de uma quelao preexistente; (c) modificar a polarizao da molcula. O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molcula do frmaco, portanto, geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do que os seus anlogos no-nitrados e, por esta razo, suas aes teraputicas e txicas so mais persistentes. A ao quimioterpica dos compostos nitrados conseqncia de sua reduo aminas, como na figura a seguir.

H N H
+

H
CH3

NH2

NH2

CH3 HO 4-hidroxianfetamina (-) txico (-) estimulante atividade pressora

Anfetamina (estimulante)

Nitrofural
O

H N

H N

N NH H2N O H2N

N NH
HN CH3 HN CH3

Fenobarbital (sedativo-hipntico)

4-hidroxifenobarbital (inativo)

OH

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5. ASPECTOS ESTEREOQUMICOS DE FRMACOS 5.1. Complementaridade entre Frmaco e Receptor. Sendo o receptor provavelmente uma poro limitada de uma macromolcula, em geral de natureza protica, este apresentar estrutura especfica, semi-rgida, no podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alteraes conformacionais. S assim se explica a necessidade dos frmacos estruturalmente especficos apresentarem, em muitos casos, conformao complementar do receptor. As substncias qumicas que manifestam atividade farmacolgica semelhante contm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no espao de maneira anloga. Essa disposio estrica , no caso dos frmacos estruturalmente especficos, de fundamental importncia para a interao do frmaco com o receptor. So os fatores estricos determinados pela estereoqumica tanto do receptor quanto do frmaco que possibilitam a formao de um complexo entre ambos e, conseqentemente, o surgimento do efeito farmacolgico. Quanto maior for o grau de complementaridade, maiores sero a especificidade e a atividade do frmaco. A substituio de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposio dos grupos constituintes de uma molcula no espao, podem modificar profundamente a estabilidade do complexo frmacoreceptor. A atividade dos frmacos depende de 3 fatores estruturais: Estereoqumica da molcula; Distncia entre tomos ou grupos; Distribuio e configurao eletrnicas. 5.2. Estereoqumica dos Frmacos A diferena acentuada na atividade farmacolgica de muitos estereoismeros fornece a melhor prova da existncia de receptor.

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5.3. Configurao Absoluta e Conformao Preferida. Admite-se que na interao frmaco-receptor as molculas dos frmacos esto na sua conformao preferida. Entretanto, isso no ocorre em todos os casos. Da a razo do grande interesse em determinar no s a configurao absoluta, mas tambm a conformao preferida dos frmacos e outros compostos biologicamente ativos. So vrias as tcnicas usadas para isso: difrao de raios X, ressonncia magntica nuclear (RMN), disperso rotatria ptica, dicrosmo circular e clculos de orbitais moleculares. A conformao de um frmaco estudada em 4 situaes principais: Molcula isolada; Molcula no cristal; Molcula em soluo; Molcula no receptor.

evidente que os resultados obtidos pelo uso de mtodos diferentes e considerando as molculas em situaes diversas, freqentemente no so concordantes, nem poderiam ser. Em alguns poucos casos, todavia, a concordncia quase perfeita. 5.4. Isomeria ptica. Ismeros pticos, so substncias de mesma estrutura qumica, contudo no superponveis. So imagens especulares um do outro. No raro, os ismeros pticos apresentam ao farmacolgica em diferentes graus de intensidade. Provavelmente relacionada com a diferena de afinidade. A potncia do composto racmico equivalente mdia das potncias dos 2 enantiomorfos, sendo raro o antagonismo entre eles. Por manifestarem, em geral, diferenas nas atividades biolgicas, os ismeros pticos tm sido muito utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da interao frmaco receptor. Fundamentados nesses estudos, diversos autores tm formulado teorias referentes a essa mesma interao e apresentado hipteses relacionadas com a topografia da superfcie receptora.
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5.4. Isomeria Geomtrica. Ismeros geomtricos so esteroismeros que tm estrutura igual, mas disposio espacial diferente de tomos ou grupos. Entretanto, no constituem imagens especulares um do outro, como no caso dos ismeros pticos. A isomeria geomtrica determinada pela restrio rotao dentro da molcula, seja por ligaes duplas, seja por sistemas rgidos ou semi-rgidos. Podendo explicar a alta atividade estrognica do trans-dietilestilbestrol, ao passo que o ismero CIS inativo.

5.5. Distncias Interatmicas. Em muitos casos as distncias entre os grupos funcionais em determinados frmacos so crticas para atividade biolgica tima. Isso constitui mais um indcio de que tais frmacos so estereoespecficos, isto , a ao por eles produzida resulta da complexao com receptores orgnicos. Quando os frmacos atuam como antagonistas metablicos, a configurao e as distncias interatmicas se tornam de capital importncia. O exemplo clssico o das sulfas, que apresentam notvel semelhana estrutural, mesmo em distncias interatmicas, com o cido p-aminobenzico, de que so antagonistas. As distncias interatmicas foram invocadas para explicar o mecanismo de ao, ao nvel molecular, de diversos tipos de frmacos, tais como: agentes antiinflamatrios, antineoplsicos, hipnoanalgsicos e sulfas. Em vrios tipos de frmacos, todavia, a distncia interatmica tima para a atividade biolgica no apresenta correspondncia com as distncias encontradas nas
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protenas. Isso talvez se deva possibilidade de estas poderem adotar muitas conformaes diferentes dependendo do meio em que se encontrem. 5.6. Distribuio Eletrnica. A distribuio eletrnica num composto qumico determina muitas propriedades fsico-qumicas, tais como carga eletrnica, fora de ligao, distncias interatmicas, carter da ligao, constantes de dissociao, espectros de absoro eletrnica, reatividade qumica e capacidade de formar complexos. Determina, tambm, em grande parte, a ao biolgica produzida por este mesmo composto. O estudo desta distribuio eletrnica deu origem Farmacologia Quntica.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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6. RECEPTORES DE FARMACOS. 6.1. Conceito e consideraes gerais. As provas experimentais indicam que os receptores so partes integrantes de determinadas macromolculas dos seres vivos, segmentos de protenas, complexos lipoproticos (principalmente na membrana celular), centros alostricos de enzimas e cidos nuclicos (DNA e RNA), ou seja, estando ligado ao canal inico, enzima, Protena G ou cido nuclico. A hiptese da existncia de receptores foi aventada em decorrncia de trs caractersticas notveis da ao dos frmacos: Alta potncia, onde so conhecidos frmacos que atuam em concentraes to baixas como 10-9 a 10-11M; Especificidade qumica devido a existncia de ismeros pticos com diferenas de efeito. Especificidade biolgica, como no caso da epinefrina, que exerce efeito acentuado sobre o msculo cardaco, mas possui ao mais fraca sobre o msculo estriado. Em 1967, Fridborg e colaboradores, determinaram a estrutura tridimensional do complexo formado entre a anidrase carbnica C humana e a acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima), utilizando mtodos de difrao de raios X. 6.2. Receptor e Aceptor. Receptores so macromolculas biolgicas que interagem com substncias endgenas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, histamina, serotonina e dopamina). Aceptores so macromolculas que interagem com substncias exgenas, como certos frmacos e venenos. Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca de 106 a 107 receptores por clula em nosso organismo.
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6.3. Estrutura dos Receptores. O receptor consiste em uma entidade tridimensional elstica constituda, talvez na maioria dos casos, de aminocidos integrantes de protenas, apresentando uma estrutura estereoqumica complementar do frmaco e que, s vezes, aps sofrer alterao conformacional, capaz de interagir com ele, via de regra na sua conformao preferida, para formar um complexo unido pelas diversas foras de ligao em jogo. Em resultado desta complexao frmaco-receptor gerado um estmulo ou cadeia de estmulos que, por sua vez, causa uma ao ou efeito biolgico. 6.4. Formas Ativa e Inativa. O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo, independentemente do frmaco estar ligado a ele. Os frmacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com sua afinidade relativa por uma ou outra conformao. 6.5. Interao Frmaco Receptor. A complexao do frmaco com grupos qumicos especiais do receptor, resulta numa seqncia de alteraes qumicas ou conformacionais que causam ou inibem reaes biolgicas. A capacidade do frmaco de adaptar-se ao receptor depende das caractersticas estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos, frmaco e receptor. 6.5.1. Tipos de ligao. Para se compreender o modo e o mecanismo de ao dos frmacos importante conhecer as foras de interao que os unem aos receptores. A determinao destas foras por mtodos experimentais muito difcil. A tabela a seguir apresenta no s uma relao das foras responsveis pela complexao frmaco-receptor como tambm expe alguns exemplos tpicos de seus efeitos.
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Entre as molculas que interagem deve existir, em muitos casos, uma relao anloga quela que h entre chave e fechadura, embora o fenmeno seja muito mais complexo.

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A fora de uma ligao depende da distncia que separa dois tomos; onde na distncia tima forma-se a ligao mais forte. A formao espontnea de ligao entre tomos ocorre com diminuio da energia livre. A quantidade de energia livre assim desprendida, que se converte em outra forma de energia, ser tanto maior quanto mais forte for a ligao. Na formao de ligaes covalentes h diminuio de 170 a 460 kJ/mol de energia livre, ao passo que nas interaes de Van der Waals o desprendimento desta s da ordem de 2 a 4 kJ/mol. Quanto maior for a variao da energia livre, maior ser a proporo de tomos na forma ligada. 6.5.2. Ligaes fracas. Em geral, as ligaes que se estabelecem entre o frmaco e o receptor so relativamente fracas: inicas, polares, pontes de hidrognio, transferncia de carga, hidrofbicas, van der Waals. Em conseqncia, os efeitos produzidos so reversveis, pois com o rompimento das ligaes frmaco-receptor tem-se o fim do efeito farmacolgico. Tal ligao ideal para frmacos que atuem nos receptores de nosso organismo, pois sabemos que o efeito desejado ter um tempo limitado.

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6.5.3. Ligaes fortes. H ocasies, porm, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos frmacos sejam prolongados e at irreversveis, como no caso de quimioterpicos, que exercem ao txica (prolongada) contra organismos patognicos e outras clulas estranhas ao nosso organismo. Tal interao com o receptor feita por ligaes covalentes. Isso verdade especialmente no caso de compostos que contm anis altamente tensos como epxidos (epxido de butadieno = agente antitumoral). 6.6. Topografia dos Receptores. Com o fim de ajudar a compreender como se d a interao frmaco-receptor, tm-se feito tentativas para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir indiretamente sua topografia. Entre os vrios meios usados para isso sobressaem os seguintes: 1. Marcao covalente de grupos integrantes dos hipotticos receptores, no raro com reagente radiativo, 2. Emprego de antimetablitos que, por terem semelhana estrutural com metablitos, so altamente especficos, e os dados com eles obtidos permitem a formulao de hipteses sobre a superfcie dos receptores. 3. Experincias com substncias de estrutura rgida, cujo formato tal que, possibilita encaixe perfeito com os hipotticos receptores. 4. Estudo das relaes entre estrutura qumica e atividade farmacolgica, verificando qual o efeito farmacolgico da introduo de diferentes grupos substituintes na molcula de um composto biologicamente ativo, identificando o grupo mais favorvel e especular sobre a presena de grupos complementares no receptor; 5. Clculos de orbital molecular realizados para determinar a conformao preferida dos frmacos mais potentes e, assim, deduzir a posio de grupos complementares dos receptores. 6. Estudo cristalogrfico de molculas de substncias biologicamente ativas
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que reconhecidamente, interagem com receptores. Importa lembrar, todavia, que a conformao do frmaco no estado cristalino nem sempre aquela do frmaco em soluo; 7. Mtodos fsicos, tais como espectrometria de ultravioleta, infravermelho, massas, RMN, espectroscopia de fluorescncia, dentre outros. Evidentemente, os mapas de receptores de frmacos assim obtidos, de que constam contornos superficiais, distribuio de carga e, em alguns casos, at a presena de certos grupos qumicos so apenas hipotticos, estando sujeitos a alteraes peridicas, medida que novos conhecimentos vo sendo acumulados sobre este assunto to complexo e ainda no suficientemente estudado. 6.7. Isolamento de Receptores. Diversas tentativas foram e esto sendo feitas para isolar os receptores de frmacos contudo, at o momento, o xito tem sido muito relativo. As dificuldades de separ-los das protenas teciduais so grandes, pois durante o processo de extrao as foras que unem as duas entidades (frmaco e receptor) so rompidas. Ademais, no processo de isolamento, o receptor sofre alterao na sua disposio espacial e na distribuio de cargas naturais, fatores essenciais sua interao com o frmaco. Apesar do grande terreno que j se percorreu no caminho de isolar e caracterizar os receptores farmacolgicos, ainda no se conhece a topografia exata e completa de nenhum. Isso no impediu, todavia, a formulao de hipteses acerca de sua estrutura e estereoqumica. Os mapas hipotticos serviram a propsitos muito teis, especialmente para a explicao racional de como os frmacos atuam e para o planejamento de novos frmacos potenciais. Existem 2 mtodos bsicos para o isolamento de receptores: direto e indireto.

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6.7.1. Mtodo Direto. Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de substncias capazes de ligar-se a eles de forma irreversvel, por covalncia, com posterior isolamento do complexo frmaco-receptor. O mtodo direto apresenta a inconvenincia de ser inespecfico, j que os grupos capazes de formar tal ligao reagem no s com os grupos funcionais do receptor mas tambm com outros stios. Um meio de reduzir ao mnimo esta desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolcula que contm o receptor e depois efetuar a marcao covalente. 6.7.2. Mtodo Indireto. Consiste em identificar a macromolcula que contm o receptor mediante emprego de substncias capazes de se complexar com ele reversvelmente, por ligaes fracas e, em seguida, isolar e caracterizar a referida macromolcula.

6.8. Modificao dos Receptores de Frmacos. Alm das tentativas de isolar receptores, realizaram-se tambm trabalhos no sentido de modificar os receptores in situ, mediante processos fsicos e qumicos. Entre os primeiros, foram empregados o frio e o calor. Entre os ltimos, utilizaram-se alteraes do pH, agentes quelantes, solventes de lipdios, enzimas, desnaturantes de protenas e reagentes tilicos.

7. TEORIAS DA AO DOS FRMACOS. A ao dos frmacos resulta de suas propriedades fsico-qumicas (nos frmacos estruturalmente inespecficos) ou diretamente de sua estrutura qumica tridimensional (nos frmacos estruturalmente especficos). A respeito de como se daria tal interao e, portanto, sobre o modo de ao dos frmacos, surgiram vrias teorias: da ocupao, da velocidade, do encaixe induzido e da
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perturbao macromolecular. 7.1. Teoria da ocupao Formulada por Clark e Gaddum, esta teoria afirma, que o efeito farmacolgico diretamente proporcional ao nmero de receptores ocupados pelo frmaco. Tal nmero depende da concentrao do frmaco no compartimento do receptor (local de ao) e do nmero total de receptores por unidade de rea ou volume. O efeito do frmaco ser tanto mais intenso quanto maior for o nmero de receptores ocupados, portanto, a ao mxima corresponde ocupao de todos os receptores. Esta teoria apresenta vrias incongruncias, como: Alguns agonistas de uma dada classe, que por mais que se aumente a dose, no se observa a resposta mxima. No consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas no causam os mesmos estmulos que os agonistas, embora se liguem, aos mesmos receptores. Com o objetivo de oferecer uma explicao para essas e outras incongruncias, foi proposto modificaes teoria da ocupao, onde a interao frmaco-receptor compreende duas fases: (a) complexao do frmaco com o receptor; e (b) produo do efeito. Portanto, para que um composto qumico apresente atividade biolgica preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e atividade intrnseca, que a capacidade do complexo frmaco-receptor em produzir o efeito biolgico. Portanto tanto os agonistas e os antagonistas tm afinidade pelo receptor, contudo somente os agonistas possuem atividade intrnseca. importante ressaltar a diferena entre afinidade e especificidade. A afinidade de um frmaco pode ser pelo sistema adrenrgico, contudo o mesmo possui especificidade somente para receptores 2-adrenrgicos e no para 1,
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2 e 1. Os agonistas so constitudos de molculas pequenas contendo grupos polares (ex. epinefrina). Pode-se transformar um agonista em um antagonista pela incorporao progressiva de grupos volumosos apolares (anis aromticos), que ajudam a estabelecer ligao mais firme com os receptores em reas acessrias, bloqueando a ao dos agonistas.

7.2. Teoria da Charneira. um tipo de teoria de ocupao. Baseia-se na hiptese de que existem 2 centros no receptor farmacolgico: Especifico ou crtico, que interage com os grupos farmacofricos do agonista; Inespecfico, ou no-crtico, que se complexa com grupos apolares do antagonista. Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro especfico por ligaes reversveis fracas, mas o antagonista se liga tambm, firmemente por interaes hidrofbicas. A competio entre agonista e antagonista se d no centro especfico do receptor. E como o antagonista est ligado firmemente com o centro inespecfico do receptor, mesmo um excesso de agonista incapaz de desaloj-lo da.

7.3. Teoria da Velocidade. Esta teoria no exige a formao de um complexo estvel para a ativao do receptor por parte de um frmaco, pois a atividade farmacolgica funo somente da velocidade de associao e dissociao entre as molculas do frmaco e os receptores e no da formao do complexo frmacoreceptor. Cada associao constitui um quantum de estmulo para a reao biolgica.
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No caso de agonistas, as velocidades tanto de associao quanto de dissociao so rpidas (a ltima mais rpida que a primeira), com o que se produzem vrios impulsos por unidade de tempo. No caso de antagonistas, a velocidade de associao rpida, mas a de dissociao lenta, o que explica a sua ao farmacolgica. Em suma, os agonistas so caracterizados por velocidade de dissociao alta (e varivel); os agonistas parciais, por velocidade intermediria; e os antagonistas, por velocidade baixa. A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupao, no consegue explicar, ao nvel molecular, por que um frmaco atua como agonista e outro, estruturalmente anlogo, como antagonista. 7.4. Teoria do Encaixe Induzido. Baseia-se na idia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada no precisa ter necessariamente topografia complementar do substrato, pois adquire tal topografia somente aps interagir com o substrato, que lhe induz tal alterao conformacional. Portanto o centro ativo da enzima flexvel (plstico ou elstico) e no rgido com a capacidade de voltar forma original aps se desligar do substrato. Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biolgico produzido pelos frmacos resulta da ativao ou desativao de enzimas ou protenas, atravs da mudana reversvel na estrutura terciria das mesmas. A alterao conformacional no se restringe s as protenas, pois os frmacos, tambm apresentam estrutura flexvel podendo sofrer mudana conformacional ao se aproximarem do local de ao ou do stio receptor. Por isso, pode-se considerar a interao frmaco-receptor como um ajuste ou acomodao topogrfica e eletrnica dinmica.

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7.5. Teoria da Perturbao Macromolecular. muito semelhante teoria do encaixe induzido, levando em conta a adaptabilidade conformacional na interao do frmaco com o receptor, sendo 2, os tipos gerais de perturbao que podem ocorrer no complexo: 1. Perturbao conformacional especfica (ou ordenamento especfico), que condiciona a adsoro de certas molculas relacionadas com o substrato; este o caso do agonista; 2. Perturbao conformacional inespecfica (ou desordenamento inespecfico), que pode servir para acomodar outras classes de molculas estranhas; neste caso trata-se de antagonista. Caso o frmaco apresente ambas as caractersticas, teremos um agonista ou antagonista parcial. Tal teoria oferece base fsico-qumica plausvel para a explicao dos fenmenos que ocorrem com o receptor ao nvel molecular.

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8. MECANISMO DE AO DOS FRMACOS. Os frmacos, em sua vasta maioria, atuam ao nvel molecular por um dos seguintes mecanismos: ativao ou inibio de enzimas, supresso da funo gnica, antagonismo metablico, quelao, modificao da permeabilidade das membranas biolgicas e ao inespecfica. Vrios frmacos, todavia, atuam por mecanismos diversos. H tambm inmeros frmacos cujo mecanismo de ao pode ser classificado em duas ou mais das categorias. 8.1. Ativao de Enzimas. Os frmacos que podem fornecer ons que podem: (a) interagir com um inibidor da enzima e assim impedir que este a inative; (b) interagir diretamente com a enzima e alterar-lhe a conformao e a carga no sentido de ativ-la. 8.2. Inibio de Enzimas. Pode ser reversvel ou irreversvel, dependendo do alvo que se quer alcanar (fisiolgico ou estranho). H 2 tipos principais de inibio: competitiva e no-competitiva. Na inibio competitiva, o frmaco compete com o substrato pelo mesmo stio da enzima com a qual se combina reversvelmente. Efetivamente, na presena de excesso de substrato o frmaco deslocado do receptor, que passa a ser ocupado pelo substrato; Na inibio no-competitiva, o frmaco combina-se com a enzima ou com o complexo enzimasubstrato com igual facilidade, mas num stio diferente daquele ao qual o substrato atrado. Portanto, aps a ligao do inibidor enzima, por maior que seja a concentrao do substrato, ele jamais desloca o inibidor.

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8.3. Inibio Alostrica. O antimetablito composto de estrutura qumica semelhante de um dado metablito e essa caracterstica de complementaridade permite que ele se combine com o centro ativo de uma enzima especfica, interferindo na ligao enzimasubstrato. Este mecanismo vlido para as enzimas em geral, com exceo das ditas enzimas alostricas, por terem um stio ligante diferente do centro ativo, o centro alostrico. Portanto, o inibidor alostrico no precisa apresentar nenhuma semelhana estrutural com o substrato, porque o centro alostrico e o centro cataltico esto situados em pores diferentes da enzima. A interao do inibidor enzimtico com o centro alostrico resulta em alterao conformacional da enzima, diminuindo a afinidade da enzima pelo substrato. Como exemplo temos os inibidores: da acetilcolinesterase, da MAO (antidepressivos), da Fosfolipase A2, COX-1 e 2 (antiinflamatrios), dentre muitos outros. Alguns agentes atuam inibindo processos de biossntese e metabolismo de neurotransmissores (serotonina), mediadores qumicos (histamina) e constituintes da parede celular bacteriana (antimicrobianos).

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8.4. Frmacos Supressores da Funo Gnica. grande a lista de frmacos que atuam como supressores da funo gnica. Como representantes temos alguns frmacos dentro das seguintes classes: antimicrobianos, fungicidas, anti-malricos, tripanomicidas, esquistossomicidas, antineoplsicos e antivirais. Os frmacos supressores da funo gnica podem atuar como: (a) inibidores da biossntese dos cidos nuclicos; (b) inibidores da sntese protica. Os inibidores da biossntese dos cidos nuclicos so poucos usados na teraputica, devido sua alta toxicidade, e interao tanto com os processos bioqumicos do parasito quanto do hospedeiro. A sulfonamida, um anlogo estrutural do cido p-amino-benzico (pABA), essencial para a sntese de cido flico (Folato) para as bactrias. E este ltimo necessrio para a sntese dos precursores do DNA e RNA. A cloroquina, que complexa-se por intercalao entre pares de bases do DNA. Os agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas e epxidos) complexam-se com os cidos nuclicos por aposio, formando uma ligao cruzada com os cordes adjacentes da hlice dupla do DNA. Os inibidores da sntese protica (cloranfenicol, estreptomicina, e tetraciclinas) interferem com a traduo da mensagem gentica. Em ambos os casos o frmaco impede que o organismo patognico sintetize estruturas proticas (enzimas e/ou receptores) essenciais a sua sobrevida ou multiplicao. Ou ainda que passe a sintetizar protenas anormais, s vezes txicas, e enzimas no-funcionais. Tambm importante comentar que tais frmacos podem gerar mutaes, tanto no parasita quanto no hospedeiro. 8.5. Antagonismo. quando o efeito farmacolgico de 02 frmacos menor que o efeito dos frmacos isolados. Existem 05 tipos de antagonismo: farmacolgico, fisiolgico, funcional, metablico e qumico.
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8.5.1. Antagonismo Farmacolgico: Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este ltimo reduz ou impede o efeito do causado pelo primeiro (a nvel do receptor), e pode ser de 02 tipos: competitivo e no competitivo.

8.5.2. Antagonismo Fisiolgico: Ocorre entre 02 frmacos agonistas que tenham efeitos farmacolgicos opostos que se equilibram, e por isso, so denominados antagonistas verdadeiros. Ex: - Insulina X Glucagon. - Epinefrina X Acetilcolina. 8.5.3. Antagonismo Funcional: Ocorre entre 02 frmacos agonistas que atuam sobre o mesmo sistema enzimtico, mas em sentidos opostos no desencadeamento de uma dada resposta celular. Ex: - Histamina e Isoprenalina (no msculo liso dos brnquios).

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8.5.4. Antagonismo Metablico: O antagonista um anlogo estrutural do metablito normal da clula e inibe a ao do metablito normal competindo pelo mesmo receptor celular. Exemplo de metablitos: hormnios, minerais e vitaminas. O antagonista que um metablito alterado, recebe o nome de antimetablito, onde este pode ser de 02 tipos: Antimetablito Clssico: so os que apresentam ntida semelhana estrutural com os metablitos normais, e podem atuar como inibidores enzimticos ou causar sntese letal (morte celular). Antimetablito No Clssico: so os que apresentam remota semelhana estrutural com os metablitos normais, e podem atuar sobre enzimas-alvo originais, para impedir a formao do complexo enzima-substrato funcional. 8.5.5. Antagonismo Qumico: O antagonista interage quimicamente com o agonista inativando-o e produzindo substncias txicas ou pouco txicas. Ex: - Cu++ e enzimas.

8.6. Agentes Quelantes. Agentes quelantes so as substncias que possuem a propriedade de combinarse com um on metlico atravs da doao de pares de eltrons e assim formar compostos anelares, ou quelatos, geralmente de 5 ou 6 membros. Trs so os principais empregos de agentes quelantes em Qumica Farmacutica: 1. Eliminao do microrganismo por quelao de metais essenciais a sua sobrevida (oxina capaz de quelar o ferro); 2. Como antdotos (oxina e penicilamina), para retirada de metais indesejveis (ons metlicos) dos organismos vivos;
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3. Inibio de metais e enzimas metlicas para estudar suas funes em meios biolgicos.

8.7. Ao inespecfica de frmacos. A ao dos frmacos estruturalmente inespecficos, como alguns anestsicos gerais, no decorre de sua interao com receptores especficos, mas resulta de suas propriedades fsico-qumicas.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p. SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. 1450 p.

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Desenvolvimento de Frmacos
1. Fontes de Frmacos.
Antigamente o tratamento das doenas consistia em uso de drogas de origem animal e vegetal, mas ainda desconhecendo o modo de ao dessas substncias. Para estabelecer uma relao entre doena, sintoma e as drogas, alguns estudiosos, como Paracelso (1493 a 1541) pai da farmacoqumica ou iatroqumica e fundador da medicina moderna, adotaram a doutrina da assinatura, onde, os talos da heptica, cuja forma semelhante do fgado, seriam teis no tratamento de doenas hepticas; o aafro, por ter cor amarela, curaria a ictercia; as razes vermiformes seriam eficientes medicamentos contra vermes intestinais; a flor de vernica, que se assemelha a um olho, debelaria as doenas oculares; as folhas de ervacidreira, cordiformes ajudariam nas molstias cardacas; a mucosa do estmago de carneiro eliminaria as perturbaes gstricas. Tal doutrina embora fundada em crenas populares e na superstio, contribuiu, para o progresso das cincias mdicas. Observando casualmente os efeitos curativos produzidos por partes de determinadas plantas ou certos rgos animais, o homem comprovou que as razes do ruibarbo tinham ao purgativa; que a mandrgora possua propriedades analgsicas; que o fgado de peixe fazia desaparecer a cegueira noturna; que as glndulas adrenais preveniam as hemorragias; que sementes de determinadas plantas (caf, ch-mate, noz, cola, guaran, cacau) eram estimulantes do SNC. S com a descoberta de alcalides, entre 1803 e 1920, que o estudo dos frmacos recebeu grande impulso. At 1930 as drogas usadas na Medicina eram, em sua maioria, de origem natural: vegetal, animal e mineral. A descoberta acidental de que fungos e outros microrganismos produzem antibiticos, que podem inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em
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concentraes mnimas, levou os pesquisadores, sobretudo depois de 1940, a uma busca intensiva de novos antibiticos, no s entre microrganismos, mas tambm entre vegetais e animais superiores. Essa investigao resultou na descoberta, isolamento e identificao de mais de 3.100 antibiticos, dos quais, entretanto, menos de cem so empregados na teraputica, pois os outros so demasiadamente txicos. Contudo, graas ao grande progresso da Qumica Orgnica, no arsenal teraputico predominam atualmente os frmacos de origem sinttica. A sntese qumica vem contribuindo cada vez mais com novos frmacos, mormente depois que passou a aplicar os conhecimentos dos mecanismos de reaes qumicas e bioqumicas e dispor de eficientes e rpidos mtodos analticos e de identificao, principalmente cromatografia, espectrofotometria, espectroscopia, RMN e difrao de raios X. Ao lado dos produtos de origem microbiana (antibiticos e vitaminas principalmente), de novos alcalides e daqueles obtidos totalmente por sntese qumica, o arsenal teraputico foi tambm enriquecido por muitos frmacos semisintticos, introduzidos mediante modificao qumica de produtos vegetais, animais ou microbianos, como alcalides, hormnios e antibiticos, respectivamente. Outrossim, o progresso da Microbiologia e da Imunologia possibilitou, a fabricao de soros e vacinas. Atualmente possumos aproximadamente 5.000.000 substncias qumicas, perfeitamente identificadas e caracterizadas. A este nmero se acrescentam anualmente cerca de 100.000 compostos novos. So de uso comum aproximadamente 63.000 substncias qumicas, das quais 4.000 so frmacos e 2.000 so aditivos de medicamentos; outras 2.500 a 5.000 so aditivos alimentares e mais 1.500 se empregam como ingredientes em agrotxicos (tambm denominados, embora erroneamente, pesticidas, praguicidas e defensivos agrcolas). A percentagem de medicamentos de origem natural (vegetal, animal, mineral e
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microbiana) vem declinando paulatinamente, ao passo que a daqueles de origem sinttica aumenta. Hoje em dia, dos frmacos mais usados na teraputica, 50% so de origem sinttica, 18% de origem vegetal, 10% de origem animal, 9% de origem mineral, 5,5% de origem microbiana, 3,5% de origem semi-sinttica, 3% so vacinas e 1% soros.

Origem dos frmacos mais usados na teraputica

4% 3% 1% 50% Sinttica Vegetal Animal Mineral Microbiana Semi-sinttica 10% 18% Vacinas Soros

6% 9%

2. Custo e Local de Desenvolvimento de Frmacos.

O arsenal teraputico foi muito enriquecido, de 1940 a 1975, no mercado norte-americano, foram introduzidos 971 frmacos novos, sendo estes os mais utilizados hoje em dia na teraputica. Os pases que mais concorreram para isso foram: Estados Unidos, com 622 (64,0% do total); Sua, com 68 (7,0% do total); Inglaterra, com 51,5 (5,4% do total); Alemanha, com 48 (4,9% do total); e Frana, com 27 (2,9% do total). O Brasil, infelizmente, no contribuiu, neste perodo, com nenhum frmaco novo.

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Desenvolvimento de Frmacos de 1951-1975

4,9% 2,9%

5,4% 7%

64%
USA Sua Inglaterra Alemanha Frana

A introduo de novos frmacos atualmente muito onerosa. Na dcada passada custava 6.000.000 de dlares na Frana e 8.000.000 na Inglaterra. Os Estados Unidos, vm despendendo cada vez mais em suas pesquisas. Onde a introduo de cada frmaco novo, desde a sua concepo at a comercializao, custou cerca de 60.000.000 de dlares. O motivo desse alto custo quando deve-se s dispendiosas fases compreendidas na gnese de um medicamento, que leva em mdia 7 a 10 anos. H ainda outras razes para a introduo de um novo frmaco na clnica mdica ser to cara. Uma delas o fato de ser cada vez mais difcil desenvolver novos frmacos. Em 1958, das 14.600 substncias sintetizadas e ensaiadas como frmacos potenciais. 47 encontraram emprego clnico. Hoje em dia, calcula-se que necessrio sintetizar ou extrair de fontes naturais e ensaiar de 3.000 a 5.000 compostos qumicos para que, desta triagem longa e onerosa, resulte 01 frmaco de uso teraputico.

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Nos ltimos 20 anos, 90% dos novos frmacos foram desenvolvidos em indstrias, 9% nas universidades e outras instituies acadmicas e 1% nos laboratrios de pesquisas oficiais. Estes dados contrastam com os das dcadas anteriores, quando as universidades contribuam com cerca de 50%.

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Indituies que desenvolveram frmacos no Sec. XX

9% 1%

Indstria Universidades Lab oficiais

90%

3. Busca de Novos Frmacos.

Com o objetivo de descobrir novos agentes teraputicos teis, muitas substncias esto sendo sintetizadas e testadas todos os anos. Calcula-se que at hoje foram ensaiadas mais de 15.000 sulfas, 40.000 tuberculostticos potenciais, 220.000 antimalricos potenciais, 50.000 compostos organofosforados como inseticidas potenciais, 250.000 esquistossomicidas potenciais e, s nos Estados Unidos, mais de 300.000 antineoplsicos potenciais.
Potenciais Frmacos testados
300000 250000 220000 sulfas tuberculostticos antimalricos organofosforados 40000 15000 50000 esquistossomicidas antineoplsicos

arsenal teraputico est agora relativamente bem suprido com diversos

tipos de frmacos, tais como anti-histamnicos, antiespasmdicos, miorrelaxantes e barbitricos. Por esta razo, novos frmacos pertencentes a um destes tipos atraem pouco interesse. Por outro lado, devido situao atual da teraputica, grande esforo est
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sendo efetuado para introduzir novos agentes antiinfecciosos, agentes antineoplsicos, agentes cardiovasculares, frmacos para sistemas endocrinos e nervoso central.

4. Gnese de Frmacos.
Os frmacos so introduzidos na teraputica principalmente por um dos seguintes processos: acaso, triagem emprica, extrao de princpios ativos de fontes naturais, modificao molecular de frmacos conhecidos e planejamento racional.

4.1. Acaso
Alguns frmacos ou empregos novos de frmacos conhecidos foram descobertos em laboratrio ou clnica por farmacuticos, qumicos, mdicos e outros pesquisadores por mero acidente. Foi a observao alerta que resultou, na introduo, da acetanilida e fenilbutazona como antipirticos, da penicilina como antibacteriano, do dissulfiram para o tratamento de alcoolismo crnico, da piperazina como anti-helmntico, da imipramina e IMAO (tais como iproniazida) como antidepressivos, da clorotiazida como diurtico, da mecamilamina como o primeiro agente anti-hipertensivo de um novo grupo, das sulfonilurias como hipoglicemiantes por via oral, das benzodiazepinas (tais como clordiazepxido) como ansiolticos. As propriedades antipirticas da acetanilida foram descobertas por 2 mdicos de Strasbourg, Cahn e Hepp, em 1886, quando se cometeu um erro numa farmcia que aviou sua prescrio: em vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de parasitose intestinal recebeu acetanilida e este medicamento causou reduo na sua temperatura elevada. As atividades antiinflamatria, analgsica e antipirtica da fenilbutazona foram encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente solubilizante da aminofenazona. A ao antibacteriana da penicilina foi primeiramente notada por Fleming, em 1929, numa cultura de bactrias que estava contaminada por um fungo.
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A atividade hipoglicemiante de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon e colegas, em 1942, e a utilidade da carbutamida no tratamento de diabetes mellitus conduziu ao desenvolvimento das sulfonilurias, nova classe de agentes hipoglicemiantes por via oral. A eficcia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi vislumbrada por Hald e Jacobsen, em 1948, durante uma pesquisa de novos antihelmnticos. A ao anti-helmntica da piperazina foi descoberta pela primeira vez por Boismar, farmacutico de Rouen, que a usou para o tratamento da gota, antes de 1949. As propriedades antidepressivas da iponiazida foram observadas por Fox, em 1952, durante seus ensaios deste composto como agente tuberculosttico esta descoberta resultou no desenvolvimento dos inibidores da MAO. A mecamilamina foi planejada para ser medicamento hipertensor, mas verificou-se que, em vez disso, apresentava atividade hipotensora, primeiramente observada por Stone e colaboradores, em 1955. O benfico efeito antidepressivo da imipramina foi notado casualmente por Kuhn, em 1958, durante uma investigao clnica de novos hipnticos potenciais da classe de anlogos da fenotiazina. A clorotiazida foi produto inesperado da sntese orgnica planejada por Sprague e Bayer, em 1958, para obter novos compostos relacionados com a diclorfenamida, potente inibidor da anidrase carbnica usado como diurtico. Tentativas para formilar um derivado aminado da diclorfenamida (II), no tiveram xito, mas conduziram clorotiazida, o primeiro membro das tiazidas e hidrotiazidas, duas novas classes de diurticos administrados por via oral.

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clordiazepxido,

primeiro

membro

dos

agentes

ansiolticos

benzodiazepnicos, foi obtido por Sternbach e colaboradores, os quais estavam empenhados num programa de pesquisa cujo propsito era preparar um composto qumico diferente, tendo tipo diverso de ao. Eles estavam realmente tentando sintetizar 3,1,4-benzoxadiazepinas, como anticonvulsivantes. Na sntese planejada desta nova classe de substncias surgiram dois resultados inesperados: a desidratao de o-acilaminoaldoximas ou cetoximas no forneceu 3,l,4-benzoxadiazepinas, mas sim quinazolina-N-xido, e a aminao por metilamina de 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-xido, no ocorreu como desejado resultando na expanso do anel, gerando o clordiazepxido e cujas propriedades sedativas, miorrelaxantes e antconvulsivantes semelhantes s dos barbitricos so utilizadas para o alvio da tenso, apreenso, ansiedade, angstia e outros das sintomas neuroses.

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4.2. Triagem Emprica. Neste processo de descobrir novos frmacos todas as substncias qumicas disponveis so submetidas a uma variedade de ensaios biolgicos na esperana de que algumas manifestem atividade til. um mtodo no muito recompensador, pois para ter-se um novo frmaco tem-se de submeter triagem 500.000 a 400.000.000 compostos qumicos. Uma variante deste mtodo a triagem emprica racionalmente dirigida, a qual foi usada durante a II Guerra Mundial para descobrir novos antimalricos. Desde 1940, to logo a comunidade cientfica ficou ciente da ao antibacteriana da penicilina, esta ampla triagem emprica em grande escala resultou na descoberta de muitas centenas de antibiticos, mas somente menos de 100 so usados em medicina humana ou veterinria. Outro exemplo de triagem emprica racionalmente dirigida o isolamento e identificao de produtos do metabolismo de medicamentos. Pois diversos frmacos so em si mesmos inativos, mas devem a sua ao aos metablitos, como a acetanilida e fenacetina: estes 2 frmacos so metabolizados a paracetamol, que exerce a principal ao analgsica. Por esta razo o paracetamol foi introduzido na teraputica, ao lado da acetanilida e fenacetina, h muito conhecidas, mas hoje pouco usadas.
NH CH3

NH

CH3

NH

CH3

O
ACETANILIDA

O HO
PARACETAMOL
H3C O
FENACETINA

4.3. Extrao de fontes naturais. Durante sculos a humanidade usou extratos de partes vegetais ou de rgos animais para o tratamento de vrias doenas. E devido aos bons efeitos produzidos por estes, a medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada. Diversos medicamentos como antibiticos, vitaminas e hormnios, resultaram
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da purificao de extratos (como alcalides) e do isolamento e identificao de seus princpios ativos. Cerca de 160 frmacos contidos na USP-NF (USA) eram utilizados pelos ndios norte americanos. Em 1960, 47% dos frmacos prescritos pelos mdicos nos EUA provinham de fontes naturais, sendo, em sua maioria, antibiticos.

Considerando que na Terra existem aproximadamente 600.000 espcies vegetais e que somente cerca de 5% foram investigadas especificamente sob os aspectos qumico e farmacolgico, de se esperar o aumento do arsenal teraputico com novos frmacos de origem vegetal. Ressalte-se que, segundo Gottlieh e Mors das 120.000 espcies vegetais brasileiras at hoje foram estudados somente alguns dos constituintes qumicos de cerca de 470 (0,4%) dessas plantas, nada se sabendo sobre a constituio qumica dos 99,6% restantes da flora nacional. Os animais marinhos foram, at agora, pouco explorados como fontes potenciais de novos frmacos. Onde uma dada espcie de tubaro tem sido estudada como fonte de princpios ativos de interesse teraputico.
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4.4. Modificao molecular. Tambm denominado manipulao molecular, o mais usado e, at agora, o mais recompensador. Constitui um desenvolvimento natural da qumica orgnica. Consiste em tomar uma substncia qumica bem determinada e de ao biolgica conhecida, como modelo ou prottipo e da sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congneres, homlogos ou anlogos estruturais do frmaco matriz.

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H3C N prometazina (1947)

CH3 clorpromazina (1952)

CH3 N

CH3 N Cl N

CH3

fisostigmina (1925) CH3 HN

CH3 N

CH3 H3C N N CH3 O O H3C N

+

CH3

O CH3

neostigmina (1928)

CH3

Vantagens deste mtodo: 1. Maior probabilidade dos congneres, homlogos e anlogos apresentarem propriedades farmacolgicas semelhantes s do prottipo do que aqueles selecionados ou sintetizados ao acaso; 2. Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores; 3. Sntese semelhante do prottipo, com economia de tempo e dinheiro; 4. Os dados obtidos podero elucidar a relao entre estrutura e atividade; 5. Emprego dos mesmos mtodos de ensaios biolgicos utilizados para o prottipo. Objetivos deste mtodo: 1. descobrir o grupamento farmacofrico; 2. Obter frmacos que apresentem propriedades mais desejveis que o prottipo em potncia, especificidade, durao de ao, facilidade de administrao, estabilidade e custo de produo.

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5. Processos Gerais.
02 processos gerais podem ser utilizados no mtodo da modificao: Simplificao molecular ou dissociao ou disjuno ou disseco; Associao molecular ou conjuno. 5.1. Simplificao molecular. Consiste na sntese e ensaio sistemticos de anlogos cada vez mais simples do composto matriz, tais prottipo. O frmaco matriz geralmente um produto natural de estrutura qumica muito complexa. Como exemplos deste processo de simplificao temos a seguir: anlogos so rplicas parciais ou do frmaco matriz ou

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5.2. Associao molecular. Consiste na sntese e ensaio de anlogos cada vez mais complexos do composto matriz, tais anlogos incorporam determinadas caractersticas do composto matriz ou todas elas. Distinguem-se trs tipos principais de associao: Adio molecular: associao de grupos diferentes mediante foras fracas (atrao eletrosttica e ponte de hidrognio); Replicao molecular: associao de grupos idnticos atravs de
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ligao covalente. Se a associao for de 02 grupos, teremos duplicao molecular; se for de 03, triplicao molecular; e, assim sucessivamente, tem-se tetraplicao, pentaplicao e hexaplicao moleculares; Hibridao molecular: associao de grupos diferentes ou mistos atravs de ligao covalente.

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6. Processos Especiais.
Alm dos 02 processos gerais, o mtodo da modificao molecular utiliza diversos processos especiais, agrupados em 02 classes: Alteraes que aumentam ou diminuem as dimenses e a flexibilidade de uma molcula, por processos como: fechamento ou abertura de anel; formao de homlogos mais baixos ou mais altos; introduo de ligaes duplas; introduo de centros opticamente ativos; introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos; Alteraes de propriedades fsicas e qumicas, incluindo estado eletrnico, pela da introduo, substituio ou modificao espacial de determinados grupos na molcula.

6.1. Fechamento ou abertura de anel Como exemplos temos fisostigmina e neostigmina e diversos anestsicos locais sintticos, estradiol e dietilestilbestrol.
fisostigmina (1925) CH3 HN O O O CH3 OH HO dietilbestrol CH3 O H3C N
+

CH3 N

CH3 H3C N N CH3 CH3 CH3

neostigmina (1928)

CH3

estradiol HO H3C OH

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6.2. Formao de homlogos mais baixos ou mais altos Infelizmente, no possvel estabelecer regras rgidas para as propriedades farmacolgicas de compostos homlogos. Contudo, nas sries alcnicas e polimetilnicas, observa-se que a atividade aumenta regularmente, at atingir um mximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos. Isso mais observado em frmacos estruturalmente inespecficos (hipnticos, anestsicos gerais, e desinfetantes), contudo tambm ocorre, raramente, em frmacos estruturalmente especficos (anestsicos locais); 6.3. Introduo de ligaes duplas Pode originar um composto com atividade biolgica diferente daquela apresentada pelo composto saturado. Isso pode ocorrer por 02 processos: (a) modificao da estereoqumica do frmaco e (b) modificao das propriedades fsicoqumicas; 6.4. Introduo de centros opticamente ativos Modificando-se a estereoqumica da molcula do frmaco, pode-se alterar, s vezes drasticamente, sua atividade farmacolgica. Como exemplos, temos: Os (-)-aminocidos so ou inspidos ou amargos, mas os (+)aminocidos so doces; A (+)-cortisona ativa, contudo a (+)-cortisona inativa. Dos 4 ismeros do cloranfenicol, somente a forma D-(-)-treo ativa; O cido L-(-)-ascrbico possui propriedades antiescorbticas, ao passo que o cido (+)-ascrbico no; D-(-)-isoprenalina 50 a 800 vezes mais ativa como broncodilatadora que a L-(+)-isoprenalina; A (+)-muscarina 700 vezes mais ativa que a (-)-muscarina;
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6.5. Introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos apolares Geralmente usado para converter agonistas em antagonistas, e vice-versa. Na figura abaixo, observa-se que a diferena entre agonistas e antagonistas a presena de grupos volumosos apolares nos antagonistas.

Outro exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes lactamase. Sabe-se que as penicilinas perdem atividade quando se rompe o anel lactmico. Esta ruptura do anel pode ocorrer pela ao cataltica da -lactamase (antigamente chamada penicilinase). Contudo, grupos volumosos introduzidos na proximidade do anel impedem por obstruo estrica a aproximao da enzima, tornando as penicilinas assim formadas resistentes a ela.

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6.6. Substituio isostrica (Bioisosterismo) Grupos isostricos e bioisostricos so muito aplicados no planejamento de frmacos, para modificao molecular de frmacos j conhecidos, ou no planejamento racional de antimetablitos. Em 1919, Langmuir definiu issteros como sendo compostos ou grupos de tomos que tem o mesmo nmero e disposio de eltrons, como: N2 e CO, N2O e CO2, N3 e NCO-. Os issteros caracterizam-se por propriedades fsicas semelhantes. Em 1925, Grimm ampliou o conceito de isosterismo, com a idia de que com a adio de um tomo de hidrognio com o seu eltron solitrio a outro tomo resulta no que se convencionou chamar pseudo-tomo. Algumas das propriedades fsicas deste pseudo-tomo so anlogas s do tomo que apresenta um eltron mais. Mais tarde, Erlenmeyer redefiniu issteros como sendo tomos, ons ou molculas em que as camadas perifricas de eltrons podem ser consideradas idnticas.

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Atualmente, issteros tambm so grupos que possuem configuraes eletrnicas e estricas semelhantes, a despeito do nmero de eltrons compreendidos. o caso dos seguintes grupos: Carboxilato (COO) e sulfamido (SO2NR); Cetnico (CO), e sulfnico (SO2); Cloro (Cl), e trifluormetila (CF3). Por exemplo, a
X R1 N R3 R2

estrutura

geral

dos

anti--

histamnicos a seguinte:

Onde X pode ser qualquer um dos seguintes grupos issteros :O, NH ou CH2. Outro exemplo o dos agentes anticolinrgicos, cuja frmula geral a mesma acima, contudo X pode ser um dos seguintes grupos issteros: -COO-, -CONH-, COS-. Friedman introduziu o termo bioissteros para significar compostos que preenchem a mais ampla definio de issteros e que possuam o mesmo tipo de atividade biolgica, mesmo que antagnica. Portanto, devem existir 2 tipos de issteros: Issteros clssicos: os abrangidos na definio de Erlenmeyer, os
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representados na lei de deslocamento de hidreto e os equivalentes anelares como S- e -CH=CH-; Issteros no-clssicos: os que do origem a um composto com disposio estrica e configurao eletrnica semelhantes s do composto matriz, como: PO(OH)NH2. H e F, -CO- e -SO2-, -SO2NH2 e -

Mesmo que no seja possvel o isosterismo puro, os princpios do isosterismo e bioisosterismo so muito empregados para modificar a estrutura de compostos biologicamente ativos. Mediante tal substituio obtm-se no s produtos de ao idntica dos compostos que serviram de modelo, mas tambm antagonistas. Podem ser citados vrios exemplos de equivalentes de produtos naturais, parametablitos, para-vitamnas, para-hormnios e mimticos, bem como seus antagonistas especficos, antimetablitos, antivitaminas e anti-hormnios, obtidos aplicando-se o conceito de isosterismo.

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Ultimamente, est sendo estudada a possibilidade de substituir o C por Si em alguns frmacos. Os resultados foram promissores em muitos casos, como nos derivados de colina, barbitricos, penicilina, cloranfenicol e inseticidas.
H3C O CH3 Si

H N O N H

O Salbarbitricos (hipntico)

6.7. Mudana de posio ou orientao de certos grupos A posio de certos grupos s vezes essencial para uma dada atividade biolgica. Por exemplo, dos trs ismeros do cido hidroxibenzico somente o ohidroxi ativo, porque pode formar ponte de hidrognio intramolecular e, deste modo, agir como quelante.

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Outro exemplo ocorre nos monoclorofenois. Eles possuem propriedades antispticas diferentes: o p-clorofenol o mais ativo, em conseqncia da posio do tomo de cloro que, por estar adequadamente situado, pode exercer seu efeito indutivo negativo no sentido de realar a acidez do fenol.

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6.8. Introduo de grupamentos alquilantes Quando adequadamente situados, estes grupos podem conferir ao prolongada aos frmacos devido formao de ligao covalente no local de ao (DNA ou enzimas). Eles so utilizados especialmente em agentes antineoplsicos.

Estes grupos esto indicados na tabela abaixo. Formam um on carbnio, que pode sofrer ataque nucleoflico por parte de tiis, aminas, fosfatos e cidos carboxlicos.

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6.9. Modificaes para inibir ou promover estados eletrnicos diversos Determinados grupos qumicos produzem 2 efeitos eletrnicos importantes: indutivos e conjugativos. Tais efeitos podem alterar muito, as propriedades fsicas, qumicas e biolgicas. 6.9.1. Efeitos indutivos (ou eletrostticos) Resultam de migraes eletrnicas ao longo de ligaes simples, em virtude da atrao exercida por determinados grupos, em razo de sua eletronegatividade. Assim, os grupos que atraem eltrons mais fortemente que o hidrognio exercem efeitos indutivos negativos (I), ao passo que aqueles que os atraem menos intensamente que o hidrognio manifestam efeitos indutivos positivos (+). Os grupos que exercem efeito I so os aceptores de eltrons: NH3, -NH2R, -NHR2, -NR3, -NO2, -CN; -COOH, -COOR, -CHO, -COR; -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR; -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH.
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Os grupos que exercem efeito +I so doadores de eltrons: -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3 e -COO-. De acordo com a intensidade dos efeitos indutivos, possvel dispor certos grupos ou tomos em ordem decrescente de efeito I ou em ordem crescente do efeito +I: F>Cl>Br>I>OCH3>C6H5 efeito I. Me<Et<CHMe2<n-Pr<Cme3 efeito +I. Os efeitos conjugativos (ou de ressonncia) devem-se deslocalizao e alta mobilidade dos eltrons nos compostos que com ligaes duplas conjugadas. Os grupos que aumentam a densidade eletrnica nos sistemas conjugados apresentam carter +R e os que diminuem tal densidade, carter R. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito R e I: -NO2, -CN; -CHO, -COR, -COOH, -COOR, CONH2; -SO2R, -CF3. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e +I: -O, -S, -CH3, -CR3. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e -I: -F, -Cl, -Br, -I; -OH, -OR, -OCOR; -SH, -SR; -NH2,-NHR, -NR2, -NHCOR.

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Os halognios exercem 3 tipos principais de efeitos: estricos, eletrnicos e obstrutivos. Os quais quando inseridos em diversos frmacos geram compostos estruturalmente anlogos com atividade biolgica modificada. Exemplo do efeito obstrutivo a halogenao na posio para dos anis aromticos de alguns frmacos como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilao,nessa posio, seguida de conjugao com o cido glicurnico.
fenobarbital
O OH CH3 O O N H O Cl O O HN CH3 N H O

HN

p-hidroxifenobarbital
HN CH3 N H O

p-clorofenobarbital

7. Explorao de Efeitos Colaterais.

Uma prtica muito comum de descobrir novos frmacos consiste em explorar os efeitos colaterais de frmacos conhecidos atravs de modificao molecular adequada. Vrios exemplos indicam que este mtodo recompensador. A modificao molecular da atropina e de seu xido, escopolamina, para explorar seus efeitos colaterais, conduziu a diversos novos frmacos: midriticos,
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antiespasmdicos, antidiarricos, antiulcerosos, anti-parkinsonianos e frmacos que atuam no SNC. A observao de que o anti-histamnico prometazina produz efeitos sedativos sugeriu a modificao molecular deste frmaco visando a realar tal propriedade. Isto originou a clorpromazina e a outros agentes antipsicticos fenotiaznicos. O caso clssico, o das sulfas, onde modificando a estrutura das sulfas que manifestaram outra atividade alm da antibacteriana da primeira sulfa, nasceram muitos novos frmacos: antibacterianos (sulfas), hansenostticos (sulfonas), diurticos (tiazidas), antidiabticos (sulfonilurias), antimalricos (proguanila), anti-tireoideanos (tiamazol) e agentes para o tratamento da gota (probenecida).

O H2N S O NH2

O S O

NH

NH

CH3

tolbutamida (hipoglicemiante)

sulfanilamida (antibacteriano)
H3C O NH S O OH Cl O S O S NH O Cl O O

H3C O N S O H3C Cl

NH

CH3

clorpropramida (hipoglicemiante)

probenecida (tto gota) proguanila (antimalrico)

HN NH NH CH3 H2N O Cl N H2N S O O S NH O

clorotiazida (diurtico)
HS H N

N H

hidroclorotiazida (diurtico)

NH

NH

CH3 N

timidazol (anti-tireoideano)

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8. Ensaio de Produtos Intermedirios.

Devido sua semelhana estrutural com os produtos finais de uma sntese planejada de novos frmacos potenciais, aconselhvel ensaiar os produtos intermedirios. Seguindo-se este mtodo, foram descobertos vrios frmacos. Na sntese de tuberculostticos, um intermedirio (a isoniazida) era mais ativo, que o produto final, sendo agora utilizada na clnica.

9. Anlogos, Pr-Frmacos e Latenciao de Frmacos.

Sero estudados em um captulo especial.

10. Planejamento Racional de Frmacos.

Consiste originalmente em uma srie de programas postos em prtica com o propsito de descobrir novas substncias qumicas que possam ser usadas em medicina, quer para a cura ou preveno de doena, quer para o restabelecimento da sade fsica ou mental . Tal conceito vem sendo expandido e englobando bioisosterismo, latenciao e pr-frmacos. O grande sonho dos qumicos farmacuticos e dos farmacologistas, porm, tem sido obter frmacos mediante planejamento verdadeiramente racional, isto , frmacos sob medida, que apresentem ao farmacolgica especfica. Vrios recursos tm sido utilizados para atingir este objetivo. As probabilidades de xito, todavia, so escassas. Em geral, preciso sintetizar e depois ensaiar milhares
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de novos compostos qumicos antes que 01 chegue ao uso clnico. Os cientistas que se dedicam ao planejamento racional de frmacos, devem possuir grande capacidade imaginativa, objetiva e estatstica para ter xito. Os pesquisadores que se dedicam ao planejamento de novos frmacos necessitam de conhecimentos profundos e modernos de vrias reas do conhecimento humano, principalmente as seguintes: Qumica, Bioqumica, Biologia (Clssica e Molecular), Fisiologia, Microbiologia, Parasitologia, Imunologia e Farmacologia (Clssica, Molecular e Quntica). Nas suas investigaes, devem aplicar o mtodo cientfico de trabalho e formular hipteses vlidas. Assim armados, tm aumentadas as probabilidades de lograr o seu objetivo. Em suma, o planejamento racional de frmacos consiste em utilizar os conhecimentos ora disponveis, mormente aqueles relacionados com: Local e mecanismo de ao dos frmacos ao nvel molecular; SAR e QSAR; Receptores de frmacos e topografia de receptores; Modo de interao frmaco-receptor; Efeitos farmacolgicos de grupos qumicos especficos; Parmetros fsico-qumicos relacionados com a atividade dos frmacos: hidrofbicos, estricos e eletrnicos; Diferenas citolgicas, bioqumicas e outras, entre mamferos e parasitos, quando se desenvolve novos quimioterpicos. Lanando mo destes conhecimentos, nos ltimos anos o arsenal teraputico foi enriquecido com diversos frmacos novos.

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11. Inibidores de Enzimas.

So frmacos sintetizados com o objetivo de inibir enzimas com funes especficas no organismo humano e do parasita. Um dos processos para o planejamento de inibidores de enzimas a substituio isostrica em molculas de substratos das mesmas, tendo-se como exemplo: Brocresina, inibidor da histidinadescarboxilase e, portanto, da biossntese da histamina; Alopurinol, inibidor da xantino oxidase e, desta maneira, do cido rico, responsvel pela gota; Tranilcipromina, inibidor da amino oxida-se, usada no tratamento da depresso.

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12. Antimetablitos.
So frmacos que, em razo de sua semelhana estrutural com metablitos celulares normais, podem substitu-los nos processos biolgicos, mas no conseguem executar seu papel normal. Geralmente so planejados, por substituio isostrica de certos grupos qumicos de metablitos essenciais. Tendo-se como exemplo o alopurinol e a sulfanilamida.
O H2N S O NH2

H N N

sulfanilamida

alopurinol
OH

A incorporao destes antimetablitos nos processos biolgicos de uma clula determina a morte da mesma, da o nome de sntese letal dado a este processo. Os grupos isostricos utilizados para converter um metablito em antimetablito so chamados grupos deceptores. Tais frmacos so classificados em antimetablitos clssicos (metotrexato e aminopterina), com alta semelhana ao metablito original, e os no clssicos com remota semelhana com os metablitos, tendo-se como exemplo destes temos os antimalricos (pirimetamina e cicloguanila).
N H3C N H3C N N NH2 H3C N NH2

NH2 Cl Cl

NH2

pirimetamina

cicloguanila

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13. Agentes Alquilantes.

Estes frmacos, usados na maioria como antineoplsicos, foram planejados para alquilar certos grupos presentes nas macromolculas de clulas cancerosas. Infelizmente, so destitudos de seletividade e, so txicos.

14. Antdotos.
Alguns frmacos usados como antdotos resultaram do planejamento racional de compostos qumicos. Outro exemplo a pralidoxima, planejada para ser reativador da acetilcolinesterase inativada pelos compostos organofosforados, segundo o mecanismo indicado na figura a seguir.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p.

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Latenciao de Frmacos
1. INTRODUO. Ainda hoje, existem diversos frmacos (alguns muito potentes) com caractersticas fsico-qumicas, organolpticas, farmacocinticas, farmacolgicas e toxicolgicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicao clnica (HAN & AMIDON, 2000; ZHENG, 1999). Para otimizar as caractersticas fsico-qumicas de um frmaco pode-se derivar certos grupos funcionais polares com pequenas molculas orgnicas biorreversveis, mascarando tais caractersticas sem alterar permanentemente as propriedades da molcula. Tal estratgia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais como lcoois so convertidos em steres os quais podem ser rapidamente hidrolisados in vivo quimicamente ou enzimaticamente (ZHENG, 1999). O processo existente para a superao dos problemas anteriormente referidos e para a busca de novos compostos qumicos teraputicos a latenciao de frmacos, onde o termo latente significa: presente ou existente, mas no manifestada, exibida ou desenvolvida (CHUNG & FERREIRA, 1999). A latenciao de frmacos fora proposta em 1959 por Harper, a qual consiste na transformao do frmaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no local de ao ou prximo dele. Entretanto, somente em meados da dcada de 70, quando pesquisadores comearam a localizar os alvos dos frmacos no organismo e compreender a farmacocintica dos mesmos que o processo de latenciao tomou uma direo mais definida (CHUNG & FERREIRA, 1999; HAN & AMIDON, 2000). O frmaco latente uma espcie de Cavalo de Tria, uma vez que este engana o organismo, mas no para destru-lo e sim para ajuda-lo. Tanto o frmaco latente quanto o anlogo, possuem estruturas qumicas similares, mas as propriedades biolgicas desses compostos diferem do frmaco matriz quanto
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a(o): atividade, potncia, biodisponibilidade, sntese, espectro de ao, ndice teraputico, entre outros (KOROLKOVAS, 1988). Um anlogo muitas vezes difere do frmaco prottipo em um s tomo ou em um grupo de tomos que geralmente sustentam o frmaco matriz. Todavia, estruturalmente, o frmaco prottipo e o anlogo possuem caractersticas farmacolgicas prprias, oriundas de sua estrutura qumica (FIGURA 1) (KOROLKOVAS, 1988).

FIGURA 1. Diferenas entre Frmaco, Pr-frmaco e Anlogo. Nos ltimos anos a latenciao tornou-se uma das principais ferramentas no desenvolvimento de novos quimioterpicos para o combate s maiores enfermidades na atualidade como o cncer e a SIDA (CHUNG & FERREIRA, 1999). Muitas razes relacionadas ao frmaco matriz justificam a busca por novos frmacos latentes. So elas: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Inconvenientes farmacocinticos; Elevada toxicidade; Baixa estabilidade qumica; Solubilidade inapropriada; Odor e paladar inconvenientes; Dor no local da administrao; Formulao farmacutica de difcil preparo.
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Os principais inconvenientes farmacocinticos incluem: 1. 2. 3. A deficincia de biodisponibilidade oral (devido polaridade e/ou Insignificante distribuio especfica no local de ao; Incapacidade de atravessar diversos tipos de barreiras biolgicas (mucosa solubilidade);

gstrica, pele, crnea e barreira hematoenceflica) que separam o frmaco de seu local de ao (BUNDGAARD, 1981). As formas latentes de frmacos podem ser divididas em pr-frmacos e frmacos alvo. Em 1958 Albert definiu pr-frmacos como qualquer composto o qual sofre biotransformao antes de exibir seus efeitos farmacolgicos. Uma definio expandida, considera um pr-frmaco como um frmaco ativo, quimicamente transformado em um derivado inativo, o qual convertido no frmaco matriz dentro do organismo antes ou aps alcanar seu local de ao por um ataque qumico ou enzimtico ou de ambos; (FIGURA 2).

FIGURA 2. Diagrama esquemtico do conceito de pr-frmaco. Os pr-frmacos possuem alguns fatores importantes em seu desenvolvimento, para permitir o aprimoramento das propriedades do frmaco matriz, tais como: 1. Ser inativo ou menos ativo do que o frmaco matriz;
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2. 3. 4. 5. 6.

Sua sntese no deve ser significativamente mais expansiva do que a do A ligao entre o frmaco matriz e o transportador deve ser desfeita in O transportador no deve ser txico; Possuir cintica adequada, assegurando nveis eficazes do frmaco no Possuir cintica adequada, minimizando tanto a biotransformao direta

frmaco matriz; vivo, por via qumica ou enzimtica;

local de ao; do frmaco matriz quanto sua inativao. O desenvolvimento de pr-frmacos tem como objetivo resolver diversos problemas relacionados aos frmacos atuais, tais como: 1. 2. 3. 4. 5. Alterar a farmacocintica do frmaco in vivo, para melhorar sua absoro, Diminuir a sua toxicidade e efeitos adversos; Aumentar sua especificidade; Melhorar sua durao de ao; Melhorar sua solubilidade e estabilidade. distribuio, biotransformao e excreo;

A vantagem do desenvolvimento de pr-frmacos a facilidade de obteno de novos compostos, no considerados me to e portanto, passvel de patentes. Os principais grupos reversveis utilizados no desenvolvimento de prfrmacos esto listados em KOROLKOVAS, 1988.

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2. MACROMOLCULAS UTILIZADAS COMO TRANSPORTADORES DE FRMACOS. O uso de macromolculas como transportadores um dos sistemas baseados no princpio da latenciao para diminuir toxicidade de um frmaco (STELLA, 1991; TAKAKURA & HASHIDA, 1994). A quimioterapia para tratamento do cncer um bom exemplo desta aplicao devido alta toxicidade dos agentes antitumorais, uma vez que, so na sua maioria, desprovidos de seletividade (TAKAKURA & HASHIDA, 1994). Vrias macromolculas biolgicas naturais e sintticas tm sido empregadas como transportadores de agentes quimioterpicos, partindo-se do conhecimento de que as caractersticas anatmicas e fisiolgicas dos tecidos tumorais so diferentes dos tecidos normais. A estrutura anatmica dos vasos tumorais possui papel essencial na distribuio do frmaco no espao intersticial, apresentando: (1) aumento da permeabilidade microvascular em relao ao vaso normal, permitindo, assim, a penetrao de macromolculas, (2) alta presso intersticial, que pode retardar o extravasamento de macromolculas e, (3) a falta de sistema linftico para drenagem, resultando em acmulo de macromolculas no interior dos tecidos tumorais, (JAIN, 1987; OCONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986; TAKAKURA et al, 1987, 1990). Os transportadores polimricos (macromolculas) devem apresentar as seguintes caractersticas (SEZAKI & HASHIDA, 1984; SEZAKI et al, 1989): (1) ser, de preferncia, biodegradvel; (2) no apresentar toxicidade ou antigenicidade intrnseca; (3) no acumular no organismo; (4) apresentar grupos funcionais para ligao qumica; e (5) manter a atividade original do frmaco liberado at que este atinja o local de ao. A seguir encontra-se alguns exemplos destes transportadores (QUADRO 1 e FIGURA 3).
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QUADRO 1. Classificao de macromolculas utilizadas como transportadores no especficos. Macromolculas naturais Protenas (albumina, globulina); Polissacardios (dextrano, quitina, quitosano, inulina); cidos nuclicos (DNA). Macromolculas sintticas cidos poliamnicos (polilisina, cido poliasprtico, cido

poliglutmico). Macromolculas mistas Copolmero de anidrido estireno de cido malico (SMA) Copolmero de anidrido ter divinil malico (DIVEMA) Copolmero de N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) Polietilenoglicol (PEG), lcool polivinlico (PVA). Fonte: CHUNG & FERREIRA, 1999.

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O HO OH HO HO CH2OH O OH HO NH2 O HO HO O

O O OH HO HO

O OH OH

dextrano

CH2OH O OH O .

NH2

quitosana

COOH O OH O

COOCH3 O OH O .

OH COOH O OH . SO 3HO O OH CH2OH O

OH

pectina

OH

HN

CH3

O O HO HO
O O OH HO

sulfato de condroitina

O
OH O

HO O HO HO O

HO

OH O HO OH

HO O OH O

O HO O OH HO O HO O OH O HO HO O OH

HO O HO HO HO O

HO

inulina

CH2

ciclodextrina

FIGURA

3.

Estrutura

de

alguns

transportadores para pr-frmacos. Outro tipo de transportador foi obtido por Yokoyama e colaboradores (1990 e 1991). Estes pesquisadores desenvolveram micelas (FIGURA 4) polimricas de doxorrubicina. Onde a doxorrubicina foi diretamente ligada ao polmero poli(etilenoglicol)-(cido poli asprtico) atravs de ligao peptdica (aminogrupo do
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frmaco e grupo carboxlico do cido asprtico da cadeia polimrica), conferindo carter anfiflico ao conjugado.

FIGURA

4.

Representao

de

uma

micela.

Disponvel Acesso

em em

(www.bioq.unizar.es/EMvirtual/OK1agua/micelas.JPG). 25/02/2003.

A micela obtida apresentou caractersticas hidrofbicas internas revestida, externamente, pela parte hidrofbica. O conjugado micela-doxorrubicina mostrou-se mais potente que o frmaco livre em relao leucemia e tumores slidos em camundongos (YOKOYAMA et al, 1990 e 1991). Acredita-se que os mesmos apresentem atividade citotxica sem a liberao da doxorrubicina, uma vez que a sua ligao com o polmero bastante estvel (YOKOYAMA et al, 1990). possvel, mediante ajuste do tamanho da micela, conseguir frmacos dirigidos a clulas especficas. Transportadores peptdicos: derivados de aminocidos ou peptdios tm sido utilizados como transportadores com o intuito de diminuir a toxicidade e/ou melhorar a biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade) (CLERICI et al, 1994; NISHIDA et al, 1994; VITOLS et al, 1995). A utilizao de peptdios como transportadores surgiu de trabalhos de Carl e colaboradores (1980), com o intuito de diminuir a toxicidade de frmacos altamente txicos, como os antineoplsicos. Nesse sentido, em 1983, Chakravarty e colaboradores sintetizaram pr-frmacos peptdicos de doxorrubicina, planejados
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racionalmente com base na seletividade da plasmina. Estes pr-frmacos poderiam ser ativados localmente em razo dos elevados nveis de plasmina produzidos em certos tumores slidos, atravs da ao de ativadores de plasminognio associados ao tumor. Os resultados demostraram seletividade in vitro maior dos derivados peptdicos em relao ao frmaco de origem. Entretanto, os efeitos in vivo no foram satisfatrios, possivelmente por deficincia na transformao do pr-frmaco em sua forma ativa. Com o mesmo objetivo, Trouet e colaboradores (1984) prepararam diversos derivados de aminocidos e peptdios de primaquina com atividade antimalrica e demostraram que estes derivados eram menos txicos que a primaquina. Os peptdios utilizados por estes autores foram os mesmos utilizados no caso dos antineoplsicos. 2.1. Exemplos de pr-frmacos polimricos: Vlieghe e colaboradores (2002) desenvolveram a kappa-carrageenan-3'-azido-3'deoxythymidine, um pr-frmaco recproco polimrico derivado de zidovudina, possuindo como transportador a kappa-carragenina, a qual apresenta atividade antiHIV intrnseca (FIGURA 5).

FIGURA 5. Pr-frmaco polimrico da zidovudina (VLIEGHE et al, 2002). Os pr-frmacos polimricos, alm de promover liberao lenta do frmaco matriz, tambm podem diminuir a toxicidade do frmaco, aumentando sua seletividade. Neste sentido, o pr-frmaco polimrico PK-2 (HMPA-doxorrubicinagalactosamina) (FIGURA 6), foi planejado contendo um grupo stio dirigido ao fgado e encontra-se em fase clnica II, para o tratamento de carcinoma hepatocelular e doenas secundrias do fgado (FERRY et al, 1999).
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FIGURA 6. Pr-frmaco polimrico frmaco PK-2 (HMPA-doxorrubicinagalactosamina, hepato-especfico) (FERRY et al, 1999). Recentemente, Duncan e colaboradores (1999), verivicaram que o pr-frmaco antitumoral PK1 (HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-doxorrubicina), no apresenta toxicidae / imunogenicidade. Alm de obter bons resultados em estudos de modelos de tumores slidos in vivo, demonstrando que os pr-frmacos acumulam-se em maior concentrao que os frmacos matrizes. Os dados obtidos com PK-1 podem ser explicados com base de que as caractersticas anatmicas e fisiolgicas dos tecidos tumorais so diferentes dos tecidos normais (FIGURA 7) (TAKAKURA & HASHIDA, 1994). A estrutura anatmica dos vasos tumorais desempenha papel importante na distribuio do frmaco no espao intersticial; estes apresentam aumento da permeabilidade microvascular em relao ao vaso normal, permitindo, dessa forma, a penetrao de macromolculas (JAIN, 1987). Alm disso, os tecidos tumorais so caracterizados, tambm, por alta presso intersticial, que pode retardar o extravasamento de macromolculas e, a falta de sistema linftico para drenagem resulta em acmulo de macromolculas no interior dos tecidos tumorais (efeito EPR Enhanced Permeability and Retention) (OCONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986; TAKAKURA et al; 1987, 1990).

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FIGURA 7. Caractersticas anatmicas e fisiolgicas dos tecidos tumorais e normais (TAKAKURA & HASHIDA, 1994). Quando o frmaco administrado intravenosamente, ocorre: 1. distribuio dentro do espao vascular; 2. penetrao atravs da parede microvascular; 3. movimento atravs do espao intersticial; 4. interao com a superfcie celular. Com base nestes estudos, novas estratgias foram propostas para o desenvolvimento de polmeros teraputicos de segunda gerao. Entre estas esto os sistemas de liberao lisossomotrpico e intracitoplasmtico e sistemas PDEPT (Polymer-Directed Enzyme Prodrug Therapy) e PELT (Polymerenzyme Liposome Therapy) (DUNCAN et al, 2001). A FIGURA 8 mostra de forma esquemtica destes novos sistemas.

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FIGURA 8. Representao esquemtica dos sistemas PDEPT e PELT (DUNCAN et al, 2001). Os pr-frmacos polimricos tambm so utilizados em conjunto com outras tecnologias para melhoria da atividade. A FIGURA 9 microsferas de liberao controlada (OH et al, 1999) mostra a conjugao de frmacos a cido poli-(D-Lltico-co-gliclico) (PLGA) para utilizao em

FIGURA 9. Ilustrao esquemtica do sistema conjugado frmaco-PLGA (OH et al, 1999) Em 1999, Yura e colaboradores prepararam o FK 506-dextrano (FIGURA 10), pr-frmaco polimrico derivado de tacrolimus (FK 506) e dextrano. O FK 506 um agente imunosupressor extremamente potente (cerca de 100 vezes mais potente que a ciclosporina), utilizado em teraputica (EUA, Europa e Japo) na preveno de rejeies em transplantes de fgado e rins. Entretanto, a utilizao deste frmaco na

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teraputica requer a administrao de injees freqentes ou infuses prolongadas causando srios efeitos adversos, especialmente toxicidade renal. Contudo, os resultados obtidos por Yura e colaboradores, demonstraram vantagens na utilizao do pr-frmaco em relao ao frmaco matriz (FK 506), pois o mesmo permanece por mais tempo ntegro na circulao sangnea, levando uma reduo substancial dos efeitos adversos.

FIGURA 10. Pr-frmaco polimrico FK 506-dextrano (YURA et al, 1999). As camptotecinas (CTPs), tais como itinotecano (CPT-11) e topotecano, disponveis clinicamente, representam uma classe muito promissora de antitumorais, apesar de sua toxicidade. Sendo mielosupresso, toxicidade gastrintestinal e diarria os principais problemas observados clinicamente. Neste sentido, Okuno e colaboradores (2000), sintetizaram um pr-frmaco polimrico denominado de T-0128. Este composto um derivado do anlogo da CPT, o T-2513, que utilizando o carboximetilado-dextrano, como transportador e o tripeptdeo Gly-Gly-Gly como agente espaante (FIGURA 11), objetiva alterar o comportamento farmacocintico, diminuindo sua toxicidade e aumentando sua eficcia. Onde os resultados deste estudo demonstraram que o pr-frmaco polimrico T-0128 derivado de T-2513 promoveu regresso de tumor slido, alm de encontrar-se em concentrao tecidual superior ao frmaco matriz.

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FIGURA 11. Estruturas do T-0128, T-2513, CPT-11, topotecano e SN-38. DS= grau de substituio de grupos carboximetilados. (OKUNO et al, 2000)

3. CLASSIFICAO DE PR-FRMACOS. Os pr-frmacos podem ser classificados como: Bioprecursores; Pr-frmacos clssicos; Pr-frmacos mistos; Pr-frmacos recprocos; Pr-frmacos dirigidos.

3.1. Bioprecursores. So frmacos latentes que no apresentam um transportador, pois so molculas obtidas por modificao molecular, que devem sofrer biotransformao (geralmente pelo sistema redox) para transformar-se em metablito ativo.
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O derivado N-alquilaminobenzofenona exemplo de agente bioprecursor, pois necessria a ciclizao do anel, in vivo, para formar o derivado benzodiazepnico correspondente (FIGURA 12) (GALL, 1976; LAHTI, 1976).
H3C N N N N H3C O CH3 N-alquilaminofenona X

N Cl N N H3C N

X = H alprazolam X = Cl triazolam Cl

FIGURA-12. Representao da ativao de bio-precursores de benzodiazepnicos (GALL, 1976; LAHTI, 1976).

3.2. Pr-frmacos clssicos. Por si s so inativos ou menos ativos que o frmaco matriz, devendo sofrer hidrlise (qumica ou enzimtica) para liberar a poro ativa. So obtidos ligando-se o frmaco matriz a um transportador adequado (geralmente lipoflico) sendo capaz de melhorar a atividade teraputica, promovendo o aumento da biodisponibilidade, aumento da seletividade, reduo da toxicidade e prolongamento da ao.

3.2.1. Pr-frmacos que promovem alteraes na farmacocintica. Liao em 1999, sintetizou pr-frmacos sensveis a estearase (FIGURA 13), obtendo aumentos significativos na taxas de liberao.

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FIGURA 13. Sistema de pr-frmacos sensveis a esterase baseados na cumarina (LIAO, 1999). Apesar de j se utilizar a abordagem clssica de derivados lipoflicos de frmacos polares para melhorar sua permeabilidade membrana celular, tambm pode-se sintetizar pr-frmacos onde parte de sua molcula constituda de um transportador (glicose, peptdio ou aminocido) que facilitar a passagem do frmaco pela membrana (HAN & AMIDON, 2000). Dentre estes transportadores, os peptdios so os alvos mais atraentes no planejamento de frmacos para diminuir a toxicidade e melhorar a biodisponibilidade oral (aumentando a hidrossolubilidade) do frmaco matriz, tais como cido 5aminossaliclico, budesonida, dapsona, fenitona, hidrocortisona, levodopa, lorazepam, metronidazol, oxazepam e tetraciclina. Outros transportadores podem ser utizados com o objetivo de diminuir o metabolismo acelerado do frmaco. No caso do 17--estradiol, a esterificao do grupo fenlico aumentou em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral (FIGURA 14) (PATEL, 1995).
CH3 17 -estradiol OH

HO

CH3

OH

N S O O

O Pr-frmaco

sacarilmetil-17-estradiol

FIGURA 14. Pr-frmaco do 17--estradiol (PATEL, 1995).

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Outro exemplo o da captao cerebral do cido 7-clorocinurenico e do cido 5,7-diclorocinurenico potentes antagonistas de receptor glicina-NMDA, que tiveram aumento significativo de sua captao cerebral por seus pr-frmacos de aminocidos: L-4-chlorokynurenine e L-4,6-dichlorokynurenine (HAN & AMIDON, 2000). Para melhorar a absoro oral dos bisfosfonatos, Aviva e colaboradores (2000) sintetizaram pr-frmacos de peptdios dos mesmos (FIGURA 15). Verificando alta afinidade destes pr-frmacos pelo tecido intestinal, alm dos mesmos serem transportados de forma mais eficiente do que o frmaco matriz pelas clulas tipo Caco-2, sendo 3 vezes maior a biodisponibilidade oral dos pr-frmacos dipeptdicos de bisfosfonatos quando comparados ao frmaco matriz.
O O P NH N H O NH HO P OH O OH OH OH

Pro-Phe-alendronato

O NH N H O NH HO

O OH P OH OH P OH O

Pro-Phe-pamidronato

FIGURA 15. Pr-frmacos dipeptdicos de bis-fosfonatos sintetizados por AVIVA et al (2000). Jarkko e colaboradores (2000) desenvolveram diversos pr-frmacos de naproxeno com a finalidade de uso tpico, para tais steres metilpiperazinilaciloxialquil de cido 2-(6-metxi-2-naftil) propinico (3c-f) (FIGURA 16). Tais compostos demonstraram alta hidrosolubilidade e lipofilicidade semelhante ao naproxeno em pH 5,0. Em pH 7,4 esses mesmos compostos foram significativamente mais lipoflicos que o naproxeno. Sendo o melhor pr-frmaco o
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3c, com capacidade de permeabilidade cutnea de 4 e 1,5 vezes maior que o do naproxeno em pH 7,4 e 5,0 respectivamente. Portanto, Jarkko e colaboradores (2000) demonstram que a caracterstica de solubilidade bifsica e a rpida hidrlise enzimtica dos derivados metilpiperazinilaciloxialquil melhoram a permeabilidade cutnea (liberao) do naproxeno.
X N R2 O

Pro-Phe-pamidronato
CH3 R1 O

O H3CO 3c: R1= (CH2)2, R 2= CH 2, X = NCH 3 3d: R 1= (CH 2) 4, R 2= CH 2, X = NCH3 3e: R 1= (CH 2) 4, R 2= (CH2) 2, X = NCH 3 3f: R 1= (CH2)4, R 2= (CH2) 3, X = NCH3

FIGURA 16. Pr-frmacos de naproxeno sintetizados por JARKKO et al (2000)

3.2.2. Pr-frmacos que auxiliam a farmacotcnica. Alguns frmacos apresentam problemas relacionados a solubilidade, como o metronidazol e o -tocoferol (vitamina E) (CHO, 1982; CHUNG & FERREIRA, 1999). Porm um grupo de pesquisadores desenvolveu um pr-frmaco de metronidazol livremente solvel em gua para uso parenteral, o qual convertido enzimaticamente no frmaco matriz por reaes de hidrlise (FIGURA 17) (CHO, 1982).

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OH HO P O O OH biotransformao enzimtica H3C N metronidazol fosfato N NO2 H3C N metronidazol N NO2

FIGURA 17. Regenerao do metronidazol por biotrasnformao enzimtica (CHO, 1982). Devido o -tocoferol, ser praticamente insolvel em gua alm de ser rapidamente oxidado pelo oxignio atmosfrico (o que dificulta sua administrao parenteral), Takata em 1995, sintetizou pr-frmacos os quais mostraram maior hidrosolubilidade (FIGURA 18).
CH3 H3C CH3 CH3

(
HO CH3 d--tocoferol

)3 CH3

CH3 H3C O

CH3

CH3

(
(CH3)2N O ster de d--tocoferol O CH3

)3 CH3

FIGURA 18. Pr-frmacos de -tocoferol sintetizados por TAKATA (1995) O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado em preparaes orais. Pesquisadores da Parke-Davis descobriram, dcadas atrs, que o frmaco tornava-se inspido quando transformado em ster palmitato (FIGURA 19).
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Observaram, tambm, que esterases intestinais eram as responsveis pela liberao da poro ativa no organismo (CHUNG & FERREIRA, 1999).
Cl NH Cl palmitato O CH3 O NO 2 OH cloranfenicol

FIGURA 19. Palmitato de cloranfenicol (CHUNG & FERREIRA, 1999). O paclitaxel um potente antitumoral utilizado no tratamento de leucemia, tumores slidos de mama, ovrio, crebro e pulmes. altamente lipoflico e insolvel na gua (hidrosolubilidade < 0,004 mg/mL), sendo que para resolver tal problema, Nicolaou e colaboradores (1993) sintetizaram pr-frmacos com a finalidade de conferir hidrosolubilidade molcula do paclitaxel gerando os prfrmacos 1 e 2 com hidrosolubilidade de 0,5 e 1,2 mg/mL (FIGURA 20).
H3C O O O H3C CH3 HN R1 O R1 OH (placlitaxel) O HO O O O O CH3 O O CH3 O CH3 OH

pr-frmaco - 1
R1 O OH O O R1 O OH OCH3 OH O

Placlitaxel

pr-frmaco - 2

FIGURA 20. Pr-frmacos do paclitaxel (NICOLAOU et al, 1993). Allen e colaboradores (2001) sintetizaram potenciais pr-frmacos de paclitaxel, onde o protaxel (FIGURA 21), estvel em condies cidas moderadas, sendo sua soluo para uso clnico mais estvel que a do paclitaxel, possuindo tolerncia

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sistmica de 2,5 3 vezes maior que a do frmaco matriz, alm de ser mais efetivo contra certos tipos de cncer humano em modelo animal (camundongos).

H3C O O O CH3 CH3 HN OH O HO O O O O CH3 O O CH3

placlitaxel
O O H3C O O OH OH

protaxel

FIGURA 21. Pr-frmaco do paclitaxel (ALLEN et al, 2001).

3.3. Pr-frmacos mistos. So aqueles com caractersticas de bioprecursores e de pr-frmacos clssicos, constituindo-se de uma molcula biologicamente inerte que necessita sofrer diversas reaes qumicas para se converter na forma ativa, aumentando a concentrao do frmaco ativo em um stio de ao especfico. Um dos melhores exemplos o sistema denominado CDS (Chemical Delivery System), o qual utiliza transportadores de ao central para atravessar a barreira hematoenceflica (BHE) (FIGURA 22), pois assim que atravessa, sofre primeiramente oxidao sendo acumulado no SNC e em seguida hidrlise, liberando a poro ativa, diminuindo a concentrao de frmaco matriz (ativo) no sistema perifrico, diminuindo em conseqncia a toxicidade (FIGURA 23) (BREWSTER, 1994).

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FIGURA 22. Representao da barreira hematoenceflica (BHE). Disponvel em (www.arts.uwaterloo. ca/~bfleming/psych261/image22.gif). Acesso em 25/02/2003.

FIGURA 23. Representao do Sistema CDS / SNC (Chemical Delivery System no SNC). 26/02/2003. Este sistema vem sendo usado para o planejamento de vrios frmacos antivirais, principalmente aos usados no tratamento da AIDS, como a zidovudina (AZT) (AZT-CDS) (FIGURA 24) e anlogos da dideoxiadenosina, da encefalite provocada por herpes simplex, citomegalovirus e da ecefalite viral japonesa (LITTLE et al, 1990). Disponvel Acesso em em (www.chemsoc.org/chembytes/ezine/images/1998/bodfig1.gif).

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O H3C NH O H3C NH O O O O N zidovudina - CDS N3 CH3 zidovudina N3 N O O OH

FIGURA 24. Pr-frmaco da zidovudina (AZT) para o sistema CDS (LITTLE et al, 1990).

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3.4. Pr-frmacos Recprocos. Caracterizam-se por seu transportador tambm possuir atividade teraputica, ou seja, podemos ter um pr-frmaco com atividades teraputicas diferentes ou semelhantes, atuando por mecanismos da ao diferentes ou iguais (KOROLKOVAS, 1988; SINGH, 1994). Os pr-frmacos recprocos no so to recentes, j que vrios compostos foram introduzidos na teraputica antes do conhecimento de pr-frmaco propriamente dito. A sulfassalazina, um bom exemplo, pois foi usada em 1942 para o tratamento de artrite reumatide e atualmente utilizada no tratamento de colite ulcerativa. Este frmaco, aps sofrer ao das azo-redutazes, libera sulfapiridina e cido 5aminossaliclico (5-ASA), ambos farmacologicamente ativos (FIGURA 25) (CHUNG & FERREIRA, 1999).
O N NH S O N N OH

sulfasalazina

AZO-redutases
O N NH S O H2N

OH O

OH

+
NH2

sulfapiridina

OH

5-ASA

FIGURA 25. Pr-frmaco recproco de sulfapiridina e cido 5-aminossaliclico (5ASA) (CHUNG & FERREIRA, 1999). Aps a descoberta de que o 5-ASA era o responsvel pela atividade teraputica da sulfassalazina, foram desenvolvidos vrios outros pr-frmacos derivados do mesmo, incluido o pr-frmaco recproco de duas molculas de 5-ASA, a olsalazina (FIGURA 26) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

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HOOC

COOH

HO

OH

olsalazina

FIGURA 26. Estrutura qumica do pr-frmaco olsalazina (CHUNG & FERREIRA, 1999). Em 1983, Ferres sintetizou pr-frmacos recprocos de antibiticos lactmicos, como ster probenecida da ampicilina, para prolongar os efeitos da ampicilina (B), usando a probenecida (A) (FIGURA 27) para bloquear sua secreo ativa nos tbulos renais.
O O H3C

(A)
N

O S O H3C S O NH2 O

(B)
N

NH CH3 H3C

FIGURA 27. Pr-frmaco recproco de ampicilina (B) + probenecida (A) (FERRES, 1983). Em 1994, Singh ligou a ampicilina (A) a um inibidor da -lactamase (sulbactam) (B) originando-se assim a sultamicilina (FIGURA 28), para melhorar sua ao contra bacterias j resistentes (SINGH & SHARMA, 1994).
H2N O S NH N O CH3 O CH3

(A)
O O

sultamicilina
H3C

(B)
N S O O

H3C

FIGURA 28. Pr-frmaco recproco de ampicilina + inibidor da -lactamase (sulbactam) (SINGH & SHARMA, 1994).
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Os pr-frmacos recprocos de antiinflamatrios no esteroidais, podem reduzir seus efeitos colaterais gstricos, permitindo seu uso crnico. Como exemplos pode-se citar os pr-frmacos de: (a) paracetamol + cido acetilsaliclico, (b) paracetamol + tolmetina (FIGURA 29), (c) ibuprofeno + guaiacol, (d) salicilamida + cido acetilsaliclico (FIGURA 30), (e) anidrido acetilsaliclico + outros (CHUNG & FERREIRA, 1999).
O N CH3

H3C

tolmetina

+
paracetamol

NH

CH3

FIGURA 29. Pr-frmaco recproco de tolmetina + paracetamol (CHUNG & FERREIRA, 1999).

H2N

salicilamida
O

cido acetilsaliclico
CH3

FIGURA 30. Pr-frmaco recproco de salicilamida + cido acetilsaliclico (CHUNG & FERREIRA, 1999).

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3.5. Pr-frmacos dirigidos. A liberao de frmacos stio especfica via pr-frmacos, tem gerado interesse considervel para aumentar a potncia e diminuir os efeitos colaterais de um frmaco (HAN & AMIDON, 2000; HIRABAYASHI, 2001). Esta classe consiste de frmacos latentes acoplados a um transportador especfico para dados receptores ou enzimas existentes no stio de ao especfico do frmaco, reduzindo sua ao inespecfica sobre outros rgos e/ou tecidos. Recentemente, com o avano das tcnicas de clonagem e de expresso controlada de genes em clulas de mamferos, verificou-se a elucidao da natureza molecular de enzimas e transportadores de membrana, tornando possvel um planejamento racional de pr-frmacos dirigidos (HAN & AMIDON, 2000). Dentro desta classificao, foram desenvolvidos diversos sistemas, como: CSDDS; ADEPT; GDEPT / VDEPT; ODDS. 3.5.1. Clon-Specific Drug Delivery System CSDDS. Este sistema consiste na utilizao de enzimas especficas produzidas pela microbiota intestinal normal, para a liberao (ativao) do frmaco no clon (FIGURA 31) (HAN & AMIDON, 2000).

FIGURA

31.

Representao

anatmica

do

clon.

Disponvel

em

(www.gastronet.com.br/images/colon.jpg). Acesso em 25/02/2003.

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Desde que se conheceu a microbiota normal do trato gastrointestinal, e a existncia das azo-redutases, o uso pr-frmacos com ligaes azo tornou-se uma forma de direcionamento intestinal atrativa. Um bom exemplo o da olsalazina (FIGURA 32), a qual consiste em duas molculas de 5-ASA (cido 5-aminosaliclico) (CHUNG & FERREIRA, 1999; SCHACHT, 1996).
HOOC COOH

HO

OH

olsalazina

FIGURA 32. Estrutura qumica da olsalazina (CHUNG & FERREIRA, 1999). Schacht em 1996 tambm sintetizou derivados de 5-ASA ligados a transportadores por meio de uma cadeia espaadora de aminocidos capazes de liberar o pr-frmaco lentamente (FIGURA 33). Os tansportadores foram o: dextrano, PHEA (poli[N-(2-hidroxietil)-DL-aspartamida]) e PVP-MA (poly(1-vinil2-pirrolidona-co- anidrido maleico).
COOH OH

PHEA dextrano PVP-MA

HN (CH2)n N N

Espaante Lig. Azo Azo-redutases

5-ASA

COOH OH

PHEA dextrano PVP-MA

HN (CH2)n NH2

5-ASA

Espaante

+
H2N

FIGURA 33. Derivados 5-ASA sintetizados por SCHACHT (1996). Outro pr-frmaco, recentemente aprovado pelo FDA, a balsalazina (FIGURA 34), especfico ao clon, apresentando grupo azo como diretor (www.fda.gov, 2002).
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HOOC NH HO N N O COONa

balsalazina

FIGURA 34. Estrutura qumica da balsalazina. Disponvel em (www.fda.gov). Acesso em 2002.

3.5.2. Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy ADEPT. A eficcia da quimioterapia para o tratamento do cncer limitada pela ocorrncia dos efeitos colaterais, devido os frmacos usados na quimioterapia tradicional, no distinguirem as clulas normais das clulas neoplsicas (HOUBA, 1996). O sistema ADEPT utiliza uma enzima acoplada a um anticorpo monoclonal para ativar o pr-frmaco, o que aumenta, e muito, a seletividade dos agentes anticancergenos. Primeiramente administra-se o conjugado anticorpo monoclonal + enzima (1), em seguida o anticorpo reconhece a superfcie de um determinado agente patognico (2), administra-se ento o pr-frmaco (3), que quando aproxima-se do complexo monoclonal + enzima + agente patognico, clivado (4), liberando o frmaco ativo (5), o qual promover ao (6) contra o agente patognico (bactria, helminto, ou clula tumoral) (FIGURA 35) (DUVAZ, 1997; HAN & AMIDON, 2000; HOUBA, 1996; WANG, 2001).

FIGURA 35. Diagrama esquemtico de ADEPT.

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Vrias classes de tumores humanos tem se mostrado sensveis a utilizao de diferentes combinaes de anticorpo, enzima e pr-frmaco no sistema ADEPT. Experimentos clnicos recentes, indicam que o ADEPT pode tornar-se uma forma de tratamento eficaz contra o cncer slido, desde que conheamos os anticorpos especficos para ele (HAN & AMIDON, 2000). Os anticorpos que se ligam aos antgenos de superfcie da clula tumoral, so os componentes chave do sistema ADEPT, uma vez que conferem a localizao especfica da ativao do pr-frmaco e consequentemente a sua seletividade. Um dos maiores problemas na terapia do cncer a pobre vascularizao do tecido tumoral e sua barreira fisiolgica, que tornam difcil o acesso a esse tecido, portanto para atravessa-lo, os pr-frmacos devem ter lipossolubilidade tima e ao invs de se utilizar anticorpos inteiros, pode-se utilizar somente os fragmentos Fab e scFv dos mesmos para melhorar tal acesso, os quais mostraram-se eficientes (FIGURA 36) (DUVAZ, 1997).

FIGURA 36. Diagrama esquemtico de ADEPT com um anticorpo e com o fragmento Fab. Disponvel em (www.nature.com/nrc/journal/v2/n2/slide show/nrc723_F4.html). Acesso em 27/02/2003. Os pr-frmacos desenvolvidos para o sistema ADEPT devem ser menos citotxicos que seus frmacos ativos correspondentes, requerendo tambm grande conhecimento da relao estrutura e atividade biolgica (QSAR) (DUVAZ, 1997). Tanto no sistema ADEPT como no GDEPT, prefere-se a utilizao de enzimas que no sejam de mamferos ou no humanas, que possam catalisar
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substratos geralmente no ativados em humanos. Portanto, as enzimas de origem bacteriana, que pode-se controlar sua imunogenicidade so vantajosas, uma vez que do mais especificidade. Vrias combinaes de enzimas e pr-frmacos (QUADRO 2) j foram propostas para os sistemas ADEPT e GDEPT, observando-se que h combinaes mais adequadas para um sistema do que para outro, uma vez que a ativao do prfrmaco no sistema ADEPT feita no meio extracelular enquanto que no GDEPT a ativao ocorre no meio intracelular (HAN & AMIDON, 2000). QUADRO 2. Enzimas e pr-frmacos que tem sido propostos na terapia do cncer. enzima DT diaforase pr-frmaco 5-(Aziridina-1-il)-2,4nitrobenzamida (CB 1954)* Plasmina Carboxipeptidase G2 Timidina quinase (viral) Peptidil-p-feniletilenoaminamostarda Glutamatos acido benzico mostarda* Ganciclovir* 6-metoxipurina arabinonucleosideo (araM) frmaco 5-(Aziridin-1-il)-4hidroxil-amino-2nitrobenzamida Feniletilenoaminamostarda acido benzico mostarda (varias) Ganciclovir trifosfato Adenina rabinonucleosideo trifosfato (araATP) Citosina deaminase Glicose oxidase Xantina oxidase Glicose Hipoxantina Perxido de hidrognio Superxido,
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5-fluorcitosina*

5-fluoruracila

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perxido de hidrognio Carboxipep tidase A Galactosidase Glicosidase Azoredutas e -Glutamil transferase Glucuronidase Lactamase Feniletilenoamina-mostardacecfalosporina* Mostrada nitrogenadacefalosporina Mostradas nitrogenadas (varias) Fosfatase alcalina Fenolmostarda fosfato* Doxorubicina fosfato Mitomicina fosfato Etoposideo fosfato Penicilina Palitoxina-4-hidroxifenilFenolmostarda Doxorubicina Mitomicina alcohlica Etoposideo Palitoxina
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Metotrexato-alanina N-[4-(-Dgalactopiranosil)Benziloxicarbonil]daunorubicina amigdalin

Metotrexato Daunorubicina

Cianeto / Cyanide

Azobenzeno mostardas -Glutamil-p-feniletilenodiamina mostarda Fenolmostarda-glucoronideo Epirubicina-glucoronideo Vinca-cefalosporina*

Feniletilenoaminamostarda (varias) Feniletilenoaminamostarda Fenolmostarda Epirubicina 4desacetilvinilblastina-3carboxihidrazina Feniletilenoaminamostarda

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aamidase

acetamida Doxorubicina-fenoxiacetamida Melfalan-fenoxiacetamida

Doxorubicina Melfalan Fosfamida mostrada (+acroleina) 5-(Aziridin-1-il)-4hidroxil-amino-2nitrobenzamida Eg actinomicina D, mitomicina C

Citocromo P-450 Nitroreduct ase

Ciclofosfamida Ifosfamida CB 1954 Derivados de 4nitrobenzilcarbonil Fonte: HAN & AMIDON, 2000.

Segundo Duvaz (1997) as enzimas do sistema ADEPT podem ser classificadas segundo sua origem em: Mamfera: Fosfatase alcalina (AP); -galactosidase (-g). No mamfera com homologia mamfera: Carboxipeptidase A; E. coli -glicuronidase (-g); E. coli Nitroredutase (NR). No mamfera sem homologia mamfera: -lactamase (-L); Carboxipeptidase G2 (CPG2);
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Citosina deaminase (CD); Penicilina G amidase (PGA); Penicilina V amidase (PVA). Segundo o mesmo autor o sistema ADEPT possui as seguintes vantagens e desvantagens. Vantagens: Ser possvel na clnica; Aumento de seletividade para clulas malignas; Liberao do frmaco ativo, que tem baixo peso molecular, penetrando facilmente na clula tumoral; A concentrao do frmaco na clula tumoral bem maior quando o mesmo administrado na forma de pr-frmaco; No h necessidade de internalizao do complexo anticorpo enzima; Amplificao do efeito uma vez que uma enzima pode atuar em diversos pr-frmacos. Desvantagens: Imunogenicidade do complexo anticorpo enzima. Mas que pode ser resolvido usando anticorpo com enzima de mamferos; Potencial para matar clula normal devido a liberao do frmaco pela clula tumoral morta. Mas que est sendo resolvido pelo uso de frmacos com meia-vida curta.

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Exemplos de pr-frmacos de agentes alquilantes. O ZD2767 um pr-frmaco que encontra-se na fase pr-clnica de desenvolvimento, o qual demonstrou pelo sistema ADEPT, gerar regresso de tumores coloretais (FIGURA 37) (NICULESCO & SPRINGER, 1997).

FIGURA 37. Pr-frmaco ZD2767 (NICULESCO & SPRINGER, 1997). O pr-frmaco CB 1954, possui atividade contra carcinosarcomas em ratos e aps sofrer ao da NR, gera um composto com atividade citotxica de 104 a 105 vezes maior que o pr-frmaco CB 1954 (FIGURA 38) (NICULESCO & SPRINGER, 1997).

FIGURA 38. Ativao do pr-frmaco CB 1954 (NICULESCO & SPRINGER, 1997). Em 2001 Wang e colaboradores sintetizaram um pr-frmaco constitudo por uma cefalosporina e um anlogo do composto CC-1065. Onde por meio de testes in vitro, o pr-frmaco mostrou ser 10 vezes menos txico que o frmaco livre, e eficaz contra tumores em ratos (FIGURA 39).

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FIGURA 39. Pr-frmaco derivado de cefalosporina (WANG, 2001).

Outros exemplos de pr-frmacos em ADEPT. O pr-frmaco 5-FC (5-fluorocitosina), um agente antifngico convertido pela enzima Citosina deaminase (CD) em um agente anticancergeno 5-FU (5fluorouracil) (FIGURA 40) (NICULESCO & SPRINGER, 1997).

FIGURA 40. Biotransformao do pr-frmaco 5-FC (Niculesco & Springer, 1997). Niculesco & Springer (1997) descrevem o uso da enzima -glicuronidase (-g) para regenerar a 5- fluorouridina (frmaco matriz) (FIGURA 41).

FIGURA 41. Regenerao da 5-fluorouridina partindo do pr-frmaco (NICULESCO & SPRINGER, 1997).

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Foram sintetizados por Wei (2000) o derivados 5-dipeptidil da 5fluorodeoxiuridina (FdU) (1a-d) (FIGURA 42), sendo estes biologicamente inativos, contudo, podendo ser ativados pela peptildeformilase (PDF), a qual remove o grupo formil N-terminal do dipeptdeo, para liberar o frmaco ativo FdU. Sendo o mais interessante a informao de que esta enzima exclusiva de bactrias e ausente em clulas de mamferos, podendo gerar potentes agentes antibacterianos (WEI, 2000).

FIGURA 42. Regenerao do frmaco matriz (FdU) a partir de seus pr-frmaco (WEI, 2000).

3.5.3. Gene Directed Enzyme Prodrug Therapy GDEPT. Utiliza genes que codificam enzimas ativadoras de pr-frmacos, os quais podem ser transportados por lipossomas, lipdios catinicos ou vrus (retrovrus ou adenovrus), atingindo clulas tumorais e normais. A expresso de tais genes pode ser feita ligando os mesmos na extremidade da seqncia downstream das unidades de transcrio especficas do tumor (FIGURA 43). Esta abordagem tem mostrado resultados promissores em sistemas laboratoriais (HAN & AMIDON, 2000).

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121

FIGURA 43. Diagrama esquemtico do conceito de VDEPT.

Exemplos de pr-frmacos em GDEPT e ADEPT. Em 1999 foi sintetizado um pr-frmaco (10) derivado do 2-nitroimidazol-5ilmetil carbamato, o qual, na presena de nitroredutase (NR), mostrou citotoxicidade 10 a 24 vezes maior contra carcinoma ovariano humano (SKOV3) e 15 a 40 vezes sob hipxia (FIGURA 44) (HAY, 1999).

FIGURA 44. Ativao enzimtica do pr-frmaco 10 por meio de nitroredutase

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(NR) (HAY, 1999). Em 2000 foram sintetizados trs pr-frmacos (PBD) N10-(4-nitrobenzyl) carbamato protegidos (9a, 9b e 15) e avaliados para seu uso em ADEPT e GDEPT, usando como enzima ativadora a nitroredutase (NR), sendo que o frmaco ativo do pr-frmaco DC-81_9a mostrou atividade 100 vezes maior contra o adenocarcinoma humano (FIGURA 45) (SAGNOU, 2000).

FIGURA 45. Ativao enzimtica do pr-frmaco DC-81_9a, por meio de (NR) (SAGNOU, 2000).

3.5.4. Osteotropic Drug Delivery System ODDS. Embora muitas formas de pr-frmacos tenham sido desenvolvidas, o tecido sseo ainda permanecia como um alvo limitado devido suas propriedades biolgicas e a falta de um sistema circulatrio sseo semelhante ao de outros tecidos. Recentemente fora proposto um novo e promissor sistema de liberao de frmacos para atingir o tecido sseo via pr-frmacos, onde estes so constitudos por uma molcula de bisfosfonato ligada a um frmaco especfico (FIGURA 46) (HIRABAYASHI, 2001).

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FIGURA 46. Diagrama esquemtico do conceito de ODDS. Os Bisfosfonatos so uma nova classe de compostos sintticos estruturalmente relacionados ao Pirofosfato, um modulador endgeno na homeostase do clcio, so utilizados clinicamente em diversas desordens metablicas sseas, como na doena de Paget hipercalcemia maligna, metstase ssea e osteoporose (HIRABAYASHI, 2001). Os Bisfosfonatos tambm so conhecidos por possuir alta afinidade pelo HAP, alm dos tecidos calcificados serem os principais alvos de acumulao dos mesmos aps a administrao. Utilizando esta propriedade de tropismo sseo dos Bisfosfonatos, o sistema ODDS faz com que a liberao de frmacos nas estruturas sseas ou na medula ssea, torne-se possvel. Uma classe teraputica j testada por esse sistema foi o dos antiinflamatrios no esteroidais (NAIDS) contra artrite induzida em ratos, onde constatou-se que o sistema ODDS para o diclofenaco, um mtodo teraputico altamente potente, no txico e com menor nmero de administraes (FIGURA 47) (HIRABAYASHI, 2001).

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O OH P NH O O Cl NH O P O O OH Et O Et

DIC-BP
Cl

FIGURA 47. Pr-frmaco do diclofenaco com Bis-fosfonato (HIRABAYASHI, 2001).

4. PERSPECTIVAS. O simples avano no campo da imunologia e da biotecnologia no bastam para o desenvolvimento de novos pr-frmacos, pois somente o trabalho conjunto de profissionais da imunologia, enzimologia, farmacologia, histologia, biologia molecular, qumica orgnica e outros poder trazer para o uso clnico sistemas to fantsticos como o CDS, ADEPT, GDEPT, VDEPT e outros por vir. 5. CONCLUSO. A sntese de pr-frmacos para o tratamento de diversas patologias, seja esta causada por um agente patognico ou por um distrbio na fisiologia normal, tem-se mostrado como uma via extremamente importante, racional e possvel, uma vez que cada vez mais rpido o avano no campo da biotecnologia e da identificao de compostos orgnicos.

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS. 1. ALLEN, L. SELIGSON; RONALD, C. TERRY; JEROME, C. BRESSI; JAMES, G. DOUGLASS, III; MILOS, SOVAK. A new prodrug of paclitaxel: synthesis of Protaxel. Anti-Cancer Drugs. 12. p. 305-313, 2001. 2. AVIVA, E; AMNON, H; ELI, B; IVAN, S. A; JUKKA, M; NAAMA, E, HANANY-ROZEN; GAL, W; DAVID, S; IRITH, G; HAGIT, C; SOILI, T; GORDON, L. A; GERSHON, G. A Peptide Prodrug Approach for Improving Bisphosphonate Oral Absorption. J. Med. Chem. 43. p. 3641-3652, 2000. 3. BREWSTER, M. E; BODOR, N. Adv. Drug Delivery Rev. 14. p. 177, 1994. 4. CARL, P. L.; CHAKRAVARTY, P. K.; KATZENELLENBOGEN, J. A. E. WEBER, M. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 77. p. 2224, 1980. 5. CHAKRAVARTY, P. K.; CARL, P. L.; WEBER, M. J. E KATZENELLENBOGEN, J. A. J. Med. Chem. 26. p. 638, 1983. 6. CHO, M.J; KURTZ, R.R; LEWIS, C; MACHKOVECH, HOUSER, D.J.; Metronidazole Phosphate: A water soluble prodrug for parenteral solutions of metronidazole. Journal of Pharmaceutical Sciences. 71. n4. p. 410 414, 1982. 7. CHUNG, MAN-CHIN; FERREIRA, ELIZABETH IGNE; O processo de Latenciao no Planejamento de Frmacos. Qumica Nova. v.22. n1. p. 75-84, 1999. 8. CLERICI, C. et al. Dig. Dis. Sci. 39. p. 2601, 1994. 9. DUNCAN, R.; SEYMOUR, L.W.; O'HARE, K.B.; FLANAGAN, S.; WEDGE, P.A.; ULBRICH, STROHALM, K. J.; SUBR V.; SPREAFICO, F.; GRANDI, M.; RIPAMONTI, M.; FARAO M.; SUARATO, A. Preclinical evaluation of polymerbound doxorubicin. J. Control. Rel. 19. p. 331-346, 1992. 10. DUVAZ, NICULESCU; SPRINGER, C. J. Antibody enzyme prodrug therapy (ADEPT): a review. Advanced Drug Delivery Reviews. 26. p. 151 172, 1997. 11. FERRES, H. Drugs Fut. 19. p. 499, 1983. 12. FERRY, D.R.; SEYMOUR, L.W.; ANDERSON, D.; HESSELWOOD, S.; JULYAN, P.; BOIVIN, C.;POYNER R. ;GUEST P. ;DORAN J.; KERR ,D. J.
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Antiinflamatrios
1. CONSIDERAES GERAIS. Os antiinflamatrios so frmacos com a finalidade de controlar o processo inflamatrio, quando este encontra-se exacerbado, uma vez que tal processo fisiolgico nada mais do que um processo de defesa de nosso organismo contra algo danoso. 2. CLASSIFICAO. Segundo os diferentes mecanismos de ao. Frmacos antiinflamatrios no esteroidais (FAINES); Frmacos antiinflamatrios esteroidais (FAIES). Segundo a estrutura qumica. Salicilatos; Derivados do p-aminofenol; cidos Aryl e Heteroarilactico; cidos Aril e Heteroarilpropinico; cidos Fenmicos (N-arilantranlico); Derivados do pirazol; Oxicams; Inibidores Seletivos de COX-2.

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3. PROCESSO INFLAMATRIO. dependente de enzimas como Fosfolipase A2, 5-LO, PGHS ou COX-1 e 2, as quais sintetizam os mediadores do processo inflamatrio na Cascata do cido Araquidnico.

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3.1. Fosfolipase A2, COX e 5-LO. A Ciclooxigenase ou Prostaglandina H sintetase foi inicialmente purificada em 1976 e clonada em 1988. Recentemente foi isolada a 2a forma da COX, sendo expressada na presena de citocinas e fatores de crescimento. A COX-1 e a COX-2 possuem alto grau de similaridade. Os resduos de aminocidos destas enzimas so essenciais para a transformao do cido araquidnico em PGG2. Inibidores seletivos de COX-2 no se ligam a Argenina 121, stio de ligao do cido araquidnico e dos cidos carboxlicos dos inibidores de COX-1, gerando um antagonismo no competitivo. Fosfolipase A2 COX-1 COX-2 L.O

Hidrolisa os fosfolipdios da membrana celular, liberando o cido araquidnico.

Constitucional. Presente em clulas da mucosa gstrica (muco), hipotlamo (C) e renais.

Condicional, presente somente em processos inflamatrios. Presente em clulas em repouso (vasculares, epiteliais, muscular lisa e fibroblastos). Geram menor efeito colateral gstrico e renal.

Transforma c Araquidnico em uma srie de HPETE c.hidroxiperxieicosatetraenico

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3.2. Prostaglandinas. So produzidos em tecido de mamferos. Pertencem a classe dos eicosanides (PGs, PGI, TxA, LT). So derivados de cidos gordos insaturados, com um ciclopentano e cadeia aliftica de cerca de 20C.
Estrutura geral das PGs
9 8 10 12 11 13 14 15 16 17 18 19 7 6 5 4 3 2

O
1

OH CH3
20

OH

3.3. Mediadores do processo inflamatrio. Leucotrienos. (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). - Vasodilatao na maioria dos vasos. - Quimiotaxina. - Brncoconstrio. - Rubor adjacente por via intradrmica. - Vasodilatao. - F i b r i n l i s e. - Inibio da agregao plaquetria. - Vasoconstrio. - Brncoconstrio. - Agregao plaquetria. - Vasodilatao - Brncoconstrio. - Inibio da agregao plaquetria. - Brncoconstrio. - Contrao do tero. - Lutelise. - Vasodilatao. - Broncoconstrio. - Mediador da febre e Hiperalgesia. - Inibio da ativao de clulas inflamatrias.
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Prostaciclina. (PGI2).

Tromboxano A2.

PGD2.

PGF2.

PGE2.

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- Vasodilatao. FAP - Aumento da permeabilidade vascular - Quimiotaxina. - Brncoconstrio. Fonte: (RANG, 1993; RANG, 1997; SILVA, 1994).

4. REA ou SAR dos FAINES. Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade antiinflamatria, baseado na estrutura dos cidos acticos indis, tendo como prottipo a indometacina.

OH

indometacina
O H3C N CH3

Cl

A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum: 1 cido central; 1 anel aromtico ou hetero-aromtico; 1 centro lipoflico adicional (de cadeia aliftica ou outro anel aromtico).

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4.1. Salicilatos. So analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios.

c. saliclico
O OH

c. acetilsaliclico
O OH

1 6 5 4 2 3

OH
6 5

1 2 3 4

CH3

Utilizado desde o sc. XIX, descoberto em 1838 e sintetizado em 1860. Usado localmente para retirada de calos e verrugas. Atua ligando-se na poro Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2. Toda a estrutura necessria para seus efeitos farmacolgicos. Reduzindo sua acidez, diminui-se a atividade antiinflamatria. OH em para ou meta, gera perda de atividade. Halognios no anel aromtico, gera aumento de atividade e toxicidade. Substituies no C5 no c. Saliclico, gera um aumento da atividade antiinflamatria. Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar podem ser obtido por: Formao de sais, steres ou amidas no grupo carboxila; Substituio do gp OH; Modificao de ambos os gps funcionai;.

Possui atividade Antiinflamatria, analgsica e antipirtica. o mais utilizado dentre os salicilatos. antiagregante plaquetrio devido poder doar o gp acetil. Possui um metablito ativo (salicilato)
O OH OH

inativos
1 6 5 4 2 3 6 5 1 2 3 4

OH

OH

aumento atv antiinflamatria e toxicidade

O O OH
1 1 6 5 4 2

OH

OH
2 3

OH F
3

6 5 4

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salicilato de metila
O O CH3
1 6 5 4 2 3

salicilato de sdio
O ONa

salicilamida
O NH2

OH
6 5

1 2 3 4

OH
6 5

1 2 3 4

OH

Causa irritao tpica. Usado somente em mialgia e artrite.

Uso por via oral

Tem atv analgsica mas no antiinflamatria.

Salicilatos

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4.2. Derivados do p-aminofenol. Tem como principal representante o paracetamol, metablito da acetanilida e da fecacetina. O paracetamol um analgsico e antipirtico, devido inibir a COX-1.
NH CH3 NH CH3 NH CH3

O ACETANILIDA

O HO

O H3C O FENACETINA

paracetamol acetaminofeno

NH2

CH2

fenacetina

H3C NH CH3

atividade maior basicidade

NH CH3

CH2 H3C O

atividade menor basicidade

++

H3C O

atividade menor basicidade

+++

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4.3. cidos Aril e Heteroarilactico. A atividade antiinflamatria aumenta com a acidade e diminui com a substituio do grupo carboxlico por outro grupo menos cido. Onde anlogos com amida so inativos. A presena do anel indlico, no essencial para a atividade antiinflamatria.
Cl

diclofenaco de Na
NH Cl O

Os 2 tomos de Cl foram o anel benznico para fora do pano, favorecendo a ligao com o stio ativo da COX.

ONa

Cl

indometacina
O

CH3

Aumenta a atividade: Substituio na posio 5. Substituio na posio para com grupos: F, Cl, CF3 e tiometil. Substituintes no anel indlico como: F, CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3. Reduz a atividade: Acilao do N indlico com cidos carboxlicos alifticos, gerando amidas. O anel indeno no lugar do anel indlico, mantm a atividade antiinflamatria e reduz os efeitos colaterais no SNC e TGI. Tal alterao confere pouca hidrosolubilidade. O efeito analgsico aumenta, com a presena do tomo de flor. O gp sulfinil melhora a hidrossolubilidade.

H3C

anel indlico

OH

O S H3C

H CH3 O OH

sulindaco

anel indeno
F

tolmetina sdica

O N

CH3

H3C

anel pirrlico

NaO

O anel pirrlico no lugar do anel indlico, mantm a atividade antiinflamatria A substituio do CH3 em para por um Cl aumenta 4 vezes sua potncia.

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etodolac

anel indlico

O N H R3 R1 R2

Gp alquil em R1 e cido actico em R2 aumentam a atividade antiinflamatria. Gp etil ou n-propil em R1 e/ou R3 gera composto mais potente. Cadeia cida grande, ster ou amida, inativam o composto.

4.4. cidos Aril e Heteroarilpropinico.

ibuprofeno
CH3 OH H3C CH3 O

Substituies no Gp. -metil, do c. carboxilico melhora a atividade antiinflamatria e reduz seus efeitos colaterais. Mais lipossolvel que o ibuprofeno, devido o anel aromtico. Possui atividade antiinflamatria, antipirtica e analgsica. A substituio no C6 com c naftilactico, gera atv antiinflamatria mxima. A substituio por c naftilpropinico aumenta a potncia. Gps lipoflicos (Cl, CH3S, CHF2O e CH3O) aumentam a potncia. Gps (COOCH3, CHO, CH2OH) mantm a atividade. O ismero (S) (+) o mais potente. Possui Gp -metil ligado ao anel pirrol

cetorofeno O

CH3 O

OH

O H3C CH3

naproxeno
HO O

cetorolac

O N O

anel pirrol

OH

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4.5. cidos Fenmicos (N-arilantranlico).

c. mefenmico
F H3C NH NH F F

c. flufenmico
O OH

anel aril CH3

O OH

anel antranlico

As metilas do anel aril, geram uma toro, fazendo com que este fique fora do plano do anel antranlico, aumento na atividade antiinflamatria. O mesmo faz o CF3 do cido flufenmico. O grupo NH essencial para a atividade. Sua substituio por (O, CH2, S, SO2, NCH3, NCOCH3), reduz significativa-mente a atividade. Os derivados meta e para aminobenzico so inativos.

4.6. Derivados do pirazol.

fenilbutazona O
H
4 3 5

O N
1

Na O
5

dipirona ou metamizol
O
5

H3C
4

N
1 3

S O H3C H3C N
4

N
1 3

N
2

N
2

N
2

CH3

H3C

H3C

Responsvel pela atv antiinflamatria

derivado inativo

Sem atv antiinflamatria Com atv analgsica

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios. Podem causar agranulocitose e outras discrasias fatais. Possuem a tendncia de formar compostos Nnitrosados, que so cancergenos.

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4.7. Oxicams.
oxicams
R2 OH HN
piroxicam
S CH3

OH

HN

meloxicam
OH HN N

O N S O O R1
S O O N CH3
O

O
O N S O CH3

Possuem atividade antiinflamatria e analgsica. Atividade tima quando R1=CH3. Boa atividade quando R2=aril ou heteroaril. As maiores atividades foram ferificadas onde R2= anel 2-piridil ou 2-tiazolil. O isoxicam foi retirado do mercado europeu por gerar severas reaes cutneas. No piroxicam a estabilizao do nion enolato feito pelo N da piridina.
isoxicam OH
O N O CH3 NH N S O O CH3

4.8. Inibidores Seletivos de COX-2.

rofecoxib
CH3SO 2

celecoxib
NH2SO 2

O S HN
N N CF3

CH3 O O

O
H3C

nimesulida
N O
+

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Biotransformao e Metabolismo dos FAINES

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Antiinflamatrios Esteroidais, Adrenocorticides ou Glicocorticides.

1. INTRODUO. A cortisona possui elevada atividade inflamatria e produzida pelas glndulas adrenais. Na finalizao do tratamento com glicocorticides, a dose deve ser reduzida aos poucos, descontinuando seu uso (dia sim dia no) at a parada total. Os glicocorticides so largamente utilizados em reumatologia para suprimir inflamao e reaes imunolgicas. Embora extremamente teis e muitas vezes capazes at de salvar a vida dos pacientes, so dotados de um grande nmero de efeitos colaterais importantes tais como imunossupresso, sndrome de Cushing, etc. Ao decidir se o paciente deve ser introduzido no uso dos Frmacos Antiinflamatrios Esteroidais (FAIES), o prescritor deve levar os seguintes elementos em considerao: Existncia de hipertenso ou diabetes; Pr-existncia de cataratas e/ou glaucoma; Risco significante de osteoporose. O FAIES mais usado em reumatologia a prednisona. FAIES contendo flor como dexa e betametazona devem ser evitados em patologias reumticas, pois possuem maior risco de gerar miopatias.

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1.1. Uso na Gravidez. A relao risco X benefcio deve ser bem analisada antes do seu uso. Os FAIES, com exceo da dexametazona e da betametazona, so metabolizados pela placenta. O feto recebe apenas 10% do frmaco administrado me, estando relativamente livre dos seus efeitos colaterais. Contudo a administrao de altas doses, traz a possibilidade de reteno hdrica e hipertenso materna.

2. RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (R.E.A / S.A.R.) As caractersticas estruturais comuns a todos glicocorticides e essenciais sua atividade so: 21 tomos de carbono; 01 ligao dupla entre os tomos de C4 e C5; 01 grupo cetnico no C3 e C20; 01 grupo alfa cetol no C21. Os glicocorticides usados como anti-reumticos, contm 01 oxignio no C11 e 01 alfa cetol (-OH) no C17. O ncleo fundamental formado pelo anel fenantreno (A, B, C) ligado a um anel pentagonal (D), com todos os carbonos saturados em suas valncias livres pelo H.

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O
20 17 21

cortisona
CH3 O
11 12 18 13

hidrocortisona
OH CH3 HO
11 12 18 13

20 17

21

OH OH
16 15

OH
16 1 2

CH3
1 2 19 9 10

C
14 8

D
15

CH3
19 9 10

C
14 8

A
3 5 4

B
7 6 3

A
5 4

B
7 6

hidrocortisona 2D
OH CH3 H3C

O OH HO

Estrutura, estereoqumica e nomenclatura dos glicocorticides, exemplificadas pelo cortisol (hidrocortisona)

Os 4 anis - A, B, C e D - no se encontram num plano uniforme. A planaridade dos ngulos de valncia em torno da dupla ligao entre C4 e C5 impede que o anel A fique em forma de cadeira e sim na forma de meia cadeira, que no facilmente representada em 2D. A orientao dos grupos ligados ao sistema de anel esteride importante para a atividade biolgica. Os grupos CH3 no C18 e C19, o grupo OH no C11 e a cadeia lateral cetol de dois carbonos em C17 projetam-se acima do plano do esteride e so designadas por . Sua conexo com o sistema em anel mostrada por linhas cheias. O grupo OH no C17 projeta-se abaixo do plano, sendo designado por , e a conexo com o anel indicada por uma ligao pontilhada.

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A cortisona e a prednisona possuem um oxignio no C11, que sofrem reduo pelas enzimas hepticas e transformam-se em hidrocortisona e prednisolona, respectivamente.
O O
20 17 13 21

cortisona
CH3 O
11 12 18

hidrocortisona
OH CH3 HO CH3 OH OH

OH
16

CH3
1 2 19 9 10

C
14 8

D
15

A
3 5 4

B
7 6

O O O

prednisona
CH3 O CH3 OH OH

prednisolona
CH3 HO CH3 OH OH

A O O

As alteraes na molcula da hidrocortisona e da cortisona deram origem aos compostos glicocorticides atuais, sendo mais potentes como antiinflamatrios e com menor capacidade de reteno de sdio. O acrscimo de uma dupla ligao entre C1 e C2 da cortisona e da hidrocortisona deu origem respectivamente a prednisona e a prednisolona, com a atividade antiinflamatria 4 vezes maior do que a hidrocortisona. Atravs da metilao do C6 e C16 da hidrocortisona e da introduo de um anel pirazlico (heterocclico) unidos ao C2 e C3 e do acrscimo de uma dupla ligao entre o C6 e C7, tem-se o cortizarvol, um potente antiinflamatrio, alm de apresentar melhor tolerncia que os glicocorticides habitualmente usados.

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cortizarvol
O
11 12

CH3
18 13

20 17

21

OH OH CH3

H3C N N
3 4 1 2

CH3
19 9 10

C
14 8

D
15

A
5

CH3

A falta de qualquer uma destas caractersticas qumicas no ncleo desses compostos tira deles a habilidade de atuarem fisiolgica ou farmacologicamente como glicocorticides. A introduo de grupo CH3 no C10 e C13 e um grupo etila no C17, origina o pregnano, ncleo fundamental de todos os esterides supra-renais com atividade corticide, isto deve-se a oxidao no C3 e C20 e a dupla ligao entre C4 e C5.
pregnano
12 11 20 17 13

CH3
21

CH3
18

CH3
1 2 19 9 10

C
14 8

D
15

16

A
3 4 5

B
7 6

A introduo de um grupo CH3 no C13 (substituindo o H), forma o ncleo estrano com 18 carbonos (chamado ncleo dos esterides C18) do qual derivam o estradiol, estrona e o estriol. Todos os corticosterides naturais e a maioria dos anlogos sintticos ativos possuem um grupo OH no C21, o qual responsvel pela reteno de sdio. Salientando que a atividade antiinflamatria pode ocorrer na sua ausncia deste grupo.

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3. BIBLIOGRAFIA. Korolkovas, A., Burckhalter, J. H.. Qumica Farmacutica, Ed. Guanabara, Rio de Janeiro, RJ, 1988, cap. 8, pg. 181. Gilman, A. G., RalI, 1. W., Taylor, P.. As Bases Farmacolgicas da Teraputica, 88 ed., Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, RJ, 1991, Seo IV, cap.26, pg. 421 e Seo XV, cap. 60, pg. 951. Monografia do CELEBRA (celecoxib) - cedida pelo Laboratrio Pfizer Ltda, 2002. 4. Sites acessados: www.unisantos. com. br/metropms/unitox/medica/anant. htm www.gwmnet.com . br/usuarios/abj/analg%C30/oA9sicos. html www.caoqa . hpg . ig com .br/cientifica/analgescos. htm www.terravista. ptlnazare/5049/. htm

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Histamina e Anti-histamnicos.
1. HISTAMINA. 1.1. Histrico. A histamina foi obtida por sntese, pela primeira vez, em 1907 por Windaus e Vogt. Em 1910 foi isolada do esporo de centeio, por Barger e Dale, tendo sua atividade biolgica (estimulante da musculatura lisa e como depressor) descoberta. Em 1927, Best e colaboradores isolaram-na do fgado e pulmes. Em 1927, Lewis, mostrou que a histamina liberada de tecidos agredidos e em interaes de antgeno-anticorpo. Em 1949, Jones sintetizou o betazol, ismero da histamina.

1.2. Qumica. A histamina biossintetizada nos mastcitos, sendo armazenada nos grnulos de heparina, dos quais pode ser liberada por: antgenos, venenos, toxinas, enzimas proteolticas (tripsina), detergentes e vrias aminas. A histamina formada pela descarboxilao da histidina.
O H N
2 1 5 4

OH H N
2 1 5 4

NH2

NH2

N
3

histidina
N
3

histamina

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A histamina (5-imidazoletilamina ou -aminoetilimidazol) existe em 2 formas que no podem ser separadas, onde no pH fisiolgico, o tomo de nitrognio amnico da cadeia lateral protonizado.
H N
2 1 5 4

NH2
2

H N
1 5 4

NH3

N
3

histamina
N
3

tautmero ativo

1.3. Conformao. Segundo Ganellin, a conformao essencial para a histamina interagir com o receptor H1 a que a cadeia lateral est completamente estendida (trans) e todos os tomos de carbono e nitrognio so co-planares ao anel imidazlico. Sendo ainda muito provvel que a histamina deva sofrer mudana conformacional durante a interao com o receptor H1.

1.4. Propriedades farmacolgicas. um dos mediadores qumicos dos processos alrgicos, incluindo o choque anafiltico. Produz vasodilatao capilar, podendo gerar edema. Estimula a secreo do suco gstrico no estmago. Acelera o batimento cardaco. Inibe a contrao do tero de ratas. Estimula a contrao da musculatura lisa do intestino e brnquios.

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2. ANTI-HISTAMNICOS. 2.1. Introduo. Os anti-histamnicos so antagonistas competitivos da histamina, bloqueando os seus receptores H1 ou H2. A ativao do primeiro resulta em vasodilatao capilar. A ativao do segundo estimula a produo de suco gstrico. Os anti-histamnicos so usados como: antialrgicos, anti-ulcerosos, antitussgenos, ansiolticos, antipsicticos, anti-parkinsonianos, antiemticos. Os efeitos colaterais mais comuns so: sedao, zumbidos e distrbios na coordenao do sono profundo. Ocasionalmente, pode surgir: insnia, tremores, irritabilidade, convulses, fadiga, cefalia e antecipao menstrual. 2.2. Histrico. Fourneau, em 1933, sintetizou o 1 anti-histamnico, o -(5-isopropil-2metilfenoxietil)dietilamina, sendo esta testada Bovet e Staub, em 1937. A substituio isostrica do oxignio etreo por um grupo amino, visando a agentes anti-histamnicos mais potentes, resultou no Antergan, chamado oficialmente fembenzamina. Este foi sintetizado por Mosnier e testado por Halpern, em 1942, sendo o 1 membro do grupo das etilenodiamnas. Esta substncia foi o primeiro anti-histamnico usado na teraputica. Nos EUA, em 1946, Low e colaboradores desenvolveram a difenidramina. E no mesmo ano Yonkman e colaboradores desenvolveram a tripelenamina. A sntese e triagem posteriores de milhares de novos compostos enriqueceram o arsenal teraputico com cerca de 50 agentes anti-histamnicos. A gnese de agentes anti-histamnicos atravs da modificao molecular pode ser observada na figura a seguir.

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Em 1966, para explicar a ao dual da histamina (vasodilatao capilar e produo de suco gstrico) Ash e Schild aventaram a hiptese de que h dois receptores para a histamina: H1 e H2. Em 1972, aps sntese e ensaio de cerca de 700 novos compostos qumicos resultantes da modificao molecular da histamina, Black e colaboradores descobriram, a burimamida, a qual bloqueia especificamente o receptor H2, cujo estmulo provoca aumento na secreo gstrica. Mais recentemente, outros novos compostos como a metiamida, cimetidina e a ranitidina manifestaram atividade de bloqueio seletivo para o receptor H2. A primeira, porm, por causar agranulocitose, embora reversvel, no usada nem mesmo em pesquisas.
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2.3. Classificao. Anti-histamnicos H1. Anti-histamnicos H2. 2.4. Anti-histamnicos H2. So estruturalmente aparentados histamina. Contm o grupo imidazlico ou isstero e uma cadeia lateral, com pequena ramificao na extremidade, constituda de 8 tomos, dos quais o 2, o 5 e o 7, so N amnicos secundrios; o grupo da extremidade, metiltiourico ou metilguanidnico, polarizado, e essa caracterstica provavelmente possibilita a ligao deste grupo s adjacncias do receptor, de conformidade com a teoria da charneira, conferindo a estes compostos a propriedade de antagonistas. Antagonistas de Receptor H2.
H N
2 1

NH2
5 4

histamina

N
3

H N

metiamida
N H N

CH3 S NH

S CH3 NH

cimetidina
N

CH3 S

N CH3 NH NH NH CH3

ranitidina
H3C N CH3 O S O
-

NH

NH

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2.5. Anti-histamnicos H1. Os anti-histamnicos que atuam no receptor H1 so representados pela frmula
R1
X

geral:

N R3

R2

Onde X pode ser oxignio, nitrognio ou carbono. Se X for O, tem-se atividade sedativa pronunciada. Se X for N so mais ativos e mais txicos. Se X for CH os anti-histamnicos so menos ativos e menos txicos. O N terminal deve ser necessariamente, tercirio. Derivados dimetlicos possuem atividade mais intensa do que outros homlogos. A cadeia alqulica entre X e N, para atividade tima, deve possuir 2 tomos de carbono. A atividade tima obtida quando R e R1 so aromticos. Um agente anti-histamnico deste tipo deve possuir um grupo amino ionizvel e um dipolo central.

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2.6. REA / SAR dos Anti-histamnicos H1. Kier deduziu que a histamina existe em 2 conformaes preferidas e pode, portanto, exercer duas aes biolgicas distintas, dependendo da presena de um ou de outro dos receptores complementares. Em 1976, Weinstein e colaboradores propuseram que a interao da histamina com o receptor se daria por 3 pontos: 1. 2. 3. Atrao eletrosttica entre o N+ da cadeia lateral e o stio I do receptor; Ponte de hidrognio entre o N3 do anel imidazlico e o stio II; Ponte de hidrognio entre o N1 do anel imidazlico e o stio III;

Os anti-histamnicos H1, atuando como antagonistas competitivos da histamina, podem desalojar a histamina de sua ligao ao stio especfico do receptor. Seus grupos aromticos volumosos formam ligaes adicionais com o stio inespecfico do receptor atravs de interaes de Van der Waals, transferncia de carga e hidrofbicas.

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2.7. Classificao dos Anti-histamnicos H1. Derivados da etanolamina; Derivados da etilenodiamina; Alquilaminas; Derivados da piperazina; Derivados fenotiaznicos; Outros.

2.8. Derivados da Etanolamina.

N CH3 N O CH3 Cl O CH3 N CH3

difenidramina

carbinoxamina

Difenidramina. o prottipo desta classe. Frmaco de escolha para uso parenteral no tratamento de reaes anafilticas. Apresenta tambm atividade antiemtica e anti-parkinsoniana. Carbinoxamina. a que apresenta menor incidncia de sonolncia dentre as de sua classe.

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2.9. Derivados da Etilenodiamina.

N CH3 N N CH3 N CH3 N N CH3 N N CH3 N CH3

metapirileno
S

tripelenamina
CH 3O

mepiramina

O metapirileno foi retirado do mercado em diversos pases, por causar cncer heptico em animais. A tripelenamina o prottipo desta classe.

2.10. Alquilaminas.
triprolidina
N

clorfenamina
N

N CH3 Cl

CH3

H3C

Alguns frmacos desta classe so utilizados como misturas racmicas (clorfenamina), embora os ismeros dextrorrotatrios (dexclorfeniramina) sejam mais ativos. Outros anti-histamnicos desta classe incluem a feniramina, pirrobutamina, etc. Na triprolidina, ativo, somente o ismero em que o grupo pirrolidinometlico est em posio trans com relao ao grupo 2-piridlico.

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2.11. Derivados da Piperazina. A ciclizina e meclozina so usados na profilaxia de enjos de viagem. A cinarizina utilizada em dermatoses alrgicas, rinite vasomotora e rinite alrgica. Contudo, seu principal uso na insuficincia vascular perifrica, sobretudo cerebral, causada pela arteriosclerose, pois um bom vasodilatador cerebral.

cinarizina
N N N Cl H3C H3C

prometazina
N CH3

2.12. Derivados Fenotiaznicos. Prometazina. um anti-histamnico muito potente, mas por seus efeitos sensibilizantes no aconselhvel para uso tpico. usada como antialegico, antiemtico e como adjuvante anestesia geral.

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2.13. Anti-histamnicos diversos. Todos os anti-histamnicos includos nesta classe podem ser encarados como anlogos das estruturas das classes anteriores citadas.

N N N H H3C

antazolina

isotipendila
N N

ciproeptadina

H3C

CH3

CH3

Antazolina. usada topicamente, em conjuntivites alrgicas, por sua baixa incidncia de efeitos sensibilizantes. Ciproeptadina. usada para aliviar pruridos associados aos distrbios cutneos (urticria, dermatite alrgica, neurodermatite). Possui efeitos antiserotoninrgicos. Isotipendila. isstero da prometazina, sendo mais potente que esta, contudo com durao de ao menor.

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Anticoagulantes.
1. INTRODUO Os anticoagulantes so agentes que prolongam o tempo de coagulao do sangue. So utilizados em diversos distrbios cardiovasculares, como infarto do miocrdio, embolismo pulmonar, doena vascular cerebral, doena vascular perifrica e trombose venosa. Possuem efeitos adversos raros, contudo, so contra-indicados para pacientes com: hemofilia, discrasias sangneas hemorrgicas, doena ulcerativa ativa do trato gastrintestinal, endocardite bacteriana subaguda, doenas hepticas ou renais graves, ulceras expostas e hipertenso intensa. Atravessam a barreira placentria, devendo ser usados com precaues. H necessidade de cuidado na sua administrao a mes em perodo de lactao.

2. HISTRICO Em 1916 McLean (aluno de medicina da Universidade Johns Hopkins) descobriu por acaso o 1 anticoagulante, durante uma pesquisa por novos pr-coagulantes. Em 1918, tal substncia foi descrita por Howell e Holt, que a denominaram heparina, devido sua abundncia nos tecidos hepticos. Em 1937, Crafoord utilizou a heparina pela 1a vez na preveno de trombose. Contudo, a histria dos anticoagulantes orais comea na dcada de 20 (Sculo XX), com a descrio, por Schofield, da doena do trevo doce que, na poca, afligia o gado de Dakota do Norte (USA) e do Canad. O principal sintoma desta doena era a hemorragia, atribuida uma substncia txica no feno de trevo doce quando inadequadamente seco.
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Tal substncia foi isolada, identificada e sintetizada por Link e colaboradores, em 1933-39. Foi chamada inicialmente de dicumarina, mas agora conhecida como dicumarol. Em 1941, Bingham, Butt e colaboradores usaram-na pela primeira vez em ensaios clnicos. Em 1944, Nichol e Fassett introduziram a terapia prolongada com dicumarol para preveno do infarto do miocrdio. Centenas de derivados da cumarina foram isolados de fontes naturais ou sintetizados e ensaiados, na busca de anticoagulantes orais melhores e mais seguros, mas apenas alguns chegaram ao estgio clnico. Os anticoagulantes orais derivados da indandiona surgiram de estratgia racional. Tais anticoagulantes, foram projetados para ser antimetablitos da vitamina K, com a qual esto estruturalmente relacionados. Em 1944, Kabat demonstrou a ao anticoagulante destes compostos. O primeiro clinicamente empregado foi a fenindiona, em 1947. No fim da dcada de 20 (Sculo XX) foi estudada a ao anticoagulante de metais de terras raras. Sendo observado pela 1a vez sua atividade teraputica, em 1937 e, em 1943, foram introduzidos no arsenal clnico. Em 1949, Vincke e Sucker desenvolveram o sulfoisonicotinato de neodmio, frmaco mais usado desta classe.

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3. CLASSIFICAO Podem ser divididos em 5 classes: Heparina e heparinides; Derivados da cumarina; Derivados da indandiona; Agentes diversos; Anticoagulantes para estocagem de sangue total.

4. HEPARINIDES. Os principais membros desta classe so: apolato sdico, galactopolissulfato sdico, heparina sdica, heparinato clcico, heparinato de etamifiuna, hirudina, iodoeparinato sdico, manopolissulfato sdico, metilgalactopolissulfato de clcio e sdio, polissulfato de mucopolissacardeo, sulfato de glusaglicano, sulfato de quitina, sulfato de xilano, sulfato sdico de dextrano, sulfato sdico de polietileno, xilampolissulfato sdico. A heparina isolada de diversas fontes, contudo sua constituio no sempre a mesma. Portanto, a heparina de porco no idntica bovina. Alm do fato de j se ter separado por eletroforese 2 fraes distintas: a -heparina e a -heparina. Os heparinides so obtidos a partir da heparina por meio de reaes tais como: oxidao, hidrlise e condensao. Outra maneira de obteno de heparinides consiste na esterificao exaustiva de alguns mucopolissacardeos naturais ou polmeros sintticos com cido clorossulfnico. Outros heparinides devem o nome sua semelhana estrutural com a heparina.

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Existem 2 caractersticas estruturais associadas atividade anticoagulante desta classe de frmacos: O grau de dissociao de todos os grupos ionizveis; Dimenso e forma molecular. Devido aos seus grupos fortemente cidos, a heparina e os heparinides so rapidamente neutralizados por compostos de natureza bsica, perdendo assim sua capacidade anticoagulante.

4.1. Heparina
HEPARINA O OH O SO3Na O O SO3Na SO3 Na COONa OH O O OH O O SO3Na O O SO3Na SO3 Na COONa OH O

HN

HN

Monmero

um mucopolissacardio sulfatado, consistindo de pores alternadas de cido D-glicurnico e 2-amino-2-desoxi-D-glicose, formando unidades dissacardicas. Isolada comercialmente do pulmo e do fgado de mamferos. comercializada como sal sdico ou soluo. Unidades dissacardicas so usadas para a estocagem de sangue.

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5. DERIVADOS DA CUMARINA.
OH
4 3 2

O
1

4-hidroxicumarina

Esta classe inclui as 4-hidroxicumarinas. Seus ismeros ceto so estreitamente relacionados vitamina K. Aparentemente, a atividade anticoagulante depende do resduo 4hidroxicumarnico e de um hidrognio ou substituinte hidrocarbnico na posio 3. Agem somente in vivo, no in vitro. So classificadas em: Monocumarinas (acenocumarol, femprocumona, warfarina, etc.); Dicumarinas (ciclocumarol, cumetarol, dicumarol, eticumarol, etc.). So administrados por via oral, com exceo da warfarina sdica, que tambm pode ser administrada por via intravenosa ou intramuscular. Quanto durao, so classificadas de: Ao intermediria: acenocumarol, dicumarol e warfarina; Ao prolongada: femprocumona. Praticamente todos isentos de efeitos colaterais. Os espectros de IR e RMN indicam que as cumarinas e dicumaris formam pontes de hidrognio.

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OH
4 3 2

OH
4 3 2

HO

O
1

O
1

HO

4-hidroxicumarina
OH
4 3

dicumarina
CH3 OH
4 3

CH3

Ph
2 2

Ph-NO2 O
1

O
1

warfarina

acenocumarol

5.1. Warfarina O ismero (-) 7 vezes mais ativo que o ismero (+). utilizado na forma de sal sdico e potssico. 5.2. Acenocumarol tido como o anticoagulante mais ativo na clnica. Difere da warfarina pela presena de um grupo nitro (NO2) em para no grupo fenila (Ph). ssea. Mesmo com o grupo NO2, no foram relatados casos de depresso da medula

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6. DERIVADOS DA INDANDIONA
O indandionas oxazidiona
O

R
N

O R = OCH 3 ---> anisindiona R = Br --------> bromindiona R = F ---------> fluindiona R = H ---------> fenindiona

difenadiona

O Ph
O

Ph

Os principais so: anisindiona, bromindiona, clorindiona, difenadiona, fenindiona, fluindiona, oxazidiona. Suas aes farmacolgicas e teraputicas assemelham-se s dos derivados da cumarina. So ativos somente in vivo no tm efeito in vitro. Entre os mais usados, a fenindiona de ao curta, sendo rapidamente absorvida e excretada, enquanto a anisindiona e a difenadiona so de ao prolongada, por serem excretadas lentamente. A fluindiona, graas ao tomo de halognio que apresenta, tm durao mais longa ainda e maior potncia. A bromindiona o p-bromoderivado da fenindiona. Onde o tomo de halognio aumenta a potncia e a durao da ao, possibilitando a administrao de uma nica dose por dia. A bromindiona e fluindiona, graas ao tomo de halognio que apresentam, tm durao mais longa ainda e maior potncia. Os derivados da indandiona podem provocar graves efeitos adversos, tais como: leucopenia, leucocitose, agranulocitose, hepatite, ictercia, dermatite grave, edemas generalizados e albuminria, sendo algumas destas fatais.

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7. AGENTES DIVERSOS Como representantes desta classe, temos: cianato, citrato de magnsio, liapolato sdico, naftionina, sais de metais de terras raras (crio e neodmio), venenos de cobra (ancroda, proteinase da Agkistrodon rhodostoma e que atua sobre o fibrinognio, fosfolipase A2 da Vipera berus). Os venenos de cobras com atividades anticoagulantes so extrados de diversas famlias, especialmente das Hydropheidae e Elapidae. Contudo, ainda no se firmou seu uso clnico.

8. ANTICOAGULANTES PARA ESTOCAGEM DE SANGUE TOTAL Estas substncias tm uso restrito para conservao de sangue total estocado e no so consideradas agentes teraputicos. Como representantes desta classe, podemos citar: citrato sdico, dextrose citrato, dextrose fosfato citrato, edetato sdico, heparina, sulfato de polianetol.

9. MECANISMOS DE AO O mecanismo de ao dos anticoagulantes varia de acordo com a classe qual pertencem. Os heparinides agem: Mobilizando a heparina ligada a protenas plasmticas. A heparina age: Como inibidor do fator Xa; Na ativao da antitrombina.

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Os derivados da cumarina atuam: Por antagonismo competitivo com a vitamina K; ou Inibindo irreversivelmente o transporte da vitamina K, impedindo a sntese dos fatores II, VII, IX e X no fgado. As indandionas agem: Pelo mesmo mecanismo que as cumarinas. Os sais de metais de terras raras agem: Interferindo com a atividade do fator VII, impedindo a formao da tromboplastina. Os venenos de cobras provavelmente agem: Primariamente, por destruio enzimtica da tromboplastina; Posteriormente, por dissoluo da fibrina, devido protease especfica presente na sua constituio. Os anticoagulantes usados no armazenamento de sangue total agem por se complexarem com o Ca+2, prevenindo a formao de cogulo.

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Anti-helmnticos.
1. INTRODUO. 1.1. Conceito. Os agentes anti-helmnticos so frmacos empregados no combate de qualquer espcie de helmintase. Atuam seja destruindo os helmintos, seja expelindo-os dos pacientes infestados. A helmintase a doena parasitria mais disseminada e comum no mundo, e mostra tendncia a aumentar em importncia. Embora algumas infestaes sejam no sintomticas, outras debilitam e at matam (esquistossomase).

1.2. Epidemiologia.
Quadro das Helmintases no mundo.
1200
1 bilho

N de casos (milhes)

800

Ascaridase Ancilostomase tricurase Filarase Enterobase Esquistossomase Estrongiloidase

500 300 285

600

250 80 70 50

10

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1.3. Tratamento. Na estratgia racional no combate aos helmintos, deve-se conhecer: A natureza do parasita; O ciclo de vida do parasita; Os hospedeiros reservatrios; O hospedeiro intermedirio animal; O local da infestao no homem; O hospedeiro humano definitivo; O frmaco a ser empregado na terapia.. Para bloquear o ciclo evolutivo do parasita, pode-se: Destruir os ovos ou cistos; Impedir a contaminao do local de vida normal por ovos ou cistos; Destruir as formas intermedirias; Destruir os hospedeiros intermedirios (moluscos); Tratar os pacientes infestados. 1.4. Ensaios. So realizados in vivo, devido ser mais confivel que os ensaios in vitro. Para busca de novos anti-helmnticos. Na determinao do nvel de atividade antiparasitria, so utilizados os seguintes critrios: Desaparecimento ou reduo do n de ovos nas fezes animais; Morte dos helmintos; Eliminao dos parasitas da corrente sangnea; Migrao dos vermes dentro do hospedeiro para rgos onde possam ser destrudos por fagocitose. Os frmacos que mostram atividade na helmintase animal so

subseqentemente testados nas infestaes humanas, no raro com resultados equivalentes. Algumas vezes, contudo, os frmacos ativos mostram-se por demais txicos, o que restringe seu emprego em seres humanos.

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Atualmente, h disponibilidade de frmacos eficazes para a maioria das helmintases. Alguns frmacos tm atividade de amplo espectro, sendo utilizados para infestaes mltiplas.

2. HISTRICO. As Helmintases so to antigas quanto o prprio homem. 23-79 E.C., Plnio descreveu o uso de aspdio como anti-helmntico. 1821, Faraday sintetizou o tetracloroetileno. 1925, HaIl e Shiflinger verificaram sua atividade anti-helmntica. 1924, Dohme e colaboradores sintetizaram o hexilresorcinol. 1930, Lamson e colaboradores verificaram sua atividade anti-helmntica. 1853, Cloez sintetizou a piperazina. 1942, Giroud verificou sua atividade anti-helmntica. 1946, Van Lare e Brooker sintetizaram o pirvnio. 1949, Peters e colaboradores verificaram sua atividade anti-helmntica. 1955, Bayer sintetizou a niclosamida. 1960, Gnnert e Schraufsttter verificaram sua atividade anti-helmntica. 1961, Brown e colaboradores introduziram o tiabendazol, inicialmente para uso veterinrio e posteriormente Vilela e associados testaram-no, na helmintase humana. 1966, Pfizer sintetizou a pirantel. 1966, Janssen e colaboradores introduziram o mebendazol como antihelmntico de amplo espectro. 1973 foi desenvolvida a oxamniquina.

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3. CLASSIFICAO. Frmacos ativos em nematdeos ou nematicidas; Frmacos ativos em cestdeos; Frmacos ativos em trematdeos. 3.1. Anti-helmnticos de uso em humanos. Alcalides: desidroemetina; Antibiticos: antelmicina, cefamicinas, paromomicina; Derivados uricos: carbantel; Fenis: bromoxanida, closantel e rafoxanida; Organofosforados: haloxona, vincofos e zilantel. 3.2. Anti-helmnticos de uso veterinrio. Antibiticos: rnonensina; Derivados do nitroimidazol: dimetridazol; Derivados quinolnicos: buquinolato, nequinato; Derivados da tiouria: tiofanato; Fenis halogenados: clopidol.

3.3. Nematicidas. Pertencem a diversas classes qumicas. Os principais so: Tetracloroetileno, piperazina, embonato de pirvnio, tiabendazol, mebendazol, tetramisol, levamisol e diclorofeno.

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Cl

Cl HN NH

H N

S N

Cl

Cl

tetracloroetileno
N

piperazina
S N

tiabendazol
H N NH O N O O CH3

tetramisol
H N N S

mebendazol

levamisol

diclorofeno

Um grupo importante dos nematicidas o on amidnio, nitrognio quaternrio ligado a um tomo de nitrognio tercirio atravs de uma cadeia carbnica conjugada ou ressonante de ligaes duplas alternadas com ligaes simples.
CH3 N H3C
+

CH3 C Cn N CH2 N H2C Cn C N

+

CH3

Este sistema , aparentemente, essencial para a atividade anti-helmntica. So todos quase insolveis em gua, sendo pouco absorvidos no trato intestinal, permanecendo por perodos prolongados em contato com os parasitas intestinais, facilitando a ao letal sobre estes.

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3.4. Frmacos ativos em cestdeos. Os principais representantes de uso humano so: Niclosamida e quinacrina (ou mepacrina). Albendazol e mebendazol; Diclorofeno e praziquantel.
Cl O N O
+

CH3 CH3

quinacrina
NH O

CH3

mepacrina

HN O CH3

niclosamida
Cl OH Cl H N NH O N O O CH3 N

albendazol
H N NH CH3 O O

mebendazol

H3C S OH OH O

praziquantel
N N

diclorofeno
Cl Cl O

No tratamento de infestaes por cestdeos inclui o seguinte cuidado: Purgao salina antes e depois do tratamento, para eliminar o helminto paralisado.

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3.5. Frmacos ativos em trematdeos. Os principais representantes so: Derivados do benzimidazol e albendazol; Cloroquina, praziquantel, metrifonato e oxamniquina.
CH3 CH3 N N HN CH3

H N

derivados benzimidazis
Cl O N

cloroquina
CH3 O O P O N N H3C Cl Cl OH Cl

praziquantel

metrifonato
CH3
-

O O N O HO HN

oxamniquina

CH3

H N

3.5.1. Metrifonato Tambm usado como inseticida e como anti-helmntico veterinrio. um organofosforado de baixa toxicidade, agindo por inibio da acetilcolinesterase nas sinapses nervosas no verme. As intoxicaes so tratadas com atropina ou com oximas (pralidoxima).

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4. MECANISMOS DE AO. Os anti-helmnticos agem por um ou mais dos mecanismos seguintes: Ao direta, causando narcose, paralisia ou morte do helminto, com a sua subseqente eliminao (piperazina e tetracloroetileno). Ao irritante, queimando os tecidos do verme (hexilresorcinol). Ao mecnica, causando distrbios permanncia do verme, forando-o a migrar e subseqentemente ser destrudo por fagocitose (dietilcarbamazina). Interferncia no metabolismo do helminto. Este mecanismo o mais comuns. Diversos anti-helmnticos agem inibindo enzimas especficas dos vermes. Inibem a acetilcolinesterase pirantel e metrifonato; Inibem a fumarato redutase / succinato desidrogenase suprimindo a energia do verme tiabendazol, piperazina e tetramisol; Inativa a fosforilase do esquistossomo niridazol. Os corantes ciannicos (pirvnio) interferem com sistemas enzimticos respiratrios e tambm com a absoro de glicose exgena em helmintos intestinais. O mebendazol inibe reaes metablicas relacionadas absoro de glicose pelo verme. A niclosamida e o diclorofeno agem como desacopladores da fosforilao oxidativa. Aps este ataque inicial dos frmacos, os helmintos se tornam altamente vulnerveis s enzimas proteolticas do intestino do hospedeiro e sofrem digesto parcial. A niclosamida interfere na absoro de glicose. O praziquantel deve a sua atividade depleo de glicognio. H, ainda, anti-helmnticos que atuam por inibio da biossntese dos cidos nuclicos. Os que se intercalam no DNA (cloroquina e mepacrina). A tubercidina, que inibe a utilizao de adenosina para a formao de nucleotdios.
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Antibiticos.
1. DEFINIES. Antibiticos so substncias qumicas especficas derivadas de organismos vivos ou produzidas por eles, bem como seus anlogos estruturais obtidos por sntese, capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentraes diminutas, sem sria toxicidade ao hospedeiro. Antibiose o termo utilizado para descrever o princpio de que os microorganismos competem entre si pela sobrevivncia. Potncia um meio de garantir a uniformidade dos antibiticos em todo o mundo e facilitar o trabalho dos clnicos, a potncia ou a atividade dos antibiticos atualmente expressa em unidades internacionais (U.I.), que podem ser transformadas em mg de peso. Para se calcular quantas U.I. existem em 1 mg de antibitico, basta dividir 1 pelo valor em mg da U.I.. Por exemplo: Bacitracina tem 0,01351 mg = 1 U.I., portanto, 1/0,01351 = 74 U.I./mg. 2. NOMENCLATURA. Penicilinas (sufixo cilina. Ex. ampicilina); Cefalosporinas (prefixo cef. Ex. cefotaxima); Fluoroquinolonas (sufixo floxacin; Ex. norfloxacin). 3. CLASSIFICAO. Antibiticos -Lactmicos (Clssicos e No Clssicos); Cefalosporinas; Cloranfenicol; Tetraciclinas; Polipepitdicos; Aminoglicosdeos e Aminociclitis; Macroldeos.

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4. ANTIBITICOS -LACTMICOS CLSSICOS. 4.1. Penicilinas. Possuem a seguinte estrutura geral:

O H NH
7

H
5

S
1

CH3
2

A N
4

B
3

CH3 COO+

EG - Penicilinas

H , Na , K

Relao Estrutura Atividade (REA / SAR). A atividade das penicilinas dependem: Do anel -lactmico (A) ligado a um ncleo tiazolidnico (B); Da carboxila livre; De um ou mais grupos amino substitudos na cadeia lateral; Outras informaes: Os anis (-lactmico e tiazolidnico) so dobrados no eixo C-5 e N-4. A intensidade da atividade depende da estereoqumica da cadeia lateral. A molcula contm 3 centros quirais (23 = 8 ismeros opticamente ativos, sendo o ismero natural presumivelmente o mais ativo).

Propriedades fsico-qumicas. Devido ao grupo carboxlico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas so relativamente cidos fortes (pKa2,65). As que possuem grupo de natureza bsica na cadeia lateral comportam-se como anfteros. o caso da ampicilina, cujo pKa 7,4. So inativadas por hidrlise e tambm por ao cataltica de enzimas: acilases e -lactamases.
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Caractersticas especiais: Resistncia cida: conferida por potente grupo eletrfilo ligado a cadeia lateral aminada, impedindo o rearranjo cido; Resistncia a -lactamase: conferida por grupo volumoso ligado a cadeia lateral aminada, o qual gera impedimento estrico no acoplamento enzima antibitico (meticilina). Resistncia cida e a -lactamase: conferida por ambas as caractersticas supracitadas (oxacilina). Amplitude de espectro: conferida pela hidrofilicidade da cadeia lateral aminada ou cida, ampliando o espectro contra bactrias gram (-) (amoxicilina e ampicilina). Reaes de degradao das penicilinas clinicamente relevantes. No anel -lactmico, a ligao amida cclica a mais instvel devido tenso do anel e reatividade, pois quebra: Lentamente em gua. Rapidamente em soluo alcalina. Pela -lactamase (amido--lactama hidrolase), em bactrias resistentes. Por protenas, gerando conjugados antignicos que causam alergia. Em taxa varivel em soluo cida, dependendo do Radical da cadeia lateral.

-lactamase

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Penicilinas clinicamente relevantes.

O H NH N O CH3 COO- Na / K
+ +

H S CH3

cido sensvel. Utilizada no tratamento de infeces provocadas por estreptococos -hemolticos, gonococos, meningococos, pneumococos, Clostridium, Treponema pallidum, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus antracis e alguns Actinomyces.

penicilina G
O H NH O O N H

ou benzilpenicilina
S CH3 CH3 COOH

cido resistente. Possui espectro de ao idntico ao da benzilpenicilina.

penicilina V
H3C

H NH

H S N CH3 CH3 COO- Na

+

cido resistente. Seu uso mais comum em infeces por estafilococos resistentes a benzilpenicilina.

O CH3

meticilina
H H S

O H2N

Amplo espectro.
CH3 CH3 COO- Na / K
+ +

NH N O

Sua atividade atribuda ao grupo amino, responsvel pelo poder de penetrao na parede celular. Amplo espectro.

ampicilina
O H2N H NH N O H S

CH3 CH3 COO- Na / K

+ +

Difere da ampicilina somente pela presena do grupo OH em para no anel aromtico.

amoxicilina
OH

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5. ANTIBITICOS -LACTMICOS NO CLSSICOS. Possuem estrutura diferente das penicilinas clssicas. Os principais representantes so: cido clavulnico, tienamicina, cido olivnico e nocardicina A.
c. clavulnico
O N O
OH

Antibitico Suicida.
OH

Inibe de forma especfica e irreverssvel a lactamase das bactrias Gram (+) e Gram (-). Usado em conjunto com outras as penicilinas Amplo espectro e -lactmico mais potente.

COOH

tienamicina
S N NH3
+

H3C

O OH

COO-

c. olivnico
S N NH3
+

Estrutura semelhante tienamicina com potncia antibitica maior que o cido clavulnico e menor que a tienamicina.
O

H3C

COO-

nocardicina A
OH NH

H 2N

COOH

N OH O

N COOH

Estvel diversas -lactamases e com atividade contra Gram (-). REA / SAR. A nica caracterstica essencial para a atividade a presena do sistema anelar; A cadeia lateral amdica pode estar ausente.

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6. CEFALOSPORINAS. So -lactmicos clssicos, contudo com estrutura diferente das penicilinas clssicas. Possuem a seguinte estrutura geral:
O H NH O
7 8

H S
6 1 2 3

H NH
7

H
5

S
1

R1

A1

N
5

B1
4

R R2
+ + +

CH3
2

A N
4

B
3

CH3 COO+

EG - Cefalosporinas

COO- H , Na , K

EG - Penicilinas

H , Na , K

OMS: O alto custo das cefalosporinas no compensa seu espectro de ao. REA / SAR. A nica caracterstica essencial para a atividade a presena do sistema anelar; A cadeia lateral amdica pode estar auseante; A cadeia lateral em C3 confere resistncia a algumas -lactamases; A quebra do anel -lactmico depende do R em C3 e C7; O anel -lactmico das cefalosporinas menos reativo, devido: O anel B1 ser menos tensionado do que o anel B das penicilinas. A presena da cadeia lateral em C3. A presena de dupla ligao entre C3 e C4.

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Cefalosporinas clinicamente relevantes.

O O H NH N S O O COOH H3C O H NH N N N N N O S H3C COOH HOOC CH3 O H S S H2N N N H S H3C O H2N NH N O CH3 COOH H H S

cefalotina

cefalexina
S O H NH

H S N N
+

O COOH

cefazolina

ceftazidima

Reaes de degradao das cefalosporinas clinicamente relevantes. Hidrogenao do anel -lactmico.

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7. CLORANFENICOL E DERIVADOS. Antibitico de amplo espectro produzido por Streptomyces venezuelae. Existem diversos tipos de pr-frmacos de cloranfenicol: Cinamato, estearato e palmitato de cloranfenicol, o qual mascara o sabor do frmaco e o libera no intestino, mas pode causar a sndrome cinzenta do recm-nascido. Hemissuccinato de cloranfenicol, o qual aumenta a hidrossolubilidade do frmaco para o uso oftlmico.
cloranfenicol
OH O

Se: NO2 = SO2 (tiafenicol) NO2 = CH3CO (cetofenicol)

NO2 OH

NH

CHCl 2

H3C

Palmitado de cloranfenicol

O O

NO2 OH

NH

CHCl 2

REA / SAR. Sua estrutura fundamental essencial para atividade. Apenas o ismero natural possui atividade antibacteriana elevada. Modificaes moleculares no conduziram a compostos melhores. O grupo nitro pode ser substitudo, sem perda significativa de atividade, por outros grupos puxadores de eltrons: acetil (CH3CO cetofenicol); metilsulfonila [CH3SO2 tianfenicol].

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8. TETRACICLINAS (TCs). Antibiticos de amplo uso e largo espectro isolados de Streptomyces aureofaciens e S. rimonis. A quelao uma importante propriedade qumica que forma complexos insolveis com sais de ferro, clcio, magnsio e alumnio. Administrao oral de tetraciclinas incompatvel com medicamentos ou alimentos contendo metais multivalentes. As TCs quelam clcio de ossos e dentes (dentes descoloridos chegando at marrom devido a cor amarela das TCs), no sendo indicados para crianas com dentio em formao (6-12 anos). So bem absorvidas por via oral na ausncia de ons metlicos multivalentes. As TCs envelhecidas perdem potncia devido a epimerizao em meio cido perdem hidroxila do C6, gerando a anidrotetraciclina, que inativa. Algumas TCs geram fototoxicidade, principalmente as com o cloro em C7 devido absorverem luz visvel (solar), formando radicais livres e gerando eritemia severa. TCs clinicamente relevantes.
R4
7 8 9 10 6a 10a 11

R3
6

R2
5 5a 11a 12

R1
4a 12a

N(CH3)2
4 3 2 1

EG - Tetraciclinas
OH

Frmaco
H N R5 O

R1 H OH OH

R2 OH OH H

R3 CH3 CH3 CH3

R4 H H H

R5 H H H

Tetraciclina Oxitetraciclina Doxiciclina

OH

OH

OH

REA / SAR. A remoo do grupo 4-metilamino reduz a atividade. O sistema conjugado formado de C10, 11 e 12 parece ser essencial para a atividade biolgica. Alteraes nesta poro inativam ou reduzem muito a atividade.
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9. ANTIBITICOS POLIPEPITDICOS. So altamente txicos (principalmente para os rins), sendo reservados para situaes graves com poucas alternativas teraputicas. Resistncia rara. Representantes.
O Glu CH3 H3C S N Leu IIe Lys Orn IIe Phe His Asn Asp NH2 gama gama R DAB

polimixina B
Thr Z DAB

DAB DX

Thr DAB DAB NH2 NH2 gama

bacitracina
NH2

CH3 CH3 H3C O H3C O O O NH OH NH2 OH OH O O O O

novobiocin

CH3 CH3

Bacitracina. Mistura de pelo menos 10 diferentes polipeptdeos. produzido pelo Bacillus subtilis. Possui neuro e nefrotoxicidade. Polimixina B. Mistura de pelo menos 12 polipeptdeos cclicos bsicos; produzido pelo Bacillus polymyxa. Usado em infeces srias do trato urinrio, meningite e septicemia por Pseudomonas aeruginosa. Novobiocin. Pertence famlia das cumarinamicinas. produzido pelo Streptomyces niveus. Inibe a funo da DNA girase e interfere com o metabolismo de ATP.
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10. AMINOGLICOSDEOS E AMINOCICLITIS. Esta classe de antibitico possui 1 grupo farmacofrico derivado de 1,3 diaminoinositol: estreptamina, 2-deoxiestreptamina ou espectinamina. So pouco absorvidos por via oral devido alta hidrosolubilidade (alto nmero de OH). Canamicina. quimicamente estvel (suporta calor, sol. cida ou bsica).
OH R1 HO HO HO H2N O R2 HO H2N O OH O O NH2

Frmaco Canamicina A Canamicina B Canamicina C

R1 NH2 NH2 OH

R2 OH NH2 NH2

Amicacina. Antibitico semi-sinttico produzido a partir da canamicina. O grupo amida ligado a N3 inibe a adenilao e fosforilao no anel aminoaucar distante (em C2 e C3), aumentando o espectro e a potncia.
OH HO NH2 H2N O HO OH HO O H2N O OH O NH HO H H2N O
HO OH HO NH2 H2N O NH2 HO O H2N O OH O NH2

HO

amicacina

tobramicina

Tobramicina. Possui ototoxicidade e nefrotoxicidade.

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Estreptomicina. Possui o grupo farmacofrico estreptamina. produzida pelo Streptomyces griseus.

NH NH HN H2N NH OH OH OH O H H O O NH NH2

estreptomicina
O O CH3 OH OH OH H3C OH

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11. MACROLDEOS. So caracterizados por 5 estruturas em comum: Grande anel lactona (ster cclico) com 12 a 17 carbonos; 1 grupo cetona; 1 ou 2 aminoacares unidos ao ncleo por ligaes glicosdicas; 1 acar neutro ligado ao aminoacar ou ao ncleo; 1 grupo dimetilamino no resduo de acar. Sofrem hidrlise da ligao glicosdica em sol. cida gerando acetais, que, alm de inativos, geram dores abdominais. Em meio bsico ocorre saponificao da lactona.
O H3C OH H3C H3C
11 12 13 7 9 10 8

CH3 OH CH3 HO O O H3C O CH3 O CH3 O CH3 OH

H3C H3C

H3C OH

9 10 11 8 7

CH3 O

CH3 CH3 H3C CH3

OH O
1

6 5 4 3

H3C

CH3

12 13

OH O
1

H3C

H3C

5 4 3

HO O O CH3 H3C

O CH3

CH3

CH3

ERITROMICINA

CLARITROMICINA

CH3

OH

Claritromicina. A OH no C6 da eritromicina foi convertido em OCH3 (metoxila). Tal grupo estabiliza a molcula, impedindo a formao do acetal e as dores abdominais. A metoxila tambm aumenta a lipofilicidade e a absoro, diminuindo as doses.

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Cardiotnicos.
1. CONCEITO. Cardiotnicos so frmacos que aumentam a fora contrtil do corao e exercem aes importantes na excitabilidade, automaticidade, velocidade de conduo e perodos refratrios do corao. So indicados principalmente na insuficincia cardaca congestiva.

2. EFEITOS ADVERSOS. Superdoses acumuladas ou o uso prolongado levam intoxicao por digitlicos, cujos primeiros sintomas so anorexia, salivao, vmitos, nusea e diarria, podendo causar tambm extra-sstoles ventriculares. Tal estado geralmente desaparece com o fim da terapia.

3. CLASSIFICAO e RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA/SAR).

O O
22

Cardiotnicos
R4 R6 R5
10 2 10 9 11

R3 CH3
12 13 17

Frmaco digitoxina digoxina

R1 X3 X3

R2 H H H OH

R3 H OH OH H

R4 H H H OH

R5 CH3 CH3 CH3 OH

OH glicose O

R6 H H H OH

20

+
16

21

C
14 8

D
15

deslanosdio X3+glic. ouabaina X

CH3

A
3 5 4

B
7 6

OH

O R1

R2

O OH C6H11O 4 OH OH OH OH

OH OH

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Para terem atividade cardiotnica, as estruturas devem possuir 3 caractersticas essenciais: Um anel de Lactona insaturada na posio 17; Uma funo -oxigenada na posio C-14; Configurao CIS entre os anis A e B e entre os anis C e D. A frao sacardica, anteriormente considerada importante no transporte destes frmacos at o local de ao, no essencial atividade. 3.1. Digoxina. o mais usado dos glicosdos cardacos. Preferido para o tratamento de insuficincia cardaca congestiva. excretada pelos rins predominantemente na forma inalterada, o que obriga a diminuir a dose para pacientes com funo renal debilitada. Pode ser administrada por via oral ou injetvel. 3.2. Digitoxina. Tem meia-vida longa, de 5 a 9 dias. Efeito teraputico por tempo prolongado, mas pode constituir desvantagem em caso de intoxicao. Sofre intensa metabolizao heptica sendo excretado 80% na urina na forma de metablitos inativos. 3.3. Deslanosido. estvel em soluo hidroalcolica, sendo apropriado para administrao parenteral em casos de tratamento digitlico de emergncia, tais como edema pulmonar, taquicardia paroxstica, fibrilao atrial, insuficincia ventricular esquerda e palpitao atrial.

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Antiarrtimicos.
1. CONCEITO. So frmacos utilizados no tratamento de distrbios no ritmo dos batimentos cardacos. Sendo a arritmia uma anormalidade na iniciao ou propagao dos estmulos cardacos.

2. CLASSIFICAO. 2.1. Glicosdios cardacos: Digitoxina, digoxina, deslanosido e ouabana; 2.2. Vasodilatadores coronrios: Amiodarona e verapamil; 3.3. Anticonvulsivantes: Fenitona; 3.4. Adrenrgicos: Epinefrina, fenilefrina e isoprenalina. 3.5. Bloqueadores -adrenrgicos: Propranolol, atenolol e metoprolol (crdio-seletivos). 3.6. Colinrgicos: Edrofnio e neostigmina.

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3.7. Anticolinrgicos: Atropina; 3.8. Anestsicos locais: Lidocana; 3.9. Antiemticos: Metoclopramida.

4. MECANISMO DE AO MOLECULAR E REA/SAR.

quinidina
+

procainamida
.
+

lidocana
.
+

N .

N . O

A ao antiarrtmica da quinidina resulta de sua ligao membrana celular do miocrdio via seu anel quinolnico, e tambm a lipdios e lipoprotenas; a frao quinuclidnica, com seu tomo de nitrognio protonizado, causa um ou mais dos seguintes efeitos: Repulso de ctions, incluindo sdio; Espessamento da membrana por hidratao; Quelao de ons clcio. Tais interaes corrigem o movimento patolgico de ons no miocrdio (reduzindo a entrada de Na+ e a sada de K+ atravs da membrana celular) produzindo efeitos antiarrtmicos. Esta similaridade explica os efeitos cardacos anlogos produzidos pelos 3
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frmacos, pelo mesmo mecanismo de ao. Estando o efeito antiarrtmico correlacionado com o efeito anestsico local. Vrios outros antiarrtmicos apresentam estrutura anloga: amiodarona, tocainida, aprindina e mexiletina.

O CH3 O H3C

amiodarona

tocainida

HN O

CH3

H2N CH3 N N CH3 CH3 I O I H3C CH3 N

aprindina

Os frmacos simpatomimticos, tais como epinefrina e isoprenalina, devem sua ao cardaca ao estmulo de receptores adrenrgicos, onde tal estmulo aumenta a presso sangunea e, por reflexo, aumenta o tono do vago e faz cessar o paroxismo da taquicardia atrial. J o estmulo de receptores aumenta a automaticidade e melhora a conduo.
CH3 OH H3C NH H3C NH OH

CH3 H3C NH OH

epinefrina isoprenalina
OH OH OH OH

propranolol
O

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O efeito antiarrtmico produzido pelo propranolol e outros agentes bloqueadores -adrenrgicos resulta de sua interao com o transporte celular de Ca2+, e no do bloqueio -adrenrgico. O verapamil bloqueia o transporte de Ca2+ atravs da membrana celular do miocrdio. A nifedipina outra antagonista do clcio.
CH3 O O CH3 H3C H N CH3 CH3 O

nifedipina
O H3C O CH3 O CH3 O O O N
+

H3C

verapamil

H3C

O N CH3

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Diurticos.
1. CONCEITO. No so somente substncias que aumentam o volume urinrio, so frmacos que atuam primariamente na excreo de ons Na+, Cl- ou HCO3-, principais eletrlitos do fluido extra-celular. So utilizados no controle de edemas e como coadjuvantes no controle da hipertenso, assim como na: insuficincia cardaca congestiva crnica (ICCC), insuficincia renal crnica, oligria aguda, glaucoma, hipercalcemia e clculos renais. Os efeitos adversos podem ser desprezveis, graves e at fatais.

2. CLASSIFICAO. 2.1. Quanto ao efeito biolgico, tem-se: Diurticos propriamente ditos (aumentam apenas a excreo de gua e no de eletrlitos); Natriurticos (aumentam a excreo de sdio); Salurtieos (aumentam a excreo de sdio e cloreto). 2.2. Quanto a seu mecanismo de ao, tem-se: Diurticos osmticos: glicose, glicerol, isossorbida, manitol, sacarose, sorbitol, uria; Sais formadores de cidos: cloreto de amnio, cloreto de clcio, nitrato de amnio, sais de potssio; Inibidores do transporte tubular renal: cidos acilfenoxiacticos, antagonistas da aldosterona, benzotiadiazinas, inibidores da anidrase carbnica, organomercuriais, pirazinas, pteridinas, sulfonamidas
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aromticas e xantinas. 2.3. Quanto a sua constituio qumica, tem-se: Xantinas: piperazina e aminofilina; Organomercuriais: mercaptomerina e merdroxona; Pirimidinas: aminometradina. Pirazinas: amilorida; s-Triazinas: formoguanamina; cidos acilfenoxiacticos: cido etacrnico; Sulfonamidas e relacionados: acetazolamida, furosemida, quinetazona; Tiazidas e frmacos relacionados: benzotiazida, clorotiazida e hidroclorotiazida; Pteridinas: triantereno; Espironolactonas esterides: espironolactona; Imidazolinas e relacionados: azolimina; Diversos: cloreto de amnio, cloreto de clcio, glicerol, glicose, isossorbida, manitol, nitrato de amnio, sacarose e uria. Os diurticos mais amplamente usados foram divididos em 7 classes: Xantinas; Diurticos osmticos; Compostos mercuriais; Inibidores da anidrase carbnica; Tiazidas; Compostos sulfamdicos relacionados; Diurticos diversos.

Tambm utilizam-se algumas associaes: Aldazida (espironolactona + butizida); Clofan (furosemida + triantereno); Moduretic (cloridrato de amilorida + hidroclorotiazida); Triclorana (hidroclorotiazida + triantereno).

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3. XANTINAS. So usados como diurticos, isolados ou em associaes com diurticos organomercuriais. O principal uso da aminofilina de broncodilatador e antiasmtico. 4. DIURTICOS OSMTICOS. Consideram-se como tais os seguintes compostos: glicose, isossorbida, manitol, sacarose, sorbitol. Com exceo do manitol, no so teis como diurticos.
O H3C N H3N
+

NH3

manitol

OH

OH

glicose
OH

OH OH O OH

HO H2C N CH3 N OH OH OH

OH

aminofilina

5. COMPOSTOS ORGANOMERDURIAIS. Apresentam a frmula geral:

R O Y Hg X
-

Uma cadeia de, pelo menos, 3 tomos de carbono; Um tomo de mercrio em uma das extremidades da cadeia; Um grupo hidrfilo separado do mercrio na outra extremidade.

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Os grupos substituintes R, X e Y determinam a potncia e os efeitos colaterais. O grupo R tem maior influncia, podendo ser aromtico, heterocclico ou alicclico. O grupo Y geralmente uma metila. O grupo X, teofilina, que tem atividade diurtica por si, embora pouco intensa.
O O

meralurina
teofilina
H3C N O H N

NH

NH O

Hg

teofilina

COOH H3C H3C CH3 O

H3C

N CH3

mercaptomerina sdica
NH Hg O H3C S
-

NaOOC COONa

So salurticos, inindo a reabsoro tubular de sdio, cloreto e gua. Tm seu uso principal no tratamento de distrbios cardacos congestivos. Sua ao diurtica se deve inibio da ATP-ase da membrana tubular, responsvel pela reabsoro ativa do Na+. Atravs do seu tomo de Hg, eles reagem, pelo menos, com um grupo sulfidrila da ATP-ase. O elemento ativo o on mercrio, que se liga especificamente a 2 stios receptores, sendo um deles um grupo sulfidrila e, o 2, outro grupo sulfidrila ou uma hidroxila fenlica.

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6. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBNICA. Tm como principal uso adjuvante no tratamento de glaucoma. O mais empregado a acetazolamida.
acetazolamida
H3C NH S O S O O N N NH2

6.1. Acetazolamida. Foi usada como diurtico oral, mas visto que a tolerncia se desenvolve rapidamente, hoje em dia, para a administrao por via oral, preferem-se as tiazidas. ainda usada como adjuvante no tratamento de glaucoma. Devido sua semelhana estrutural do grupo sulfamlico com o cido carbnico (H2CO3), as sulfamidas diurticas inibem a anidrase carbnica. O inibidor se insere numa fenda estreita na cavidade da enzima e se liga ao tomo de zinco presente na estrutura da anidrase carbnica atravs do grupo sulfamlico. Outra molcula do mesmo inibidor liga-se ao nico grupo sulfidrlico da enzima atravs do tomo de mercrio.

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7. TIAZIDAS E COMPOSTOS SULFAMDICOS RELACIONADOS. So salurticos e inibem a reabsoro de sdio, cloreto e gua. Tambm aumentam a excreo urinria de K+ e bicarbonato. Todas as tiazidas e agentes sulfamdicos relacionados so quase idnticos na sua ao, diferindo apenas no perodo de ao e nas doses. A durao da ao da: Clorotiazida de 6 a 12 horas; Hidroclorotiazida e benzotiazida, 12 a 18; Estes frmacos so usados em todos os tipos de distrbios cardacos, sendo empregados em substituio aos demais agentes diurticos. Podem provocar hipocalemia e outros desequilbrios eletrolticos, mas resolvidos com ingesto de alimentos ricos em potssio (como banana). Uma vez que reduzem a excreo renal de cido rico, tendem a elevar os nveis deste cido, causando, ataques de artrite gotosa aguda.
clorotiazida
Cl O S H2N O O S O H2N N CH NH O S O O S O Cl

hidroclorotiazida
H N CH2 NH

Cl O S H2N O O

N S NH S O

benzotiazida

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7.1. Clorotiazida. o prottipo das tiazidas, til no tratamento de edemas. 7.2. Hidroclorotiazida. utilizada no tratamento de edemas e tambm como anti-hipertensivo.

furosemida clortalidona
HO N H O O OH

NH H2N

H2N S O O Cl

S O O Cl

7.3. Clortalidona. um derivado ftalimdico, com poro sulfamdica e no tiazdica. Suas aes, usos e efeitos adversos so similares aos da clorotazida. usada tambm como anti-hipertensivo. 7.4. Furosemida um salurtico muito potente, causando efeito diurtico mais pronunciado que as tiazidas ou a acetazolamida. Por via oral, seu perodo de latncia de uma hora e atua durante 6 horas. Por via IM ou EV, sua ao imediata e dura 1 hora. utilizada no tratamento de edema.

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8. DIURTICOS DIVERSOS. Esta classe constituda de diurticos de constituies qumicas diversas.

c. etacrnico
CH2 H3C O O H2N N N O N S COOH CH3 CH3 Cl Cl O

espironolactona
O

triantereno

H3C NH2

8.1. cido etacrnico. um salurtico. Usado no controle de edema associado a distrbios cardacos congestivos, edema pulmonar e como coadjuvante no controle de crises de hipertenso. 8.2. Triantereno. um salurtico, estimula a excreo de gua, sdio e cloreto, mas retm potssio. Usado no tratamento de edema associado a distrbios cardacos congestivos, cirrose heptica e sndrome nefrtica. 8.3. Espironolactona. um salurtico, estimula a excreo de gua, sdio e cloreto.

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Anticonvulsivantes.
1. CONCEITO. So frmacos que deprimem seletivamente o SNC, com principal utilizao na supresso de crises, acessos ou ataques epilpticos sem causar dano ao SNC e nem depresso da respirao, sendo eficazes em 75-80% dos pacientes.

2. CLASSIFICAO. Brometos, barbitricos, hidantonas, oxazolidinodionas, succinimidas, aciluredas, benzodiazepinas (benzodiazepnicos) e diversos.

3. REA / SAR. Estrutura fundamental dos principais anticonvulsivantes: fenobarbital, fenitona, carbamazepina, etosuximida, valproato, diazepam e clonazepam.

R1
5

X
2

H3C

CH3

trimetadiona CH3
H3C O NH O N CH3 O O O

R2
4

N
3

R3

N H

EG - Pcp anticonvulsivantes

etosuximida

fenitona H

4. BROMETOS. Hoje de valor essencialmente histrico (NaBr e HBr).

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5. BARBITRICOS. Usados como anticonvulsivantes, mesmo em doses sub-sedativas, prevenindo acessos epilpticos. So usados no controle da maioria das formas de epilepsia, principalmente nos ataques tnico-clnicos generalizados e acessos focais.

CH3 O O

H3C O N H

NH

H3C O N CH3

NH

H3C O O N

O CH3 O

fenobarbital

eterobarbo

metilfenobarbital

6. HIDANTONAS. Usada com o fenobarbital ou etosuximida para controlar ataques convulsivos generalizados.
NH O O

Sendo tambm parcialmente eficaz em ataques focais.

N H

fenitona

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7. OXAZOLIDINODIONAS.
CH3 H3C O O

Usada principalmente no controle de acessos de abstrao. Possui RAMs graves e alguns fatais.

N CH3

trimetadiona

8. SUCCINIMIDAS.
H3C CH3

Frmaco de escolha para acessos de abstrao.

O N H O

etosuximida

9. ACILUREDAS.
O O

H2N

NH

fenacemida

Considerada anlogo de cadeia aberta das hidantonas. eficaz em ataques tnico-clnicos generalizados, de abstrao, do lobo temporal e mistos, refratrios a outros frmacos. Por ser muito perigosa, s deve ser usada quando outros frmacos se mostrem ineficazes, onde alguns autores advogam a sua excluso do arsenal teraputico.

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10. BENZODIAZEPNICOS. Principais benzodiazepnicos utilizados como anticonvulsivantes:

diazepam
Cl N Cl N

clonazepam
Cl NO2 HO H O N

lorazepam
Cl

N O CH3 O

N H

N H

oxazepam
Cl N HO N H O O N

nitrazepam
NO2

triazolam
Cl N Cl

N N H N N CH3

Diazepam. Usado principalmente como agente ansioltico, este frmaco mostra fortes propriedades anticonvulsivantes. ativo em espasmos mioclnicos e acessos de abstrao. Nitrazepam. Possui o mesmo uso do diazepam, contudo mais eficaz em espasmos mioclnicos. Clonazepam. Possui o mesmo uso do diazepam, contudo contra-indicado pacientes sensveis aos benzodiazepnicos.
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11. DIVERSOS. Usado no tratamento da epilepsia do lobo temporal e tambm para ataques
N

generalizados.
O

H2N

Provoca efeitos colaterais em cerca de 25% dos pacientes. Seu principal uso como diurtico inibidor da
O

carbamazepina

H3C

O S NH2 O

anidrase carbnica.
S

NH N

Uso no tratamento de ataques de abstrao em crianas, sendo muito til como coadjuvante de outros frmacos. Seu principal uso como anestsico local, sendo usado como antiarrtmico e no

acetazolamida

CH3 O

H3C

N NH CH3

CH3

tratamento de convulses, mesmo podendo em alguns casos provoc-la.

lidocana

OH

usado em acessos tnico-clnicos generalizados, acessos focais e em abstraes.

CH3

H3C

valproato

Produz efeitos teratognicos em animais.

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Anestsicos Locais.
1. CONCEITO. Anestsicos locais so agentes que atuam em receptores intracelulares de canais de sdio bloqueando reversvelmente a gerao e a conduo de potenciais de ao atravs do neurnio, inibindo a sensao de dor em regies especficas do corpo. Os anestsicos locais, podem ser ineficazes em reas inflamadas, pois nestas o pH cido facilitando a ionizao do frmaco, impossibilitando sua penetrao no neurnio e consequentemente no havendo interao com seu receptor intracelular. 2. REA / SAR. Os anestsicos locais, em sua maioria, possuem parentesco estrutural com a cocana, com a seguinte frmula geral.
EG - Anestsicos Locais
R2 N R1 O H O O(CH2)n Ar CH3 N O O CH3 cocana O

Gp lipoflico

Gp hidroflico

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200

Para manuteno da atividade anestsica, essencial que haja equilbrio entre as partes hidroflica e lipoflica. Alm da amina terciria. Todos os anestsicos locais do tipo ster e amida possuem ligaes conjugadas entre o anel aromtico e a carbonila, alm de possurem C+ e O-. A introduo de um grupo retirador de eltrons (NO2) na posio para do anel fenlico diminui esta C+ e O-, reduzindo a potncia do anestsico local. A introduo de um grupo doador de eltrons (NH2) na posio para do anel fenlico aumenta esta C+ e O-, aumentando a potncia do anestsico local. O mesmo resultado ser obtido se o sistema de duplas ligaes conjugadas for interrompido. Quanto durao do efeito, ela depende da velocidade de hidrlise enzimtica e da hidrofobicidade dos compostos. Assim, na seguinte srie de anestsicos locais a durao do efeito aumenta progressivamente na seqncia: Procana < lidocana < prilocana < mepivacana < bupivacana.

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201

3. CLASSIFICAO. Os anestsicos locais so agrupados em trs classes: Derivados de steres; Derivados de amidas; Anestsicos locais diversos.

4. DERIVADOS DE STERES. Cocana. Extrada das folhas da Erythroxylon coca e outras espcies do mesmo gnero, ou pode ser sintetizada a partir da ecgonina. utilizada topicamente no olho, nariz, ouvido, garganta, vagina e reto, mas no deve ser injetada nem ingerida.
CH3 N O CH3 O CH3 cocana O H O ecgonina OH N O OH

Procana. o prottipo dos anestsicos locais de uso parenteral.

H2N procana O N O H3C PABA O CH3 OH H2N

utilizada por via EV no tratamento de arritmias cardacas.

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202

contra-indicada para pacientes tratados com digitlicos, anticolinesterasicos e suxametnio. Por ser hidrolisada cido p-aminobenzico, no devendo ser usada simultaneamente com frmacos sulfamdicos, dos quais este cido antagonista competitivo. Tetracana. Deve ser conservado em recipientes opacos e hermticos. Suas solues aquosas resistem mais hidrlise, podendo ser esterilizadas por ebulio.
O O N CH3 tetracana CH3

HN

CH3

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203

5. DERIVADOS DE AMIDAS. Esta classe de frmacos compreende 3 subgrupos: Amidas bsicas, representadas pela cinchocana; Anilidas, toluididas e xilididas, representadas pela lidocana; Amidas tercirias, representadas pela oxetacana. Os primeiros 2 grupos so resultantes da substituio do tomo de oxignio estrico dos derivados de ster pelo grupo isstero NH. Tal substituio aumenta a estabilidade e a resistncia hidrlise.
N O CH3 cinchocana H3C NH NH O NH Cl CH3 CH3 N H3C N O N CH3 CH3 O
+

CH3 O

H3C

N lidocana

CH3

CH3

CH3

OH oxetacana H3C

Lidocana. o mais estvel dos anestsicos locais conhecidos, mostrando-se extremamente resistente hidrlise. utilizada por via EV no tratamento de arritmias cardacas. Possui atividade mais intensa alm de possuir durao de ao prolongada, de 60 a 75 minutos, sendo tambm administrada com epinefrina para aumentar a durao de ao para at 2 horas ou mais. Prilocana. Possui estrutura e ao semelhantes s da lidocana, mas com durao de ao superior. eficaz sem a necessidade da adio de epinefrina ou outro vasoconstritor.
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204

CH3 O prilocana NH NH CH3 CH3 O N NH CH3 H3C lidocana CH3 CH3 CH3

H3C

CH3 O N NH bupivacana

Bupivacana. Seu efeito anestsico dura de 2 a 3 vezes mais que o da mepivacana e lidocana. Utilizada em trabalhos de parto, normalmente junto com epinefrina. Sua potncia igual da tetracana, mas 4 vezes maior do que a da mepivacana, lidocana e prilocana.
H3C O O N mepivacana CH3 O N NH CH3 bupivacana HN CH3 CH3 OH CH3 CH3 tetracana NH O N CH3 H3C lidocana CH3 H3C O NH N CH3

H3C

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205

6. TIPOS DIVERSOS.
O CH3 N diclocana O N CH3 CH3 O fenacana O NH CH3

Diclonina ou diclocana. uma cetona, com uso primrio superficial, por ser irritante tecidual.

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Analgsicos Opiides.
1. INTRODUO. Os analgsicos opiides so bem conhecidos por sua habilidade em reduzir a percepo a dor sem perda de conscincia, ativando receptores opiides. Este grupo de frmacos foi anteriormente denominado de hipnoanalgsicos ou narcticos, sendo atualmente utilizado o termo opiide para todos os frmacos naturais ou sintticas, agonistas ou antagonistas, semelhantes a morfina. A morfina obtida de uma planta chamada Papaver somniferum, conhecida como papoula do oriente. Ao se fazer cortes na cpsula da papoula, quando ainda verde, obtm-se um suco leitoso, o pio. Quando seco, este suco passa a se chamar p de pio, onde existe vrias substncias com grande atividade, sendo a mais conhecida a morfina. O pio natural (vegetal) e seus derivados so drogas destiladas do suco extrado do fruto imaturo da papoula que, depois de refinadas, servem para a manufatura e de pelas pela medicamentos convenes considerados

internacionais

legislao brasileira como narctico ou entorpecente, isto , drogas e frmacos que produzem hipnose e analgesia.
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187

Os frmacos sintticos chamados opiceos so tambm classificadas como narcticos. Gravaes e escritos antigos revelam que o pio era conhecido pelos primitivos mdicos e usado centenas de anos antes do advento do cristianismo. Os povos antigos j conheciam as propriedades curativas das plantas, como as da papoula e do suco extrado, o pio. Na Europa renascentista, o pio era utilizado como remdio, para os mais diversos males, e foi tambm empregado no tratamento da histeria, sendo considerado por alguns autores como a primeira droga a ser ministrada no tratamento de doenas mentais. Friedrich Sertrner (1783 - 1841), farmacutico alemo, estudou a substancia qumica que o francs Armand Seguin tinha extrado do pio em 1804, demonstrando suas propriedades bsicas, e preparou os sais dessa base a que chamou morphium (morfina). Este foi o primeiro composto ativo extrado de um vegetal iniciando-se da os estudos e pesquisas para isolar os elementos ativos das plantas. A morfina o mais ativo alcalide de pio, com o teor de 10% de seu peso, e se apresenta sob a forma de cristais solveis, servido para a preparao de numerosos derivados, como a diamorfina, codena, codetilina, herona, metopon e outros.

2. CLASSIFICAO. Podem ser classificados em 4 grupos: Compostos naturais do pio; Compostos semi-sintticos; Compostos sintticos; Antagonistas opiides.

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188

3. RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA / SAR) 3.1. Alteraes em C3, C6 e na dupla ligao de C7 e C8.
HO
3 2 1

A
4 12 11

Morfina
10

A = anel aromtico B = anel cicloexano C = anel tetrahidrofurano

C
13 5 6

B
9 14

15 8 7

17 16

CH3

D = anel piperidnico E = anel cicloexeno

HO

CH3 HO
6

CH3 HO
6

A inverso da configurao do carbono 6: analgesia, pois o centro quiral est invertido.

A codena que 15% menos analgsica que a morfina, devido ao grupo metxi em C3. A morfinona 2 vezes menos potente que a morfina, devido ao grupo cetona em C6. A hidromorfona tem sua atividade analgsica aumentada pelo grupo cetona em C6 e pela retirada ligao dupla entre C7 e C8. A heterocodena 6 vezes mais potente para a atividade antitussgena, devido ao grupo metxi em C6. A herona 3 vezes mais potente que a morfina, alm de possir maior lipossolubilidade e com grande poder de penetrao no SNC, devido aos grupos acetxi em C3 e C6. Ocorre reduo da atividade analgsica em 90%, com a quebra da ligao etr do anel tetrahidrofurano e com a adio de um grupo OH em C4 do anel aromtico.

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HO
3

2 1

H3C morfina A = anel aromtico B = anel cicloexano

10

O
3

A
4 12 11

O herona O
6

C
13 5 6

B
9 14

C = anel tetrahidrofurano N CH3 D = anel piperidnico E = anel cicloexeno

O N CH3

15 8 7

17 16

HO

H3C HO

O HO

H3CO
3

O O N CH3
6

O N CH3 N
6 8 7

CH3

O HO codena HO A
4

O morfinona

hidromorfona

HO
3

A HO

B D N CH3

B D N CH3

E heterocodena HO

H3CO

O aumento na atividade ocorre devido a: Retirada da dupla ligao entre C7 e C8. Retirada da dupla ligao entre C7 e C8 e a adio de um grupo metxi em C3. Retirada da dupla ligao entre C7 e C8 e a adio de um grupo cetona em C6.
HO H3CO
3

HO

O N
8

O CH3
8

O N CH3
8 7

N
6

CH3

HO

HO

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190

3.2. Alteraes na substituio do R em N.

HO
3 2 1

A
4 12 11 10

C
13 5 6

B
9 14

15 8 7

17 16

HO

Se R for: H Reduz em 75% a atividade analgsica. CH3 timo agonista com afinidade e atividade aumenta. CH2-CH3 agonista com atividade semelhante a da morfina. CH2-CH2-Fenil agonista com atividade aumentada 14 vezes. Grupo muito volumoso gera antagonista da morfina.

3.3. Alteraes nos Anis. O rompimento da ponte etrea (anel tetrahidrofurano) e a adio de uma hidroxila (OH) em C4, reduz em 90% a atividade. A adio de uma OH em C14 e saturao da ligao dupla entre C7 e C8, aumenta em 10 X a analgesia da molcula (oximorfona). A adio de uma OH em C14, de um grupo OCH3 em C3 e saturao da ligao dupla entre C7 e C8 gera a oxicodona com atividade igual a da morfina. A adio de um CH2, de uma dupla ligao em C6 e a retirada da dupla ligao entre C7 e C8, aumenta em 80 X a atividade da molcula.

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4. COMPOSTOS NATURAIS DO PIO. Dentre os alcalides mais conhecidos do pio, 6 so os mais importantes, os quais se encontram fazendo parte dos grupos abaixo: Derivados da Benzilisoquinolina. Depressores da musculatura lisa sem nenhuma atividade sobre o SNC. Alcalides principais: papaverina (1%), narcotina 6%) e narcena (0,3%). Derivados da Fenantrnicos. Tem ao estimulante da musculatura lisa, espamognica, sendo agentes analgsicos com propriedades euforizantes. Alcalides mais importantes: morfina (10%), codena (0,5%) e tebana (0,2%). 5. COMPOSTOS NATURAIS. MORFINA. Principal alcalide de pio e foi muito usada como analgsico para aliviar as dores. Depois, com a introduo dos narcticos sintticos e outros frmacos analgsicos, a aplicao da morfina na terapia foi diminuindo, embora seja ainda considerado um prottipo de frmaco narctico. A euforia pode ser obtida com pequenas doses e a tolerncia se forma rapidamente.
HO
3 2 1

A
4 12 11

morfina
10

A = anel aromtico B = anel cicloexano C = anel tetrahidrofurano

C
13 5 6

B
9 14

15 8 7

17 16

CH3

D = anel piperidnico E = anel cicloexeno

HO

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6. COMPOSTOS SEMI-SINTTICOS. CODENA (metilmorfina). Tem como ao mais especfica de deprimir os acessos de tosse, sendo por essa razo usada como antitussgeno. tambm usada como hipnoanalgsico em doses de 5 - 10 vezes maior que a morfina para produzir o mesmo efeito. A dependncia codena ocorre quando ingerida em grandes quantidades e por perodo bastante longo.
H3C
3

H3CO codena

O
3

O herona O N
6

O N CH3 O

CH3

HO

H3C

HERONA (diacetilmorfina) sintetizada a partir da morfina. Ambas so to relacionadas que a herona, ao penetrar na corrente sangnea e ser processada pelo fgado, transformada em morfina. Em 1898, a Bayer, na Alemanha, acreditou na poca ser ela o substituto ideal da morfina, por ser 3 vezes mais potente que a morfina. Devido a essa potncia, considerada "herica", a Bayer decidiu batizar oficialmente a nova substncia com o nome de herona. Nunca vendida pura: os traficantes adicionam ao p lactose, bicarbonato, farinha etc., e a taxa de pureza de 5 - 10%.
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A herona adicionada cocana constitui uma mistura txica forte, sendo usada freqentemente nos Estados Unidos, onde conhecida por speedball. Possui ao depressora respiratria acentuada, de maneira que 4 mg de herona corresponderiam ao uso de 10 mg de morfina. Sua capacidade euforizante, juntamente com a qualidade de produzir uma excelente sensao de bem estar, confere-lhe a condio de droga extremamente perigosa em produzir hbito e vcio, alm de tolerncia e crise de abstinncia. HIDROMORFONA. Possui propriedade analgsica bem mais potente do que a morfina, da ordem de 5 a 10 X mais. Embora possua os efeitos farmacolgicos mais ou menos semelhantes aos da morfina, a sua ao sedativa e capacidade em produzir euforia so bem menores. Possui tambm efeito antitussgeno.
HO HO

O N
6 8 7

O CH3
6

OH
14 8 7

CH3

hidromorfona

oxmorfona

OXMORFONA. Possui a mesma frmula estrutural da hidromorfona, a nica diferena a introduo de uma hidroxila no carbono 14. A sua ao analgsica 10 X maior que a da morfina.

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7. COMPOSTOS SINTTICOS. DERIVADOS MORFINMICOS. Resultante de uma simplificao molecular da morfina pela perda do anel C. Possuem excelentes propriedades analgsicas e uma boa caracterstica destes frmacos seu emprego por via oral com atividade analgsica prolongada.
HO A levorphanol

B D N CH3

DERIVADOS DO BENZOMORFANO. Resultante de uma simplificao molecular da morfina pela perda de um ncleo hexagonal. Pertencem a este grupo a fenazocina e a pentazocina.

HO
1

CH3 A fenazocina C B D
6

HO
1

CH3

pentazocina CH3

N
6

CH3

E H3C

H3C

Fenazocina. um poderoso analgsico sinttico. Possui ao bastante parecida com a da morfina, diferenciando-se por ser mais poderoso como analgsico e por possuir efeito depressor bem mais acentuado.
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Pentazocina. Foi um dos primeiros frmacos a ser comercializado com ao mista agonistaantagonista. Devido sua ao mista, a pentazocina tem menor capacidade de provocar dependncia do que a morfina, entretanto, tem sido reportada dependncia fsica e psquica aps administrao parenteral do frmaco. empregada como analgsico no alvio de dores crnicas e de grande intensidade.

DERIVADOS FENILPIPERIDNICOS. Os derivados deste grupo so obtidos por substituies em um dos 3 hidrognios do grupo piperidnico.
CH3 N meperidina O CH3 O O alfaprodina CH3 CH3

CH3 N

Meperidina. Conhecida como petidina, demerol, dolosal, dolantina. Substncia sinttica de grande aceitao e superando muitas vezes a morfina. Descoberta em 1939, quando procuravam novas drogas anticolinrgicas. Posteriormente, verificou-se sua atividade analgsica, se bem que inferior da morfina, porm com uma atividade espasmoltica que lhe conferiu qualidades originais nos grupos dos analgsicos centrais. um dos substitutos analgsicos para a morfina mais freqentemente usados.
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Alfaprodina (Nisentil) Resulta da introduo de um grupo metila na meperidina. dotada de maior potncia analgsica do que a meperidina, embora inferior da morfina.

DERIVADOS DA DIFENILPROPILAMINA. Metadona. primeiro opiode de sntese a perder o anel piperidnico, caracteriza-se por possuir uma potncia analgsica capaz de elevar o limiar da dor de 100%.
usada sob a forma de cloridrato racmico porque possui dois ismeros: a L-metadona, responsvel pela ao analgsica e sedativa, e a D-metadona, com atividade antitussgena.

O ismero levgero (L-metadona) o mais ativo. usada no alvio de dores como do cncer e muito utilizada para o tratamento de viciados em narcticos (morfina, herona), aliviando os sintomas de abstinncia provocados por esses narcticos.

metadona

H3C CH2

C O

CH2

CH CH3

CH3 CH3

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8. ANTAGONISTAS OPIIDES. Os antagonistas opiides so usados no tratamento da toxicidade induzida por opiides, principalmente na depresso respiratria e no diagnstico da dependncia fsica dos opiides. As substituies qumicas promovidas no nitrognio do anel piperidnico da molcula da morfina so capazes de fornecer substncias de ao antagonistas. A nalorfina, o levalorfan e a naloxona compartilham as seguintes caractersticas: 1. No desencadeiam dependncia fsica semelhante da morfina; 2. So considerados pelos ex-dependentes como substncias neutras ou desagadveis; 3. No produzem um tipo de dependncia fsica que leve ao comportamento de busca compulsiva da droga.
2 3 1

HO

HO
3

2 1

HO levalorfano
3 4 10 11

2 1

A
4 12 11

nalorfina
4 10 12

naloxona
11 12 10

C
13 5 6

B
9 14

C D
17 16 6

O
13 9 14 15 8 7 17 16

CH2

CH2
5

13 15 6

OH
14 8

9 17 16

CH2

15 8 7

HO

HO

HO

Nalorfina (Naline) o cloridrato de N-alil-normorfina, derivado semi-sinttico da morfina, empregado principalmente ao combate da depresso respiratria provocada por opiides.

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