AGING

dr Yuli Hermansyah SpPD

1/30/2013

Kuliah FK

Aging

Menghilangnya perlahan kemampuan jaringan :

Memperbaiki diri/mengganti Mempertahankan struktur & fungsi normal

Tidak bertahan thd jejas Tidak mampu memperbaiki kerusakan Akibat : progresif rentan thd infeksi, distorsi metabolik & struktural menumpuk ~ penyakit degeneratif, decreased resistance to stress (physical and psychological)

1/30/2013 Kuliah FK 2

Why do we age --- GENES

Genes determine species-specific life span (LAGs) (e.g., mice, monkeys, humans, tortoises)

Genes determine differences among individuals within a species (e.g., big/small noses) (genetic polymorphisms)
1/30/2013 Kuliah FK 3

Species-specific longevity genes

Flies (Drosophila melanogaster) Nematodes (Caenorhabditis elegans) Mice (Mus musculus) Humans (Homo sapiens) Galapagos turtles (Geochelone elephantopus) Life spans ranging from 2-3 weeks to 100-200 years!
1/30/2013 Kuliah FK 4

Species-specific longevity genes

What are the genes that determine why mice live <4 years, whereas humans live >100 years?
Potentially big pay-off, but complicated by development/evolution

1/30/2013

Kuliah FK

Why do we age --- ENVIRONMENT

Present environment (including life style)

Past environment (evolutionary history)

1/30/2013

Kuliah FK

Teori aging

Teori genetic clock Teori mutasi somatik Teori imunologi Teori akibat metabolisme Teori erosi Teori hasil sisa Teori ikatan silang Teori radikal bebas
Kuliah FK 7

1/30/2013

Genetic clock

Aging terprogram secara genetik utk spesies tertentu Nukleus : jam genetik yg telah diputar menurut replika tertentu Jam berhenti ~ mati Perbedaan usia hidup tiap spesies

1/30/2013

Kuliah FK

Mutasi somatik

Radiasi, zat kimia, infeksi ~ mutasi Mutasi progresif DNA ~ penurunan kemampuan fungsional sel Kesalahan transkripsi, translasi ~ terbentuk enzim yg salah, shg ggn fungsi sel

1/30/2013

Kuliah FK

Imunologi

Mutasi berulang ~ kurangnya kemampuan self recognition Mutasi ~ perubahan antigen permukaan ~ sel asing ~ dihancurkan Penurunan kiling efect organisme / kanker

1/30/2013

Kuliah FK

10

Akibat metabolisme

Roden muda penurunan intake kalori ~ hambatan pertumbuhan, memperpanjang umur Penurunan hormon yg merangsang pertumbuhan

1/30/2013

Kuliah FK

11

Erosi

Erosi kimia dan mekanik pd sel Sel jadi lelah dan tua

1/30/2013

Kuliah FK

12

Hasil sisa

Penumpukan pigmen lipofuchsin pd sel tua Merupakan sisa pembakaran asam lemak & asam amino yg tidak dicerna enzim lisosom Fungsi sel terganggu, akhirnya mati

1/30/2013

Kuliah FK

13

Ikatan silang

Ikatan silang antara molekul besar yakni protein, kolagen dan elastin Ikatan ~ kolagen kurang lentur & kaku Jaringan kulit, jar ikat sendi, pembuluh darah ~ kaku & keriput

1/30/2013

Kuliah FK

14

Radikal bebas
Radikal bebas: superoksida, hidroksil, hidrogen peroksida ~ alam bebas & tubuh Tubuh : pecahnya fagosit, produk sampingan rantai pernafasan di mitokondria Radikal bebas ~ merusak DNA, protein, asam lemak tak jenuh Lanjut usia : radikal bebas bertambah ~ 1/30/2013 Kuliah FK 15 perusakan terus terjadi ~ mati

Perubahan organ tubuh

AGING

1/30/2013

Kuliah FK

16

Sistem endokrin

Toleransi glukosa terganggu insulin serum meningkat Hb A1 meningkat IGF1 menurun DHEA menurun Testosteron menurun

Hormon T3 menurun PTH meningkat Produksi vitamin D menurun Ovarian failure Hormon ovarium menurun Homosistein serum meningkat
17

1/30/2013

Kuliah FK

Implikasi klinis ?

Gangguan toleransi glukosa sampai diabetes mellitus Hipertiroid, klinis maupun subklinis Hipotiroid Osteoporosis Infertilitas Menopause, andropause
Kuliah FK 18

1/30/2013

Sistem kardiovaskular

Pengisian ventrikel kiri menurun Sel pace maker jantung menurun Hipertrofi atrium kiri Kontraksi & relaksasi ventrikel kiri tambah lama Menurunnya respon inotropik, kronotropik

Curah jantung maksimal menurun ANP serum meningkat Lapisan subendotel menebal Sel endotel ~ bentuk & ukuran iregular Fragmentasi elastin pd arteri Resistensi vask perifer meningkat
19

1/30/2013

Kuliah FK

Tekanan darah

Sistolik meningkat, diastolik tetap Berkurangnya vasodilatasi ~ adrenergik Vasokonstriksi ~ adrenergik tetap Perfusi auto regulasi otak terganggu

1/30/2013

Kuliah FK

20

Implikasi klinis ?

Aterosklerosis penyakit jantung koroner, CVA, PAPO Decompensasio cordis Arritmia Hipertensi Hipotensi ortostatik

1/30/2013

Kuliah FK

21

Paru-paru

1/30/2013

FEV1 & FVC menurun Volume residual meningkat Efektifitas batuk berkurang Fungsi silia menurun Diameter trakea & bronkus meningkat Ventilation perfusion mismatching Berkurangnya respon ventilasi ok hiperkapnea

Penurunan massa jar paru Ekspansi thorak Area permukaan menurun Penurunan tekanan maksimum inspirasi & ekspirasi Kekuatan otot pernafasan berkurang Kekakuan dinding dada Berkurangnya difusi CO
22

Kuliah FK

Implikasi klinis ?

Peningkatan kemungkinan terjadinya infeksi akut maupun kronis sal nafas atas/bawah PPOK Keganasan paru/bronkus

1/30/2013

Kuliah FK

23

Hematologik

Kurangnya cadangan sumsum tulang Sel hematopoitek sumsum tulang menurun Respon thd stimuli menurun Masa hidup eritrosit tetap Morfologi eritrosit tidak berubah

1/30/2013

Kuliah FK

24

Implikasi klinis ?

Anemia defisiensi besi Anemia megaloblastik Anemia penyakit kronis

1/30/2013

Kuliah FK

25

Ginjal

GFR & klerens kreatinin menurun Penurunan massa ginjal Menurunnya ekskresi & konversi Na Menurunnya ekskresi & konversi kalium Kapasitas konsentrasi & dilusi menurun Nefron menurun

Berkurangnya sekresi akibat pembebanan asam Produksi nitrit oksid menurun Meningkatnya ketergantungan prostaglandin ginjal Menurunnya aktivasi vitamin D Aliran darah ginjal menurun
26

1/30/2013

Kuliah FK

Implikasi klinis ?

Mudah terjadi gagal ginjal jika mengalami stres fisik (latihan berat, infeksi, gagal jantung) Mudah dehidrasi Gangguan elektrolit (hipernatremia, hiponatremia)

1/30/2013

Kuliah FK

27

Saluran kemih & kelamin

Waktu refrakter pd pria memanjang Intensitas orgasme berkurang Pengosongan kdg kemih tak sempurna, residual volume meningkat Sekresi prostat di urin menurun Faktor anti adheren protein TammHorsfal berkurang Hipertrofi prostat
Kuliah FK 28

1/30/2013

Implikasi klinis ?

Mudah ISK BPH Kapasitas seksual menurun Inkontinensia urin Kandung kemih hiperaktif

1/30/2013

Kuliah FK

29

Regulasi suhu tubuh

Berkurangnya vasodilatasi & vasokontriksi pemb darah kutaneus Produksi keringat berkurang Meningkatnya temperatur inti utk berkeringat

1/30/2013

Kuliah FK

30

Implikasi klinis ?

Hipertermia Hipotermia

1/30/2013

Kuliah FK

31

Otot

Massa otot berkurang Berkurangnya sintesis miosin Inervasi otot berkurang Meningkatnya jumlah miofibril pd otot Infiltrasi lemak ke berkas otot Fatigabilitas meningkat Metabolisme basal berkurang
Kuliah FK 32

1/30/2013

Tulang & sendi

Penyembuhan fraktur melambat Berkurangnya massa tulang Osteoblas tulang berkurang Matriks kartilago terganggu Modifikasi proteoglikan dan glikosaminoglikan

1/30/2013

Kuliah FK

33

Jaringan adipose

Meningkatnya aktifitas aromatase Peningkatan kemungkinan lipolisis

1/30/2013

Kuliah FK

34

Implikasi klinis ?

Osteoartritis Gout Pseudo gout Rematoid artritis Artritia monoartikuler senilis Reumatika polimyalgia Fraktur spontan atau akibat trauma ringan
Kuliah FK 35

1/30/2013

Sistem syaraf perifer

Hilangnya neuron motor spinal Berkurangnya sensasi getar Sensitifitas termal menurun Menurunnnya amplitudo potensial aksi syaraf sensorik Berkurangnya ukuran serat syaraf yg termyelin Meningkatnya heterogenitas selaput akson myelin
Kuliah FK 36

1/30/2013

Sistem syaraf pusat

Massa otak berkurang Aliran darah otak berkurang, autoregulasi perfusi otak terganggu Proliferasi astrosit Berkurangnya densitas koneksi dendritik Myelin & total lipid otak berkurang

Meningkatnya aktifitas MAO Berkuranya reseptor glukokortikoid hipokampal Melambatnya proses sentral & waktu reaksi Berubahnya neurotransmiter (dopamin, serotonin)
37

1/30/2013

Kuliah FK

Fungsi kognitif
Kemampuan meningkatkan fungsi intelektual berkurang Efisiensi transmisi syaraf otak berkurang ~ proses informasi melambat, banyak informasi hilang selama transmisi Berkurangnya kemampuan mengakumulasi informasi baru & mengambil informasi dari memori Kemampuan mengingat kejadian masa lalu lbh baik dibandingkan kejadian yg baru terjadi 1/30/2013 Kuliah FK 38

Implikasi klinis ?

Diabetes mellitus Hipotiroid Hipertiroid Neuropati

Demensia Depresi Gangguan pola tidur Parkinson Penyakit Alzheimer

1/30/2013

Kuliah FK

39

Sistem gastro intestinal

1/30/2013

Ukuran & aliran darah hati berkurang Terganggunya klerens obat oleh hati Terganggunya respon thd cedera pd mukosa lambung Berkurangnya massa pankreas & cadangan enzim pankreas Berkurangnya kontraksi kolon yg efektif Berkurangnya absorbsi kalsium
Kuliah FK

40

Implikasi klinis ?

Disfagia Hiatus hernia Atrofi sel mukosa lambung Ulkus peptikum Pankreatitis Penyesuain dosis obat & mudah intoksikasi obat

Penyakit megakolon Kolitis iskemik Kolitis ulseratif Konstipasi Inkontinensia Karsinoma kolorektal

1/30/2013

Kuliah FK

41

Penglihatan, hidu, pendengaran

Terganggunya adaptasi gelap Pengeruhan lensa Presbiopia Berkurangnya sensitifitas thd kontras Lakrimasi berkurang

Deteksi penghidu turun 50% Hilangnya nada frekuensi tinggi bilateral Defisit proses sentral Sulit membedakan sumber bunyi
42

1/30/2013

Kuliah FK

Implikasi klinis ?

Ulkus kornea Glaukoma Katarak Konfusio Tuli konduktif Sindrome Meniere

Kuliah FK 43

1/30/2013

Keseimbangan & haus

Meningkatnya respon ambang vestibular Berkurangnya jumlah sel rambut pd organ Corti

Berkurangnya rasa haus Terganggunya kontrol haus oleh endorfin

1/30/2013

Kuliah FK

44

Implikasi klinis ?

Vertigo Dehidrasi Gangguan elektrolit

1/30/2013

Kuliah FK

45

Sistem imun

Berkurangnya imunitas yg dimediasi sel Produksi antibodi menurun Meningkatnya autoantibodi Non responder thd vaksinasi Berkurangnya hipersensitifitas tipe lambat
1/30/2013

Terganggunya fungsi makrofage Atrofi timus & hilangnya hormon timus Meningkatnya interleukin 6 dlm sirkulasi Berkurangnya produksi sel B oleh sumsum tulang

Kuliah FK

46

Implikasi klinis ?

Mudah infeksi Infeksi cenderung jadi berat, bahkan kematian Mudah terjadi keganasan Meningkatnya penyakit autoimun

1/30/2013

Kuliah FK

47

Sistem kulit & integument

Atrofi epidermis, kelenjar keringat, folikel rambut Berubahnya pigmentasi Warna kulit berubah, pigmentasi tak merata Lemak subkutan berkurang

1/30/2013

Kuliah FK

48

Implikasi klinis ?

Penipisan kulit, fragil Mudah dekubitus, infeksi Hipo/hipertermia Daya tahan thd tekanan berkurang Kuku menipis, mudah patah Rambut rontok, kebotakan
Kuliah FK 49

1/30/2013

Sooo. What's to be done about aging now?

Optimize present environment

New therapies on the horizon! Cell based therapies Drug based therapies

1/30/2013

Support basic research in aging!

Kuliah FK

50

DIET
CALORIC RESTRICTION GOOD NEWS! 30-40% calorie restriction without malnutrition extends HEALTHY lifespan 40-50% (worms, flies, mice, rats -- maybe monkeys)

1/30/2013

Kuliah FK

51

DIET
Eat well, but not too much!

FOOD ---> ENERGY Food ----> simple molecules + oxygen (mitochondria) ----> energy Oxygen metabolism ----> damaging byproducts
(ROS, oxidative stress)

Anti-oxidant defenses good, but not perfect

(differ among species)

OPTIMAL food = less ROS, less damage, more defenses 1/30/2013 Kuliah FK longer lifespans!

52

EXERCISE

Yes, yes, yes .. (but not too much)

Exercise ---> healthier muscles, greater fitness Greater protection from oxidative stress! (not such a paradox, anti-oxidant defenses)

1/30/2013

Kuliah FK

53

Think good thoughts! Avoid undue stress

Physiological stress: Stress hormones, a double edged sword

Physical stress: Overwhelm cellular defense mechanisms

1/30/2013

Kuliah FK

54

HORMESIS --(a little stress is good for you!) Low level stress + high stress ---> Less damage by high stress Low level stress ---> Longer life span Temperature stress, chemicals, radiation, etc
1/30/2013 Kuliah FK 55

Cell based therapies

Stem cells! embryonic adult nuclear transplant (cloning)

Telomerase! increase cell divisions anti-cancer therapy
1/30/2013 Kuliah FK 56

Drug-based therapies

Anti-oxidants, mitochondrial protectors, etc.

Hormones! growth hormone insulin/IGF (lessons from worms and flies) estrogen
1/30/2013 Kuliah FK 57