Diabet zaharat : epidemiologia, etiologia, patogenia, clasificarea, tabloul clinic.

EPIDEMIOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT

Problema medicomedico-social social foarte important: - mortalitatea sporit; -invalidizarea precoce. Frecvena DZ constituie 22-6%. Numrul bolnavilor pe glob pmntesc a ajuns 250 mln; se prevede mbolnvirea a 370 mln n a.2030


Cauzele creterii incidenei DZ

     

Supraalimentarea, modul sedentar de via, stresul; Creterea duratei vieii (pe contul DZ tipII); Tratamentul adecvat al DZ tineri permite transmiterea dereglrilor genetice prin ereditate; Rspndirea amlp a aterosclerozei, obezitii, HTA, bolilor hepatice; Urbanizarea; Examenul planificat al populaiei, grupelor de risc.

Definiia
DZ este o boal metabolic, determinat de insuficiena absolut sau relativ a insulinei n organism, ce provoac dereglarea tuturor tipurilor de metabolism care stau la baza apariiei angiopatiilor micromicro - i macroangiopatiilor. DZ este o stare de hiperglicemie cronic, un sindrom complex i heterogen, indus de tulburarea genetic sau ctigat, a secreiei de insulin i/ori de rezisten celulelor periferice la aciunea insulinei

Carena absolut de insulin

scderea marcat sau lipsa secreiei de insulin ca rspuns la stimularea cu glucoz (afectarea/deficiena cvasicomplet a insulelor Langerhans) ereditar, imunitar, inflamatorieinflamatorie -viral, pancreatectomie de necesitate etc.

Carena relativ de insulin

n care valorile secreiei pancreatice de insulin sunt normale sau chiar sporite (hiperinsulinism) fr ndepndeplinirea aciunilor metabolice cunoscute, rezultat printrprintro serie de deficiene: 1. Inhibiie funcional(secreie ntrziat dup incrcarea cu glucoz, n DZ tipII); 2. Numr anormal de mic de receptori(down phenophenomena: hiperinsulinismul scade numrul de receptori) sau blocarea receptorilor prin AC antireceptori; 3. Insulinorezisten: - prereceptor (prin AC antiinsulinici sau factori de inactivare); - postreceptor (Afectarea fenomenelor biochimice intacelulare).

Clasificarea diabetului zaharat



  

1. Diabet zaharat tip 1 mecanism: distrucie de celule beta pancreatice==> deficit absolut de insulin A. Autoimun B. Idiopatic


2. Diabet zaharat tip 2 mecanisme:

 

insulinorezisten predominant, cu deficit relativ de insulin deficit predominant de secreie de insulin, cu insulinorezisten moderat

Clasificarea diabetului zaharat



3. Alte tipuri specifice de diabet zaharat  defecte genetice ale funciei celulei beta (MODY)  defecte genetice ale aciunii insulinei  Insulinorezistena tip A  - Leprechaunism etc  afeciuni ale pancreasului  pancreatit, traumatisme, pancreatectomie  fibroz chistic  endocrinopatii: acromegalie, hipertiroidism, sindrom Cushing  droguri sau substane chimice: glucocorticoizi, pentamidin  infecii: rubeol congenital, citomegalovirus  sindroame genetice asociate cu diabetul zaharat: Sd. Down, Klinefelter, Lawrence Moon-Beidel  forme rare de diabet zaharat: - sindromul ,,brbatului rigid - anticorpi antireceptori de insulin

Clasificarea diabetului zaharat

4. Diabet zaharat gesta gestaional

5. Scderea toleranei la glucoz (STG) (Impaired glucose tolerancetolerance- IGT)

glicemia la 2 h (TTGO): u 140 i < 200 mg/dL

6. Modificarea glicemiei bazale (MGB) (MGB) (Impaired fasting glucoseglucose-IFG)

glicemia a jeun: 11 110 - 125 mg/dL mg/dL

Persoanele prezentnd risc crescut pentru DZ de tip 1

Predispoziie genetic: frai, surori, gemeni diabetici cu fenotip HLA identic;  Prezena AC anticelule insulare pancreat.;  Rspuns insulinic sczut la glucoz administrat i.v., cu amputara fazei precoce;  Microsomia fetal;  Menarha ntruiat.


Risc crescut pentru DZ de tip 2

Rude de gradul I cu DZ de tip 2;  Excesul ponderal;  Macrosomia fetal;  Creterea tranzitorie a glicemiei n diferite condiii precum: sarcina, tratament cu preparate diabetogene, stres;


Factorii de risc pentru DZ



Mod sedentar de via.  Rud de gradul I cu DZ.  Grupuri etnice cu risc crescut.  Femei ce au nscut copil > 4 kg  Femei cu diagnostic de DZ gestaional.  TA ( 140/90 mm Hg).

HDLC 0,9 mmol/l i/sau TG 2,2mmol/l

Factorii de risc pentru DZ



Femeile cu sindromul ovarului polichistic.  Diagnostic anterior de STG sau GBM.  Boli cardiovasculare n antecedente.  Condiii clinice asociate cu fenomenul de insulinorezisten (obezitate sever, acantosis nigricans etc.).

Diagnosticul diabetului zaharat se bazeaz de obicei:  pe msurri repetate ale GB.  Necesit efectuarea TOTG, care este indicat n cazul cnd:  GB este normal, dar sunt prezeni factorii de risc;  GB este mai mare dect normal dar sub 7 mmol/l.


Metodologia testului oral de toleran la glucoz (TOTG)

Testul se efectueaz dimineaa ntre 7.30 i 10.00.  Repausul nocturn i alimentar trebuie s fie de cel puin 10 ore (se poate consuma ap).  n cele 3 zile precedente testului trebuie asigurat un aport de cel puin 150 g hidrai de carbon.


Se recomand abinerea de la fumat nainte i n timpul testului.  Testul se execut cu subiectul n poziie eznd.  Se administreaz 75 g glucoz dizolvat n 300 ml ap, care trebuie consumat n cel mult 3 minute.  Se fac recoltrile de snge naintea administrrii glucozei i la 2 ore dup aceea.


criterii

STG

DZ

A jeun

3,3-5,5mmol/l

<6,1

>6,1

Peste 2 ore

<7,8

>7,8<11,1

>11,1

Criterii de diagnostic ale DZ

GB > 7,0 mmol/l (126 mg/dl). Glicemia bazal nseamn cea determinat dup un repaus caloric de cel puin 8 ore. SAU  Simptome de hiperglicemie i o glicemie, n orice moment al zilei > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei poliuria, polidipsia i pierderea ponderal. SAU  Glicemia dup 2 ore 11,1 mmol/l (200 mg/dl) n TOTG.


ETIOPATOGENIA DZ DZ DE TIP I
 Distrucia

aproape complet a celulelor BB-pancreatice, cu meninerea celulelor A i D. Exist tendina de a include n tipul I de DZ numai distrucia autoimun a celulelor B .

Evoluia stadial a DZ de tipI

I - aniani- predispoziie genetic -95% sunt DR3/DR4;B8 8-CW77-A1;B15 II - factor declanator; III - luni,aniluni,ani- autoimunitate activ GAD, ICA, IAA, Citokine; IV - luniluni- alterarea funciei B-secretoare secretoare- dispariia fazei secretorii precoce, dispariia caracterului pulsator al secreiei de insulin; V - aniani- diabet clinic manifest; hipoinsulinemia absolut.

Aceste faze pot fi comprimate n trei etape distincte

(a) Prima etapa este reprezentat de o susceptibilitate genetic, identificat prin prezena unor mutaii n structura mai multor gene dintre care cele mai cunoscute sunt cele aparinnd sistemului HLA, de care depinde rspunsul imun al organismului. Alelele HLA DR3, DR4, DR3/DR4, B8, B15  n complexul major de histocompatibilitate exist alele, ce confer protecie mpotriva apariiei DZ de tipI. Acestea includ HLA-DR2, HLADQB1*0602. Aceste alele au dominan asupra alelelor de susceptibilitate.


Patogenia diabetului zaharat tipI

(b) A doua etapa a bolii presupune intervenia unor factori de mediu (virali, toxici, alimentari) care pot modifica structura proteinelor din compoziia celulei B-pancretice, astfel nct acestea pot deveni antigenice.  n consecin, mpotriva lor vor fi produi anticorpi, capabili s distrug progresiv celule pancreatice B-secretoare.


Patogenia diabetului zaharat tipI

(c) A treia etapa patogenetic este reprezentat reprezentat de rspunsul inflamator de origine imun al insulelor Langerhans, manifestat prin procesul de insulit (reprezentat de monocite/macrofage i limfocite T activate). n aceast perioad pot fi pui n eviden, n ser, marcherii imunologici: AC antiinsulari citoplasmatici, AC antianti-GAD (glutamic acid decarboxilaza .a.)


Factori de mediu

Predispunere genetic

Distrucie autoimun a celulelor

Insuficien insulinic

Alte dereglri metabolice

Hiperglicemie

Patogenia diabetului zaharat tipI



n procesul autoimun distructiv vor fi antrenate limfocitele, celule naturale killer, macrofagele i mastocitele. Citokinele produse de aceste celule sunt rspunztoare de agresiunea asupra celucelulelor B-pancreatice. Dintre citokinele menionm interleukina 1, factorul a de necroz tisular i interferonul J. Citokinele par a aciona prin generarea radicalilor liberi (radicali de oxigen ori cei a oxidului nitric); celulele B-pancreatice sunt srace n echipamentele enzimatice implicate n nlturarea acestor radicali toxici.

Patogenia diabetului zaharat tipI



Primele dou, i n oarecare msur i cea de a treia etap evolutiv, reprezint fazele prepre-hiperglicemice ale diabetului. Glicemia a jeun rmne normal i stabil cu aproximativ 1,5 ani naintea instalrii simptomelor clinice ale bolii. Cnd glicemia a jeun atinge valoarea de 110 mg/dl (), diabetul clinic manifest se va instala n mai puin de un an de zile.

Patogenia diabetului zaharat tipI II I



DZ tipII reprezint 8585-90% din cazurile de diabet. DZ tipII prezint o evident cretere care este pus n legtur cu modul de via specific rilor industrializate. Civilizaia televizorului, a Cocaoca-Colei, a McDonaladscDonalads-urilor i a imobilizrii prelungite n faa calculatorului au impactul lor negativ manifestat prin cumularea n timp a unor tulburri aparent minore.

n patogenia DZ de tip 2, contribuie n mod variabil 2 factori: insulino insulino-rezistena i insulinoinsulino -deficiena. n momentul diagnosticrii DZ, nu se tie care dintre cei doi factori predomin fiziopatologic, i nici care a aprut primul.

Patogenia DZ de tip 2

Secreia de insulin n DZ de tip 2



n fazele precoce ale DZ de tip 2, insulinemia plasmatic este mai mare dect cea nregistrat la persoanele normale. Eficiena sa sczut n meninerea glicemiei n limite normale se datorete insulinorezistenei periferice. Deficiena n secreia insulinic apare treptat, dup mai muli ani i coincide cu apariia hiperglicemiei persistente (DZ clinic manifest). n primul rnd are loc dispariia caracterului pulsator al secreiei insulinice i scderea rspunsului insulinic n prima faz (faza precoce) n DZ de tip 2.

Heterogenitatea tulburrilor secreiei inadecvate de insulin din DZ de tip 2

      

Masa B-celular genetic sczut (circa 60% fa de normal); Regenerarea inadecvat a celulelor B; Programare genetic a cel. B pentru o supravieuire mai mic; Mutaii ale genelor proinsulinei sau insulinei; Mutaii n receptorul insulinic; Hipersecreie a cel. A, cu rspuns inadecvat la stimuli; Invadarea amiloid a cel. B prin depozite intra i extracelulare etc.

Sindrom de insulinorezisten

Poate

fi nregistrat la nivel de prereceptor, receptor, postreceptor

Posibile defecte cauzatoare de insulinoinsulino -rezisten

1.
 

La nivel de prepre-receptor Secreia de insulin anormal (anomalii n structura aminoacidic a hormonului); Secreia excesiv de proinsulin (impo(imposibil de identificat prin metoda radioradioimunologic) pseudo pseudo-hiperinsulinism; Prezena n snge a antagonitilor hormonali i nehormonali sau a AC insulinici.

2.
 

La nivel de receptor Scderea numrului de receptori; Scderea afinitii insulinei fa de receptori; Alterarea unor funcii a receptorului, precum scderea activitii tirozinkinazei ori autofosforilarea receptorului.

3.


La nivel postreceptor Alterri ale sistemului efectorilor, n principal a transportorilor glucozei; Defecte enzimatice i.c. Implicate n metabolismele intermediare.

Factori genetici n DZ de tip 2



Dei ereditatea este mai bine exprimat n tipul 2 de DZ (con (concordana pentru gemenii monozigoi constituie 100%), baza sa genetic este mai puin cunoscut dect n tipul 1 de DZ. Dei agregarea familial a DZ este evident, nici genele implicate, nici modul de transmitere a defectelor nu este nc precizat. Defecte poligenice.

Factorii de mediu n DZ de tip 2

 Sedentarismul

este un factor diabetogen important. Se tie c activitatea fizic crete sensibilitatea esuturilor periferice la insulin, crescnd tolerana la glucoz. Evident, sedentarismul are un efect invers, scznd tolerana la glucoz.

Factorii de mediu n DZ de tip 2



Factorul nutriional. nutriional. Este modificat profund stilul de alimentaie, cu preferinele alimentare ctre produsele rafinate, cu densitate caloric mare i srace n fibre alimentare. Aceste modificri alimentare ss-au cumulat n timp, acionnd n sensul realizrii excesului ponderal, suprasolicitrii funciei pancreatice i scderii sensibilitii periferice la aciunea insulinei. Toate acestea contribuie la scderea metabolismului periferc al glucozei i apariia hiperglicemiei.

Factorii de mediu n DZ de tip 2

Fibrele alimentare evit creterea glicemiei postprandiale, rapide i mari.  Factorul chimic i farmacologic diabetogen n aceast categorie sunt incluse substanele chimice utilizate n agricultur (pesticide), n conservarea i prelucrarea industrial a alimentelor. Mai multe clase medicamentoase sunt cunoscute pentru efectul lor diabetogen: cortizonicele, diureticele, unele AINS, beta betablocantele, preparatele hormonale .a.


Factorii de mediu n DZ de tip 2

 

Procesul de urbanizare i Stresul fac parte dintre factorii de mediu care pot contribui la apariia DZ pe fondul susceptibilitii genetice. Stresul este mediat de excesul hormonilor de contrareglare, care acioneaz asupra ficatului, crescnd glicogenoliza, neoglucogenez, i asupra esuturilor periferice, scznd captarea celular a glucozei.

Mecanismele fiziopatologice implicate n debutul i evoluia DZ de tip 2

Factori genetici

Insulinorezistena

Hiperinsulinism Hiperinsulinism prelungit Decompensare B-celular Epuizare secretorie B-cel

Compensare total Subcompensare Scdere utiliz. glucoz + produc. hepat

Normoglicemie Hipergljc postprandial Hiperglic persistent Stimulare B-celul. continu

Insulinodefici-

Aspecte caracteristice eseniale ale celor dou tipuri de DZ

Criterii rspndirea vrsta DZ de tip 1 10 10-12% Copiii, adolesadolesceni, pn la 252535 ani acut Sczut sau N Clar pronunat, cu s-me majore DZ de tip 2 80 80-90% De regul dup 40 ani Insidios Sporit, la 80% Frust,asimptom, cu ss-me minore

Debutul bolii Masa corporal corporal Tabloul clinic

evoluia

labil

stabil

Aspecte caracteristice eseniale ale celor dou tipuri de DZ

ereditatea Nu se manifest Marcher. genet Ag HLA DR3,4, B8,15 concordana 30 30-50% Insulina, pep C micorat AC ctre B-cel * Predisp c ceto caracteristic Compl. vascul. microangiopatii tratament Insulinoterapia, dieta Este frecvent Nu sunt depistai 90 90-100% N sau sporit De obicei lipset macroangiopatii Dieta, ex. fizice, preparate orale

Criterii de diagnostic ale DZ (recomandrile grupului de experi ADA 1997 i OMS 1998) GB > 7,0 mmol/l (126mg/dl). Glicemia bazal nseamn cea determinat dup un repaus caloric de cel puin 8 ore. SAU  Simptome de hiperglicemie i o glicemie, n orice moment al zilei, > 11,1 mmol/l (200mg/dl). Simptome clasice ale hiperglicemiei poliuria, polidipsia i pierderea ponderal. SAU  Glicemia dup 2 ore 11,1 mmol/l (200mg/dl) n TOTG.


   

Unitatea morfofuncional a pancreasului endocrin = insulele Langerhans (fig P1). - 2% din total (circa 2 milioane celule). - 4 tipuri celulare (Tabelul P1) Vascularizaia insulelor Langerhans are un flux sanguin de 55-10 ori mai mare dect a pancreasului exocrin, directia fluxului sanguin fiind de la centru (unde se afla celulele beta) spre periferie (unde se afla celulele alfa). Se favorizeaza astfel aciunea insulinei de supresie

Distributia tipurilor celulare la nivelul insulei Langerhans

Tipuri de celule endocrine la nivelul pancreasului

A [ = E ] -10 % - glucagon, GLP1 (glucagone like peptide), GLP2 si proglucagon;  B [ = F ] -70 80 % -insulina, peptid C , proinsulina, amylina;  D [ = H ] -3 5 % -STS (somatostatina);  F[ = PP] < 2 % -Polipeptid pancreatic( PP )


Insulina.  Este un polipeptid format din 51 aminoacizi, organizati n dou lanturi: A (de 21 aminoacizi) si B (de 30 aminoacizi), unite prin dou puni disulfidice.  Secretia zilnic de insulin este de 4040-50 UI.


Biosinteza insulinei poate fi redat schematic:

Preproinsulina (RER) enzim de clivare  Proinsulina (aparatul Golgi) clivare  (echimolar) Insulina + peptid C (granule)


Efectul biologic a insulinei



Metabolismul glucidic insulina stimuleaz:

Transportul intracelular de glucoz; Activitatea hexochinazei, avnd ca efect fosforilarea glucozei n glucozoglucozo-6-fosfat; FermeniiFermenii -cheie glicolizei aerobe i formarea energiei (38 molecule de ATP); FermeniiFermenii -cheie ciclului pentozo pentozo-fosfatic, cu formarea ribozoribozo -5-fosfat i NADP-H2; Sinteza glicogenului.

Efectul biologic a insulinei

Insulina inhib: Transformarea glucozo glucozo-6-fosfat n glucoz;


Gluconeogeneza; Glicogenoliza; Calea de sorbitol; Sinteza glicoproteinelor.

Efectul biologic a insulinei

Metabolismul proteic insulina stimuleaz: Sinteza proteinelor; Transport aminoacizilor intracelular; Sinteza AMP-ciclic, GMP-ciclic; Sinteza ARN, ADN citoplasmatici i nucleari. insulina inhib: descompunerea proteinelor


Efectul biologic a insulinei

Metabolismul lipidic insulina stimuleaz: Ptrunderea glucozei n adipocit; Sintez Sinte za din gluco glucoz z a AGL, glicerolului, TGL lipogeneza insulina inhib: Descompunerea lipidelor efect antilipolitic.


Efectul biologic a insulinei

insulina stimuleaz ptrunderea K intracelular i inhib transportul Na n celul.

  

Principalul factor reglator al secretiei de insulin este glucoza circulanta. Dupa administrarea de glucoz eliberarea de insulin are loc n dou faze : 1. precoce (n primele 55-10 minute) = FPIRfirst phase insulin response) , de scurta durata prin eliberarea din depozite 2. tardiv (debut tardiv, cu maxim la 1 or) prin sinteza de novo. Aceasta faza se poate mentine pana la 24 de ore daca hiperglicemia persista; dup 24 de ore secreia de insulin scade chiar in prezenta hiperglicemiei .

Dinamica cresterii insulinemiei n rspunsul la hiperglicemia provocat. (dup Williams Textbook of Endocrinology, 1998)
120

100 Insulinemie (microUI/mL)

FPIR

80

60

40

20

Efectele insulinei sunt: metabolice (de tip anabolic) , paracrine si mitogene.

 

  

Efecte metabolice: hepatic: glicogeneza cu inhibare glicogenoliza, gluconeogeneza si ketogeneza ;glicoliza cu cruarea celorlalte substraturi (aminoacizi si lipide); stimulare sintez proteic muschi: creste sinteza proteic si de glicogen tesut adipos: inhibare lipaza intracelular cu stocare trigliceridele = efect lipogenetic Efecte paracrine (la nivelul insulelor Langerhans) : inhib secretia de glucagon fapt favorizat de direcia fluxului sangvin pancreatic.

Reglarea produciei de insulin:

stimularea secreiei de insulina:  glucoza si alte monozaharide  aminoacizi indeosebi Leu, Arg, Lys  acetilcolina (stimulii vagali)  Sulfonilureele  STh, ACTH inhibitori ai eliberrii de insulin  norepinefrina (stimulii simpatici) prin receptori alfa.  somatostatinul.  Acid nicotinic, diazoxida, hipogligemia.

Degradarea insulinei
Ficat glutationinsulintransferaza, glutationreductaza;  Rinichi insulinaza;  esut adipos fermenii proteolitici.


Glucagonul
Polipeptid format din 29 aminoacizi. Aciuni metabolice.  La nivel hepatic stimuleaz glicogenoliza, glucogluco -neogeneza si ketogeneza.  La nivel tisular determina prin efect direct asupra vaselor, in conditii de exces, necroliz.


Somatostatina
Polipeptid cu 14 aminoacizi Sedii predominante ale sintezei :  celulele delta ale insulelor pancreatice  hipotalamus  creier (difuz)  intestin subire.  Rolul paracrin de reglator local al functiei tesuturilor din tractul intestinal si pancreatic, endocrin la nivel hipotalamohipotalamo-hipofizar si neuromodulator la nivel cerebral


Polipeptidul Pancreatic
Polipeptid de 36 aminoacizi  Rol reglare secretie exocrina pancreas si a golirii vezicii biliare  - valori peste 300pmol/mL apar n tumori pancreatice endocrine: VIPom, glucagonom, insulinom, n care coexist celulele PP (F).


Amylina [= IAPP Islet Amyloid Polypeptide]

 

 

 

Polipeptid de 37 aa. Structura sa este apropiata cu a calcitoninei Formeaza depozite de amiloid la nivelul insulelor Langerhans la pacienti cu diabet zaharat de tip II, in unele insulinoame si in pancreasul normal al varstnicului Sinteza - cosecretata de celulele beta insulare ca raspuns la stimulii nutritivi. Secreia este deficitar n diabetul zaharat deficit absolut in DZ tip I / deficit partial in DZ tip II. Aciunea este sinergic cu a insulinei. Rol - in concentraii fiziologice regleaza rata de aparitie a glucozei si a altor nutrienti in plasma: - in concentraii farmacologice este n investigaii pentru terapia diabetului (vezi Pramlintide)

esuturi insulinodependente
Ficat Muchi; esut

adipos