FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTNOMO PARTE II: Drogas Simpatolticas

DROGAS ANTIANTI-ADRENRGICAS
BLOQUEIAM / ATENUAM OS EFEITOS DA ESTIMULAO DO SISTEMA NERVOSO SIMPTICO

Paula Rubya de S Cmara M.Sc, Ph.D.

Farmacologia do SNSimptico
Simpatolticos
De ao direta
Antagonistas adrenrgicos no-seletivos no Antagonistas -adrenrgicos seletivos Antagonistas -adrenrgicos seletivos

DROGAS ANTIANTI-ADRENRGICAS DE AO DIRETA

De ao indireta

Antagonismo - Adrenrgico
Efeitos farmacolgicos Maioria Cardiovascular RVP e PA largamente determinada por aes sobre o tnus do SNS Drogas antagonistas de receptor Diminuem a RVP Reduzem a PA Pode ocasionar hipotenso ortosttica e taquicardia reflexa
H 3C H 3C O

Antagonista -Adrenrgico
O N N NH2 N N C O O N CH 2 C NH HO NH

Prazosin

H 3C

Fentolamina

CH 3 O CH 2 CH N CH 2 CH 2 CH 2 Cl R1 N R2 CH 2 CH 2 + Cl
-

Fenoxibenzamina

CH 2

CH 2

NH

CH CH 3

CH 2

SO 2

NH2

Tamsulosin
O CH 3

CH 2

CH 3

Antagonista -Adrenoceptor
Antagonistas -no-seletivos oFentolamina Fenoxibenzamina Tolazolina Antagonistas 1-seletivos Prazosin Terazosin Doxazosin Tamsulosin (prostata) Labetalol (1 e combinada) Antagonistas 2-seletivos Yohimbine

ANTAGONISTAS (no seletivos)

FENOXIBENZAMINA

ANTAG

Vasodilatao

PA

USOS: Hipertenso arterial

Antagonista 1 Seletivo PRAZOSIN

Antagonismo de -Receptor
Fentolamina Prottipo de antagonismo alfa No seletivo entre 1 e 2 Bloqueio Competitivo (reversvel) de receptores Reduz RVP e PA Produz taquicardia reflexa (reflexo do SNS!)

ANTAG

Vasodilatao

PA

Fenoxibenzamina Irreversvel liga-se covalentemente ao receptor 1 seletividade para 1 :prazosin > Fenoxibenzamina Tratamento de feocromocitoma (tumor adrenal) Hipotenso postural e taquicardia limitam o seu uso

USOS: Hipertenso arterial

Antagonismo de -Receptor
Prazosina e terazosina Seletivos para receptor 1 1000 vezes menos potente para 2 Doxazosina Antagonista 1 de maior meia-vida meia Usado no tratamento da hipertenso (RVP?) Tamsulosin, Alfuzosin Antagonista 1 competitivo diferentes estruturalmente No produz hipotenso ortosttica Yohimbine Antagonista 2 seletivo No h papel clinico estabelecido

EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia reflexa Hipotenso postural Reteno urinria reduzida (1 esfcter) Disfuno sexual (1 ejaculao)

Usos clnicos do Antagonismo do -Receptor

Feocromocitoma Tumor das clulas cromafins da medula adrenal Libera as catecolaminas em excesso Sintomas e sinais de excesso de catecolaminas Hipertenso, dor de cabea, palpitaes, sudorese Raramente tratado com metirosina Inibidor competitivo da tirosine hidroxilase Emergncias Hipertensivas Vasodilatadores diretos (nitratos) so preferidos Hipertenso Crnica

Antagonista -Adrenoreceptor
CH3 O CH2 CH OH CH2 NH CH CH3 O CH2 CH OH CH2 NH CH3 CH CH3

Propranolol
CH2 CH2 O CH3

Metoprolol

CH3 O CH2 CH OH O CH2 NH CH CH3 O CH2 CH OH N H CH2 NH

CH3 CH CH3

Efetivo, mas no previne eventual falncia cardaca efeito colateral hipotenso postural

CH2

NH2

Atenolol

Pindolol

Antagonista -Adrenoreceptor
Antagonistas -no-seletivos - oPropranolol Nadolol Timolol Pindolol C Cartelolol (ASI) Penbutolol (ASI) Labetalol

Antagonistas 1-seletivos
Metoprolol Esmolol Atenolol Acebutolol (ASI) Betaxolol Bisoprolol

Beta-Bloqueador: atividade agonista parcial BetaAtividade Simpatomimtica Intrnseca (ASI) Pode prevenir: Precipitao da asma Bradicardia Alterao no perfil lipdico plasmtico Acebutolol & pindolol e outros so agonistas parciais

Antagonistas 2-seletivos
Butoxamine

Antagonistas 3-seletivos
Bupranolol SR 59,230
(Vrydag & Michel, 2007)

O valor clnico do agonismo parcial no est claro

ANTAGONISTAS (no seletivos) seletivos)

PROPRANOLOL

ANTAGONISTAS 1 seletivos
Alprenolol, Atenolol, Oxprenolol

2 2
ANTAG

Broncodilatao Ausncia dilatao

ANTAG

1
1 FC e Contrao

1 2 1

Contr. Muscular FC e Contrao

FC

e Contrao USO: Anti-hipertensivo ( DC, descarga SNS) Anti( DC, SNS) Angina ( contratilidade, consumo O2) ( Arritmia cardaca (aps IAM) (aps IAM)

ANTAGONISTAS 1 seletivos

Usos clnicos do Antagonismo do -Receptor Cardiovascular

Hipertenso

Betaxolol

ANTAG

Relaxamento

Msculo Ciliar

Cardiaco: Efeito inotrpico e cronotrpico negativo Diminui a conduoAV Efetivos e bem tolerados Frequentemente usados em combinao com diurticos ou drogas vasodilatadoras Produz efeitos sobre o corao, vasculatura e sistema reninaangiotensina Doses convencionais normalmente no causam hipotenso

USO: Glaucoma

Usos clnicos do Antagonismo do -Receptor

Doena isqumica do corao
Reduz a frequencia de episdios de angina Aumenta a tolerncia ao exerccio Diminui o trabalho cardaco Reduz a demanda miocardial de oxignio

Usos clnicos do Antagonismo do -Receptor

Obstruo urinria devido a hiperplasia prosttica bengna
Mecanismo pobremente definido

Hipertiroidismo
Efeitos benficos limitando a atividade excessiva das catecolaminas

Arritmias cardacas
Aumenta o perodo refratrio no nodo AV Diminui a resposta ventricular na fibrilao atrial

Usos clnicos do Antagonismo do -Receptor

Olhos
Diminui a presso intra-ocular Diminui a produo de humor aquoso do epitlio ciliar

Usos clnicos do Antagonismo do -Receptor

Efeitos Metablicos e Endcrinos
Inibe a estimulao do SNS sobre a liplise e glicogenlise (b2) Deve ser usado com precauo em paciente com diabetes I O uso crnico causa: Aumento na VLDL plasmtica Diminui o colesterol HDL Os mecanismos ainda no esto definidos

Timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, metipranolol

Toxicicidade dos beta bloqueadores

So medicamentos relativamente bem tolerados

Os poucos efeitos txicos incluem:

Erupo cutnea, febre, sedao, fadiga e depresso

Maiores efeitos adversos:

Perigoso para as pessoas com asma e outras obstrues das vias areas pelo aumento da resistncia das vias areas Depresso da contatilidade e excitabilidade miocardial Pode resultar em descompensao cardaca Supersensibilidade com a descontinuao abrupta aps uso crnico (hipertenso de rebote) Reduo gradual da dose pode prevenir crises hipertensivas Pode exarcerbar episdios de hipoglicemia em diabticos

DROGAS ANTIANTI-ADRENRGICAS DE AO INDIRETA

Drogas de Ao Indireta
1- Interferem com na funo neuronal simptica Bretlio Guanetidina Reserpina Anti-hipertensivo (pouco usado) AntiAnti-hipertensivo (pouco usado) AntiAnti-hipertensivo (pouco usado) AntiH3C H3C O O N N NH2 N N

Antagonistas
O C O HO NH N CH2 C NH

Prazosin

H3C

2- Reduzem a atividade simptica central Metil dopa Anti-hipertensivo (pouco usado) AntiClonidina 3- Inibem a sntese de NE -Metil Tirosina Carbidopa Anti-hipertensivo (pouco usado) AntiEm associao com Levodopa no tratamento do Mal de Parkinson para reduzir os efeitos do excesso de dopamina perifrica.
O CH2 CH2

Fentolamina

CH3 O CH2 CH N CH2 CH2 CH2 Cl R1 N R2 CH2 CH2 + Cl

-

Anti-hipertensivo (pouco usado) Anti-

Fenoxibenzamina

CH2 CH3

NH

CH CH3

CH2

SO2

NH2

Tamsulosin

CH3

Sntese de NA
NA NA NA NA NA NA NA tirosina
Sinapse Central

1- Drogas que interferem na funo neuronal

Sinapse Central

clula ps-sinptica

NA
R
MAO

NA
DOPA descarboxilase Dopamina -hidroxilase

RESPOSTA RESPOSTA

NA

DOPA
Tirosina hidroxilase

Dopamina

NA NA NA

NA NA NA

NA

RESERPINA
RESPOSTA RESPOSTA

tirosina

Mecanismo de ao Inibio da captao de NA pelas vesculas Destruio da NA pela MAO

R
Uso teraputico Hipertenso severa

NA
clula ps-sinptica

Depleo dos terminais adrenrgicos

1- Drogas que interferem na funo neuronal

Falso neurotransmissor MAO

2- Reduzem atividade simptica central

mNA mNAR

G G G G G G

G G
exocitose

RESPOSTA RESPOSTA

DOPA descarboxilase

NA

metilDOPA

metilDOPAMINA

Dopamina mNA -hidroxilase

mNAmNA
mNA

Tirosina hidroxilase

Guanetidina
G
Sinapse Central

tirosina G
R
clula ps-sinptica Uso Teraputico Hipertenso Severa
Sinapse Central

mNA mNA

RESPOSTA RESPOSTA

mNA

mNA

tirosina metildopa

clula ps-sinptica Uso teraputico Hipertenso severa

Mecanismo de ao Competio pela captao nas vesculas Falso neurotransmissor

Mecanismo de ao Formao de falso neurotransmissor (-metilNA)

2- Reduzem atividade simptica central

3- Frmacos que inibem a sntese de catecolaminas metil tirosina

L-tirosina

(-)

NA
Dopamina -hidroxilase

L-tirosina
Tirosina hidroxilase Clonidina Agonista 2 Mecanismo de ao Reduz o fluxo eferente nos neurnios simpticos perifricos sem afetar os barorreceptores Uso teraputico Hipertenso moderada a grave

DOPA

Dopa descarboxilase

DOPAMINA

(-)
carbidopa

IMAO
Tiramina: Produto do metabolismo da tirosina IMAO Ativa a liberao de catecolaminas por via alternativa ( precursor tb)
Cerveja Leguminosas (fava, feijo) Queijos Fgado de frango Chocolate Embutidos (salsichas, salames, lingias) Peixes Vinhos Leveduras (fermentos)
Captao metiltirosina

Nervo Simptico

Tirosina
Metablitos

Aminas Simpaticomimticas Tiramina, anfetamina

Inibidores de MAO Agonista 2

MAO

Dopa DA

HO

CH 2

CH 2

NH 2

NA
NA

+
NA

Reserpina

Clula Efetora

Tecido ps-sinptico
NA

Resumo
Captao metiltirosina

Efeitos adversos

Nervo Simptico

Tirosina
Metablitos

Aminas simpaticomimticas

Inib Cap2

Inib Cap1 Antagonista

Inibidores de MAO Agonista 2

MAO

Dopa DA

NA

NA

Boca seca, Sedao, depresso, congesto nasal, diarria, aumento da secreo gstrica, bradicardia, hipotenso postural, disfuno sexual, Dificuldade de concentrao

Antagonista 2 Reserpina

--

NA
NA

+ Antagonista

Clula Efetora