UPAGU FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA FACULTAD DE CIENCIAS DE SALUD

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO

Departamento Acadmico de Farmacia y Bioqumica

DISCRASIAS SANGUINEAS INDUCIDAS POR FARMACOS

INTRODUCCIN Con frecuencia es necesario decidir sobre la seguridad de los frmacos basndose en casos aislados de pacientes que desarrollan un cuadro clnico mientras toman un frmaco.1 Varios son los factores o limitaciones que explican la dificultad en el diagnostico de las RAM. Una limitacin importante sera la que podemos llamar limitacin diagnstica que consiste en que el cuadro clnico de una RAM no se diferencia en nada del que aparece en otras patologas con causas distintas: infecciosas, tumorales, autoinmunes, alrgicas y otras. En la actualidad no existe un mtodo diagnstico preciso que permita diferenciar una agranulocitosis o una hepatitis causada por un frmaco de las que tienen otro origen. 1 Existe un segundo tipo de limitacin que podemos llamar psicolgica que se basa en que los mdicos tienden a considerar a los frmacos como algo beneficioso; para eso se prescriben. Nos cuesta pensar que los frmacos puedan ser causa de una enfermedad o del empeoramiento de aquella que se pretende tratar. 1 En tercer lugar, existe una limitacin de informacin en la medida en que establecer cualquier relacin de causalidad es un proceso complejo que exige interpretar lo ocurrido en un determinado paciente mediante el conocimiento previo aceptado por la comunidad cientfica. Por ejemplo, en la medicina actual aceptamos la etiologa infecciosa de muchas patologas en las que coexisten de forma simultnea unos signos y sntomas clnicos con datos indicativos de la presencia de un determinado germen en el organismo. En realidad, si a esta coincidencia temporal se le confiere rango de causalidad es porque existe todo un conjunto de informacin en los archivos mdicos (informacin microbiolgica, fisiopatolgica, epidemiolgica, de eficacia de antimicrobianos) que confiere gran valor a esta atribucin. En el caso de los frmacos y las RAM no suele existir dicha informacin y, por lo general, las atribuciones de causalidad que se realizan son especulativas y sujetas a discusin. 1

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Durante el proceso de desarrollo previo a la comercializacin de un frmaco suelen evaluarse sus efectos en unas condiciones muy controladas (ensayos clnicos) y en una poblacin reducida de pacientes (entre 2.000 y 5.000). Esto hace que antes de la comercializacin del frmaco, la probabilidad de identificar efectos adversos infrecuentes sea muy baja. Una vez que el frmaco sale al mercado, el nico que puede diagnosticar las RAM graves es el mdico en su prctica diaria; slo cuando notifica su sospecha a la comunidad cientfica (en forma de notificacin a los sistemas de farmacovigilancia, o como publicaciones) empieza a existir informacin en los archivos cientficos que puede usarse en futuras atribuciones de causalidad de la RAM a un determinado frmaco. En realidad, el valor prospectivo, en trminos de evidencia cientfica, de las notificaciones de casos aislados es muy reducido. Ello se debe a que resulta imposible, o al menos muy difcil extrapolar, a partir de dicha informacin, principios que puedan generalizarse y que nos den cierta seguridad de que al efectuar dichas generalizaciones no est sometido a una posibilidad excesiva de error. 1 Diversos estudios han estimado que solo un 10-15% de las RAM severas y un 5% de las leves-moderadas se notifican. Las discrasias sanguneas representan un pequeo porcentaje del total de reacciones adversas que los mdicos notifican de forma espontnea a las autoridades sanitarias; sin embargo, son de gran importancia, ya que son responsables de una gran proporcin de las reacciones adversas con desenlace fatal. 1

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DISCRASIAS SANGUINEAS INDUCIDAS POR FARMACOS

1. DEFINICION: Se trata de un trmino muy amplio que designa todo trastorno sanguneo en el que cualquiera de los constituyentes de la sangre es cualitativa o cuantitativamente anormal. Podemos encontrarnos ante discrasias de las clulas de la sangre (leucemia, anemia o trombopenia), pero tambin de cualquiera de los componentes sanguneos (como ocurre por ejemplo en la hemofilia). 2 Son todas las alteraciones hematolgicas a nivel de las tres series sanguneas de manera global (pancitopenia), o en una alteracin selectiva de cada una de estas series: Glbulos rojos: Anemias Plaquetas: Trombocitopenia Glbulos blancos: leucocitopenia o agranulocitosis

2. CLASIFICACIN: De acuerdo al concepto de discrasias podemos clasificarlas en las siguientes las cuales son inducidas por medicamentos:

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3.

FISIOPATOLOGIA DE CADA UNA DE LAS DISCRACIAS INDUCIDAS POR FARMACOS:

a. ANEMIAS:

Definimos anemia como la disminucin de la masa de hemoglobina circulante. Debemos tener siempre presente que la anemia es un hecho clnico (signo) y no una entidad diagnstica (enfermedad), por lo que siempre debemos buscar y tratar el hecho causal. 4 ERITROPOYESIS: Es el proceso que se corresponde a la generacin de los eritrocitos (glbulos rojos). Este proceso en los seres humanos ocurre en diferentes lugares dependiendo de la edad de la persona. 5 Este proceso se aloja durante las primeras semanas de la vida intrauterina en el saco vitelino. Posteriormente, en el segundo trimestre de gestin la eritropoyesis se traslada al hgado y en la vida extrauterina, este proceso ocurre en la mdula sea principalmente de los huesos largos. Hacia los 20 aos los huesos largos se llenan de
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grasa y la eritropoyesis se llevar a cabo en huesos membranosos como las vrtebras, el esternn, las costillas y los ilacos. 5 El proceso se inicia con una clula madre que genera una clula diferenciada para producir eritrocitos que mediante diferentes mecnismos enzimticos llega a la formacin de reticulocitos los cuales tres das despus se transforman en hemates maduros. La vida media de un eritrocito es de 120 das. 5

Fig 1: formacin de clulas sanguneas

REGULACIN DE LA ERITROPOYESIS Debido a que la eritropoyesis es la encargada de reemplazar los eritrocitos destruidos por la hemocateresis, la misma se encuentra fuertemente regulada por mecanismos humorales, donde el principal protagonista es la hormona peptdica "eritropoyetina". 6

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La eritropoyetina acta a travs de la estimulacin de la diferenciacin de las clulas precursoras eritroides en proeritroblastos, aumentando el nmero de "unidades eritropoyticas". La eritropoyetina es secretada principalmente por el rin (aunque hasta el 10% al 15% puede ser secretada por el hgado). 6 El sensor principal de la hipoxia se encuentra en las clulas del tbulo contorneado proximal o peritubulares renales. All, el grado de hipoxia determina la velocidad de trascripcin del ARNm-Epo, y esto determinar los niveles circulantes. La eritropoyetina se une a receptores especficos en clulas precursoras eritroides, inhibiendo la apoptosis y aumentando el nmero de proeritroblastos en la mdula sea. 6 Si bien el eje rin-mdula sea no tiene mayor complejidad, los estmulos que favorecen o reprimen la sntesis de eritropoyetina son variados y complejos. Entre los factores sanguneos se encuentran la concentracin de hemoglobina en la sangre (o el hematocrito), la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, y la sntesis de 2,3-BPG. Entre los factores extra-sanguneos se encuentran el estado de la hematosis pulmonar (determinado por el grado de integridad funcional del pulmn), el gasto cardaco (y todo lo que lo determina), la integridad y el correcto funcionamiento de la vasculatura y del tejido renal, la presin atmosfrica de oxgeno, y la exposicin a txicos que alteran el transporte y utilizacin de oxgeno como monxido de carbono y cianuro entre otros. 6 Asimismo, los aumentos patolgicos de la Epo pueden responder a estados de hipoxemia (PaO2<80 mmHg), a alteraciones de la funcin de la hemoglobina, o a produccin autnoma de eritropoyetina por neoplasias que la secreten sin resguardo por su regulacin fisiolgica. 6

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Fig. 2: Esquema representativo de la regulacin de la eritropoyesis y los factores que la modifican.

Fig. 3: Eritropoyetina y eritropoyesis

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MEDICAMENTOS QUE PUEDEN PRODUCIR ANEMIAS:

Frmaco
Acido ascrbico Anticonceptivos orales Cefalosporinas

Naturaleza de la Toxicidad
Anemia hemolitica, en deficiencia de G-6-PD en tratamientos largos.7 Anemia macrocitica. Resultado de la alteracion de la absorcion/actividad de folatos. 7 Anemia hemoltica puede persistir ms de dos meses despus de suspender el tratamiento. La hemlisis es rara. Son ms frecuentes en casos de altas dosis va intravenosa mantenidas durante ms de 2 semanas, en relacin a posible mecanismo inmune7 Anemia hemolitica .La mayoria de las veces descrito en deficit de G-6-PD, sobre todo asociado a infeccion u otros factores coadyuvantes. 7 Resolucin despus de 3-7 das de suspensin del tratamiento. El riesgo de neutropenia inducida por penicilina se incrementa con el tratamiento parenteral durante ms de 2 semanas. 7 Reaccin autoinmune. Test de Coombs positivo en un 5-25% de los pacientes, dependiendo de la dosis. La hemlisis aparece en menos de un 1% y de forma gradual tras superar los 4meses de tratamiento. Recuperacin rpida tras suspensin. 7 Anemia hemoltica autoinmune. Los tests de Coombs directo e indirecto son frecuentemente positivos. La hemlisis es rara. La combinacin carbidopa-cevodopa tambin pueden producir hemlisis. 7 Anemia aplasica. 7 Anemia hemoltica en deficiencia de G-6-PD 7 Anemia hemoltica, puede ser relacionado con la dosis y mecanismos inmunes7 Anemia aplasica, Prevalencia estimada 1/18.000-1/50.000, no se debe confundir con la anemia relacionada con la dosis. La mayora se presentan despus de suspender el tratamiento. Anemia hemoltica: en deficiencia de G- 6- PD7 Anemia hemoltica: en deficiencia de G- 6- PD7

Aspirina

Penicilina

Metildopa

Levodopa

Acetazolamida Acido nalidixico Acido valproico Cloranfenicol

Diazoxido

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Fenitoina Fenobarbital Metimazol Nitrofurantoina Penicilamina Primaquina Propiltiouracilo Quinidina Ribaravina Sulfonamidas

Triamtereno Trimetoprim

Vitamina K

Anemia aplasica7 Anemia megaloblastica: usualmente responde a la administracin de folato. 7 Anemia aplasica 7 Anemia hemoltica: en deficiencia de G- 6- PD7 Anemia aplasica: desarrollo lento, toxicidad medular directa 7 Anemia hemoltica: en deficiencia de G- 6- PD7 Anemia aplasica 7 Anemia hemoltica: en deficiencia de G- 6- PD, se describe mecanismo inmune7 Anemia hemolitica Anemia hemoltica: en deficiencia de G- 6- PD, tambin se presenta en otros. En acetiladores lentos la hemlisis es ms frecuente con sulfasalazina. 7 Anemia aplasica: Documentado en enfermos con cirrosis heptica; responde a tratamiento con cido flico. 7 Anemia megaloblastica La mayora de los casos se presentan a las 1-2 semanas de tratamiento. Accin antifolato ms peligrosa en alcohlicos. 7 En deficiencia de G-6-PD. Usualmente requiere que tambin exista infeccin u otros factores de riesgo. 7

b. TROMBOCITOPENIA:
La trombocitopenia se define como una disminucin en el nmero de plaquetas y puede expresarse por un tiempo de sangra prolongado. En general se considera que el lmite inferior de la cifra de plaquetas es de 150 x 109/l, y a menos que exista una disfuncin plaquetaria asociada, hay pocas manifestaciones clnicas entre los lmites de 50150 x 109/l. Cuando las cifras oscilan entre 20-50 x 10 9/l se producen hemorragias espontneas mnimas (hematomas, petequias, equimosis y epistaxis) y hemorragias posquirrgicas. Cuando el recuento es inferior a 20 x 109/l, las hemorragias son graves, implicando a las membranas de las mucosas y pudiendo aparecer una prpura grave.8 La clasificacin de los estados trombocitopnicos se basa en la cintica de las plaquetas, a saber: disminucin en su produccin, destruccin acelerada de las plaquetas y distribucin alterada por secuestro (hiperesplenismo). Los frmacos pueden causar Trombocitopenia mediante los dos primeros procesos y los mecanismos envueltos en su aparicin son similares a los que tienen lugar en otros acontecimientos adversos, como son agranulocitosis y
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anemia hemoltica inducidas por frmacos: efecto txico directo y reacciones inmunolgicas. Cuando existe toxicidad directa disminuye el nmero de megacariocitos de la mdula sea, lo que difiere de las reacciones inmunes, que provocan una destruccin acelerada de las plaquetas a nivel perifrico y un aumento del nmero de megacariocitos. 8 TROMBOCITOPOYESIS: La trombocitopoyesis es el proceso de produccin de plaquetas, y presenta tanto similitudes como diferencias con la eritropoyesis. La concentracin normal de plaquetas en sangre es ms variable que para otras clulas sanguneas, ya que oscila entre 150 000 y 450 000/mm3 (mediana 300 000/mm3). Las plaquetas permanecen en circulacin aproximadamente 10 das, lo que significa que la mdula sea debe producir 1,5 x 1011 trombocitos por da, cantidad que equivale a 10 % de las plaquetas circulantes. 9 Las clulas GEMM origina colonias de precursores comprometidos que, al igual que para los eritrocitos, se inicia con un alto potencial proliferativo de tipo explosivo (BFUMk) que luego decrece a medida que progresa la diferenciacin. Los progenitores ms inmaduros slo pueden distinguirse por marcadores de membrana. A diferencia de los proeritroblastos, los promegacariocitos (megacarioblastos) se diferencian por sucesivas replicaciones del ADN sin dividirse en clulas hijas, con lo cual el nmero de cromosomas presentes en el mismo ncleo se duplica en cada ciclo. Este fenmeno se llama endomitosis, y origina clulas con 2, 4, 8, 16, 32 y excepcionalmente 64 veces ms ADN que una clula somtica (llamadas 2N, 4 N, etc). Al mismo tiempo que aumenta el tamao del ncleo, se incrementa la cantidad de citoplasma. Por su gran ncleo, estas clulas se conocen como megacariocitos. Los megacariocitos 8 N y mayores se diferencian, adquiriendo un gran nmero de grnulos azurfilos, y son los que originan las plaquetas. El proceso de maduracin demora 5 das. 9 Los megacariocitos pueden superar los 100 m de dimetro; su volumen medio es de 7500 fL, unas 80 veces mayor que el de los eritrocitos. Cada megacariocito origina de 2 000 a 4 000 plaquetas, en proporcin a su tamao: los megacariocitos 32 N producen ms plaquetas que los 16 N, y stos ms que los 8 N. 9

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Fig. 4: Trombocitopoyesis

Los megacariocitos se disponen prximos a los capilares sinusoidales de la mdula sea, y emiten prolongaciones citoplsmicas que atraviesan el sinusoide. La membrana del megacariocito se invagina y forma una red de tbulos, llamada sistema de demarcacin de la membrana. Dicha red divide al citoplasma del megacariocito en pequeos volmenes, cada uno de los cuales constituir una plaqueta. Casi todo el citoplasma de un megacariocito forma plaquetas. Los restos del citoplasma y el ncleo son luego fagocitados por el sistema reticuloendotelial. 9 La formacin de plaquetas requiere de varias citokinas, como SCF (ligando de c-Kit, factor Steel), interleukinas 3 y 11 y GM-CSF. La hormona que estimula la produccin de plaquetas se denomina trombopoyetina y acta sinrgicamente con las citokinas mencionadas. La trombopoyetina es una glicoprotena de 332 aminocidos que guarda semejanza con la eritropoyetina y tiene una masa molecular de aproximadamente 38 kDa. Se sintetiza principalmente en el hgado, y en menor medida en el rin. El bazo y la mdula sea pueden tambin producir pequeas cantidades de la hormona. 9 La trombopoyetina favorece la sobrevida y proliferacin de los precursores de los megacariocitos, ya a partir de las CTP. Adems estimula la endomitosis y la maduracin de los megacariocitos, la

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expresin de marcadores plaquetarios (CD41 y CD61) y la liberacin plaquetas a la circulacin. Si bien muchas citokinas e incluso eritopoyetina pueden estimular la trombocitopoyesis, solamente ligando de c-Kit y la trombopoyetina son imprescindibles. trombocitopoyesis normal requiere, al igual que la eritropoyesis, aporte de folato y vitamina B12. 9

de la el La el

Presumiblemente, la secrecin de trombopoyetina est sujeta a una realimentacin negativa, vinculada a la concentracin de plaquetas circulantes, aunque se desconoce la seal precisa que ejerce la regulacin. 9 MEDICAMENTOS QUE PUEDEN PRODUCIR TROMBOCITOPENIA

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c. LEUCOPENIA:

Frmaco
Acetaminofeno Carbamazepina Digitoxina Diurticos, tiazidas Heparina

Naturaleza de la toxicidad
Trombocitopenia. Casos esporadicos de reacciones inmunes. Trombocitopenia con una prevalencia estimada en un 2% Trombocitopenia en casos espordicos, evidencias de mecanismo inmune. Trombocitopenias severas leves frecuentes, raramente

Trombocitopenia de leve a moderada en los primeros das de tratamiento. Ms de un 3% presenta trombocitopenia mediada por mecanismo inmune persistente asociado a un riesgo incrementado de complicaciones trombticas en un 30-60% Ms frecuente en infusin intravenosa, rara en la administracion subcutnea.

Quinidina Rifampicina

Trombocitopenia antiquinidina.

causada

por

anticuerpos

Destruccin perifrica de plaquetas por posible mecanismo inmune. Difcil decidir la fuerza de causalidad porque se utiliza en terapia combinada. Purpura trombotica trombocitopenica en 1 de cada 1.600- 5.000 expuestos. Tiempo hasta la aparicion de 22 dias. Trombopenia por posible mecanismo inmune. Macrocitosis en un 18% de pacientes en tratamiento de larga duracin. Trombocitopenia, Informes dispersos slamente, posible asociacin a insuficiencia renal en una serie. Prevalencia menor 5% en su uso aparenteral. Rara, de posible origen inmune. Informes dispersos slamente; evidencias de mecanismo inmune. Se presenta usualmente durante las primeras 4 semanas de tratamiento. Informes dispersos slamente; posible reaccin FARMACOLOGA II inmune. 13 Rara, reaccin inmume En deficiencia de G-6-PD

Tretaciclinas

Valproato

Acido nalidixico Amrinona Cefalosporinas Digoxina Fenilbutazona Isoniazida Metildopa Sulfonamidas

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Leucopenia es la disminucin del nmero de leucocitos totales por debajo de 4.000 - 4.500 /mm. 10 Segn el nmero de leucocitos que se encuentre disminuido, se habla de:

Neutropenia < 1.000 - 1.500 /mm ... Muchas variedades de condiciones y enfermedades causan neutropenia. 10 Linfopenia < 1.000 /mm ... Comn en inmunodeficiencias 10 Eosionopenia< 50 /mm ... se ve en el Sndrome de Cushing y con el uso de ciertos medicamentos (como los corticosteroides10 Monocitopenia < 100 /mm ... Presente en anemia aplsica.
10

De todas las condiciones clnicas mencionadas, la neutropenia o agranulocitosis es o puede ser causada por medicamentos. LEUCOCITOPOYESIS Se llama leucopoyesis o mielopoyesis al proceso de produccin de granulocitos y monocitos. La produccin de linfocitos o linfopoyesis se considera por separado. Como ocurre con la eritropoyesis y la trombopoyesis, la leucopoyesis requiere SCF (ligando de c-Kit, factor Steel), GM-CSF e interleukina 3. Estas citokinas actan sobre las CTP, sobre las clulas mixtas GEMM, y sobre los progenitores ms diferenciados. Adicionalmente, cada lnea de leucocitos es estimulada por citokinas ms especficas . As, las unidades formadoras de colonias de monocitos son estimuladas por G-CSF, las unidades formadoras de colonias de neutrfilos por G-CSF, las de eosinfilos por la interleukina 5, y las de basfilos por interleukina 4. Un gen cuya expresin es importante para la diferenciacin granuloctica es el del factor de transcripcin EBP. 9 En ausencia de estmulos, el endotelio, los fibroblastos y clulas mesenquimales de la mdula sea producen pequeas cantidades de las citokinas mencionadas que mantienen una leucopoyesis basal, necesaria para suplir los leucocitos que reemplacen a los que normalmente mueren en la periferia. Por ejemplo, la produccin diaria de neutrfilos se estima en 1,2 x 1011. 9

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No obstante, la produccin de leucocitos puede incrementarse hasta 8 veces en respuesta a mayor demanda. Las endotoxinas bacterianas actan sobre los monocitos circulantes, que en respuesta liberan interleukina 1 y TNF. Estas citokinas estimulan la produccin de factores leucopoyticos por parte del endotelio y los fibroblastos. 9 Por su parte, los linfocitos T pueden producir tambin factores leucopoyticos en respuesta a la estimulacin por un antgeno especfico, como asimismo por efecto de las citokinas liberadas por los monocitos. De este modo, la leucopoyesis puede adaptarse rpidamente a una mayor demanda. 9

Fig. 5: Leucocitopoyesis

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AGRANULOCITOSIS: La agranulocitosis es un trastorno hematolgico grave, de riesgo vital, con una mortalidad de 3 a 8%. Se caracteriza por una reduccin severa y selectiva de los neutrfilos circulantes y frecuentemente ocurre como reaccin adversa a medicamentos. Se excluyen de la definicin de agranulocitosis inducida por medicamentos las secundarias a tratamiento con quimioterapia.11 Se desconoce la incidencia de la agranulocitosis de causa medicamentosa. Ms an, es difcil cuantificar el riesgo individual de cada medicamento. Diferentes autores han estimado su incidencia en 7,3 a 9,3 casos/milln de habitantes/ao. 11 La agranulocitosis puede ser de origen: Central: afectacin de la granulocitopoyesis. 11 Perifrico: lesin de granulocitos maduros. 11 Los frmacos pueden producir agranulocitosis por tres mecanismos: Citotoxicidad directa sobre la mdula sea o sobre la clula. Por ejemplo citostticos. 11 Baja tolerancia o menor umbral al efecto. Sensibilidad anormal de los precursores mieloides a concentraciones teraputicas del frmaco o sus metabolitos. 11 Inmunolgico. Hipersensibilidad alrgica, por ejemplo: dipirona. 11

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MEDICAMENTOS QUE PRODUCEN AGRANULOCITOSIS:

Frmaco
Captopril

Naturaleza de la Toxicidad
Agranulocitosis. Prevalencia estimada en 1/5.000 pacientes. La prevalencia aumenta en pacientes con alteracion de la funcin renal y enfermedades del colageno. Ms comun en las primeras 3 semanas de tratamiento. 7 Agranulocitosis en pacientes con enfermedades sistmicas y otros tratamientos, que pudieran contribuir a la discrasia. Casos espordicos de anemia aplstica. 7 Leucopenia en un 5.6% de los pacientes en tratamiento para la artritis reumatoide y granulocitopenia/neutropenia en 4/1.000 pacientes. Aparece en los primeros 3 meses de tratamiento, se recupera despues de 2 semanas de la retirada. 21% de macrocitosis7 Agranulocitosis: Informes dispersos slamente7 Agranulocitosis: Producida por una reaccin inmune, parece no estar relacionada con la dosis. De comienzo sbito, puede aparecer an despus de tratamientos prolongados. 7 Agranulocitosis: Reacciones idiosincrsicas por efecto txico directo probablemente y no por alergias. Aparecen ms frecuentemente entre la 2 y 8 semana de tratamiento. 7 Leucopenia transitoria en 10% de los pacientes en el primer mes de terapia. Leucopenia persistente en 2% de pacientes. 7 Rara, de posible origen inmune. 7 Agranulocitosis rara7 Agranulocitosis: informes dispersos solamente7 Agranulocitosis No dependiente de la dosis, de aparicin retardada, incluso aos. 7 Agranulocitosis: Informes dispersos slamente, de aparicin despus de das o aos de terapia. 7 Agranulocitosis: Ms frecuente en los primeros 2 meses de tratamiento y en los ancianos.Comienzo rpido, no dosis dependiente, mecanismos de idiosincrasia. 7 Agranulocitosis: Informes dispersos slamente; posible 7 reaccin inmune.

Cimetidina

Sulfazalacina

Alopurinol Aminopirina

Antidepresivos

Carbamacepina

Cefalosporinas Cloranfenicol Cloroquina Fenilbutazona Fenitoina Fenotiazina

Isoniazida

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Metimazol

Penicilamina Penicilinas

Procainamida Propiltiouracilo

Ranitidina Vancomicina

Agranulocitosis: Aparece en las 9 primeras semanas de tratamiento; la prevalencia se incrementa con la edad y es ms alta en mujeres; dosis inferiores a 30 mg da son de escaso riesgo. 7 Agranulocitosis: se presenta en los 3 primeros meses 7 Agranulocitosis: Ms frecuentemente con meticilina desaparece 3-7 dias despus de suspender el tratamiento. 7 Agranulocitosis: prevalencia estimanda menor 1% 7 Agranulocitosis: Mecanismo desconocido puede ser inmunolgico; no relacionado con la dosis; aparece durante los primeros meses de tratamiento. 7 Agranulocitosis: Informes dispersos slamente. 7 Agranulocitosis: Informes dispersos slamente, puede ser una reaccin inmune.7 MIELOIDES Y SINDROMES

d. LEUCEMIAS AGUDAS MIELODISPLASICOS:

Las leucemias agudas mieloides son neoplasias hematolgicas caracterizadas por la proliferacin incontrolada de blastos de estirpe mieloide en la mdula sea y los tejidos perifricos. Se diferencian de acuerdo a las caractersticas citolgicas, inmunofenotpicas y citogenticas en siete subtipos de acuerdo a la clasificacin FAB (French-American-British) (Tabla I). 12

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Los sndromes mielodisplasicos, en cambio, son procesos dishematopoyticos de la mdula sea caracterizados por la alteracin en la maduracin y diferenciacin de las lneas celulares hematopoyticas (con afectacin de una, dos o de las tres lneas celulares sanguneas) y, en algunos casos, por la presencia de blastos en la mdula sea, sin cumplir criterios definitorios de leucemia aguda. Tradicionalmente estos procesos se han clasificado en 5 subtipos de la FAB de acuerdo a los hallazgos en mdula sea y en sangre perifrica (Tabla II).12

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La LAM secundaria al uso de agentes alquilantes es la forma de presentacin clsica de estos procesos y se describi originariamente en supervivientes a largo plazo de la enfermedad de Hodgkin tratados con el protocolo MOPP (que incluye mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona 13). 12 Una zona crtica en su patognesis es el brazo largo del cromosoma 7 que se encuentra afectado en la mayor parte de casos, ya sea en forma de monosoma, de prdida del brazo largo o incluso de traslocaciones descompensadas con prdida de dicho brazo, describindose alteraciones cromosmicas del tipo t(1,7)(p11;q11), t(5,7)(q11.2;p11.2) y t(7,17)(p11;p11) [24]. A pesar de dichas alteraciones, no se ha podido implicar ningn gen en dicha patognesis. 12 Los agentes alquilantes y compuestos relacionados son frmacos que contienen en su estructura grupos qumicos capaces de formar enlaces covalentes con sustancias nucleoflicas en las clulas. El N7 de la guanina probablemente sea la diana molecular fundamental en la alquilacin del ADN, aunque probablemente tambin sean alquilados el N1 y N3 de la adenosina y el N3 de la citosina. Al ser habitualmente molculas con dos grupos alquilantes, los frmacos son capaces de provocar entrecruzamientos dentro de la misma cadena de ADN y entre cadenas distintas, interfiriendo en la transcripcin y, sobre todo, en la replicacin del ADN. Incluyen frmacos tan importantes en el tratamiento quimioterpico como las mostazas nitrogenadas, las nitrosureas, el busulfn y los agentes relacionados, cisplatino y carboplatino, con tomos de platino en su estructura molecular. 12 La mayor parte de estudios de la leucemogenicidad de los agentes alquilantes se basan en estudios de pacientes tratados de enfermedad de Hodgkin o que recibieron quimioterapia adyuvante por un cncer de mama. Los agentes alquilantes con efectos leucemognicos demostrados incluyen la mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfaln, semustina, lomustina, carmustina, prednimustina, busulfn, dihidroxibusulfn y el alquilante no clsico procarbazina. En la actualidad es dudoso el poder leucemognico del cisplatino. 12 La determinacin de la distinta leucemogenicidad de los agentes alquilantes en solitario es difcil de establecer debido a que raramente se utilizan dichos agentes en monoterapia y/o sin la adicin de

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radioterapia. A pesar de dichas dificultades metodolgicas, parecen demostrados algunos datos: 12 El uso de melfaln para el tratamiento del cncer de ovario se asocia con un riesgo de sufrir un proceso leucmico a los 10 aos del 11,2% en comparacin con el riesgo del 5,4% en pacientes tratados con ciclofosfamida. Se han observado datos similares en pacientes con mieloma mltiple en tratamiento con melfaln-prednisona, no obervndose un riesgo aumentado cuando se tratan con ciclofosfamida. 12 El busulfn es claramente ms leucemognico que la ciclofosfamida en pacientes tratados con ambos frmacos para el cncer de pulmn.
12

En general, parece demostrado que la ciclofosfamida es menos leucemognica que el melfaln, mecloretamina, clorambucil, lomustina y tiotepa. Aunque histricamente se ha considerado que la procarbazina es ms leucemognica que las mostazas nitrogenadas, distintos estudios han demostrado resultados conflictivos; por ejemplo, en tumores germinales, la procarbazina no est asociada a un riesgo aumentado de leucemias agudas. 12 - Pocos estudios han podido demostrar la leucemogenicidad del cisplatino; nicamente en el cncer de ovario se ha podido observar cierto aumento del riesgo, aunque mucho menor que con los agentes quimioterpicos utilizados previamente, como el melfaln. 12 A pesar de las dificultades metodolgicas en diferenciar entre la dosis total acumulada de agente alquilante, la intensidad de dosis y la duracin total del tratamiento, parece demostrado que es la dosis total acumulada de agente alquilante el principal factor responsable en la induccin de LAM secundarias. Es probable, a su vez, que el empleo conjunto de dos agentes alquilantes tenga efecto aditivo en la leucemognesis. Esta relacin con la dosis total acumulada se ha demostrado para la ciclofosfamida, clorambucil, melfaln y dihidroxibusulfn. No existen pruebas que justifiquen la relacin entre la forma de administracin de la quimioterapia (intravenosa, oral, intermitente...) para igualdad de dosis total del agente alquilante. 12 En resumen, los SMD y la LAM secundaria al uso de agentes alquilantes estn relacionados de forma ms o menos directa con la dosis total acumulada de agentes alquilantes utilizada, comportndose como un

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efecto secundario dosis-dependiente; dicha capacidad leucemognica vara entre los distintos alquilantes, siendo mxima para agentes como el melfaln y el busulfn y prcticamente nula para el cisplatino. La radioterapia actualmente tiene poco papel en el desarrollo de dichos sndromes, especialmente con las tcnicas actuales de irradiacin de volmenes pequeos con dosis altas de irradiacin. 12 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA SECUNDARIA A EPIPODOFILOTOXINAS La introduccin de las epipodofilotoxinas (etopsido y tenipsido) en el arsenal teraputico de los aos 80 para el tratamiento de la LAL (leucemia aguda linfoblastica) infantil se vio acompaada unos aos despus por la aparicin de una LAM secundaria, de caractersticas diferentes a la leucemia inducida por alquilantes, hasta en un 10% de pacientes. 12 Las epipodofilotoxinas son frmacos citotxicos que actan sobre la topoisomerasa II intranuclear impidiendo la correcta reparacin del ADN. Esta leucemia secundaria se vio asociada a la administracin de dosis elevadas de etopsido (hasta 9,2 a 19 g/m 2), administradas de forma intermitente con dosis intensivas y de forma semanal o quincenal. En la actualidad, y fundamentalmente para el tratamiento de tumores slidos en adultos, no se alcanzan dosis tan elevadas (habitualmente <5 g/m 2) y el frmaco se administra en forma de ciclos continuos de cinco das (16); con esta forma de administracin se ha observado una importante disminucin del riesgo de leucemognesis hasta casi equipararse a la de la poblacin general. De esta forma, se puede deducir que: 12 El determinante fundamental del riesgo de leucemognesis en el tratamiento con epipodofilotoxinas viene dado por la forma de administracin, siendo mximo para formas de administracin intermitente semanal o quincenal. Las epipodofilotoxinas son agentes ciclo-especficos y es probable que el riesgo de induccin de leucemias dependa del modo de administracin del frmaco, como se ha demostrado en distintos estudios en animales. 12 Las dosis totales acumuladas tienen menor importancia que en las leucemias inducidas por agentes alquilantes, no observndose diferencias significativas entre las distintas dosis, siempre que la dosis total sea menor de 5 g/m2. 12 Un problema importante de futuro es la posible relacin sinrgica entre las epipodofilotoxinas y los agentes alquilantes a altas dosis, usados

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especialmente para el tratamiento de tumores infantiles como el sarcoma de Ewing, en la induccin de leucemias secundarias; el uso cada vez ms frecuentes de dichos protocolos intensivos de quimioterapia permitir saber si dicha relacin existe. 12 4. TRATAMIENTO DE LA CADA UNA DE LAS DISCRASIAS INDUCIDAS POR FARMACOS:

a. ANEMIAS:

i. Anemia megaloblastica: Segn criterio mdico. Se recomienda la siguiente posologa de acido folico:

Adultos: de 2 a 4 comprimidos (5 mg c/u) diarios por v.o, administrados antes de las comidas. 16 Nios: Mitad de la dosis, administrada con el estmago vaco. Se recomienda mantener estas dosis hasta obtener una respuesta hemopoytica positiva, siendo aconsejable, una vez el cuadro hemtico sea normal, continuar el tratamiento con una dosis de sostn igual a una mitad de la dosis tomada anteriormente. 16

En los casos que parezca inminente una recada, debe ser aumentada dicha dosis de sostn16 Los suplementos de cido flico se pueden administrar por va oral o intravenosa y por corto tiempo hasta que la anemia se haya corregido. En el caso de absorcin deficiente por parte del intestino, la terapia sustitutiva puede ser de por vida. Antes de iniciarse el tratamiento con folatos debe asegurarse que no haya deficiencia de vitamina B12, ya que en estos casos el tratamiento puede conducir a un empeoramiento de las manifestaciones neurolgicas, por lo que es imprescindible la administracin conjunta con vitamina B12. 16 El tratamiento dietario consiste en aumentar la ingestin de hortalizas de hoja verde y frutos adems el tratamiento puede incluir: 16

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Suplementos de vitaminas c y minerales como hierro para el desarrollo de glbulos saludables. 16 Efectos secundarios El cido flico est prcticamente exento de efectos secundarios. En ocasiones muy raras se observado algunas reacciones de hipersensibilidad as como efectos gastrointestinales como anorexia, distensin abdominal, flatulencia y nasea. Ocasionalmente, y con dosis de 15 mg/dia durante un mes se han observado algunos sntomas sobre el sistema nervioso central: irritabilidad, hiperactividad, dificultad en concentrase y depresin16

ii.

Anemia hemoltica: El tratamiento especfico de la anemia hemoltica ser determinado por el mdico basndose en lo siguiente: La gravedad de la anemia. La causa de la anemia Las expectativas para la evolucin de la anemia

El tratamiento puede incluir: Transfusiones de sangre, medicamentos con corticosteroides (Prednisona o Metilprednisolona) mejora la sobrevida de los eritrocitos. 20 Tratamiento con inmunoglobulina endovenosa (para reforzar el sistema inmune)En los casos ms severos, es posible que sean necesarios implementar los siguientes tratamientos, que normalmente requieren hospitalizacin: Transfusin de intercambio (similar a una transfusin de sangre pero con un mayor suministro de sangre y la extraccin de igual cantidad similar de sangre hemolizada ) Extraccin quirrgica del bazo (usualmente reservado para los nios que no responden a otras terapias) Terapia inmunodepresora. 20

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Cuando la anemia es inducida por ribaravina, se recomienda disminuir la dosis de esta y administrar eritropoyetina. 21 Dosis de eritropoyetina:
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Efectos secundarios: A pesar de que la administracin de EPO suele tolerarse bien en dosis teraputicas, se han descrito diferentes efectos adversos importantes, la mayora de ellos en relacin con un aumento de la viscosidad sangunea secundario al aumento del hematocrito e incluyen cuadros trombticos (arteriales y venosos), convulsiones e hipertensin. Otros efectos adversos son: cefaleas, artralgias, nauseas, vmitos, astenia, mareos, etc.23 iii. Anemia aplasica: Tratamiento: transplante de mdula sea es la terapia ms eficaz, pero las posibilidades de morir a causa del tratamiento aumentan con la edad. Por lo tanto, esta terapia es ideal para nios, adolescentes y jvenes adultos. Adems, el tratamiento es ms seguro cuando el paciente tiene algun hermano que tenga un tipo similar de mdula sea y pueden considerarse donantes. Solo alrededor del 30 por ciento de las personas que necesitan el procedimiento tienen hermanos que pueden ser donantes. En algunos casos, se recurrir a un donante que sea compatible pero que no tenga parentesco con el paciente. Sin embargo, el ndice de complicaciones es mayor cuando el donante no es un hermano.27 Algunos pacientes se tratarn con medicamentos inmunodepresores en lugar de transplantes de medula sea. Estos medicamentos incluyen la globulina antitimocito (Thymoglobulin), conocida como ATG; la globulina

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antilinfoctica (ALG); la prednisona (Deltasone, Orasone, Meticorten) y la ciclosporina (Neoral, Sandimmune, SangCya). La produccin de clulas sanguneas tambin se estimula a travs de la eritropoyetina (que es una hormona), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-CSF) u otros medicamentos de factor de crecimiento hematopoytico .27

b. TROMBOCITOPENIA: Tratamiento mdico: 1.- Glucocorticoides: Prednisolona 1 2 mg VO/ da, en el momento del diagnstico o recidiva. Metilprednisolona 1 g IV/ da / 3 das, seguido de prednisolona 1 2 mg / Kg / da / VO / 2 semanas. Tratamiento mantenido por cuatro semanas, si valor valor plaquetario alcanza los 100 000 / ml se disminuye la dosis lentamente; si no aumenta, se debe cambiar el tratamiento. 14 Otro esteroide utilizado es la dexametasona a altas dosis, la cual aumenta en un 85 % de los pacientes, el recuento plaquetario, a partir del tercer da. Un 50 % de los pacientes tienen una respuesta importante inicialmente y el otro 50 % en el transcurso de los siguiente seis meses.
14

2. Inmunosupresor: Ciclofosfamida; azatioprina, vincristina entre otros; donde el tratamiento crnico con estos medicamentos no suele estar justificado. 14 3. El Danazol; se debe utilizar por varios meses antes de ver la respuesta clnica, y las respuestas son menos frecuentes en pacientes 14 menores de 45 aos. 4. Transfusiones de plaquetas: Tienen una utilidad limitada por que se destruyen rpidamente; sin embargo se pueden transfundir cuando existe un alto riesgo de hemorragia. 14 5. La Inmunoglobulina:

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A dosis de 0.4 g / Kg IV / da / 5 das, produce un aumento rpido temporal de las plaquetas; y prolonga la supervivencia de plaquetas transfundidas. Debe reservarse para procedimientos - quirrgicos o pacientes con hemorragia grave. 14 Tratamiento Quirrgico: 6. Esplenectoma: en pacientes no responden a esteroides, desarrollan toxicidad a los esteroides, o los que desarrollan trombocitopenia recidivante. Tras la ciruga se eleva el recuento plaquetario; sin embargo debe mantenerse el tratamiento con esteroides y disminuir gradualmente hasta que se normalice el valor plaquetario. 14 EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDES

Inmunolgicos: Aumento, susceptibilidad infecciones. respuesta inflamatoria hipersensibilidad retardada Neutrofilia, linfocitopenia 15 Musculoesquelticos: Miopata, osteoporosis, necrosis sea 15 Gastrointestinales: Pancreatitis, lcera pptica 15 Cardiovasculares: Hipertensin Retencin de lquidos 15 Dermatolgicos: Acn, hirsutismo, estras Fragilidad piel, equimosis 15 Neuropsiquitricos: Alteraciones en el humor, labilidad emocional Euforia, insomnio,depresin, psicosis 15 Oftalmolgicos: Cataratas posteriores Oftalmolgicos subcapsulares Glaucoma15 Endocrinolgicos: Intolerancia a la glucosa, diabetes Sobrepeso, Hiperlipidemia Supresin del crecimiento Amiotrofa Retencin de sodio y agua, hipokalemia Supresin del eje hipotlamo-hipfisisadrena Metablicos15

c. AGRANULOCITOSIS:

Transfusin sangunea de masa leucocitaria. En pacientes con agranulocitosis inducida por metimazol se utiliza el siguiente protocolo:
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Efectos secundarios:

Carbonato de litio: temblor de las manos, nauseas, malestar general, sequedad de boca, dolor abdominal, sed excesiva, eliminacin de grandes cantidades de orina. 25 Paracetamol: El paracetamol es hepatotxico aunque en la mayor parte de las ocasiones esta toxicidad es el resultado de una sobredosis o de dosis excesivas administradas crnicamente. puede producir necrosis tubular renal y nefropata analgsica crnica, caracterizada por nefritis intersticial y necrosis papilar, sobre todo en pacientes tratados con dosis elevadas (> 4 g/da) de forma crnica, o despus de una sobredosis. Es muy infrecuente que el fallo renal tenga lugar sin una hepatotoxicidad. El riesgo de complicaciones renales es mayor en pacientes alcohlicos, y en pacientes con enfermedad renal subyacente incluyendo nefropata diabtica.26

Se ha descrito metahemoglobinemia despus de dosis elevadas de paracetamol que puede ocasionar hemlisis y por tanto anemia
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hemoltica, con la correspondiente cianosis de las mucosas, uas y piel. Los nios son ms susceptibles que los adultos para desarrollar esta reaccin adversa. Otros efectos hematolgicos comunicados con el paracetamol son neutropenias, leucopenia, trombocitopenia, y pancitopenia. 26

Las reacciones de hipersensibilidad pueden manifestarse por urticaria, eritema, rash, y fiebre. 26

d. LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE: El desarrollo de una LAM secundaria es una complicacin grave de la quimioterapia, que presenta escasas posibilidades de curacin en la actualidad. Mltiples estudios han demostrado que el principal factor pronstico para conseguir la curacin de la enfermedad es la ausencia de alteraciones citogenticas desfavorables; en efecto, la RC (remisin completa) a la quimioterapia slo se da en el 13% de los pacientes con anormalidades del cromosoma 5 (del.5 o 5q-), independientemente de la presencia de anomalas en el cromosoma 7, en contraste con la respuesta en los pacientes con monosoma del cromosoma 7 o delecin del brazo largo (32%), con cromosomas extranumerarios (43%), o un cariotipo con otras anormalidades estructurales (65%). En general, la mayor parte de estudios ha demostrado una tasa escasa de respuestas en los pacientes con alteraciones de los cromosomas 5 y 7, y tasas mayores en aquellos que presentan otras anormalidades cromosmicas. A pesar de ello, no existen pruebas actualmente para afirmar que la LAM secundaria a epipodofilotoxinas (con su traslocacin caracterstica 11q23) presente un pronstico ms benvolo que el de la LAM clsica o secundaria a agentes alquilantes. Otros factores pronsticos desfavorables incluyen la edad avanzada en el momento del diagnstico (>60 aos), los antecedentes de mielodisplasia, la expresin del gen de resistencia multifarmacolgica MDR1 y la presencia de blastos CD34+. 12 La teraputica de induccin clsica de la LAM con una antraciclina (habitualmente idarrubicina) junto al arabinsido de citosina presenta una actividad escasa en las leucemias secundarias, alcanzndose RC slo en el 50% de los pacientes y habitualmente de corta duracin

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(media de <5 meses). Este tratamiento slo puede considerarse estndar en aquellos casos con alteraciones genticas favorables, e incluso en estos casos los resultados son peores que en las leucemias primarias. 12 El trasplante alognico es la nica opcin curativa disponible en la actualidad para los enfermos con LAM secundarias, aunque los resultados son tambin peores que en el caso de las primarias; se obtienen supervivencias a los 3 aos del 25%, frente al 45-60% en los procesos primarios. Esta menor supervivencia parece deberse a un aumento de la mortalidad por el mayor nmero de recadas y la mayor toxicidad del trasplante; son factores de peor pronstico en estos pacientes la edad avanzada, el porcentaje de alteraciones citogenticas, el nmero de blastos en mdula sea y la fibrosis de la mdula, con la consiguiente menor reserva que favorece las muertes por toxicidad. A pesar de esos pobres resultados, el trasplante alognico contina siendo el tratamiento de eleccin. 12 El uso de quimioterapia de induccin previo al trasplante no est claramente establecido: las tasas de RC son escasas (especialmente si hay alteraciones citogenticas desfavorables), el riesgo de muerte durante la quimioterapia vara desde el 15 al 64% (obviando a un porcentaje de pacientes del beneficio del trasplante) y no se ha podido demostrar que la realizacin del trasplante en RC mejore el pronstico a largo plazo. Es por ello que en muchos centros no se emplea la quimioterapia de induccin previa al trasplante. 12 e. SINDROMES MIELODISPLASICOS: El tratamiento de los SMD con quimioterapia intensiva (similar a la utilizada en la LAM) es controvertido y se basa en el concepto terico de que ambos procesos son una misma enfermedad, diferencindose nicamente en el porcentaje de blastos en mdula sea. 12 La combinacin de arabinsido de citosina con una antraciclina es el pilar fundamental de la quimioterapia en estos procesos, con tasas de RC del 40 al 60% de los pacientes; sin embargo, la duracin media de la RC y la supervivencia media suelen ser cortas, rara vez superiores a un ao (10). La mortalidad durante la terapia de induccin vara desde el 5% hasta el 20%. Los porcentajes son an peores en el caso de los procesos secundarios, con RC duraderas en menos del 10% de los pacientes. 12

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El uso de topotecn en monoterapia en pacientes pretratados presenta actividad en los SMD, con tasas de RC del 37% en casos de AREB y AREB-t y del 27% en pacientes con leucemia mielomonoctica crnica; la supervivencia media es de 10,5 meses, con una duracin de la RC de 7.5 meses y mortalidad durante la terapia de induccin menor del 5%. Es probable que el uso combinado de topotecn y arabinsido de citosina constituya el pilar fundamental futuro de la quimioterapia en estos pacientes. 12 La nica terapia curativa en la actualidad es el trasplante alognico de mdula sea y debe considerarse el tratamiento de eleccin en estos pacientes, especialmente si son jvenes y presentan factores de mal pronstico de inicio (fundamentalmente las alteraciones citogenticas caractersticas de los procesos secundarios). En la mayor parte de series, el trasplante alognico se acompaa con una tasa de RC a largo plazo del 40%, un 30% de recadas y un 30% de muertes relacionadas con el trasplante; los mejores resultados se obtienen en pacientes con factores de buen pronstico (fundamentalmente los subtipos anemia refractaria y anemia refractaria sideroblstica). Diversos estudios han demostrado que puede no ser necesaria la terapia de induccin previa al trasplante, especialmente en los SMD secundarios, dada la escasa respuesta en estos casos a las terapias de induccin. A pesar de ser una opcin atractiva, el trasplante autlogo de mdula sea debe considerarse una tcnica experimental en la actualidad. 12 El uso de otros tratamientos, como los agentes diferenciadores (retinoides) y las citoquinas (eritopoyetina, factores estimuladores de colonias granulocticas G-CSF o granulocito-macrofficas GM-CSF y las interleukinas 3 y 6) permite habitualmente una mejora de los parmetros hematolgicos, aunque frecuentemente transitoria, y slo est indicado como tratamiento nico en aquellos casos de buen pronstico (anemia refractaria simple o sideroblstica, de riesgo bajo o intermedio I), especialmente en pacientes de edad avanzada. El uso de otros agentes, como la amifostina, la azacitidina y la globulina antitimoctica, est actualmente en estudio, en particular en enfermos en que no sea posible la administracin de quimioterapia clsica o la realizacin del trasplante de mdula sea. 12 EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS UTILIZADOS: ANTRACILINAS:

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Uno de los efectos secundarios ms importantes de las antraciclinas es la cardiotoxicidad (es decir, el dao cardaco), que se conoce desde su introduccin (Lefrak 1973). Puede presentarse como insuficiencia cardaca clnica (Von Hoff 1979) o como disfuncin cardaca asintomtica (Lipshultz 2005). La disfuncin cardaca asintomtica incluye varias anomalas cardacas diagnosticadas con diferentes mtodos de diagnstico, como la ecocardiografa, la angiografa nuclear, la biopsia cardaca o los marcadores cardacos, en pacientes asintomticos.17 Otras reacciones adversas incluyen: alopecia reversible en muchos pacientes: vmitos y nuseas agudas; mucositis, normalmente en la cavidad oral y aparecen a los 3-10 das despus del inicio del tratamiento; esofagitis y diarrea; fiebre; escalofros; rash cutneo; elevacin de enzimas hepticas y bilirrubina en aproximadamente 20 %30 % de los casos. Infecciones graves, y en ocasiones fatales se han asociado con antraciclinas solas o en combinacin con citarabina (arabinsido de citosina).18 ARABINOSIDO DE CITOSINA: Los efectos secundarios de este medicamento son comunes e incluyen: cabellos ms delgados o quebradizos19 cefalea (dolor de cabeza) 19 debilidad o dolores19 prdida del apetito o de peso 19 cosquilleo en las manos o en los pies19

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