AGENTI DE CONTRAST RMN (ACRMN)

A. Bazele fizice ale imagisticii prin rezonan magnetic nuclear (RMN) Procesele imagistice RMN realizeaz analiza corpului uman in seciuni tomografice fine.O imagine RMN este construit prin urmrirea secvenial RMN n diferite puncte ale volumului studiat i prelucrarea computerizat a semnalului specific . RMN se bazeaza pe interaciunea dintre anumii nuclei prezentnd proprietatea de spin i undele radio, n prezena unui cmp magnetic de intensitate puternic. Nucleii cei mai numeroi din organism sunt protonii, prezeni n apa i n structurile solide ale organismului. Aceti nuclei posed proprietatea de magnetizare, de aliniere ntr-un cmp magnetic. Magnetizarea este o mrime vectorial ce variaz n orice direcie, cu predominan ns, n stare de echilibru, pentru axa z. Vectorul magnetizrii poate fi reprezentat printr-o component longitudinal de-a lungul axei z a cmpului magnetic principal i o component secundar perpendicular pe precedenta magnetizare transversal. Frecvena de rotaie a nucleilor n magnetizarea transversal, numit frecvena sau rezonana Larmor este definit prin ecuaia: Wo = Bo, n care constanta de proporionalitate sau raport giromagnetic; fiecare nucleu are o constant de proporionalitate proprie care se exprim in MHz / Tesla. Bo intensitatea cmpului magnetic aplicat. Aceasta este de 1-2 Tesla, de aproximativ 10.000 de ori mai puternic dect a cmpului magnetic terestru. Magnetizarea transversal, singura care genereaz un semnal radio detectabil, rezult prin aplicarea unor unde de frecven radio (RF pulse). Acestea sunt pulsuri 90 i 180. Caracteristicile fizice ale unui element de volum voxel - din structura biologic astfel activat sunt transformate pe calculator ntr-o imagine bidimensional compus din elemente vizuale pixeli. Intensitatea unui pixel depinde de densitatea de protoni i de timpii de relaxare T1 si T2. Relaxarea este definit prin constanta de timp pentru: T1 : timp de relaxare longitudinal sau termic sau timp de relaxare spin-reea. T2 : timp de relaxare transversal sau timp de relaxare spin-spin. T1 si T2 prezint dependen de 2 parametri programabili prin operare: TR : timp de repetiie a undelor RF, i TE : timpul de ntrziere a ecoului ( echo-time). Intensitatea semnalului spin-ecou poate fi aproximat prin ecuaia : I = N(H) f(v)(1- R(-TR/T1) ) e (-TE/T2), n care N(H) = densitatea protonilor solubili F(v) funcie de flux. Se observ c intensitatea unui pixel crete proporional cu densitatea protonilor i cu valoarea T2 i scade dependent de T1. Imaginile RMN au caliti ce depind de secvena de aplicare a perechilor de pulsuri 90 si 180. Sunt descrise 3 secvene: - saturare revenire (saturation- recovery); dependent de saturaia de protoni : - inversie - revenire (inversion- recovery); dependent de densitatea de protoni i de T1 . - Spin-ecou (spin- echo); dependent de densitatea de protoni i T2.

Pentru obinerea unor imagini utile pentru diagnostic, din diverse regiuni ale corpului, se impune selectarea valorilor parametrilor de funcionare, realizndu-se secvene ponderate pe un anume parametru. Tabel 1. Secvene de ponderare . TR TE Ponderare ( weighing) Scurt scurt T1 lung lung T2 lung scurt Densitate de protoni scurt lung B. AGENI DE CONTRAST N RMN (ACRMN) Rezoluia contrastului n imagistica RMN, contrar primelor preri, poate fi mult mbunatit cu ajutorul mijloacelor de constrast. Agenii de constrast RMN sunt reprezentai de : - ACRMN paramagnetici - ACRMN superparamagnetici 1. ACRMN paramagnetici Din aceast categorie fac parte derivai ai elementelor chimice ce posed electroni nepereche. Numeroi ioni metalici fac parte din speciile paramagnetice: - metale de tranzitie (titan ,fier (Fe3+),vanadiu (V4+), cobalt, crom, nichel, mangan, cupru. - lantanide ( praseodiniu, gadoliniu, europiu, dysprosiu), - actinide (protactiniu). Sunt de asemenea paramegnetice; oxigenul molecular i radicalul liber stabil nitroxid. Ca atare ionii paramgnetici sunt toxici. Prin chelare se reduce mult toxicitatea (dar i efectul paramagnetic). Gadoliniul are cele mai puternice proprieti paramagnetice ( 7 electroni liberi). Dintre substanele chelatoare cele mai utilizate sunt EDTA (acidul etilendiamintetraacetic)i DTPA(acidul dietilentriaminpentaacetic) Avnd momente magnetice mari, ionii paramagnetici accentueaz rata de relaxare a protonilor invecinai. Aceti ioni se leag de protonii din ap. Amploarea relaxrii este determinat de numrul acestor interaciuni. De remarcat ns c augmentarea relaxrii are loc numai n situaia n care se produce un schimb permanent ntre protonii legai cu ionul paramegnetic i protonii liberi din ap . 1.ACRMN PARAMAGNETICI COMPUI DE CONTRAST PARAMAGNETICI HIDROSOLUBILI Sunt reprezentai de chelai ai gadoliniului. Unii dintre ei sunt chelai ionici: acidul gadopentenic, acidul gadobenic i acidul gadoteric; alii nonionici: gadodiamida i gadoteridol. Proprieti fizico-chimice Gadoliniul prezint proprieti paramagnetice. Includerea gadoliniului n cuca chelatului reduce toxicitatea. Chelaii gadoliniului sunt hidrosolubili. Formeaz soluii apoase stabile, care pot fi conservate timp ndelungat la temperaturi potrivite (sub 25 Celsius ) i ferite de lumin. Soluiile sunt clare, incolore sau au o tent uor glbuie. Compuii ionici se folosesc ca i sruri cu meglumina . Condiionare Sub form de soluie sunt coninui n fiole sau flacoane de sticl i uneori n seringi prencrcate. Fiecare form farmaceutic este destinat unei singure utilizri.

Nu se congeleaz. Coninutul recipientelor se aspir n seringi imediat anterior administrrii. Soluia neutilizat se arunc. Farmacocinetic Calea de administrare este obinuit i.v.. Unele preparate se administreaz p.o. Dup injectare i.v. se distribuie rapid n spaiul intravascular i ulterior n lichidul extracelular . Volumul de distribuie este aproximativ 25 % din greutatea corporal, ceea ce echivaleaz cu o distribuie extracelular. n plasm nu se leag de proteine. Sunt indeprtai prin hemodializ. Chelaii gadoliniului nu strbat bariera hematoencefalic i cea hematotesticular .Micile cantiti ce trec prin placent sunt rapid transferate de ft n circulaia matern. Nu se metabolizeaz. Eliminarea se face preponderent, dac nu exclusiv, pe cale renal prin ultrafiltrare glomerular. Clearance-ul total este foarte apropiat de cel renal, ceea ce arat c o foarte mic parte (< 1 % ) este reinut n alte esuturi sau eliminat pe alte ci. Dei nu exist date certe, probabil c n lapte se elimin mai puin de 1 % din doza administrat . La dozele utilizate n clinic farmacocinetica este de ordinul 1. n insuficiena renal eliminarea este ncetinit. Mecanism de aciune. Prin efectul lor paramagnetic, compuii de gadoliniu reduc timpul de relaxare T1(spin-retea), independent de intensitatea cmpului magnetic, la valorile utilizate n scop diagnostic (0,14 1,5 Tesla). Efectul de scurtare a timpului T1 are ca urmare creterea intensitii semnalului. Pentru obinerea unui bun contrast al imaginilor RMN, se folosesc secvene T1 ponderate . Compuii de godoliniu sub form de chelai au o toxicitate redus, i au activiti faramcodinamice nesemnificative. Studiile experimentale pe animale pledeaz pentru ineria lor farmacologica. Administrai i.v. nu modific apreciabil parametrii cardiovasculari, nu elibereaz substane vaoctive din mastocite, nu activeaz complementul i nu influeneaz activitatea celor mai multe enzime. n cele mai multe cazuri nu modific morfologia i fragilitatea eritrocitar. La concentraii mari, pot produce hemoliz, iar unii chelai ai gadoliniului pot avea acest efect i la dozele clinic utilizate. Administrai i.v. la voluntari i la pacieni nu modific semnificativ funciile cardio-circulatorie, hepatic i renal i nu au efecte pe funciile cognitive. Printre altele, nu altereaz capacitatea de conducere a autovehicolelor. Efecte adverse Studii preclinice -Nu au fost evideniate efecte mutagene ; -Pentru cei mai muli compui nu a fost testat carcinogenitatea ; -La doze echivalente celor utilizate n clinic nu au efecte embriotoxic i teratogen; -Unii compui la doze mari i repetate pot avea efecte toxice asupra mamei i probabil secundar embriotoxice; -Singurul efect nociv observat dup doze mari unice sau repetate este vacuolizarea reversibila a celulelor nefronului proximal. Efectul este reversibil; -Foarte rar, la doze mari, au fost observate convulsii. -Aplicate local la cobai, aceste substane nu au potenial sensibilizant. Efecte adverse la om n general chelaii de gadoliniu sunt bine suportai la dozele utilizate, reaciile adverse sunt minore i trectoare. Dei reaciile vasovagale i anafilactoide sunt mult mai rare ca i la compuii iodai de contrast, acestea sunt posibile i au fost nregistrate cazuri disparate (mai ales la cei cu antecedente pozitive). n acelai context au fost raportate erupii

cutanate urticariene. Dup injectarea i.v. se observ uneori greuri, mai rar vrsturi, senzaie de cldur sau frig, vertij, ameeli, roeaa tegumentelor, rar sincop. La administrare rapid pot apare alterri ale gustului sau ale mirosului . Pe traiectul venos utilizat se poate produce durere, senzatie de cldur. La administrare paravenoas tesuturile sunt iritate, congestionate, dureroase. Uneori se produce o hemoliz uoar cu creterea sideremiei, a feritinei i a bilirubinei, cu revenirea acestor parametri la valori normale in 24 de ore. Extrem de rar i fr o relaie cert cauz-efect s-au observat convulsii. Pn n prezent n-au fost raportate cazuri de supradozare. Teoretic se recomand tratament simptomatic i eventual hemodializ. Precauii Compuii de gadoliniu se utilizeaz numai n servicii clinice specializate n imagistic prin RMN. Dei reaciile anafilactoide sunt extrem de rare, unitatea sanitar respectiv va dispune de toate facilitaile de reanimare. Pacientul este supravegheat cel puin o or dup administrarea substanelor de contrast RMN, iar abordul venos se menine pe aceast perioad. Soluiile se administreaz i.v. i pentru oricare asemenea preparat se verific anterior injectrii etaneitatea recipientului, proprietile soluiei, lipsa elementelor particulate. Se folosesc ace i seringi destinate exclusiv acestui procedeu. Nu se amestec cu alte soluii. Soluia nefolosit se arunc. Dup injectarea volumului necesar, se pot injecta pe acelai dispozitiv 5ml de ser fiziologic pentru splare. Se evit injectarea paravenoas. Nu se administreaz subarahnoidian. Dei nu a fost dovedit efectul teratogen se evit utilizarea la gravide. Alptatul se ntrerupe la mama supus examinrii RMN, cel puin 24 ore. Avnd n vedere administrarea ntr-o singur edin i farmacocinetica acestor compusi, riscul cancerigen este minim. Dei foarte redus, riscul de apariie a convulsiilor va fi luat n considerare la cei cu antecedene n acest sens. Se impune prudena n insuficiena renal sever. Sigurana de utilizarela copil pentru unii compui nc nu a fost stabilit, iar la preparatele utilizate n pediatrie se impune pruden. Chelaii gadoliniului pot interfera cu unii ioni n testele de determinare complexometric a acestora ( fier, cupru, calciu). Contraindicaii - Hipersensibilitate cunoscut la compusii de gadoliniu; - Contraindicaiile RMN: - purttori de pace-maker; - purttori de clip-uri vasculare si - puni fero-magnetice. Utilizri terapeutice Compuii hidrosolubili ai gadoliniului i gsesc aplicare n procedeele RMN n secvene T1 ponderate, de examinare cerebral i spinal. Contribuia major diagnostic este evident n procesele n care este afectat permeabilitatea barierei hematoencefalice. De asemenea se folosesc i pentru obinerea imaginilor n alte teritorii ( ORL, torace, abdomen, aparat renal, aparat locomotor i mai ales cnd se presupun modificri ale perfuziei tisulare. Se administreaz i.v. la pacienii n decubit dorsal, meninui cel puin 2 ore la post naintea injectrii. Contrastul RMN optim se obine n primele minute dup administrare i persist pn la 45 minute. Alegerea timpului de expunere depinde ns de tipul leziunii cercetate i de alte condiii clinice. Examinarea poate fi repetat dup 30 minute, atunci aspectul imagistic este greu interpretabil.

n cazul unor leziuni (tumori) slab vascularizate i/sau a unui spaiu extracelular redus, doza iniial poate fi dublat. Dac n situaii cu totul particulare se recurge la administrri repetate, acestea se vor face dup un interval de 6 ore. Pentru chelaii de gadoliniu, doza obinuit este de 0,1 mmoli / kg. Preparate 1. GADOPENTETAT. Este un chelat ionic liniar. Se folosete sub form de sare cu meglumina. Prin aceste modificri, gadopentetatul are o toxicitate de pn la 10 ori mai redus ca i ionii liberi de gadoliniu. A fost primul preparat de gadoliniu nregistrat. Preparatul MAGNEVIST se prezint sub form de flacoane cu 5, 10, 15 i 20 ml i seringi prencrcate cu 10, 15 i 20 mL. Conine 469,01 mg/ 1 ml gadopentetatdimeglumin. ( 0,5 mmoli / 1 ml). Exist i un preparat pentru uz enteral MAGNEVIST enteral Konzentrat. 2. ACID GADOTERIC . Este un chelat ionic ciclic. Utilizat de asemenea ca sare a megluminei. Preparatul DOTAREM se prezint sub form de: fiole: 5 ml; flacon (sticl): 10, 15 i 20 ml. Seringi sticl prencrcarte: 15 i 20 ml. Soluia are concentraie de 0,5 mmoli / 1 ml gadoterat de meglumin. 3. ACID GADOBENIC Este un chelat ionic utilizat sub form de sare ( dimeglumin). 4. GADODIAMIDA Agent de contrast RMN nonionic liniar. Preparatul OMNISCAN este prezent sub form de flacoane de 10, 15 i 20 ml cu 0,5 mmoli / 1 ml. 5. GADOTERIDOL Compus nonionic, ciclic. PROHANCE flacoane cu 5, 10, 15 i 20 ml; soluie 0,5 mmoli / 1 ml. II. ACRMN SUPERPARAMAGNETICI Efectul acestor ageni de contrast se manifest prin reducerea T2 cu intensificarea semnalului RMN. La doze mari ns, se observ diminuarea semnalului. Fac parte din aceast grup derivaii oxidului de fier. a.PREPARATE PENTRU ADMINISTRARE I.V. 1. ENDOREM Preparatul conine oxid de fier superparamagnetic sub form de nanoparticule n suspensie, n fiole de 8 ml. Fiolele au ataate sering proprie i trus de perfuzie cu filtru. Coninutul de oxid de fier (Fe2+, Fe3+) pe fiol este de 120 133 mg corespunztor la 89,6 mg fier elementar. Soluia conine dextran10, manitol i acid citric anhidru. Conservarea i prepararea soluiei Fiolele se pstreaz sub 30 C. Nu se congeleaz. Soluia este incompatibil cu serul fiziologic. Anterior preparrii, fiola se agit prin rsturnare repetat. Se dilueaz numai cu glucoz izoton (5% - 100ml) este recomandabil injectarea imediat dup reconstituire.La temperatura camerei (15 25 C) se poate menine 8 ore dup diluie.

Farmacocinetic Dup administrare i.v. sngele este rapid epurat de substan,fierul fiind captat n ficat i splin.Ulterior fierul intr n metabolismul firesc n organism. Mecanism de actiune Configuraia cristalin a oxidului de fier confer produsului proprieti paramagnetice. Efecte adverse Administrat n doz unic, Endorem nu are efecte toxice majore la doze de 500 de ori mai mari dect doza clinic corespunztoare. La administrri repetate (4 sptmni) doze de 10 ori mai mari dect cele clinice sunt bine tolerate. La locul administrrii apar semne de iritaie tisular. Injectat paravascular, produce eritem i pigmentarea reversibil a dermului. Nu au fost observate efecte mutagene in vitro i in vivo. Nu au fost fcute studii asupra fertilitii i toxicitii perinatale i postnatale. Nu sunt disponibile date asupra pasajului n lapte . La animale gravide, administrat repetat Endorem nu are efecte fetotoxice (la iepure n doze cumulative de 70 de ori mai mari i la obolan la doze de 160 mai mari ca i dozele clinice). La iepure, doze de 160 de ori mai mari ca i cele corespondente clinic produc efecte toxice asupra mamei i probabil secundar i asupra ftului. Se observ de asemenea malformaii fetale. Clinica efectelor adverse Aceste efecte adverse sunt n general tranzitorii. Cu toate acestea pot apare reacii anafilactoide (hipotensiune pn la colaps, dispnee, erupii cutanate, edem facial). Acestea necesit intervenie prompt. Cele mai frecvente i mai severe sunt durerile lombare (4,8 % ). Dac acestea sunt severe i persist pe durata perfuziei, se ntrerupe administrarea i se supravegheaz pacientul. Dac durerile cedeaz n mai puin de 30 minute se poate reperfuza cu vitez mai lent. Au mai fost observate: dureri toracice ( 1,5 % ), senzaie de cldur, congestia tegumentelor (1 % ), dispnee izolat (0,7%), variaii tensionale minime(0,7 %), cefalee (0,6 %) i greuri (0,6 %). Supradozarea este posibil (prin administrarea ntregii fiole). n acest caz se monitorizeaz funciile vitale i se face tratament simptomatic, dac este necesar. Precauii de administrare Preparatul se utilizeaz cu ntreg setul de nsoire (trus de perfuzie cu filtru,seringa). Nu se folosete soluia nediluat. Se dilueaz numai cu soluie izoton de glucoz. Se recomand injectarea ct mai rapid dup diluie. Surplusul rmas nu se mai utilizeaz. Se administreaz strict i.v. Nu se repet examinarea n urmtoarele 14 zile. Se vor asigura msuri de tratament ale reaciilor anafilactoide grave (pot fi declanate att de oxidul de fier, ct i de dextran). Nu se cunoate sigurana de administrare la copil. Se evit administrarea n sarcin i n cursul alptrii. Eficacitatea diagnostic este redus n splenomegaliile masive i nul n hemocromatoz (extinctie spontan a semnalului RMN n ficat). Contraindicaii -hipersensibilitate la componentele preparatului (oxid de fier,dextran) - contraindicaiile RMN Indicaii -ameliorarea diagnosticului n RMN hepatic ( detecia tumorilor)

Posologie i mod de administrare Doza recomandat este de 15 mol Fe/kg (0,075 mL/kg). Se perfuzeaz lent i.v.n cel puin 30 minute, 100 ml soluie glucoz 5 %. Calitatea imaginilor RMN este optim ntre 30 de minute i 6 ore de la administrare . PREPARATE PENTRU ADMINISTARE ENTERAL 1. LUMIREM Conine oxid de fier inclus ntr-un nveli de silicon. Concentraia n fier este de 175 mg /1l. Conine i sodiu 100 mg/ 100ml. Osmolitatea este de 250 mOsm/kg iar pH-ul 5.5- 9.0. Se pstreaz sub 35C. Farmacocinetic Nu se absoarbe dup administrare per os sau intrarectal. In vitro la pH 2.0. dup 4 ore, elibereaz < 2% din fierul ncapsulat . Farmacodinamie Prin oxidul de fier posed o capacitate superparamagnetic foarte accentuat, fr efect remanent. Efecte adverse Studii preclinice La animale nu este teratogen dar numrul studiilor fcute este redus. Clinica efectelor adverse Reactiile adverse sunt minime i tranzitorii.Au fost menionate greuri, balonare, flatulen, crampe abdominale, diaree precum i tulburri neurosenzoriale (parestezii peribucale i anale ), senzaia de frig. Interaciuni medicamentoase Nu au fost observate pn n prezent, dar nu se recomand amestecul cu alte soluii. Precauii - se evit administrarea la gravide i n timpul alptrii; - nu sunt date suficiente asupra siguranei de utilizare la copil; - dei nu se absoarbe prin mucoasa digestiv, se va explora metabolismul feric la distan de cteva zile de la administrare. - Se va ine seama de aportul de sodiu C.I. - hipersensibiliate la fier; - clipuri vasculare; - purttori de pace-maker. Indicaii Lumirem este util pentru delimitarea organelor digestive, aprecierea gradului de extensie a tumorilor i a adenopatiilor abdominale. Mod de administrare i posologie Calea oral n mod obinuit la adult se administreaz 900 ml, cu o or naintea examinrii, n trei prize. n funcie de natura examinrii i de starea subiectului doza poate fi redus, dar nu la mai puin de 600 ml. Calea rectal Are avantajul localizrii administrrii fiind astfel posibil reducerea volumului i evitnd timpul lung al tranzitului gastro-intestinal. n funcie de natura afeciunii i de subiect se recomand introducerea intrarectal a 300 600 ml odat, chiar naintea examinrii RMN.

SUBSTANE DE ECHOCOTRAST
A .ASPECTE GENERALE Ecografia este un domeniu al imagisticii care utilizeaz unde sonore de nalt frecven (2,5-15MHz). Undele ultrasonore sunt generate i detectate de un tra(ns)ductor piezoelectric.Undele electrice traverseaz i i atenueaz energia prin absorbie, dispersie i reflecie. Imaginea ultrasonic este creat prin prelucrarea spaial i temporal a energiei reflectate de esuturi (echouri). Reflexia ultrasunetelor are loc la nivelul interfeelor dintre esuturi sau dintre structurile normale i patologice, ca urmare a diferenelor de impedan acustic. Aceste diferene depind de proprietile diferite ale esutului fibroelastic, a colagenului i a grsimii din organe i sunt n general minime cu excepia esuturilor osos i adipos i a organelor ce conin aer (tabel 1). Tabl 1. Valorile impedanei ( g /cm2 /sec-rayl) n diverse esuturi Structur Aer esut Ap Snge Rinichi Ficat Muchi Os Impedana adipos striat Zrayl 0,0004 1,38 1,48 1,61 1,62 1,65 1,70 7,8 Examinarea ecografic total prin mod(ul)urile existente actualmente permite obinerea unor imagini mobile, n timp real, cu vizualitarea i monitorizarea direciei de deplasare i a velocitii unor fluide (snge) ale corpului. Toate aceste performane tehnice sunt realizabile n condiiile unei remarcabile sigurane n utilizare (pentru subiect). Cu toate aceste virtui, metodele ecografice convenionale au unele limite. Delimitarea unor componente tisulare este deseori dificil. De asemenea evidenierea perfuziei tisulare i a modificrilor acesteia este nerealizabil n condiii obinuite. Depirea acestor inconveniente se poate produce din dou direcii.mbuntirea echipamentului i utilizarea de noi tehnici amelioreaz considerabil performanele ecografiei i de fapt ceea ce este considerat nou la un moment dat, n mod inerent intr n metodele uzuale ale imagisticii ecografice. O a doua direcie de progres vine dinspre domeniul farmaceutic, prin apariia substanelor de echocontrast. n mod real, ambii factori contribuie la ameliorarea performanele diagnostice n ultrasonografie. SUBSTANE DE ECHOCONTRAST Apariia mijloacelor de contrast n ecografie are la baz observaia extremei eficiene de reflectare a undelor ultrasonore de ctre interfeele aer-lichid. Bule mici (microbule) de gaz prezente n vase sau n spaii luminale, cresc ecogenitatea structurilor organismului i utilizarea lor st la baza ecografiei de contrast. O clasificare frecvent ntlnit pentru substanele de ecocontrast (gas contrast agents GCA) se bazeaz pe includerea lor n generaii. Generaiile apar ns imprecis delimitate, suprapuse, cu diferene mari i chiar confuzii n funcie de sursele bibliografice. n cele ce urmeaz apartenena GCA la diverse generaii este abordat doar orientativ. Toate GCA trebuie s ndeplineasc condiii obligatorii pentru a putea fi utilizate n siguran n condiii clinice. Ca orice medicament ele trebuie s fie lipsite de toxicitate, s nu produc fenomene de hipersensibilitate. Cele mai multe dintre ele se injecteaz i.v., astfel c dimensiunea microbulelor gazoase trebuie s fie adecvat,

pentru eliminarea riscului de embolie gazoas ( aproximativ 5 10 m). Este de dorit ca ele s manifeste inerie farmacologic i s aib doar calitatea de a crete contrastul imaginii ultrasonice. Gazele incluse sub form de microbule pot fi clasificate dup solubilitate n dou clase: 1. Relativ solubile: aer, azot, dioxid de carbon. 2. Relativ insolubile i cu rat lent de difuzie: heliu, hexafluorur de sulf i numeroi derivai de perfluorocarbon. Reprezentani ai GCA I. Cea mai simpl modalitate de preparare a unui GCA const n prepararea manual, prin agitarea ( uneori prin sonicarea) unor soluii simple de ser fiziologic sau chiar substane de contrast utilizate n radiologie sau amestecul acestor dou tipuri de soluii. Microbulele persist ns foarte puin n soluie la administrarea i.v. (secunde sau cteva zeci de secunde). De asemenea exist o larg variabilitate a dimensiunilor microbulelor ajunse n circulaie i, n general, acestea nu depesc circulaia pulmonar. Aceste constatri au impus utilizarea unor mijloace mai sofisticate de preparare a GCA comerciale prin stabilizarea sau ncorporarea gazelor cu ajutorul unor substane ( albumin, oze, lipide, gelatin, polimeri) i ulterior prin utilizarea unor gaze relativ insolubile. II. Un prim grup de GCA preparate industrial este reprezentat de produii care folosesc aerul pentru producerea microbulelor. Aceste preparate, dei mai stabile ca i precedentele, prin expunere la US (insonare), sau chiar i spontan, se dezagreg n cteva minute ( sau zeci de secunde) dup injectare i.v.. Difuzeaz uor din microbule, datorit insaturaiei gazelor n snge. Exist diferene evidente ntre preparatele comerciale ale acestei clase, reprezentate de: 1. Echovist ( SHU 454 Schering A.G.Germania); 2. Levovist ( SHU 508 (A) Schering A.G. Germania ); 3. Albumex ( Molecular Biosystem Inc. sau Diego USA ); 4. BY 963 ( Bracco Byk Gulden, Konstantz, Germania). ECHOVIST A fost primul GCA disponibil comercial. Este constituit din 2 entiti: particule de D galactoz desicat ( cu diametrul mediu de 3,5 m, fr s depeasc diametrul de 12 m) i o soluie de D galactoz. Granulatul de D-galactoz se dizolv ( suspend) extemporaneu n soluie de D- galactoz. Prin acest procedeu, se ataeaz de particule sau se includ ntre ele microbule de aer cu diametru mediu de 3 m, iar 97 % dintre ele au diametrul sub 7m).
1.

Preparate comerciale Echovist - 200 1 flac. cu 3 g granulat de D-galactoz 1 flac. cu 2,7 g galactoz n 13,5 ml ap ( flacon de 15 ml). Se reconstituie la 15 ml, deci conine 200 mg D-galactoz/ 1 ml. Echovist - 300 1 flac. cu 3 g D-galactoz 1 flac. cu 1,7 g D-galactoz n 8,5 ml ap Se reconstituie la 10 ml, deci conine 300 mg D-galactoz/ 1 ml

10

Farmacocinetic n plasm microbulele de aer i microparticulele de galactoz se dizolv rapid. Microbulele nu depesc circulaia pulmonar. Galactoza dizolvat trece n spaiul extracelular i este captat n ficat. Captarea este nesaturabil pn la concentraia de 50 mg/100 ml, valori peste care se elimin i renal. n ficat galactoza este matabolizat fr intervenia insulinei. Dup fosforilare este izomerizat la glucozo-1-fosfat i biotransformat pn la CO2. n insuficiena hepatic, clearance-ul hepatic al D- galactozei este diminuat i galactozemia poate fi persistent ( pn la 24 de ore dup injectare, n funcie de doza utilizat). Utilizare Echovist se administreaz i.v. n scop diagnostic n cardiologie ( adult i copil peste 6 ani). Durata scurt de persisten a microbulelor ( zeci de secunde) i probabil mrimea lor, nu permit depirea capilarelor pulmonare. Echovist este util n diagnosticul unturilor intracardiace dreapta stnga i a unturilor intrapulmonare. Intraluminal se folosete n ginecologie pentru evaluarea permeabilitii tubare. Echovist se poate utiliza n ginecologie pentru diagnosticul permaeabilitii tubare. Se administreaz transcervical, n cavitatea uterin. Prepararea soluiei de Echovist Soluia se prepar extemporaneu prin suspendarea granulelor de D-galactoz n soluia de galactoz cu ajutorul dispozitivului minispike. Suspensia se agit energic imediat, timp de 5 secunde. Soluia este stabil n urmtoarele 5 minute dup preparare.Granulele i suspensia trebuie s fie la temperatura camerei n momentul preparrii, dar nu se foreaz nclzirea suspensiei (ex. prin strngerea n mn). Aspirarea suspensiei n sering se face blnd, evitnd astfel distrugerea microbulelor i formarea unor bule gazoase mari. Dup aspirarea coninutului, se inspecteaz soluia din sering. Nu se injecteaz dac sunt vizibile cu ochiul liber bule de gaz sau elemente particulate. Suspensia rmas nu se mai utilizeaz. Pentru a obine un bun contrast ecocardiografic se recomand administrarea imediat dup preparare. Administrare i posologie Suspensia se injecteaz i.v. n vena cubital, cu un ac suficient de larg ( 20 g), imediat dup condiionare i se execut totodat examinarea ecografic, de obicei n mod(ul) B. Pentru Echovist - 300 reconstituit la 10 ml, volumul obinuit injectat i.v. este de 4 10 ml la adult i de 3 ml la copilul peste 6 ani. Dozele pot fi adaptate proprietilor conductoare ( pentru ulrasunete) ale esuturilor i condiiilor hemodinamice ale pacientului. Astfel dozele pot fi reduse la cei cu conductivitate ultrasonor foarte crescut sau la cei cu insuficien tricuspidian important, avnd un volum de regurgitare i/sau volum redus de ejecie. Volumele injectate pot fi crescute pentru ameliorarea contrastului ultrasonografic. Se recomand respectarea unor paliere de cretere ( escaladare) a dozelor de 2 ml. Injectarea volumelor ulteriore se face numai dup dispariia complet a contrastului ecografic anterior. Volumul injectat ca bolus nu va depi 10 m la dult i 3 ml la copilul peste 6 ani, iar doza maxim, n fraciuni de 10 ml, va fi de 50 ml la adult, iar la copil de 20 ml peste 13 ani i de 15 ml peste 6 ani, n fraciuni de 3 ml.

11

Efecte adverse n condiiile respectrii normelor de administrare detaliate mai sus, riscul de apariie a efectelor adverse este redus. Pot apare, rar, senzaii de cald sau frig n timpul injectrii, mai rar senzaia de vertij i gust metalic. Se mai observ dureri pe traiectul venos abordat i dureri dup injectare paravenoas. Nu s-au observat cazuri de supradozaj. n asemea situaii datorit osmolalitii crescute ar fi posibil s apar greuri, diurez osmotic i diminuarea hematocritului. Tratamentul ar include diurez osmotic sub controlul ionogramei i/sau corectarea volemiei sanghine i msuri simptomatice. Precauii O arte a GCA poate rmne stagnant n teritoriul venos injectat. Se fac micri ale musculaturii braului i eventual se aplic i se pune sub tensiune o brasard de tensiometru. n caz de insuficien cardiac se ine seama de hiperosmolalitatea soluiei GCA. n insuficena hepatic galactozemia poate persista pn la 24 de ore de la injectare. Se va evita administrarea paravenoas. Contraindicaii Galactozemie LEVOVIST (SHU 508(A)) Preparatul conine microparticule de galactoz desicat i acid palmitic 0,01 %. Prin stabilizarea microbulelor formate, este posibil traversarea barierei pulmonare i vizualizarea prin ecocontrast a ventriculului stng. Preparatul persist timp suficient n ficat i splin. De asemenea augmenteaz semnalele Doppler din organele abdominale.
2.

3.ALBUNEX (Molecular Biosystems) Albumex se obine prin sonicarea albuminei serice umane sol. 5%. Microbulele formate au diametrul mediu de 3 5 m cu peste 95% din ele cu diametrul sub 10 m. Conine 3 5x10 microbule/1ml. Prin sonicare bulele se nconjoar de un nveli de albumin denaturat cu o grosime de apoximativ 15 nm. Dup administrare i.v. Albumex depete circulaia pulmonar. Contrastul ecografic al ventriculului stng crete remarcabil. Pe arterele abdominale i periferice crete intensitatea semnalelor Doppler. Utilizat n cardiologie, Albumex amelioreaz delimitarea ( definirea) limitei endocardiace i faciliteaz evaluarea kineticii peretelui ventricular i estimarea fraciei de ejecie. Preparatul este utilizat limitat n imagistica cardiac, dar i n cea abdominal. 4. BY 963 ( Bracco-Byk Gulden) Microbulele de aer generate sunt inconjurate de o fosfolipid ( DS PG Na 3 SN fosfatidil D,L glicero distearil Na). Condiionat ca material liofilizat, se reconstituie prin rehidratare. Soluia obinut este antrenat nainte-napoi printr-o mic camer ( dispozitiv) pentru producerea de microbule. n acest fel volumul de gaz/1 ml va fi de 40 l, iar numrul de microbule de 1,7 x 102/ 1 ml. Diametrul mediu al microbulelor este de 3,8 m, cu 96% dintre ele cu diametrul sub 8 m. Administrat i.v. la om intensific opacifierea ventriculului stng i semnalul Doppler n imagistica transcranial Doppler color. III. GCA care utilizeaz gaze cu solubilitate i difuzibilitate redus

12

Aceste gaze persist sub form de microbule timp mai ndelungat i cresc astfel durata contrastului ecografic la cteva minute. Cele mai multe preparate comerciale conin perfluorocarboni. Gaze insolubile: A. Hexafluorur de sulf ( n componena SONOVUE) B. Perfluorocarboni 1.Perflutrena ( octafluoropropan) Intr n componena OPTISON DEFINITY AEROSOMES 2.Perflexan ( tetradecafluorohexan) Coninut n IMAGENT 3.Dodecafluoropentan ( n EchoGen) 1. SONOVUE (BR1, Bracco Research S.A., Geneva) Preparatul conine hexafluorur de sulf ca i gaz, fosfolipide ( distearilfosfatidilcolina i dipalmitilfosfatidilcolin) i etilenglicol 4000. Suspensia obinut prin dispersarea materialului liofilizat n ser fiziologic conine 1 ml, 2x10 microbule, avnd un diametru mediu de 2,5 m, iar 90 % dintre ele cu diametrul sub 8 m. Volumul de gaz este de 2 10 l /1 ml. Dup administrare i.v. crete contrastul ultrasonic n cavitile inimii i crete intensitatea semnalelor Doppler n vasele abdominale. Sonovue este n curs de evaluare clinic. 2.OPTISON (FS069) ( Molecular Biosystems, Inc.) Preparatul se obine prin sonicarea controlat a unei soluii de albumin seric uman 1 % n prezena perflutrenei. Concentraia microbulelor este de 6,3 9,0 x 10 / 1 ml, iar diametrul mediu este de 2,0 4,5 m. Opacifierea sonic a cavitilor inimii se obine de la doze de 0,2 ml cu persistena pn la 5 minute a ecocontrastului. Prin utilizarea Optison se poate evidenia perfuzia miocardic. De asemenea, intensific semnalele Doppler n vasele abdominale i periferice i crete ecogenitatea parenchimului organelor abdominale. Pn n prezent preparatul a dovedit o excelent tolerabilitate la om. 3. AEROSOMES ( MRX 115) (ImaRx Pharmaceutical, Tucson, AY) Perflutrena este stabilizat printr-un nveli de fosfolipide cu grosimea < 10 nm. Concentraia microbuleloreste de ~ 8 x 10/ 1 ml cu diametrul mediu de ~ 2,5 m. Experimentat pe maimue, preparatul crete semnificativ ecocontrastul ventriculului stng i augmenteaz semnalele Doppler pentru perioade prelungite n vasele periferice. Este n curs de evaluare clinic. 4. IMAGENT (AFO 150) ( Alliance Pharmaceuticals Corp. San Diego) Prezent sub form de pulbere. Conine perflexan sub form de vapori n amestec cu azot i ca ingredieni, detergeni, tampon fosfat i clorur de sodiu. Acest amestec se dizolv n ap ( 20 mg/1ml). Concentraia bulelor pe 1 ml este de 5,0 x 10 cu un diametru mediu de 6 m. Experimental, la iepure, inj. i.v. crete intensitatea

13

semnalelor Doppler pe aria renal pe perioade de 300-1000 s. i acest preparat este n faza de testare clinic. 5. EchoGen (Sonus Pharmaceuticals, Bothel, WA ) Componentul activ este dodecafluoropentanul, inclus suf form de picturi stabilizate ( diametru ~ 0,3 m) ntr-o emulsie apoas 2 %. Concentraia picturilor este de 10 / 1 ml. Injectat i.v. sub form de emulsie lichid-lichid, dodecafluoropentanul i schimb la 28C, starea de agregare i genereaz n snge microbule cu diametrul final calculat la 2 - 5m. La doze mici, EchoGen augmenteaz contrastul cavitilor inimii i a semnalelor Doppler n vasele abdominale. La doze mai mari crete ecogenitatea miocardului i a parenchimului organelor abdominale. Preparatul poate fi activat anterior administrrii, prin sonicare sau hipobarism. n aceast situaie, dozele necesare pentru creterea ecocontrastului se reduc la 1/4 - 1/10. La aceste doze, EchoGen nu produce modificri semnificative hemodinamice sau ale gazelor sanghine. IV. GCA sub form de microcapsule cu bule de aer.Aceti ageni de ecocontrast conin aer ncapsulat ntr-o carapace rigid. Sunt condiionate sub form de pulbere, sunt facil de reconstruit i administrat. Sunt bine caracterizate ca dimensiuni i numr de capsule pe unitate de volum. Prin stabilitatea crescut la presiune, persist timp ndelungat n circulaie iar imaginile echografice obinute au caliti excelente. 1. SHU 563 (Schering, AG ) Aerul este coninut n capsule de cianacrilat. Preparatul este investigat pe plan clinic. 2. QUANTISON (Andaris) Conine capsule de albumin pline cu aer cu diametrul de 3 m. Este ntr-o etap avansat a evalurii clinice. 3. QUANTISONdept. Diametrul microcapsulelor ajunge la 10m. Se administreaz direct n ventriculul stng sau n arterele coronare, fiind astfel suficiente doze foarte mici. Modalitatea de administrare poate prea neconvenabil, dar n situaiile n care se folosete preparatul, pacienii sunt de obicei cateterizai sau pregtii pentru unele investigaii chiar mai complexe. Astfel administrat, Quantison dept persist timp suficient n miocard pentru o explorare detaliat i acumularea unui set de date corespunztor. Prin acest mijloc pot fi monitorizate modificrile perfuziei miocardice n timp real, iar n interveniile chirurgicale pe coronare reperfuzia miocardic. B. MODURI (M) ECOGRAFICE UTILIZATE CU GCA Ecocontrastul prin GCA poate fi surprins prin modurile convenionale ecografice. Calitatea imaginilor poate fi net ameliorat prin tehnici ( moduri M ) noi, dou dintre ele impunndu-se deja.: harmonic imaging i transient mode imaging. 1.IMAGINEA ECOGRAFIC PRIN ARMONICE (HARMONIC IMAGING HI) Acest mod de operare permite optimizarea eficacitii diagnostice prin ecocontrast, exploatnd caracteristicele armonicelor ultrasonore. Un lichid cu

14

microbule de gaz are impedana acustic diferit de a esuturilor moi i o accentuat neliniaritate a proprietilor acustice. Harmonic imaging ( HI) se realizeaz prin transmiterea pulsului de ultrasunete cu o frecven central, f, dar cu recepia ecourilor la o frecven nf , unde n este un numr ntreg, n 2 . n aceste condiii, contrastul ecografic este sesizat cu o mai mare sensibilitate, permind obinerea unor imagini de calitate la doze de GCA mulr mai mici dect prin folosirea modulurilor (M) convenionale. Mai mult, cu HI pot fi detectate i msurate volume mici de snge n deplasare lent. Acest nou mod de investigare echografic HI ndreptete cele mai optimiste ateptri n cardiologie i angiologie. 1. MODU(UL)L TRANZITORIU de obinere a IMAGINII (TRANSIENT MODE (TM ), ( TRANSIENT RESPONSE). Expunerea intelor tisulare la ultrasunete dup administrarea GCA, are un moderat efect de distrugere a microbulelor gazoase, reducnd implicit gradul ecocontrastului. Modu(ul)l MT atenueaz acest fenomen prin transmiterea intermitent a pulsului de ultrasunete n timpul examinrii, dup injectarea GCA. n cardiologie, declanarea emisiei pulsului de ultrasunete este cuplat cu ciclul cardiac (la fiecare ciclu sau numai la unele). C. APLICAII CLINICE ALE GCA N DIAGNOSTICUL ECOGRAFIC 1. CARDIOLOGIE Ecocardiografia de contrast este utilizat , cu modurile convenionale sau cu cele recente n urmtoarele situaii: - identificarea structurilor cardiace; - evidenierea unturilor intracardiace i intrapulmonare; - obiectivarea regurgitrii valvulare - intensificarea semnalelor Doppler; - ecocardiografia miocardic de contrast. Cea mai comun utilizare a ecocardiografiei de contrast este evidenierea unturilor intracardiace sau intrapulmonare, metodologie particular important n cardiologia pediatric. GCA fac posibil intensificarea semnalelor Doppler color slabe, cum sunt cele din diastol sau din zona apexului ventriculului stng. Cel mai important domeniu al utilizrii GCA este ecocardiografia miocardic de contrast (myocardial contrast echocardiography MCE). n diagnostiucl i mai ales n instituirea tratamentului n manifestrile clinice ale cardiopatiei ischemice, ecocardiografia convenional este larg utilizat dar informaiile obinute sunt frecvent neconcludente pe plan diagnostic. MCE este mult mai performant, furniznd imagini ale perfuziei miocardice parametru cheie n patologia ischemic miocardic. Imaginile ecocardiografice de contrast ale miocardului sunt concludente sub 2 aspecte. n primul rnd se evideniaz distribuia geografic, imaginea ariei perfuzate de reeaua coronarian. Cinetica fluxului sanghin se evideniaz n timp real, ca invazie ( wash in ) i evazie, retragere ( wash out) din miocard. Posibilitile MCE pe plan diagnostic sunt multiple: - delimitarea ariilor de risc n teritoriile coronariene; - definiia i delimitarea zonei ( limitei) endocardice n ecocardiografia de stres; - detecia zonelor miocardice cu perfuzie compromis; - monitorizarea reperfuziei miocardice chirurgicale sau farmaclogice. Toate aceste procese n MCE presupun folosirea GCA de ultim generaie

15

(microbule n nveli rigid, persistente n snge ) i a noilor moduri de investigaie ecografic, HI i TM. n acest fel, MCE devine competitiv cu mijloacele diagnostice mult mai complexe, mai scumpe i cu consum mare de timp cum ar fi cardiografia cu substane de contrast radioopace, scintigrafia miocardic. II. ANGIOLOGIE Ecografia de contrast este util pentru intensificarea semnalelor Doppler n vasele mari i mici, pentru cuantificarea fluxului sanghin i pentru diagnosticul trombozelor venoase. III. GINECOLOGIE I OBSTETRIC n ginecologie ecografia de contrast are numeroase denumiri printre ele fiind i cea de histero-contrast-sonografie ( HY-Co-Sy). Substanele de contrast se introduc transcervical, n cavitatea uterin. Se pot folosi chiar soluii simple ( ser fiziologic, dextran 70), eventual agitate sau GCA din primele generaii - Echovist i Levovist. Tehnica de examinare este uzual transvaginal, dar i abdominal. Se indic histerocontrastsonografia n primul rnd pentru determinarea permeabilitii trompelor uterine. De asemenea, pentru depistarea anomaliilor endometrului i miometrului i explorarea uterului n climacteriu. Acurateea diagnostic este excelent, comparabil cu histerosalpingografia. Preparatele GCA persistente, administrate i.v. pot evidenia fluxul sanghin n tumorile ovariene. n obstetric studiile sunt practic experimentale. Albumex amelioreaz imaginile ecografice placentare i vizualizeaz fluxul sanghin placentar. Se paote evidenia aspectul patologic al perfuziei placentare. IV.NEFROLOGIE I UROLOGIE GCA permite evidenierea perfuziei renale i identificarea tumorilor la acest nivel. Prin introducerea intravezical de Echovost se obin imagini ecografice excelente ale sfincterului vezical. V. HEPATOLOGIE Prin creterea contrastului ecografic n aria hepatic, se obin informaii de valoare asupra tumorilor hepatice. VI. NEUROLOGIE I OFTALMOLOGIE i n acest domeniu ecografia de contrast amelioreaz randamentul depistrii proceselor tumorale. VII. PATOLOGIA SNULUI GCA cresc impresionant sensibilitatea detectrii tumorilor maligne ale snului. Comparativ cu esutul normal i cu tumorile benigne, n tumorile maligne se pun n eviden numeroase vase sinuoase, cu persistena ndelungat a GCA la acest nivel. C. POTENIALUL TERAPEUTIC AL GCA I. ADJUVANTE ALE TERAPIEI ANTICANCEROASE Efecte antineoplazice ale ultrasunetelor i ale GCA supuse energiei ultrasonice au fost observate numai experimental, pe culturi de celule sau pe tumori la animale de experien. Ca mecanism de aciune se invoc efectul termic al ultrasunetelor, iar n

16

cazul GCA fenomenul de cavitaie inerial. Posibilul efect anticanceros are la baz mai multe fenomene; 1. efect direct tumoricidal; 2. potenarea efectelor medicamentelor anticanceroase; 3. transportul intit al medicamentelor anticanceroase. Se ridic problema potenialului metastazant al eventualei terapii asociate prin ultrasunete i GCA. Dei majoritatea datelor experimentale sunt linititoare pn n prezent, problematica rmne n suspensie. Prin fenomenul de cavitaie inerial se produc ruperi ale vaselor mici, fiind teoretic posibil favorizarea metastazrii. II. ADJUVANTE ALE TROMBOLIZEI III. EFECTE LEGATE DE SONOPORAIE D. BIOEFECTE ADVERSE ALE GCA N CONDIIILE ECOGRAFIEI DE CONTRAST Bioefectele GCA n ecografia de contrast apar ca urmare a fenomenlului de cavitaie fiind produse de : - forele mecanice generate de colapsul microbulelor; - activitatea sonochimic Cavitaia este fenomenul care apare ori de cte ori un agent de contrast cu microbule de gaz este expus aciunii ultrasunetelor ( US ). Bioefectele de tip advers la asocierea GCA i US constau n: 1. Hemoliz. Produs n vitro, la animale de experien i n condiii clinice. Cele mai multe informaii arat ca la om ultrasunetele utilizate diagnostic concomitent cu GCA pot produce o hemoliz minim, n cele mai multe cazuri sub 1 %. 2. Efectul litic celular al asocierii GCA + US a fost evideniat i pentru alte celule: limfocite, plcue sanghine i celule neoplazice n culturi celulare. 3. Modificri microvasculare i hemoragii Vase mici rupte, precum i hemoragii pulmonare, intestinale i pe alte organe au fost observate la naimale de experien i sunt posibile i n condiii clinice. Un aspect important are n vedere relaia dintre prezena GCA n snge i eventualele utilizri ale litotripsiei. Majoritatea GCA sunt eficace ca agent de contrast diagnostic numai pentru cteva minute. Persist ns timp ndelungat n vase i furnizeaz nuclee de cavitaie mult timp ( ore) dup administrare. n acest fel agraveaz leziunile hemoragice produse de litotripsie n esuturi. Se recomand ca procedeul de litotripsie s nu fie utilizat aproximativ 24 de ore dup folosirea GCA.