FUNDAMENTE BIOLOGICE ALE ACTIVITATII PSIHICE (semestrul II - EREDOPATOLOGIA) EREDOPATOLOGIA sau PATOLOGIA GENETICA este ramura geneticii care

studiaza att bolile si starile anormale determinate genetic, ct si aspectele genetice ale rezistentei organismului fata de diferite boli. Etimologic, este un termen heterogen, care provine din latinescul hereditas = mostenire si alte doua cuvinte de origine greaca: pathos = suferinta, boala si logos = cuvnt, stiinta. Prin boala genetica se ntelege orice conditie detrimentala determinata predominant de o modificare a informatiei genetice. Generic, bolile cauzate de factori genetici se numescc eredopatii sau boli ereditare, iar caracteristica lor fundamentala o constituie faptul ca ele sunt mostenite, cele mai multe dintre ele se pot transmite n generatii succesive. Cu toate acestea, nu toate bolile genetice sunt ereditare; cele mai multe anomalii cromozomale, de exemplu, nu sunt mostenite. Mai trebuie remarcat ca nu toate bolile ereditare sunt congenitale; de pilda, coreea Huntington apare trziu - n jurul vrstei de 37 de ani, desi este conditionata de o mutatie dominanta autozomala. Aparitia geneticii (sfrsitul secolului XIX, dar mai ales nceputul secolului XX) a constituit un moment de referinta n istoria stiintei. Dezvoltarea rapida a geneticii si aplicarea ei n patologia umana a impus cunoasterea principiilor de genetica medicala n actiunile de diagnosticare, tratament si mai ales n profilaxia bolilor. Numeroase tulburari metabolice, de comportament, reproducere si sexualitate, crestere si dezvoltare, cardiovasculare, digestive, renale, deficiente imunitare etc. sunt tot attea influente, mai mari sau mai mici, ale unor factori genetici. In multe specialitati medicale (pediatrie, neurologie, psihiatrie, endocrinologie, hematologie, ginecologie, oncologie etc.), patologia genetica are o pondere importanta prin numarul de afectiuni si frecventa lor. De aceea n medicina moderna se impune o abordare genetica a fiecarui pacient; ea se bazeaza n principiu pe individualitatea genetica a fiecarei persoane care determina sensibilitatea sau rezistenta la agresiunile externe, precum si raspunsul specific la tratament. Foarte multi autori apreciaza ca biologia umana nu poate fi conceputa fara genetica; n acest sens I. Gedda (1967) a afirmat ca ... medicina celei de-a doua jumatati a secolului XX este dominata de geniul lui Mendel. Vechiul aforism al lui Ambroise Par - conform caruia nu exista boli, ci numai bolnavi, n contextul eredopatologiei se extinde la nu exista boli, exista numai familii de bolnavi.. Aceasta noua viziune ofera medicinei o alta perspectiva, oblignd-o sa treaca de la individ la familie si uneori dincolo de ea - la populatie. Ereditatea nsa nu este singurul factor implicat n patologie; un rol important l joaca mediul. Intreaga existenta a omului, din momentul fecundatiei pna n cel al mortii, este rezultatul interactiunii acestor doua elemente.

Conceptul de ereditate a fost utilizat pentru prima data de H. Spencer, 1863, pentru a indica asemanarile dintre parinti si urmasi. In prezent ereditatea reprezinta capacitatea organismelor de a poseda o anumita informatie genetica pe baza careia si n functie de conditiile de mediu, se transmit anumite caracteristici anatomo-fiziologice, biochimice si comportamentale de la ascendenti la descendenti. Transmiterea ereditara a unor boli a fost intuita si cunoscuta cu multe milenii n urma, astfel: - picturi egiptene, datate cu cca 5000 de ani .e.n., prezentau pitici cu membrele foarte scurte; - ornamentatii de pe vasele antice ale Americii de Sud reprezentau indivizi cu lipsa totala sau partiala a membrelor sau cu malformatii buco-faciale (buza de iepure); - n biblioteca din Ninive s-au gasit descrise, pe o tablita de lut (mileniul II .e.n.), o lista cu 62 de malformatii congenitale, dintre care, cu o singura exceptie, toate observatiile erau corecte; - n scrierile vechi indiene (sec.II .e.n.) sunt consemnate urmarile nefaste ce pot aparea n urma casatoriilor ntre parteneri cu malformatii sau care aveau epilepsie; n mitologia hindusa, unele calitati omenesti (robustete, ntelepciune etc.) erau considerate transmisibile. Aceste pareri s-au raspndit apoi n Asia Mica, la grecii antici si apoi la romani. In Sparta, pe timpul lui LYCURG, copiii cu malformatii, indivizii cu afectiuni psihice erau eliminati, exterminati prin lege; conform eugeniei platonice se recomanda reproducerea selectiva a oamenilor sanatosi, curajosi, destepti. Hipocrat (460-377 .e.n.) stia ca unele trasaturi (culoarea ochilor, chelia etc.) si unele boli (epilepsia) au caracter familial. Aristotel (384-322 .e.n.), abordnd problema ereditatii unor caractere, afirma: ... din parinti deformati se nasc copii deformati; ologi din ologi, orbi din orbi si n general copiii mostenesc adesea ceea ce eate particular la parintii lor si se nasc cu aceleasi semne... In Odiseea si Iliada se ntlnesc toate tipurile de malformatii si monstruozitati; de regula aparitia acestora era atribuita mniei zeilor - la antici, sau un act punitiv al puterii divine, mai trziu la crestini. Observatii mai sistematice asupra ereditatii umane s-au facut abia n epoca moderna. In secolul al XVIII-lea, Maupertius a semnalat ca polidactilia este o maladie familiala, iar n secolul urmator Nasse a urmarit transmiterea hemofiliei; de altfel la evrei, nca din antichitate - n Talmud - se mentiona ca n familiile la ai caror membri se observa pierderi de snge greu de oprit, se interzice circumcizia. In 1865, F. Galton considera talentul - o calitate care depinde de numerosi factori necunoscuti, printre care si de ereditate. In 1902, A. Garrod pune bazele geneticii biochimice, n lucrarea sa Erori nnascute de metabolism. In prima decada a secolului XX, se dezvolta ideea eugeniei n Europa si S.U.A., prin care se considera ca trebuie ncurajate casatoriile ntre persoane cu caractere utile (eugenie pozitiva) si descurajate cele ntre persoane bolnave, retardate mintal (eugenie negativa). Tot n aceasta perioada se demonstreaza valabilitatea legilor mendeliene si pentru specia umana.

Datorita particularitatilor fiintei umane, cea mai folosita metoda n genetica umana a fost observatia si nu experimentul - interzis din motive etice; de aceea una din metodele de lucru n urmarirea unui caracter sau a unei afectiuni genetice a fost analiza pedigriului - tehnica prin care se prezinta mostenirea unui caracter ntr-un sir de generatii succesive. Astfel, se poate determina daca un caracter este dominant sau recesiv, daca este determinat de o gena autosomala sau heterosomala. Incepnd din a doua jumatate a secolului XIX, a nceput utilizarea metodei gemenilor mono- si dizigoti, pentru a se putea stabili n ce masura o maladie este determinata genetic si n ce masura de mediu; s-a demonstrat astfel ca hipertensiunea arteriala este partial determinata genetic. S-au evidentiat corelatii ntre diferiti factori biologici - determinati genetic si incidenta unor maladii; de exemplu s-a demonstrat ca persoanele care au grupa sanguina A fac mai des un cancer al stomacului. O alta metoda de cercetare n genetica umana o reprezinta studiul familiilor consangvine si al izolatelor. Aceasta tehnica se bazeaza pe faptul ca prin casatoriile ntre rude mai mult sau mai putin apropiate, genele recesive se pot homozigota si astfel se manifesta fenotipic. In societatea moderna are loc o intensificare a legaturilor ntre diferite comunitati, astfel ca izolatele sunt pe cale de disparitie. In ultima vreme se mai folosesc cu succes: - metode citogenetice, pentru studiul cromozomilor umani, al cromatinei sexuale etc.; - metode biochimice din biologia moleculara pentru identificarea mutatiilor la nivelul acizilor nucleici si al proteinelor pentru stabilirea unor maladii metabolice ereditare; - metoda hibridarii celulare si moleculare pentru determinarea hartilor cromozomiale, a pozitiei genelor pe cromozomi; - metode matematice pentru a determina frecventa unor gene n populatia umana. In ultimii ani cercetarile de genetica umana s-au extins considerabil, facnd posibila descoperirea a peste 4500 maladii genetice umane. A fost elaborat un proiect pentru studierea completa a genomului uman, adica determinarea secventei a cca 3 miliarde de nucleotide din AND, precum si a cca 50 000 gene plasate pe cei 23 de cromozomi umani. Studiul secventei nucleotidelor s-a realizat conform unor tehnici stabilite de biochimistul englez F. Stanger, care pentru aceasta realizare a fost distins pentru a doua oara cu Premiul Nobel. La realizarea acestui proiect american, care a durat cca 10 ani, au participat specialisti din mai multe tari, iar costul sau s-a ridicat la cteva miliarde de dolari. In prezent, acest proiect s-a ncheiat, identificnduse cca 30000 de gene n genofondul uman. In decursul timpului, datorita unor confuzii n interpretarea unor termeni, spre exemplu ntre conceptele de malformatie (malum = rau; formatio = alcatuire) si anomalie (gr. anomalia = neregularitate) congenitala, nca din 1964, Potter propune nlocuirea lor cu defect congenital; acest concept cuprinznd att malformatiile, cu sensul de expresie morfologica, ct si anomaliile functionale rezultate din procesele metabolice care apar n timpul dezvoltarii intrauterine. In prezent n conceptul de defect congenital se pot grupa att anomaliile ereditare ct si cele neereditare.

Asa cum am precizat, ereditatea nu este singurul factor implicat n patologia genetica; un rol important l are si mediul - factorii mezologici. A devenit axiomatica conceptia conform careia nici un caracter nu este exclusiv genetic sau mezologic. Fiecare caracter este rezultatul interactiunii organism-mediu, pentru ca fiecare individ este un fenomen ereditar, unic si irepetabil, supus n permanenta actiunii modificatoare a conditiilor de mediu. De fapt, n etiopatologia unor defecte congenitale, transmiterea eronata a informatiei genetice este factorul esential, iar n altele - factorul secundar; n acestea factorii de mediu (mezologici) jucnd un rol determinant (C. Zolyneak, 1973). Interactiunea ereditate-mediu este deosebit de clara n patologia genetica. De aici se poate concluziona ca: - pot fi maladii cu determinism genetic predominant (maladia Tay-Sachs, sindromul Down, galactozemia, fenilcetonuria, distrofia musculara Duchenne etc.), sau - maladii cu determinism mezologic predominant (unele infectii ca rujeola, tuberculoza, avitaminoze ca scorbutul etc.), si - maladii cu determinism mixt al factorilor ereditari si de mediu (diabetul zaharat, schizofrenia, ulcerul duodenal, hipertensiunea arteriala, obezitatea, unele forme de cancer etc.), numite si maladii cu predispozitie genetica. Pentru ntelegerea ct mai exacta a bolilor genetice s-au facut mai multe clasificari ale acestora; astfel, dupa cantitatea de material genetic implicat, pot exista: 1 - maladii monogenice, conditionate de o mutatie genica si care au o frecventa de cca 1,1% printre nou-nascuti; - maladii cromozomale determinate de aberatii cromozomice numerice sau structurale, care au o frecventa de 0,5-1,0% dintre toti nou-nascutii, si - maladii poligenice, care constituie unul din capitolele destul de obscure din patologia genetica. Este un grup polimorf care include tulburari extrem de diferite: de la malformatiile congenitale comune (buza de iepure, gura de lup = despicatura palatina; luxatia congenitala de sold; malformatiile cardiace; malformatii de tub neural; spina bifida; anencefalia; piciorul strmb congenital etc.) la schizofrenie. Frecventa acestor tulburari fiind de peste 10%. O clasificare utila, n practica medicala, este urmatoarea: 1.- boli produse de o singura gena (monogenice, mendeliene); ele produc un simptom; 2.- boli cromozomale, cu aberatii cromozomice detectabile (numerice sau de structura); ele produc sindroame (= asocierea mai multor simptome) cu consecinte multiple, variate; 3.- boli cu ereditate multifactoriala, n care o predispozitia genetica se afla n interactiune cu factorii mezologici, si

1 Maximilian C., 1982, Genetica umana, Ed.St. si Enciclopedica, Bucuresti, 131

4.- boli n care la anomalia respectiva contribuie major, dar nu exclusiv, factorii de mediu 2 (sindromul rubeolic sau alte boli teratogene). In functie de momentul n care actioneaza factorul modificator, mutagen, bolile genetice pot fi: - gametopatii, cnd factorii actioneaza la nivelul gametilor, producnd alterarea morfo-functionala, modificarea acestora; - zigopatii, cnd modificarea se instaleaza la nivelul oului fecundat, a zigotului; - embriopatii si - fetopatii De retinut este faptul ca gametopatiile sunt de cele mai multe ori urmarea modificarii materialului genetic, reproductiv (gametic), fapt pentru care acestea pot fi considerate maladii genetice ce induc modificari ereditare; celelalte sunt n general modificari, alterari ce nu au la origine structura genetica ereditara, fapt pentru care se manifesta n fenotipie si persista pe parcursul unei singure ontogenii. In raport cu amploarea, cu extinderea fenotipizarii bolii genetice, pot exista: 1.- afectiuni generalizate sau de sistem, si 2.- actiuni localizate sau regionale, segmentare. Sunt autori care recunosc existenta a doua tipuri de anomalii congenitale: 1.- anatomice, care cuprind vicii de dezvoltare morfologice, si 2.- functionale, sau fiziologice, metabolice. Dupa calitatea cromozomilor afectati, pot fi: - maladii autozomale, cu caracter dominant sau recesiv, si - maladii gonozomale (heterosomale), legate de cromozomii sexului, care pot fi si ele dominante sau recesive. Pna n prezent nu s-a reusit o departajare exhaustiva a acestor maladii, deoarece criteriile de sistematizare folosite (etiologice, anatomice, functionale, chimice etc.) nu s-au dovedit a fi suficiente.

2 C.Geormaneanu, M.Geormaneanu, 1986, Introducere n genetica pediatrica, Ed.Medicala, Bucuresti, 12