SINDROMES MIELODISPLSICAS

Bases do Diagnstico e Classificao

Marco Aurlio Salvino Hematologia/Hupes-Universidade Federal da Bahia CTMO/Hemoba

SNDROMES MIELODISPLSICAS
1- Definio 1 D fi i 2- Epidemiologia 3 3- Fisiopatologia 4- Critrios diagnstico -aspectos citomorfolgicos -aspectos histomorfolgicos -aspectos citogenticos -exames complementares exames 5- Classificao Organizao Mundial de Sade(OMS) 6- Score Internacional Prognstico das SMD (IPSS)

Sndromes Mielodisplsicas - Definio

grupo heterognio de doenas clonais de precursores hematopoticos da medula ssea; caracterizada por: t i d defeito maturativo; hematopoese inefetiva: citopenias p p aumento fenmenos apoptticos dos precursores hematopoeticos; risco varivel de transformao leucmica; varivel frequencia de alteraes citogenticas;

SMD- Epidemiologia: p g
USA:15.000/20.000 casos SMD adulto/ano (+ freq LMA) freq.
30 25 20 15 10 5 0 0-14 15-34 35-54 55-74 75-94
Incidencia SMD /100.000/ano -LRF 1984-1986

SMD

SMD- Epidemiologia: p g
Incidencia SMD /100.000/ano-Frana
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0-24 2549 5054 5559 6064 6569 7074 7579 SMD-homens

SMD- Doena da semente ou do solo ???

SMD- Doena da semente ou do solo ???

Sndromes Mielodisplsicas - Fisiopatologia

Venn diagram of the clinical and pathophysiologic relationships among the bone marrow failure syndromes, leukemia, and autoimmune diseases

Young, N. S. et al. Blood 2006;108:2509-2519

SMD - Fisiopatologia
Desequilbrio entre meio ambiente medular e clone maligno: q g leso stem cell: rearranjo molecular mutao molecular alt. Cromossmica supressao gnica (metilao)
Apoptose: apoptose em CD34+ - pacientes com AR (MDS inicial) apoptose + hiperproliferao progresso para LMA Protenas pr-apoptticas: C-Myc p53 Bax Bad Protenas antiapoptticas : Bcl-2 Bcl-xL Bcl xL

alteraes do estroma: produo de citocinas e sinalizadores (TNF-,TGF-,IL-1-b,-interferon) (TNF ,TGF ,IL 1 b, interferon) aumento da angiogenese desarranjos imunolgicos (autoimunidade)

SMD-Fisiopatologia
-Desbalano entre meio ambiente medular e clone maligno: g --leso stem cell: Azacitidina ---rearranjo cromossmico ---mutao cromossomica ---inibio de genes supressores(hipermetilao)
---Apoptose: apoptose em CD34+ - pacientes com AR (MDS inicial) apoptose aum. Blastos:progresso para LMA quimioterapia

-Protenas pr-apoptticas: C-Myc p53 Bax Bad -Protenas antiapoptticas : Bcl-2 Bcl-xL

--alteraes do estroma: Talidomida,lenalidomida ---produo de citocinas e sinalizadores (TNF-a,TGF-b,IL-1-b,y-interferon) ---aumento da angiogenese aumento --desarranjos imunolgicos (autoimunidade)
Antilinfoglobulina, A tili f l b li Ciclosporina,...

SMD - ETIOLOGIA
SMD Primrias (de novo) Etiologia: novo) -maioria dos casos: Idioptica -ocasionalmente: Familial ou gentica

SMD Secundrias Etiologia: -radioterapia prvia radioterapia -quimioterapia prvia -exposio agentes txicos (agrotxicos, solventes, benzeno,...) Alteraes Mielodisplasicas Benignas (geralmente reversveis) Etiologia: -deficincias nutricionais, anorexia, sd. consuptivas exposio -exposio a agentes txicos (arsnico,chumbo,...), drogas, fatores de crescimento -etilismo -disfunes endcrinas -disfunes i fl di f inflamatrias crnicas t i i -infeces virais (HIV) -doenas auto-imunes -doena heptica, renal

Sndromes Mielodisplsicas - Instrumentos Diagnstico Baseia-se em: hemograma (citopenias variadas) morfologia e coloraes de medula ssea histologia de medula ssea alteraes citogenticas

Auxiliares: morfologia de sang e perifrico sangue alteraes em citometria de fluxo (imunofenotipagem) excluso de outras patologias

Sndromes Mielodisplsicas- Critrios diagnsticos:

1- uma ou mais citopenias 2 2- citopenias com no mnimo >2-6 meses de estabilidade 26 3- atipias medulares em >10% (em pelo menos uma srie) 4- demonstrao de clonalidade: alteraes citogenticas alteraes citometria de fluxo marcadores moleculares excluso de outras patologias

SMD - Diagrama Investigao Diagnstica

Suspeita Clinica

-Seguimento Seguimento

Afastar causas no clonais

Citologia M.O. Biopsia M.O. p

Citogentica

SMD - Diagnstico Citopatolgico: g p g

(experincia do patologista em morfologia, coloraes)
Deve ser considerado: D id d Praticamente nenhum achado morfolgico nico e isoladamente diagnstico de ( j p ); SMD (subjetividade e experincia); Atipias presentes em pelo menos 10% da linhagem; Tempo de acompanhamento muitas vezes necessrio para definio

Fatores que dificultam o diagnstico das alteraes displsicas (B.Bain): poucas atipias especficas evidenciam clonalidade: ex.:bastonete de Auer frequentes artefatos freqentes atipias no clonais: benignas ou 2aria patologias: HIV, LES,... HIV LES contagem citolgica: 100 x 500 clulas (aumento intervalo de confiana)

SMD - Diagnstico Citopatolgico: g p g

(experincia do patologista em morfologia, coloraes) Sangue Perifrico: S f citopenias prolongadas: Hemoglob. <11g/dL neutropenia <1500/mm plaquetopenia <100.00/mm (exceto Sindr. 5q-) monocitose >1000/mm reticulopenia

SMD- Diagnstico Citopatolgico: g p g

(experincia do patologista em morfologia, coloraes)
Sangue Perifrico: alteraes srie eritrocitria: dimorfismo macrocitose ovaloctica anisocromia, policromasia poiquilocitose +/- ertitroblastos,dacricitos alteraes dos gran lcitos hipogran lao e hipossegmentao (formas pelgerides) granulcitos: hipogranulao disgranulao fragmentao cromatina mieloblastos alteraes plaquetrias: megaplaquetas plaquetose (sindr. 5q-)

SMD - Diagnstico Citopatolgico: g p g

(experincia do patologista em morfologia, coloraes) Medula ssea (ideal contar >300 clulas): (esfregao fino e representativo) celularidade (conferir a celularidade com a da BMO): maioria d casos hi i i dos hipercelular para a id d l l idade; <10% dos casos: medula hipocelular (neste caso SP myo importa 15% dos casos: medula hiperfibrtica (aspirado seco, BMO importa

Esfregao medular hipercelular

SMD SMD- Diagnstico Citopatolgico:

(experincia do patologista em morfologia, coloraes)

Citopatologia Medula ssea (com coloraes para Ferro, e outras s/n: MPO, SudanBlack, Pas) Srie Eritride: retardo maturativo;
assincronismo maturativo ncleo-citoplasma; formas megaloblastides; mitoses anmalas; multinuclearidadae; cariorrexis (apoptose); falhas d h f lh de hemoglobinizao, vacuolizao citoplasmtica; l bi i li it l ti pontes internucleares, fragmentos nucleares; formas bizarras, atpicas; sideroblastos anelares acima de 15% dos eritroblastos (>5granulos ou 1/3 circunferencia nuclear)

SMD - Diagnstico Citopatolgico: g p g Srie Eritride

teraes Megaloblastides Celulas aneuplide Figuras Mitticas

SMD - Diagnstico Citopatolgico: g p g Srie Eritride

Cariorrexis Hiperplasia eritroide e eritrodisplasia

SMD - Diagnstico Citopatolgico: g p g Srie Eritride

Alt.Megaloblasticas

Sideroblastos anel

eritro multinucleado

eritro binucleado

SMD - Diagnstico Citopatolgico: g p g

(experincia do patologista em morfologia, coloraes)

Medula ssea
Srie Granuloctica: hiperplasia; retardo maturativo; ; assincronismo maturativo nucleo-citoplasma; alteraes megaloblastides; disgranulao; formas pelgerides (hiposegmentao, hipogranulao); fragmentos nucleares, formas bizarras, atpicas; mieloblastos tipo I,II,III; +/+/ eosinofilia, com alteraes grosseiras i fili lt i

SMD - Diagnstico Citopatolgico: Srie Granuloctica

e: Ncleo bizarro

a/b: hipogranulao; c: gigantismo celular; d: mieloblasto

SMD - Diagnstico Citopatolgico: Srie Granuloctica

eudo-pelger-huet

Mieloblastos tipo I,II,III

SMD - Diagnstico Citopatolgico: g p g

(experincia do patologista em morfologia, coloraes)
Medula ssea Srie Megacarioctica: (contar pelo menos 10 megas) microformas; ncleos fragmentados; bilobados; monoformas grandes ou pequenas

Obs: BMO muitas vezes importante (hipocelularidade da srie)

Micromegacaricitos

SMD - Diagnstico Citopatolgico: g p g Srie Megacarioctica

Micromegacariocitos tipicos

Separao lobular

SMD - Diagnstico Citopatolgico: g p g

Biopsia de Medula ssea celularidade: - maioria dos casos (>70%) hipercelular para a idade (avaliar celularidade setorial); - <10% dos casos: medula hipocelular .

morfologias:

- presena de ALIPs (focos imaturos no paratrabecularese ob astos p o e oc tos 5); mieloblastos ou promielocitos >5); - alterao megacariocticas (microformas, monoformas, bilobadas, lobos fragmentados), agrupamentos.

arquitetura: - 15% dos casos: medula hiperfibrtica (aspirado seco- reticulina - focos de edema, hemorragias, ectasia vascular

SMD - Diagnstico Citopatolgico: Celularidade Biopsia Medula Ossea

SMD Hipercelular SMD Hipocelular SMD Hiperfibrtica(reticulina)

SMD - Achados Citogenticos

-valor da citogentica: auxilio diagnstico, prognstico, classificao,

acompanhamento evolutivo, escolha teraputica e melhor entendimento da biologia da doena.

-alteraes cromossmicas em at 50% dos casos da SMD primria

(ao diagnstico) , >80% dos casos de SMD secundria!

SMD - Achados Citogenticos

SMD - Achados Citogenticos

Greenberg, P. et al. Blood 1997; 89:2079-2088 89 2079 2088

SMD - Achados Citogenticos

Grupo de Risco Caritipo

Baixo Risco Normal, del Y Y, 5q-, 20q-

Risco

Risco Intermedirio Elevado As demais alteraes

Complexas (>3), Crom. 7, i(17q) i(17 )

SMD - Classificao OMS

Tipo Sangue Periferico Anemia , Blastos raros ou ausentes Anemia blastos ausentes Bi ou pancitopenia Blastos <1% Bi ou pancito <1%blastos Bi ou pancito it Blastos <5 < 1 x 109/L monocitos Bi ou pancito 519% blastos 5 19% bl < 1 x 109/L monocitos Citopenias variveis Anemia , plaq nl ou elevadas < 5% blasts Medula Ossea Displasia linhagem eritroide, <5%blastos Displasia linhagem eritroide 15% sideroblastos em anel anel, < 5% blastos Displasia em 2/3 linhagens < 5% blastos Displasia em 2/3 linhagens < 5% blastos >15% sideroblastos em anel Displasia i Di l i uni ou multiminhagem lti i h 59% blasts Displasia uni ou multilinhagem 1019% blastos 10 19% bl Displasia unilinhagem < 5% blastos Megas em numero normal ou elevado, com nucleos unilobulados < 5% blasts del (5q)

Anemia Refratria (RA)

Anemia Refrataria com sideroblastos em anel (ARSA) Citopenia refrataria com displasia multilinear (CRMD) Citopenia refrataria com displasia multilinear e sideroblastos em anel (CRDMSA) Anemia refrataria com excesso de A i f t i d blastos-1 (AREB-1) Anemia refrataria com excesso de blastos -2 (AREB-2) bl 2 (AREB 2) SMS, inclassificvel SMD 5q-

SMD - Sindrome del(5q)

Cytogenetic Abnormalities Detected by Fluorescence in Situ Hybridization in Patients with Myelodysplasia Heaney M and Golde D N Engl J Med 1999;340:164 D.

International Prognostic Scoring System

(IPSS)
Prognostic Variable V i bl BM blasts % y yp Karyotype No. of cytopenias** Score 0 <5 Good 0 or 1 0.5 05 5-10 Intermediate 2 or 3 1.0 10 Poor 1.5 15 11-20 2.0 20 21-30 -

**Hb <10 g/dL. ANC <1800/uL. Plat <100,000/uL. IPSS Risk Categories:
Category Score (pts) Low 0 Int-1 0,5-1,0 3,5 Int-2 1,5-2,0 1,2 High >2,0 0,4

Sobrevida 5,8 mediana em anos

SMD: Sobrevida de acordo com IPSS

Copyright 2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

SMD: Papel da Citometria de fluxo - imunofenotipagem

Complementar Alteraes encontradas:
CD56+ granulocitos CD56+ monocitos CD13/CD16 pattern anormal granulocitos Bright CD2+ blastos mieloides expresso de antignica no mielide, p p g , pela linhagem mielides g (ex, B-cell antigen CD22, CD5 or T-cell antigen CD7) coexpresso de antigenos nos blastos .outras..

SMD: Papel da Citometria de fluxo - imunofenotipagem

Stetler-Stevenson, M. et al. Blood 2001;98:979-987

Hematologia Hupes/UFBA Gloria Bomfim Marcia Lima Lais Guimares Karla Mota Cristiane Requio q Herbert Henrique Marinho Marques Angela Zanette Murilo Neves Marco Aurelio Salvino Francinele Andrade Ana Lzia Schriefer Juliana Santos