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ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES Avaria B. Mara de los ngeles, Kleinsteuber S. Karin. Dra. Mara de los ngeles Avaria Benaprs.

Profesor Asistente Dpto. Pediatra y Ciruga Infantil, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Unidad de Neurologa Hospital de Nios Roberto del Ro. E-mail: maaavaria@gmail.com Dra. Karin Kleinsteuber Sa Profesor Asistente Dpto. Pediatra y Ciruga Infantil, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Unidad de Neurologa de Nios y Adolescentes, Dpto. de Pediatra, Clnica Las Condes. E-mail: karinkleinsteuber@gmail.com

INTRODUCCIN: Las enfermedades neuromusculares son grupos de trastornos que afectan cualquiera de los componentes de la unidad motora constituida por la motoneurona del asta anterior de la mdula espinal, su axn (nervio perifrico) y todas las fibras musculares inervadas por esta motoneurona. Es frecuente la coexistencia de compromiso de otros tejidos (cerebro, corazn) por lo que muchos de estos trastornos son considerados actualmente multisistmicos. EPIDEMIOLOGA: El estudio ms importante muestra incidencias de 1:3.500 recin nacidos vivos hombres en distrofia muscular de Duchenne (DMD) y de 1: 6.000 nacidos vivos en atrofias musculares espinales (AME) con una prevalencia estimada para enfermedades neuromusculares de origen gentico de 286 10 -6 , es decir 1 en 3500 personas. CLASIFICACIN: Segn el componente de la unidad motora afectado las ENM pueden clasificarse en: 1. Miopatas primarias en que la alteracin primaria, funcional o estructural reside en el musculo. 2. Atrofias neurognicas: El proceso patolgico del musculo es secundario a denervacin por compromiso de la neurona motora perifrica (enfermedades de la motoneurona) o del nervio (neuropatas) 3. Trastornos de la unin neuromuscular Cada una de estas afecciones puede ser de causa hereditaria o adquirida, dando origen a una clasificacin que ana localizacin y etiologa (TABLA 1:)

TABLA 1: CLASIFICACIN DE LOS TRASTORNOS NEUROMUSCULARES Componente de la Unidad Motora Afectado 1. MOTONEURONA Etiologas Trastornos ms frecuentes

Hereditarias Adquiridas Hereditarias

Atrofias musculares espinales Virales: poliomielitis Degenerativas : ELA Charcot Marie Tooth Asociadas a Enfermedades Neurodegenerativas Inflamatorias (Guillain Barr, PCDI) Infecciosas Txicas Metablicas (Diabetes) Sindromes Miastnicos congnitos Botulismo infantil Miastenia Gravis Distrofias musculares Miopatas congnitas / metablicas Inflamatorias Txicas /Endocrinas

2. NEUROPATAS Adquiridas

3. UNIN NEUROMUSCULAR

Hereditarias

Adquiridas 4. MSCULO MIOPATAS Hereditarias

Adquiridas

En el nio los cuadros genticamente determinados son ms frecuentes que los adquiridos, sin embargo es fundamental estudiar las causas adquiridas, dado que la mayora tienen tratamiento curativo y mejor pronstico. MANIFESTACIONES CLNICAS: Las formas de presentacin dependen de la edad de inicio y de las caractersticas propias de cada enfermedad, y segn su curso pueden ser agudas o crnicas. stas se resumen en la TABLA 2. TABLA 2: FORMAS DE PRESENTACIN DE LAS ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES (ENM): Recin nacido hipotnico Alteraciones ortopdicas (pie bot, cavo, escoliosis) Retraso del desarrollo motor Artrogriposis Alteracin de la marcha Trastorno de lenguaje Cadas frecuentes

Trastorno de deglucin Falta de fuerza Trastorno respiratorio Fatigabilidad Mialgias, calambres y/o intolerancia al ejercicio Rabdomiolisis/ mioglobinuria

DIAGNOSTICO Anamnesis : El signo cardinal de estos cuadros es la debilidad, manifestndose como alteracin de la marcha o cadas frecuentes. Estos mismos sntomas son con mayor frecuencia consecuencia de alteracin cerebral (ej.: parlisis Cerebral) o falta de equilibrio (Sindrome Cerebeloso). PERFIL TEMPORAL: La edad de aparicin orienta hacia algunas enfermedades especficas de mayor frecuencia a distinta edades, que se resumen en la TABLA 3. La causa ms frecuente de un cuadro de debilidad grave de inicio en el primer mes de vida es la Atrofia Muscular Espinal Infantil (Enfermedad de Werdnig Hoffman), en el recin nacido inmediato es la Distrofia Miotnica congnita. En el preescolar y escolar toman relevancia la Distrofia Muscular de Duchenne y las polineuropatas como la enfermedad de Charcot - Marie Tooth y en el adolescente la distrofia de cinturas, la de Becker y tambin las polineuropatas. Cuadros de instalacin aguda o subaguda sugieren en primer trmino causas adquiridas: inflamatorias, txicas o endocrinas. Sin embargo algunas miopatas metablicas genticamente determinadas pueden debutar en forma aguda con debilidad o intolerancia al ejercicio. Tambin un cuadro infeccioso intercurrente puede generar un agravamiento agudo de una enfermedad gentica preexistente no evidenciada con anterioridad, situacin no infrecuente e lactantes con atrofia muscular espinal. En el nio mayor es necesario investigar exposicin a txicos (alcohol, plomo, arsnico, N-hexano), vitaminas (piridoxina) o frmacos que pueden producir una polineuropata sensitivo motora adquirida. TABLA 3 APROXIMACIN DIAGNOSTICA SEGN EDAD DE INICIO DE LOS SNTOMAS Edad de inicio Recin nacido Enfermedades ms frecuentes Distrofia Miotnica Atrofia espinal Distrofia muscular congnita Miopata nemalnica Miopata miotubular (centronuclear) Miopatas mitocondriales Atrofia espinal infantil Miopata nemalnica Miopata del foco central

Lactante

Preescolar

Escolar

Adolescente

Distrofia de Duchenne Atrofia espinal crnica Distrofia de las cinturas forma severa Dermatomiositis Distrofia de las cinturas Distrofia de Becker Distrofia miotnica Atrofia espinal (Kugelberg Welander) Dermatomiositis Encefalomiopatas mitocondriales Polineuropatas Hereditarias y adquiridas Distrofia de Becker Distrofia de las cinturas Distrofia facioescapulohumeral Dermatomiositis Encefalomiopatas mitocondriales Polineuropatas Hereditarias y Adquiridas

EVOLUCIN El curso progresivo es habitual en distrofias musculares y atrofias espinales. Caractersticamente las miopatas congnitas presentan una evolucin mas benigna. La fluctuacin de sntomas y predominio de fatigabilidad es tpico de la Miastenia Gravis. Otros cuadros se presentan en forma episdica como las miopatas metablicas y parlisis peridicas.. Las miopatas inflamatorias pueden ocasionalmente presentarse como un cuadro hiperagudo con mioglobinuria. El dolor muscular se asocia a enfermedades agudas de origen mioptico o neurognico. Tanto la Dermatomiositis como las polineuropatas de presentacin aguda se asocian a mialgias. REVISIN POR SISTEMAS: evaluar presencia de enfermedades asociadas en el nio o en su familia: - Trastorno de Aprendizaje, lenguaje o deficiencia mental: frecuentes en Distrofia Miotnica y Distrofinopatas. - Diabetes (asociada a Distrofia Miotnica de Steinert, citopatas mitocondriales) - Hipoacusia (neuropatas hereditarias, miopatas mitocondriales, enfermedad de Refsum) - Cardiopata (Distrofinopatas, Distrofia de Emery Dreifuss y de Steinert, miopatas metablicas, mitocondriales) - Compromiso ocular: (distrofias musculares congnitas , cataratas en neuropatas especficas y Distrofia Miotnica) ANAMNESIS REMOTA PERSONAL Y FAMILIAR Embarazo: Es frecuente el antecedente de distocia de posicin, percepcin de movimientos fetales tardos o disminuidos, polihidroamnios, abortos previos o muerte neonatal precoz. Antecedentes de hipotona, dificultades de respiratorias o deglutorias en el perodo neonatal, an leves o transitorios, pueden ser orientadores de un trastorno neuromuscular.

Realizar rbol genealgico completo, consignando sntomas en generaciones sucesivas y consanguinidad. La ausencia de antecedentes familiares no descarta una enfermedad genticamente determinada, pudiendo corresponder a mutaciones nuevas, a casos de paternidad dudosa, o casos en que no hay informacin completa de la familia disponible. EXAMEN FSICO: - Aspecto facial y general: miopatas que cursan con debilidad facial como la miopata nemalnica, la Distrofia Faciescpulohumeral o la Distrofia Miotnica se presentan con facies alargada, hipomimia facial, boca entreabierta o en V invertida. Las enfermedades de motoneurona que cursan con grave debilidad de extremidades tienen caractersticamente excelente fuerza y mmica facial. - Trofismo: pesquisa y distribucin de atrofia o hipertrofia de grupos musculares incluyendo la lengua. Existen patrones particulares de atrofia con compromiso selectivo de ciertos grupos musculares: como el compartimiento posterior del muslo en las calpainopatas o atrofia del compartimiento posterior de la pierna en las disferlinopatas. La hipertrofia muscular generalizada confiere a los nios un aspecto musculoso caracterstico en Miotonas Congnitas. Un signo clsico en la Distrofia de Duchenne es la hipertrofia localizada en gemelos, vasto lateral de cudriceps, lengua, deltoides y glteos. Alteraciones ortopdicas: Son frecuentes y muchas veces el primer signo orientador en las enfermedades neuromusculares . El Pie Bot es la contractura aislada ms frecuente frecuente en artrogriposis, distrofias musculares congnitas y Distrofia Miotnica Congnita. El pie cavo es frecuente en las polineuropatas hereditarias y algunas miopatas congnitas. Fasciculaciones observadas con mayor facilidad en la lengua en reposo son signos de denervacin frecuentes en las Atrofias Musculares Espinales junto con temblor fino de los dedos debido a fasciculaciones de los msculos intrnsecos de las manos (poliminimioclonus) Postura y marcha: La observacin de la marcha permite un acercamiento al componente de la Unidad Motora afectado. La marcha anadina, con bamboleo de la pelvis refleja debilidad de msculos proximales de la cintura pelviana y es caracterstica de miopatas y Atrofias Espinales Crnicas, mientras que la marcha estepada con elevacin exagerada de la rodilla, es caracterstica de las polineuropatas y de algunas miopatas distales menos frecuentes. Es necesario examinar la marcha en puntas de pie y talones, la manera de correr y de incorporarse del suelo. Nios con debilidad proximal emplean la maniobra de Gowers en que se levantan apoyando las manos sobre los muslos como si treparan sobre s mismos (figura 1a y 1b ).

1a

1b

Evaluacin de fuerza muscular Se evalan msculos proximales y distales de las 4 extremidades, cara y cuello, definiendo la distribucin de la debilidad que permite definir compromiso de motoneurona, raz, plexo, nervio perifrico, unin neuromuscular o msculo. Para cuantificar fuerza la escala ms utilizada es la Escala del Medical Research Council (TABLA 4.) TABLA 4: Escala de Medical Research Council (MRC) 5 fuerza normal 4 movimiento activo contra gravedad y resistencia 3 movimiento activo contra gravedad 2 movimiento , sin gravedad 1 se palpa contraccin muscular 0 ausencia de contraccin Evaluar la presencia de miotona (prolongacin en el tiempo de relajacin del msculo tras la contraccin) de accin, al efectuar un movimiento como empuar la mano, y de percusin. La miotona es un fenmeno caracterstico de las miotonas congnitas, paramiotona, algunas de las Parlisis Peridicas, y Distrofia Miotnica de Steinert . El examen de movilidad articular permite identificar contracturas secundarias a msculos antagonistas con distinto grado de debilidad. Las contracturas son ms frecuentes en las distrofias musculares y menos prominentes y ms tardas en las atrofias neurognicas. El examen de los reflejos osteotendneos ayuda a definir la topografa de la afeccin. En las enfermedades de motoneurona la hipo o arreflexia es global o de predominio proximal y en las neuropatas es de predominio distal. En el caso de las radiculopatas o plexopatas depender del segmento comprometido. Las caractersticas del examen en el compromiso de la Unidad Motora se resumen en la TABLA 5. TABLA 5: SEMIOLOGA DE LAS ENFERMEDADES DE LA UNIDAD MOTORA Compromiso Debilidad Atrofia ROT Contracturas sensitivo Motoneurona Races Plexos Nervio perifrico Unin neuromuscular Msculo Proximal Radicular Poliradicular Distal Fatigabilidad Proximal +++ +++ +++ +++ no ++ ausentes radicular poliradicular disminuidos distal normales disminuidos proximales no dermatmico plexual distal no no tardas no raras tardas no precoces

LABORATORIO: ENZIMAS MUSCULARES: Muchas enzimas aumentan sus niveles sricos en enfermedades musculares: transaminasas, lactato dehidrogenasa (LDH), aldolasa y creatinkinasa o creatinfosfokinasa (CK). La necrosis de fibras musculares aumenta la concentracin srica de CK, pero es necesario considerar que tambin lo aumentan el trauma muscular y el parto (vaginal o cesrea) especialmente durante las primeras 30 horas post parto. ELECTROFISIOLOGA La evaluacin electrofisiolgica incluye el estudio de conduccin nerviosa sensitiva y motora y el registro de la actividad elctrica muscular mediante electrodos de aguja introducidos en el msculo. En la electromiografa se analiza: Actividad de insercin, que corresponde al dao mecnico provocado en las fibras con la insercin de la aguja. Actividad espontnea en reposo: presencia de fasciculaciones, fibrilaciones y ondas positivas caractersticas de denervacin. La insercin de la aguja puede provocar descargas repetitivas de potenciales de accin como en las miotonas, o rfagas de potenciales de denervacin (ondas positivas). Potenciales de accin de unidad motora La activacin del msculo provoca descarga de potenciales de accin de unidad motora (PAUM) voluntarios que son analizados en cuanto a su duracin, amplitud y fases. El PAUM normal tiene 2 a 3 fases, dura entre 5 y 15 mseg. y su amplitud habitualmente no excede los 5 mV. PAUMs breves, pequeos y polifsicos son caractersticos de los procesos miopticos. En los procesos neuropticos crnicos es comn encontrar potenciales de mayor amplitud, anchos y polifsicos. Patrn de interferencia Con el aumento de esfuerzo muscular se genera el reclutamiento proporcional y ordenado de unidades motoras, generando un patrn de interferencia completo cuando las unidades motoras individuales no pueden reconocerse. Un patrn de interferencia completo con esfuerzo moderado o leve es caracterstico de los procesos miopticos primarios, en que una gran cantidad de unidades motoras deben reclutarse para generar la contraccin mnimo. Por el contrario en los procesos neuropticos se registra un patrn de interferencia simple, en que pocas unidades motoras descargan a frecuencia aumentada. CONDUCCIN NERVIOSA El estudio de conduccin nerviosa (VCN) se basa en el registro de potenciales de accin muscular mediante la estimulacin elctrica de un nervio en dos puntos distintos y midiendo el tiempo de aparicin de ambos (latencias) lo que permite calcular la velocidad de conduccin del impulso nervioso. Las anormalidades de la conduccin nerviosa permiten dividir las polineuropatas en desmielinizantes - con prolongacin de las latencias y disminucin de las velocidades de conduccin nerviosa- y axonales, en que las latencias y las velocidades son normales pero las amplitudes de los potenciales estn significativamente reducidas. Los valores de la conduccin nerviosa dependen de la edad, siendo en el recin nacido del 50% de lo observado en el adulto y alcanzando los valores del adulto cerca de los 4 aos.

ECOGRAFA, TAC Y RESONANCIA MAGNTICA DE MSCULO Las imgenes de msculo permiten identificar el compromiso selectivo de algunos grupos musculares en los diferentes segmentos, ayudando a orientar el diagnostico. BIOPSIA MUSCULAR La biopsia muscular puede obtenerse mediante puncin o mediante intervencin quirrgica a cielo abierto. La muestra debe ser congelada y sometida a tinciones corrientes, tcnicas de histoqumica que permiten diferenciar tipos de fibras y anormalidades estructurales, y procedimientos que permitan el anlisis de protenas de la membrana de la fibra muscular. La microscopia electrnica es de importancia en miopatas congnitas. GENTICA MOLECULAR: El diagnstico definitivo de muchas de las ENM es posible mediante anlisis de ADN. Los estudios genticos no permiten distinguir entre fenotipos leves y graves causados por la misma alteracin gentica por lo que el pronstico sigue dado por el anlisis del conjunto de elementos clnicos y de laboratorio. Otros estudios: Todos los nios afectados por alguna miopata deben tener una evaluacin cardiaca completa (incluyendo electrocardiograma, ecocardiograma y un Holter de ritmo en aquellas que cursan con alteraciones del ritmo cardaco (Distrofia Miotnica, Laminopatas, Emery Driefuss) Exploraciones neuropsicolgica, respiratoria, nutricional, endocrina, oftalmolgica gastrointestinal, ortopdica, etc., van a depender de la patologa y de las complicaciones ms frecuentemente relacionadas a ella. El diagnstico especifico de estas enfermedades permite disear un adecuado plan de tratamiento, pesquisa de complicaciones frecuentes asociadas cada cuadro y una asesora gentica oportuna. ENFERMEDADES MAS FRECUENTES EN EDAD PEDIATRICA ATROFIAS MUSCULARES ESPINALES (AME): Son enfermedades hereditarias (autosmicas recesivas) caracterizadas por degeneracin de las neuronas motoras del asta anterior y de los ncleos motores bulbares. El gen alterado ubicado en el cromosoma 15q11.2-13.3 ha sido llamado gen de la supervivencia de las motoneuronas (SMN gene) y relacionado al proceso de apoptosis. Se manifiestan clnicamente por debilidad, hipotona, arreflexia, fasciculaciones de la lengua, trastornos respiratorios, contracturas y escoliosis. El desarrollo intelectual es normal en todas las formas de la enfermedad. Se han clasificado segn edad de presentacin y severidad en tres formas (TABLA 6). TABLA 6: CLASIFICACIN CLNICA DE LA ATROFIAS ESPINALES (AME) tipo inicio curso 1 (grave) RN - 6 meses no se sientan 2 (intermedio) < 18 meses no se paran 3 (leve) > 18 meses se paran solos

fallecimiento < 2 aos > 2 aos adulto

En la prctica puede ser difcil definir el momento de inicio y delimitar las tres formas descritas, as se ha sugerido que existe un continuo entre las formas severas y precoces en un extremo y las leves de inicio tardo en el otro.

AME tipo 1: Enfermedad de Werdnig-Hoffmann: Se inicia habitualmente en los primeros 6 meses de vida. Los recin nacidos con debilidad e hipotona son vulnerables al stress del nacimiento y pueden sufrir compromiso hipxico isqumico que puede agregarse al cuadro de base y dificultar el diagnstico. En el lactante se observan escasos movimientos espontneos, hipotona, y debilidad generalizada, que contrasta con un excelente contacto psicosocial y alerta al medio. La debilidad muscular de tronco y extremidades es simtrica, mayor en msculos proximales y en extremidades inferiores. La debilidad de cuello es significativa, con incapacidad de sostener la cabeza. No hay debilidad facial ni de msculos extraoculares, diafragma o compromiso miocrdico. La atrofia muscular no es evidente por el aumento de grasa subcutnea. En decbito presenta una postura en rana, con brazos en jarra, con codos y rodillas en contacto con la camilla. El trax presenta una morfologa caracterstica, llamado en campana por compromiso de musculatura intercostal e indemnidad diafragmtica con distensin abdominal y recesin costal en inspiracin. Esta es una caracterstica que permite diferenciar este trastorno de otros cuadros de inicio neonatal. El compromiso bulbar puede manifestarse por atrofia y fasciculaciones de la lengua y trastorno de la deglucin que requieren de alimentacin por sonda. La presencia de arreflexia, indemnidad facial y cardiaca son signos claves orientadores del diagnstico. El fallecimiento ocurre dentro de los primeros 2 aos de vida por insuficiencia respiratoria, generalmente agravada por infecciones intercurrentes. Actualmente la sobrevida de este grupo de pacientes ha aumentado en relacin al uso de ventilacin asistida. AME tipo 2, intermedia: Se presenta con debilidad de predominio proximal y arreflexia de inicio despus de los 6 meses de vida. Son nios que logran sentarse solos pero no descargar peso. El poliminimioclonus es ms frecuente que en la forma aguda. El compromiso bulbar suele ser menos prominente. El curso es lentamente progresivo, con sobrevida hasta la adolescencia o adultez dependiendo de la funcin respiratoria. Escoliosis y contracturas son muy frecuentes. AME tipo 3 (Kugelberg-Welander): Son nios que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de vida. A fines de la primera dcada o despus, inician marcha bamboleante y dificultades para subir escaleras debido a debilidad en la cintura pelviana. Los reflejos osteotendneos pueden estar disminuidos o normales. Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10 aos del inicio, por crecimiento, inmovilizacin o aumento de peso. DIAGNSTICO DE LAS AME: El diagnstico se establece sobre la base de: 1. Los hallazgos clnicos descritos. Son criterios de exclusin: la existencia de trastornos sensitivos, disfuncin del sistema nervioso central, artrogriposis como elemento predominante y compromiso de otras reas del sistema nervioso. 2. La Creatinkinasa (CK) es normal o levemente elevada.

3. La electromiografa, de gran utilidad en el diagnstico, muestra actividad de denervacin y potenciales de alto voltaje (potenciales gigantes), que descargan a alta frecuencia con un patrn de interferencia empobrecido. La velocidad de conduccin nerviosa motora es normal o levemente enlentecida, y pueden encontrarse potenciales motores de baja amplitud. Requisito para el diagnstico es la conduccin sensitiva normal. 4. En la AME no existe compromiso cardaco y el ECG es normal. Puede observarse una lnea de base temblorosa, debido a fasciculaciones de msculos intercostales. 5. La biopsia muscular evidencia atrofia de grandes grupos de fibras de ambos tipos contiguos a grupos de fibras normales o hipertrficas. En algunas formas de AME grave en la fase inicial el msculo puede mostrar una atrofia universal de las fibras (Fig. 2). 6. El anlisis gentico del gen SMN con delecin de exones 7 y 8 confirma el diagnstico en el 95% de los casos, reemplazando a la biopsia muscular en el diagnstico de estos cuadros.

Fig.2 AME tipo 1 Histopatologa atrofia de grandes grupos con grupos de fibras hipertrficas.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

TRATAMIENTO: El tratamiento vara en las distintas formas de la enfermedad, con consideraciones generales como: Manejo de secreciones respiratorias entrenando a los padres en el drenaje de secreciones. Manejo agresivo de infecciones respiratorias (incluyendo antibitico-terapia profilctica en formas graves) lo que permite reducir episodios de neumonas y hospitalizaciones, mejorando calidad de vida. Prevencin de contracturas y deformidades: sedestacin en silla adaptada, rtesis livianas, instrumentacin de columna. Promocin de la de deambulacin : rtesis largas con soporte glteo Kinesiterapia motora y respiratoria destinada a preservar fuerza muscular y funcin ventilatoria. Asistencia ventilatoria de indicacin cada vez ms extendida aunque controvertida, incluso en formas graves y de presentacin precoz. Consejo gentico a la familia. Numerosos protocolos de investigacin en esta enfermedad con diversos frmacos muchos de ellos en curso no han demostrado an efectividad definida en las diferentes formas de AME. NEUROPATAS : Corresponden a trastornos del nervio perifrico, que se manifiestan clnicamente por compromiso motor y sensitivo, hipo o arreflexia y atrofia muscular de predominio distal. Comprende desde el punto de vista etiopatognico tres grupos: polineuropatas hereditarias, adquiridas y las asociadas a trastornos neurodegenerativos (leucodistrofias, ataxia talangiectasia, etc.).

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El diagnstico se basa en la clnica, y la electrofisiologa (estudios de conduccin nerviosa y electromiografa). Estudios complementarios como anlisis de LCR buscando hiperproteinorraquia o Resonancia Magntica de Mdula espinal en busca de captacin radicular de contraste tienen un rol fundamental en el diagnostico de polineuropata crnica desmielinizante inflamatoria. Estudios gentico moleculares tienen indicacin en la tipificacin de polineuropata hereditaria. La biopsia de nervio tiene un rol limitado espacialmente en Neuropediatra dado que muchos hallazgos histopatolgicos pueden ser comunes e inespecficos y aquellos especficos (vasculitis) ocurren en patologas infrecuentes en nios. El estudio de conduccin nerviosa en la familia permite identificar otros individuos afectados muchas veces asintomticos. El diagnstico diferencial de las formas hereditarias debe hacerse siempre con las adquiridas dado que estas ltimas tienen un tratamiento especfico de eficacia demostrada. I. NEUROPATAS HEREDITARIAS: Se han agrupado bajo distintas denominaciones: NHSM o neuropatas hereditarias sensitivo-motoras, o en la actualidad como o Charcot Marie Tooth (CMT) en sus diferentes formas. La clasificacin actual se basa en la gentica de estas enfermedades.(TABLA 7) Charcot- Marie- Tooth tipo 1 (autosmica dominante) es la forma ms frecuente de las neuropatas hereditarias. Se inicia dentro de la primera dcada de la vida con trastorno de la marcha, cadas frecuentes contracturas distales principalmente a nivel aquiliano y debilidad distal. Es frecuente la consulta por pie cavo. El compromiso de sensibilidad vibratoria antecede habitualmente al compromiso clnico de las otras modalidades sensitivas. El curso es generalmente lentamente progresivo. TABLA 7 : CLASIFICACIN DE LAS NEUROPATAS HEREDITARIAS Neuropata CMT 1A PMP-22 CMT 1B (P0) CMT 1C (EGR2) CMTX (Connexin-32) CMT 2A CMT 2B CMT 2C CMT 2D CMT 2E (NF-68) CMTR-Ax* (Ouvrier) CMTR-Ax* Herencia 17p11; AD 1q22; AD 10q21; AD Xq13; Semi- AD 1p36; AD 3q; AD AD 7p14; AD 8p21; AD AR 1q21; AR Edad inicio 1 dec. 1 dec. 2 dec. 2 dec. 10 a 2 dec. 1 dec. 16 -30 a 10 -30a 1 dec. 2 dec. Debilidad distal distal distal distal distal distal + Sensitiv. distal y cuerdas vocales distal distal distal distal ROT ausentes ausentes ausentes ausentes distal ausentes distal ausentes distal ausentes disminuidos disminuidos disminuidos disminuidos VCN promedio 15 - 20 m/s <20 m/s 26 - 42 m/s 25 - 40 m/s > 38 m/s axonal > 50 m/s axonal axonal axonal axonal

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Cowchock HNPP (PMP-22) DSS (HMSN 3) Neuropata Congnita por Hipomielinizacin CMT 4A CMT4B Myotubularinrelat.protein-2 CMT 4C CMT4D(Lom) (N-myc DownstreamReg. Gene 1) CMT 4E (EGR2) CMT 4F

Xq24-q26 1 dec. 17p11; AD 3 dec. P0; AR/PMP2a 22;AD/ 8q23; AD P0, EGR2, PMP-22 AR 8q13; AR 11q23; AR 5q23; AR 8q24; AR RN Escolar 2-4a 5 - 15 a 1 - 10 a

distal focal episdica grave

ausentes normal ausentes

axonal Atrapamientos <10 m/s

grave distal distal y proximal Retraso marcha Alteracin marcha Hipotona lactancia Retraso motor

ausentes Disminuidos Ausentes Disminuidos Ausentes

<10 m/s Lenta Lenta 14 - 32 m/s 10 - 20 m/s

10q21; AR 19q13; AR

RN 1-3a

Ausentes Ausentes

9 - 20 m/s ausente

NEUROPATAS ADQUIRIDAS SINDROME DE GUILLAIN BARRE El Sindrome de Guillain Barre (SGB) se define como una poliradiculoneuropata caracterizada por una parlisis arreflctica. Tiene una incidencia de alrededor de 1 por 100.000 nios menores de 18 aos, y 1,6 varones afectados por cada mujer. Aunque su fisiopatologa no se ha explicado en forma cabal existe evidencia que se trata de una enfermedad autoinmune frecuentemente gatillada por una infeccin precedente. En alrededor del 65% de los casos existe un antecedente de infeccin entre 3 das y dos semanas previo al inicio de la desmielinizacin. Los microorganismos involucrados son mltiples. Especial inters ha despertado la asociacin en forma definida con Campylobacter, Micoplasma, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus vacuna, probable con varicela zoster, sarampin, parotiditis, hepatitis A y B y posible con rubola, influenza A y B y virus coxsackie y echo. Ms recientemente se ha implicado el virus de inmunodeficiencia humana. Se ha demostrado en estudios epidemiolgicos que el riesgo de desarrollar un SGB aumenta 100 veces en los 2 meses siguientes a una infeccin sintomtica con Campylobacter. Actualmente se considera un trmino descriptivo, ya que es un cuadro con ms de un mecanismo patolgico involucrado: 1) agresin inmune primaria a superficie de clula de Schwann en la Polineuropata Inflamatoria Desmielinizante Aguda y 2) Agresin inmunolgica primaria a epitopos en membrana axonal en las formas axonales. Las diferencias ms significativas entre los subtipos apuntan a caractersticas patolgicas, electrodiagnsticas y en el caso del Sindrome de Miller Fisher tambin clnicas, sin embargo mantienen similitudes clnicas y de LCR suficientes como para incluirlos en la denominacin de SGB. (TABLA 8)

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De acuerdo a estudios epidemiolgicos, la forma Desmielinizante Inflamatoria Aguda (AIDP sigla en ingls) constituye la forma ms frecuente en pases occidentales, (85 a 90% de los casos), aunque en pases como China, Mxico y Per son mas prevalente las formas axonales. La variante de Miller Fisher, constituye alrededor del 3 a 5% de los casos en occidente. TABLA 8. PATRONES DE COMPROMISO EN SINDROME GUILLAIN-BARRE
I. II.

Agudo inflamatorio desmielinizante (AIDP) Axonal o Agudo motor y sensitivo axonal neuropata (AMSAN) o Agudo motor axonal neuropata (AMAN) Sindrome Miller Fisher Patrones Restringidos (asociacin con SGB controvertida, pueden ser variantes de AIDP) como sndrome sensitivo puro, pandisautonoma, variantes motoras restringidas y otras.

III. IV.

FORMA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA AGUDA (AIDP) El cuadro clnico clsico es de relativo fcil diagnstico y se basa en criterios diagnsticos definidos por Asbury y Cornblath en 1995 (TABLA 9). Los criterios requeridos para el diagnstico incluyen debilidad progresiva en ms de un miembro y arreflexia. El grado de compromiso vara desde mnima debilidad en las piernas, con o sin ataxia, a parlisis de extremidades, tronco y musculatura inervada por los pares craneanos, incluyendo parlisis bulbar, facial y oftalmoplejia. En nios es frecuente el inicio con dolor o parestesias en extremidades inferiores. Se produce una progresin ascendente de la debilidad la que llega a su mximo en 2 semanas en el 75% de los casos, 3 semanas en el 80% y 4 semanas en ms del 90% de los casos. En los casos ms graves puede presentarse inestabilidad vasomotora, hipertensin, arritmias cardacas y secrecin inapropiada de hormona antidiurtica. Alrededor del 5 de los pacientes presentan oftalmoparesia, ocasionalmente de gravedad tal que hace plantear una miastenia o botulismo y edema de papila en menos del 5%. Si la debilidad progresa o recidiva despus de las 8 semanas desde el inicio se considera el diagnstico de Polineuropata Inflamatoria Desmielinizante Crnica. TABLA 9 CRITERIOS DIAGNSTICOS DE SNDROME GUILLAIN-BARRE Criterios Necesarios Debilidad de extremidades, progresiva, simtrica Arreflexia (o hiporreflexia) Criterios de Sostn Signos sensitivos leves Criterios exclusin Otras causes de neuropata aguda (Ej. Porfiria, difteria...)

Compromiso nervios craneales, especialmente el 7 (50% casos)

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Progresin < 4 semanas

Disfuncin autonmica LCR protena elevada (despus de la 1 a semana) LCR clulas < 20 Electrofisiologa: caractersticas de desmielinizacin

LABORATORIO Es caracterstica la elevacin de la concentracin de protenas en el lquido cefalorraqudeo sin aumento de celularidad (< 10 clulas por mm 3). El estudio electrofisiolgico se considera indispensable para el diagnstico, ya que tiene implicancias en el tratamiento y pronstico. Los signos electrofisiolgicos ms precoces son la ausencia de reflejo H, la disminucin en la amplitud de los potenciales musculares evocados por electroestimulacin (CMAP) y bloqueo de conduccin. Posteriormente se produce enlentecimiento de la velocidad de conduccin mayor en segmentos proximales con prolongacin de la latencia de la onda F. La presencia de fibrilaciones y ondas positivas se correlaciona con compromiso axonal. Para el diagnostico electrofisiolgico deben cumplirse los criterios de Delanoe y cols. La resonancia magntica con gadolinio puede demostrar refuerzo de races o nervios perifricos en algunos pacientes, pero estos hallazgos no son especficos y no se requieren para el diagnstico. Su indicacin se relaciona ms bien al descarte de patologa medular en casos atpicos. NEUROPATA AXONAL MOTORA AGUDA (AMAN) La Neuropata Axonal Motora Aguda corresponde a la forma epidmica descrita en China, asociada con Campylobacter Jejuni. Se han ido reconociendo con mayor frecuencia casos espordicos en pases occidentales, especialmente Amrica Latina, donde podran alcanzar a un 40% de los casos de SGB. Las diferencias clnicas con la AIDP consisten en la ausencia de sintomatologa sensitiva y reflejos osteotendinosos en ocasiones conservados o incluso hiperactivos. Los pacientes con la forma axonal motora pura tienden a tener un mejor pronstico y una recuperacin similar a la AIDP, probablemente relacionado a degeneracin distal de axones ms que a degeneracin difusa. El tratamiento de eleccin sera la inmunoglobulina IV, ya que se ha descrito falta de respuesta a la plasmafresis. NEUROPATA AXONAL SENSITIVO MOTORA AGUDA (ASMAN) Corresponde a la primera descripcin del tipo axonal de Guillain Barre en 1986 por Feasby y cols., que gener controversia ya que hasta entonces solo se aceptaba la forma desmielinizante. Es ms frecuente en adultos, con destruccin axonal y recuperacin lenta y parcial.

SINDROME MILLER FISHER: Descrito en 1956 por C. Miller Fisher se caracteriza por la presencia de ataxia de extremidades, arreflexia y oftalmoplejia externa. Corresponde al 5% de los casos en adultos y 1% de los casos en edad peditrica. Mas del 90% de los casos tienen anticuerpos IgG antiganglisido anti-GQ1b.

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PATOLOGA EN SGB En la forma desmielinizante aguda (AIDP) existe inflamacin focal y difusa con infiltracin linfoctica y de macrfagos afectando fibras sensitivas y motoras, con mayor compromiso de races y plexos proximales adyacentes. En estudios de autopsias en enfermedad de pocos das de evolucin, HaferMacko y cols. describen una activacin del complemento en toda la superficie de la clula de Schwann, con posterior vacuolizacin de la mielina. La activacin de complemento sera consecuencia de la adherencia de anticuerpos a eptopos en la membrana mas externa de la clula de Schwann, y esta activacin generara apertura poros, entrada de calcio a la clula y activacin de enzimas proteasas y fosfolipasas capaces de degradar las protenas de la mielina. Lipopolisacridos aislados de C. Jejuni comparten eptopos glicoconjugados con el nervio perifrico, incluyendo GM1, GQ1b y GD1a. La patologa de las formas axonales se caracteriza por no presentar inflamacin. El hallazgo principal es la degeneracin axonal. El ataque inmune primario en estas formas parece estar dirigido a los nodos motores de Ranvier, exista o no degeneracin axonal. En la ASMAN el ataque inmune se dirige a nodos de Ranvier de fibras motoras y sensitivas, con la misma secuencia de fenmenos descritos para la AMAN: 1) activacin de complemento 2) adhesin de macrfagos a los nodos 3) apertura de espacios periaxonales 4) migracin de macrfagos a los espacios periaxonales 5) contraccin axonal consecuente y degeneracin axonal. DIAGNSTICO DIFERENCIAL Se deben considerar cuadros frecuentes en nios, como poliomielitis (virus polio vacuna) o infecciones virales que determinan cuadros tipo polio. Si hay compromiso del sistema nervioso central considerar la encefalomielitis aguda diseminada y si el curso se prolonga ms all de las 4 semanas la Poliradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria crnica (CIDP). En cuadros con compromiso sensitivo o esfinteriano grave o persistente debe descartarse una mielopata, en primer trmino una compresin medular. La prdida temprana de reactividad pupilar debe hacer sospechar un Botulismo. Otros cuadros a considerar incluyen la Difteria, Polirradiculopata de Lyme, Porfiria (dolor abdominal, convulsiones, psicosis), Miastenia Gravis, Dermatomiositis aguda e intoxicacin por rgano fosforados TRATAMIENTO Todo paciente debe ser hospitalizado en un centro con UCI y experiencia en el manejo de esta patologa. La plasmafresis y las inmunoglobulinas intravenosas (IgG IV) han demostrado similar eficacia, acelerando la recuperacin, aunque no disminuyen la mortalidad. En nios, por las dificultades que plantea llevar a cabo una plasmafresis completa, se acepta como tratamiento de primera lnea la Inmunoglobulina IV en dosis total de 2 gramos/kg de peso, administradas en 2 a 5 das. En el uso de plasmafresis se recomienda recambio plasmtico de 4 sesiones (50ml/kg c/u) para las formas moderadas a graves y 2 sesiones para las formas leves.

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La decisin de tratar con plasmafresis o inmunoglobulinas depende del estado funcional. Se considera adecuado tratar incluso a los pacientes ambulantes pero que no logran caminar ms de 5 metros sin asistencia. Los corticoides no mejoran la evolucin respecto al placebo. Otras medidas de importancia incluyen cuidar posicionamiento, prevenir la aparicin de contracturas y escaras y asegurar un aporte calrico proteico adecuado. Un 30% de los pacientes requiere ventilacin asistida, un 85% se recupera ad integrum y la mortalidad es de alrededor de un 5 a 15 % . Entre un 5-10% presentarn una Polineuropata Desmielinizante Inflamatoria Crnica POLIRRADICULONEUROPATA CRNICA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA (CIDP ) Es un cuadro comn, probablemente subdiagnosticado y tratable, con una prevalencia estimada de 0,5 por 100.000 nios y 1 a 2 por 100.000 adultos. La semejanza clnica con la variedad aguda y los efectos beneficiosos del tratamiento inmunomodulador apuntan a una patogenia inmunomediada. El espectro de la presentacin clnica se ha ampliado significativamente como tambin las herramientas diagnsticas y las opciones teraputicas. La forma clsica se manifiesta por debilidad proximal y distal, en ocasiones muy prominente proximal, con compromiso axial y de flexores de cuello, pudiendo ser asimtrica con hipo o arreflexia; la alteracin sensitiva suele ser leve, distal y de predominio en extremidades inferiores, dolorosa o restringida a umbrales de sensibilidad vibratoria. Puede acompaarse de alteraciones autonmicas como alteraciones miccionales o sindrome de Horner y en algunos casos de compromiso de sistema nervioso central, manifestado por papiledema, mielopata, o ataxia, o puramente imagenolgico con alteraciones desmielinizantes en neuroeje. Este cuadro se instala en un perodo mayor a 8 semanas, separndose as del SGB. La evolucin clnica puede ser crnica recurrente, ms frecuente en nios, monofsica o progresiva, en meses o incluso aos. Los estudios de conduccin muestran desmielinizacin y existe elevacin de protenas en el LCR. La Resonancia Magntica de mdula espinal pueden mostrar captacin multirradicular del medio de contraste paramagntico. El diagnstico se basa esencialmente en clnica y electrofisiologa, siendo el estudio de LCR y la Biopsia de Nervio controvertidos en cuando a su utilidad para el diagnstico. III NEUROPATAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABLICOS Y/O NEURODEGENERATIVOS: Pueden ser axonales o desmielinizantes y constituir un elemento prominente que permite orientar al diagnstico. Las ms frecuentes se presentan en la TABLA 10

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TABLA 10 NEUROPATAS ASOCIADAS A CUADROS NEUROMETABLICOS Y/0 NEURODEGENERATIVOS: Axonales: Ataxia de Friedreich Neuropatia axonal gigante Mitocondriales Tirosinemia Enfermedad de Fabry Chediak Higashi Ataxia telangiectasia Adrenomieloneuropata A- betalipoproteinemia Desmielinizantes: Glicoprotenas Sindrome de Cockayne Enfermedad de Farber Leucodistrofia. de Krabbe Leucodistrofia metacromtica Enfermedad de Refsum Distrofia Muscular Congnita merosina (-) Pelizaeus.Merzbacher Niemann-Pick

TRATAMIENTO Medidas generales: Mantencin de peso adecuado, evitando sobrepeso. Kinesiterapia destinada a fortalecer musculatura proximal y prevenir contracturas Uso de zapatos adecuado, rtesis tibioperoneas o cirugas correctivas (tenotoma de Aquiles, artrodesis) Medidas especficas (segn la causa): Consejo gentico en las Neuropatas hereditarias. Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafresis en Guillain Barr. Corticoesteroides, Inmunoglobulina hiperinmune y plasmafresis en la Polineuropata Crnica Desmielinizante Inflamatoria. Tratamiento del cuadro de base en las neuropatas asociadas a trastornos inmunolgicos y metablicos. Suspender exposicin al txico en las neuropatas de ese origen.

ENFERMEDADES DE LA UNION NEUROMUSCULAR


Pueden dividirse en: trastornos adquiridos como la Miastenia Gravis, la Miastenia neonatal transitoria y el Botulismo Infantil y hereditarios que comprenden los Sndromes Miastnicos Congnitos. SINDROMES MIASTNICOS CONGNITOS (TABLA 11) Aunque poco frecuentes, la presencia de sntomas miastnicos en un nio debe hacer plantear esta posibilidad y considerarlos en el diagnstico diferencial del recin nacido hipotnico y algunos casos de artrogriposis.

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La mayora son de presentacin precoz (infancia o preescolar), a excepcin de algunos sndromes de canal de acetilcolina lento y la miastenia familiar de cinturas, sin embargo pueden evolucionar hacia formas menos severas, dificultando distinguir estos cuadres de la miastenia autoinmune en el nio mayor. Dos cuadros importantes de conocer son la Miastenia Familiar Infantil (autosmica recesiva) y el sndrome de Canal Lento (autosmico dominante) que presentan un tratamiento ms especfico y mejor pronstico. La fluctuacin marcada de sntomas sugiere una MG Congnita con apnea episdica, el compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta una deficiencia de acetilcolinesterasa en la placa neuromuscular. La mayora de los cuadros excepto este ltimo responden al uso de anticolinestersicos. Otras alternativas teraputicas a considerar incluyen la 4aminopiridina, agente liberador de acetilcolina, de mayor efectividad en los sndromes de canales rpidos y la quinidina o fluoxetina en los sndromes de canales lentos. TABLA 11 SNDROMES MIASTNICOS CONGNITOS 1) DEFECTOS PRESINPTICOS a. Miastenia Gravis Congnita con apnea episdica (Familiar infantil): defecto en resntesis o movilizacin de Acetilcolina (Ach) b. Pobreza de vesculas sinpticas y liberacin reducida de Ach. c. Tipo Lambert-Eaton 2) DEFECTO SINPTICO a. Deficiencia de Acetilcolinesterasa (AChE) en unin neuromuscular. 3) DEFECTOS POST-SINPTICOS: TRASTORNOS DE RECEPTORES DE ACH (ACHR) a. anormalidades cinticas en la funcin de AchR b. Nmero Reducido de AchR en UNM c. Respuesta aumentada a Ach: sndromes de canal AchR lento d. Cierre retrasado del canal e. Reaperturas repetidas de canal. f. Respuesta reducida a Ach :sndromes canal rpido g. Trastornos sub unidad h. Nmero normal de AchRs en UNM i. Respuesta Reducida a ACh ii. Baja afinidad por Ach de AchR iii. Baja Probabilidad de apertura del canal iv. Alta conductancia y cierre rpido de receptores ACh i. Nmero aumentado de AchRs en UNM i. Sndromes canal de AchR L262M ii. Sin anormalidades cinticas en funcin de AchR iii. Nmero Reducido de AchRs en UNM iv. mutaciones AchR generalmente subunidad

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MIASTENIA GRAVIS (MG) AUTOINMUNE La Miastenia Gravis (MG) cuyo nombre proviene del latn y griego y significa debilidad muscular grave es un trastorno caracterizado clnicamente por una debilidad despus de la actividad muscular repetida o sostenida, que mejora con el reposo. La caracterstica cardinal de la enfermedad es la fatigabilidad. Los nios muestran progresivo compromiso a lo largo del da, con fluctuaciones de la debilidad o de la ptosis. Tiene una prevalencia estimada de 15 x 100.000 habitantes y una incidencia de 1,1 x 100.000 habitantes por ao. La MG juvenil que se manifiesta antes de los 15 aos de edad representa entre el 10 y 20 % del total de casos en poblacin occidental. Un 4 % de los casos se presenta antes de los 10 aos y solo entre 1 y 2 % en el lactante menor de 2 aos. Antes de la pubertad no existe preferencia por sexos, pero en edades posteriores es ms frecuente en las nias . Las diferencias demogrficas reportadas pueden representar diferente predisposicin gentica o factores desencadenantes y tambin pueden influir en la respuesta a la terapia. CLINICA Clsicamente se presenta con ptosis uni o bilateral y diplopia con conservacin del reflejo pupilar fotomotor, de inicio relativamente sbito en ms del 80% de los pacientes. Sin embargo solo en un 15% la debilidad se mantiene en los msculos extraoculares. La generalizacin de la fatigabilidad ocurre en los primeros 6 meses de la enfermedad en la mayora de los pacientes. Los msculos faciales, flexores del cuello y extensores de la mueca son los ms afectados. Especial importancia reviste la aparicin de sntomas bulbares, manifestados por dificultad para tragar, con salida de lquidos por la nariz o cambios en la voz. La variabilidad de los sntomas y de la distribucin de la debilidad y la fatigabilidad como sntoma inespecfico que puede ser atribuida a otros cuadros como depresin o conversin, son causas de retraso en el diagnstico. La forma de comienzo con crisis miastnica es una emergencia mdica que ocurre entre el 7 y 10% de los pacientes con MGJ, con ms frecuencia en los post pberes. Los sntomas oculares suelen dominar el cuadro, en tanto los bulbares determinar la gravedad. La fatigabilidad y debilidad muscular en MG aumenta con la actividad, stress y/o altas temperaturas y mejora luego de periodos de reposo y con el fro. Existen diferentes clasificaciones clnicas de las cuales las ms utilizadas son las de Osserman, basada en instalacin de la debilidad y compromiso muscular preferente (TABLA 12) y Oosterhius, basada en gravedad del compromiso, (TABLA 13) de gran utilidad en seguimiento clnico. TABLA 12 CLASIFICACIN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958) Grupo I : Ocular. Grupo II A: Generalizada leve. Grupo II B: Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos. Grupo III: Crisis Miastnica / Aguda-Grave en semanas/meses. Grupo IV: Tarda-severa / marcado compromiso bulbar.

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TABLA 13 CLASIFICACIN CLNICA SEGUN GRADO DE SEVERIDAD (Oosterhius 1992) Clase 0 Normal Clase 1 Mnimas alteraciones Clase 2 Claros signos post ejercicio Clase 3 Claros signos en reposo Clase 4 Soporte permanente en AVD Clase 5 Soporte respiratorio DIAGNOSTICO La historia y examen clnico orientan fuertemente al diagnostico. Los antecedentes familiares y el examen de los padres y hermanos puede orientar hacia un sndrome miastnico congnito. Examen de estimulacin repetitiva: en defectos presinpticos se registra un incremento en amplitud mayor al 200% del potencial de accin muscular con estimulo elctrico de alta frecuencia. En defectos post sinpticos como Miastenia Gravis se registra un decremento patolgico (> 15 % en el quinto potencial) con la estimulacin a baja frecuencia. Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60% en Mistenias Gravis que no se han generalizado). Prueba de Edrofonio (Tensiln): El cloruro de edrofonio es un anticolinestersico que se une temporalmente a la acetilcolinesterasa de la hendidura sinptica optimizando la unin de la Acetilcolina a los receptores post-sinpticos mejorando transitoriamente los sntomas y signos de Miastenia Gravis con mejora clnica de la debilidad. La dosis es 0.1 mg/Kg I.V. (o 0.15 mg/Kg I.M. o s.c., que prolonga el efecto), precedido por una dosis de prueba de 0.01mg/Kg. Prueba de Neostigmina: anticolinestersico similar al cloruro de edrofonio de inicio de accin ms lenta y de efecto ms prolongado, se utiliza para evaluacin diagnstica cuando no se dispone de edrofonio. La dosis es 0.04 mg/Kg , de administracin subcutnea, teniendo disponible atropina en dosis de 0.01mg/Kg para manejo de efectos adversos agudos. Electromiografa de fibra nica: es la prueba ms sensible para detectar trastornos de la transmisin neuromuscular en vivo. Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de accin de fibras aisladas que se incrementa en defectos de la UNM. Requiere colaboracin del paciente lo que limita su uso en nios. Anticuerpos contra receptores de acetilcolina (Ac antiRAch): Es el examen diagnstico de mayor sensibilidad y especificidad en Miastenia Gravis, que confirma la naturaleza disinmune de esta enfermedad. Existen tres tipos de anticuerpos: bloqueadores, moduladores y de ligamiento. Los Ac antiRAch estn presentes en un 75-85% de los pacientes con Miastenia Gravis generalizada y 50% de Miastenias Oculares, aunque tcnicas ms sensibles permiten detectar anticuerpos de baja afinidad en ms del 60% de los pacientes seronegativos. En aproximadamente el 50% de los pacientes seronegativos se detectan anticuerpos contra una enzima quinasa muscular (Anti MuSK.) involucrada en la localizacin de RACh en la unin neuromuscular. Generalmente presentan caractersticas clnicas atpicas, como debilidad selectiva facial, bulbar, de cuello o msculos respiratorios, con

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marcada atrofia muscular., y ocasionalmente con escaso compromiso de msculos oculares. Los anticolinestersicos pueden agravar el cuadro. En adultos es posible encontrar anticuerpos anti msculo estriado, marcadores de Timoma. CONDICIONES ASOCIADAS La hiperplasia del timo puede identificarse mediante tomografa axial computada o resonancia nuclear magntica de mediastino. La patologa del timo muestra infiltrados linfociticos, centros germitativos y clulas mioides mostrando depsitos de complemento. A diferencia de los adultos, en los nios no se describe la asociacin con timoma. El hipertiroidismo o hipotiroidismo puede asociarse y agravar la Miastenia, por lo que la funcin tiroidea debe ser evaluada en forma peridica. Infrecuentemente pueden asociarse otras enfermedades autoinmunes y asma. Se ha descrito una alta incidencia de crisis epilpticas, por razones no aclaradas. Tratamiento: Frmacos anticolinestersicos (neostigmina, piridostigmina) e inmunomodulares o inmunosupresores como esteroides, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimo y mofetil micofenolato y gammaglobulina endovenosa. La dosis oral recomendada de piridostigmina es de 7 mg /Kg/da o neostigmina 2 mg /Kg/ da dividida en 5 a 7 dosis. La dosis parenteral es de 1/30 la dosis oral. PLASMAFRESIS La plasmafresis consiste en reemplazar de 1-1.5 veces el volumen de plasma con solucin salina, albmina, o fraccin de la protena plasmtica a fin de reducir los ttulos de Ac antiRAch sricos. En los pacientes con crisis miastnicas est indicada la plasmafresis seguida por gamma globulina intravenosa. En los nios pequeos se prefiere gamaglobulina por su facilidad de administracin. Se ha desarrollado una tcnica ms sofisticada para eliminar los Ac antiRAch empleando mtodos de inmunoabsorcin. TIMECTOMA La timectoma est indicada en pacientes con alrededor de un ao de tratamiento con anticolinestersicos y esteroides y en pacientes con crisis miastnicas frecuentes con ttulos elevados de Ac antiRAch. La vas quirrgicas son trans-cervical, trans-esternal y mediante toracotoma lateral con remocin del timo bajo visin toracospcpica. La eficacia no ha sido comparada con las otras dos tcnicas. La remisin total ocurre entre el 35 y 65% de los pacientes post pberes al cabo de los 3 aos y asciende hasta el 85% al trmino de los 5 aos. El resto de los pacientes presentan remisin parcial, con disminucin de sntomas y la mayora pueden ser manejados solamente con anticolinestersicos. Miastenia Neonatal Transitoria: Ocurre en el 10 a 15% de hijos de madres miastnicas, por paso transplacentario de Ac antiRAch o de inmunocitos. La gravedad del cuadro en el recin nacido no siempre se correlaciona con la intensidad de los sntomas en la madre, pudiendo presentarse en madres en remisin. Debe sospecharse frente al antecedente de enfermedad materna, en un recin

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nacido con llanto dbil, ptosis, disfagia, o debilidad generalizada. El tratamiento consiste en la administracin de anticolinestersicos va oral o intramuscular. BOTULISMO INFANTIL: La toxina botulnica se une en forma irreversible a una subunidad de la vescula presinptica (sinaptobrevina) impidiendo la liberacin de acetilcolina. En el lactante la toxina es producida en el intestino colonizado por Clostridium Botulinum a partir de la ingestin de miel contaminada. El cuadro clnico se caracteriza por debilidad descendente progresiva, precedido por constipacin y dificultad para la alimentacin. Al examen destaca parlisis flccida arreflctica con compromiso bulbar y midriasis pupilar. La confirmacin diagnstica es con el cultivo del microorganismo en deposiciones, aunque el estudio de estimulacin repetitiva a alta frecuencia permite un diagnstico ms precoz. El tratamiento requiere uso de ventilacin asistida, antibiticos, y antitoxina por un perodo de varias semanas.

ENFERMEDADES DEL MSCULO:


DISTROFIAS MUSCULARES Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias caracterizadas por debilidad muscular progresiva debido a degeneracin muscular. Constituyen un grupo heterogneo de trastornos causados por alteraciones en diferentes genes cuya identificacin y la de sus productos ha permitido categorizarlas y hacer ms preciso el diagnstico. Caractersticas como la edad de inicio, distribucin de la debilidad, velocidad de progresin, patrn de herencia y compromiso de otros sistemas, permiten una aproximacin al diagnostico para dirigir el estudio. La historia de la miologa moderna se inicia con la identificacin del gen de la distrofia muscular de Duchenne, el primer ejemplo de gentica reversa, que llevo a la identificacin de la distrofina y posteriormente mltiples protenas de la membrana, de la matriz extracelular y de la membrana del ncleo como responsables de las distintas formas de distrofia muscular. Los sistemas de clasificacin actuales aun diferencian las distrofias musculares de acuerdo a las formas clnicas tradicionales y al patrn hereditario, pero se ha incorporado la ubicacin del gen defectuoso y el producto anormal de ste (ver en http://neuromuscular.wustl.edu/) Pueden dividirse en dos grandes grupos: Distrofinopatas (alteracin de la protena distrofina) y distrofias musculares no distrofinopticas (compromiso de otras protenas musculares). DISTROFIAS MUSCULARES EN LA EDAD PEDITRICA DISTROFINOPATAS Son de herencia ligada al cromosoma X en forma recesiva. Esta entidad incluye en la actualidad no slo los cuadros clsicos de distrofia muscular de Duchenne y de Becker, sino tambin otros fenotipos ms leves o outliers. DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER

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La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es una de las afecciones neuromusculares ms frecuente y graves en la infancia. Su nombre se debe a la descripcin realizada por Guillaume Amand Duchenne (1806-1875). Corresponde a una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, heredada en un 70% de los casos. El gen mutado en los pacientes con DMD y DMB se localiza en el brazo corto del cromosoma X, en la banda Xp21.9; consta de 2,300 kb y 79 exones, se transcribe en un ARNm de aproximadamente 14 kb, que codifica para una protena de 427 kD y 3,685 aminocidos llamada distrofina. La distrofina est localizada bajo la membrana celular de las fibras del msculo cardaco y esqueltico y constituye un 0,002% del total de las protenas del msculo. Funciona como una protena que une el citoesqueleto con la matriz extracelular y se asocia al complejo glicoprotena, estabiliza al complejo y evita su degradacin. La mayora de las mutaciones identificadas son deleciones, (65% en DMD y 85% en DMB) y duplicaciones en el gen, (6 a 10%). El resto corresponde a mutaciones puntuales, pequeas inserciones o deleciones. Las tcnicas ms utilizadas en el anlisis gentico incluyen PCR (polimerase chain reaction: reaccin de polimerasa en cadena) y anlisis de Southern Blot. La PCR multiplex de 18 exones puede detectar hasta el 98% de las deleciones. Estas mutaciones dan origen a una protena truncada, que es rpidamente degradada, con la consiguiente alteracin de todo el complejo de protenas asociado a ella. La base molecular de las diferencias entre la DMD y DMB se relaciona a la disrupcin (en la DMD) o preservacin (en DMB) del marco de lectura de los aminocidos. La cantidad y calidad de la distrofina vara en los distintos fenotipos. En la distrofia muscular de Duchenne existe ausencia prcticamente completa de la distrofina (menos del 3%). En la DM de Becker la distrofina es de peso molecular anormal (habitualmente de menor tamao) y en menor cantidad de lo normal. Los pacientes con niveles de distrofina entre 3 y 15 % desarrollan un fenotipo intermedio. Se estima una prevalencia para la DMD de 1 en 3,500 (2.9 per 10,000) recin nacidos hombres y para la distrofia Becker de 1 en 18,518 (0.5 per 10,000). Caractersticas clnicas A pesar de que la histologa y el laboratorio muestran alteraciones desde el nacimiento, el diagnstico se realiza en promedio a los 5 a 7 aos cuando la debilidad y la alteracin de la marcha se hacen evidentes. La debilidad es predominantemente proximal, afectando primero cintura plvica y extremidades inferiores y posteriormente cintura escapular / extremidades superiores. Se manifiesta por torpeza en la marcha, dificultad para subir escaleras, para correr y cadas frecuentes. La debilidad muscular es progresiva con prdida de la marcha antes de los 13 aos. Al examen fsico destaca hipertrofia de las pantorrillas y frecuentemente de vasto lateral de cudriceps, glteos, infraespinoso y deltoides. La debilidad y contractura de flexores de caderas y del tendn de Aquiles originan una hiperlordosis lumbar compensatoria, marcha basculante o anadina y arreflexia o hiporreflexia de predominio proximal. Presentan dificultad para pararse del suelo, ocupando la maniobra conocida como Signo de Gowers, en que el nio se levanta apoyando las manos en las rodillas hasta llegar a la posicin erecta. El curso natural es siempre de un deterioro progresivo de la fuerza muscular y prdida de la marcha antes de los 13 aos. Este deterioro puede adelantarse a consecuencia de enfermedades intercurrentes o intervenciones quirrgicas con reposo

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prolongado. Las contracturas y escoliosis representan las principales complicaciones. La mayora de los pacientes fallece hacia los 20 aos a causa de insuficiencia respiratoria o infecciones pulmonares. El compromiso de msculo liso se manifiesta por trastornos gastrointestinales: dilatacin gstrica aguda y retardo en el vaciamiento gstrico. Compromiso Sistema Nervioso Central La ocurrencia frecuente de dficits de habla y desarrollo del lenguaje, memoria verbal a corto plazo y procesamiento fonolgico, as como retrasos cognitivos y trastornos especficos del aprendizaje estn bien documentados. Existe adems riesgo aumentado de trastornos del comportamiento incluyendo oposicionismo, trastorno de dficit de atencin, trastorno obsesivo compulsivo y trastornos del espectro autista. Estimaciones de la prevalencia de retardo mental en nios con DMD fluctan entre 20% hasta un 50% en algunos estudios. Dos isoformas de la Distrofina, Dp71 y Dp140, se han implicado en el retardo mental en nios con DMD, pero no todos los nios afectados tienen deleciones detectables en estas regiones del gen. Compromiso Cardiaco La miocardiopata dilatada es de inicio precoz en DMD. Se ha descrito en el 25% de nios a los 6 aos de edad y en el 59% a los 10 aos. Prcticamente todos los adultos presentan miocardiopata significativa, aunque se reconoce como la causa de muerte en slo el 20%. El tratamiento con corticoides tiene un efecto protector para la aparicin de disfuncin ventricular. Estudios realizados sugieren que el uso precoz de bloqueadores de receptores de angiotensina II o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tendra un efecto protector en este grupo de pacientes. No hay correlacin entre gravedad de la debilidad y miocardiopata, por lo que la funcin cardiaca debe ser evaluada peridicamente mediante ecografa para detectar alteraciones sub clnicas de la contractibilidad y relajacin del msculo. Se recomienda un ecocardiograma y ECG en el momento del diagnstico, cada 2 aos hasta los diez aos de edad, y anualmente despus de los diez aos. Compromiso Osteoarticular Aproximadamente un 21% de los nios presentan fracturas relacionadas a cadas frecuentes y a osteoporosis propia de la falta de movilidad y agravada por el tratamiento corticoesteroidal. Las ms frecuentes son a nivel de columna vertebral, habitualmente asintomticas. La debilidad de los msculos intercostales y diafragma conduce a escoliosis progresiva que se hace evidente cuando el nio ha perdido la marcha y que es de manejo quirrgico. Compromiso Respiratorio La debilidad afecta la funcin pulmonar provocando hipoventilacin, alteraciones en el intercambio gaseoso y en la actividad mucociliar, provocando hipercapnia especialmente nocturna, con trastornos del sueo y malestar y somnolencia durante el da. Se ha demostrado que la ventilacin no invasiva es efectiva en el manejo de los sntomas y aumenta la sobrevida. DIAGNSTICO El diagnstico se basa en la historia clnica y el examen fsico, siendo importante la historia familiar de individuos afectados en la lnea materna.

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El examen ms utilizado es la medicin de niveles de Creatinkinasa srica, habitualmente aumentados en ms de 10 veces los valores normales. Otras enzimas con valores aumentados incluyen la Aldosa, LDH y transaminasas. La biopsia muscular muestra degeneracin de fibras musculares con reemplazo por tejido conectivo y el estudio con inmunomarcacin con anticuerpos anti-distrofina confirma la ausencia de la protena distrofina. El estudio gentico realizado mediante tcnica de PCR detecta un 70% de las mutaciones. Hacer un diagnstico precoz tiene implicancias para el paciente y para su familia, ya que 60-70% de las madres son portadoras de la mutacin. TRATAMIENTO El tratamiento, comn a la mayora de las distrofias musculares, tiene por objetivo mejorar la calidad de vida, prevenir complicaciones y mantener la deambulacin autnoma el mayor tiempo posible. Se basa principalmente en mantener vida activa, enfatizando posturas adecuadas y prevencin de contracturas, y evitar sobrepeso y reposo prolongado. Es importante mantener escolaridad, con las adaptaciones curriculares necesarias. La terapia fsica se dirige a preservar la fuerza muscular, y prevenir contracturas, capacitando a los padres para la realizacin de ejercicios de elongacin diariamente e indicando uso nocturno de rtesis tibio-peroneas para prevenir el equinovaro, y rtesis isquio-pie para mantener la marcha segn requerimiento. Entrenamiento en fuerza o programas de ejercicio aerbico pueden mejorar la funcin muscular y cardiorespiratoria y evitar la atrofia por desuso, sin embargo el ejercicio excesivo puede causar progresin ms rpida de la enfermedad. El tratamiento quirrgico incluye tenotomas para correccin de contracturas (debe ser evaluado cuidadosamente por riesgo de deterioro asociado a reposo y posibilidad de hipertermia maligna) y correccin quirrgica de escoliosis. La ventilacin asistida no invasiva nocturna o permanente en pacientes con hipoventilacin sintomtica mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia. Los corticoesteroides son hasta el momento el nico tratamiento que modifica la evolucin natural de la enfermedad aumentando el tiempo de marcha autnoma dos aos en promedio y con efecto positivo en funcin pulmonar y cardiaca. Los corticoesteroides ms utilizados son la prednisona y el deflazacort. No existe consenso sobre la edad de inicio y o de suspensin del tratamiento o el esquema a emplear. La Academia Americana de Neurologa, basada en estudios controlados randomizados, recomienda 0,75 mg/kg/da de prednisona o 0,9 mg/kg/ da de deflazacort, similares en su efectividad; El esquema intermitente 10 das con y 10 das sin tratamiento no ha sido estudiado adecuadamente. El rol de la suplementacin de calcio y vitamina D es an controversial. Se recomienda adecuar la dieta y exposicin al sol para mejor aporte de Calcio y vitamina D y suplementar esta ltima si la concentracin srica cae bajo 20 ng/lt. No hay evidencia que apoye el uso profilctico de bifosfonatos, pero si estn indicados en presencia de fractura vertebral. Actualmente existen protocolos de investigacin que apuntan a la modificacin de la expresin gnica pre-ARNm, en los transcritos anormales producto de la mutacin en el gen DMD. Las dos estrategias representativas de este enfoque son la omisin o salto del exn ( exon skipping) y la omisin o translectura del codn de paro (stop codon read through) o la modulacin farmacolgica de otros genes que influyen en el fenotipo distrfico como la utrofina o la miostatina. ESCOLARIDAD

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Un aspecto frecuentemente considerado errneamente de baja prioridad es la insercin escolar de los nios. Es importante mantener escolaridad, con las adaptaciones curriculares y apoyo psicolgico necesarios de acuerdo al perfil cognitivo y sntomas asociados y tratamiento de trastornos del aprendizaje. El Trastorno por Dficit de Atencin con o sin hiperactividad es muy frecuente y requiere tratamiento ambiental y farmacolgico apropiado. DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER La edad de inicio de los sntomas es entre los cinco y los quince aos con una edad promedio de 12 aos. El compromiso clnico es menor, con afectacin cardaca y cognitiva no tan comunes o tan graves como en distrofia de Duchenne. La escoliosis es infrecuente y las contracturas habitualmente se reducen slo al tendn de Aquiles. Los pacientes con distrofia de Becker mantienen la marcha ms all de los 16 aos y hasta la edad adulta. El fallecimiento es secundario a insuficiencia respiratoria o miocardiopata entre los 30 y 60 aos, con un promedio a los 40 aos. El espectro incluye pacientes con estudios gentico moleculares o de distrofina positivos y con inicio de los sntomas despus de los 40 aos, estos pacientes se clasifican como DMB benigna. El patrn de compromiso muscular es similar a la DMD, con compromiso inicial de cintura plvica y cudriceps e hipertrofia de pantorrillas. El compromiso de miembros superiores es ms tardo, alrededor de los 30 aos. Aproximadamente el 25 % de casos se presentan con dolor o calambres de las pantorrillas durante el ejercicio. El valor de CK est muy aumentado. El diagnostico diferencial es con las distrofias de las cinturas, en los casos sin historia familiar. Otras formas de presentacin de las Distrofinopatas incluyen: miocardiopata dilatada, mialgias y calambres con el ejercicio, miopata aislada del cudriceps y portadoras sintomticas de distrofia muscular de Duchenne y Becker. Las portadoras de DMD pueden tener miocardiopata dilatada o alteraciones cardaca subclnicas.

DISTROFIAS NO DISTROFINOPTICAS
DISTROFIAS DE CINTURAS Son un grupo extenso de enfermedades que comparten la presencia de debilidad proximal en cintura escapular y/o plvica, de carcter progresivo, pero con clnica muy variable, aunque habitualmente la musculatura facial y bulbar estn preservadas. La prevalencia es de 2/100.000 habitantes, afectando a hombres y mujeres. La mayora son autosmicas recesivas, aunque tambin hay descritas autosmicas dominantes (LGMD1). En general estas enfermedades afectan protenas estructurales de la clula muscular que anclan el aparato contrctil al sarcolema de la clula y ste con la matriz extracelular. El fallo de este sistema provoca que la clula sea sensible al estrs mecnico durante la contraccin muscular y lleva a su ruptura. Sin embargo en la LGMD tipo 2A la mutacin afecta a una proteasa citoplasmtica denominada calpana. La prdida de fuerza muscular se inicia a edades muy variables en los distintos cuadros, desde los 3 hasta los 40 aos. Algunas se acompaan de miocardiopata y habitualmente las cifras de CK estn elevadas. Existen formas graves que han sido agrupadas bajo el nombre de distrofia muscular autosmica recesiva de la infancia (DMAR), que aun siendo genticamente heterogneas no difieren fenotpicamente. Tienen clnica semejante a la DMD, pero ambos sexos estn afectados con gravedad y curso variable incluso en una misma familia. Se inician precozmente en la infancia, perdiendo la marcha alrededor de los 10 aos. La pseudohipertrofia de pantorrillas es frecuente, el desarrollo cognitivo es normal y fallecen hacia los 20 aos. La CPK est

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aumentada 10 a 50 veces, la biopsia muestra signos distrficos inespecficos y el diagnstico se establece en la actualidad mediante determinacin de algunas de las protenas asociadas a distrofina especialmente componentes del complejo sarcoglicano, por lo que estas formas son llamadas sarcoglicanopatas . DISTROFIA FACIO ESCAPULO HUMERAL O ENFERMEDAD DE LANDOUZY DEJERINE La forma clsica se hereda en forma autosmica dominante y el gen ha sido mapeado a 4q35. Su presentacin es extremadamente variable en su severidad y edad de inicio. La forma infantil, con frecuencia espordica, se inicia en los primeros aos y es rpidamente progresiva, con gran debilidad facial e inexpresividad. La debilidad que puede ser asimtrica, progresivamente compromete la cintura escapular y posteriormente pelviana, con hiperlordosis lumbar y desvo anterior de la pelvis. En ocasiones se asocia a epilepsia, retardo mental e hipoacusia. DISTROFIA DE EMERY DREYFUSS Se caracteriza clnicamente por atrofia muscular y debilidad en una distribucin escpulo-peroneal. Generalmente se inicia en los brazos con debilidad del bceps y trceps, con preservacin relativa de los msculos deltoides, que evoluciona posteriormente con debilidad distal de extremidades inferiores. Contracturas a nivel de codos y tendones de Aquiles con marcha en puntas de pies o ocurren precozmente, seguidas por contracturas de la columna vertebral con espina rgida. La miocardiopata es muy frecuente, presentndose con bloqueo auriculoventricular que puede llevar muerte sbita en aproximadamente el 50% de los individuos afectados, generalmente en la adultez temprana Existen dos formas genticas: La ms frecuente es la recesiva ligada al cromosoma X, relacionada a una mutacin en el gen de la protena de la membrana nuclear Emerina en Xq28, y una forma autosmica habitualmente dominante, asociada a mutaciones en el cromosoma 1q21 que codifica para Lamina A/C, constituyente fundamental de la lamina nuclear. DISTROFIAS MUSCULARES CONGNITAS: Es un grupo heterogneo de enfermedades caracterizadas por hipotona, debilidad muscular y contracturas presentes desde el nacimiento o de aparicin dentro del primer ao de vida, asociados a cambios distrficos en la biopsia muscular. Se excluyen otras miopatas congnitas del recin nacido como tambin la distrofia miotnica congnita. La creatinkinasa puede estar normal o elevada y la electromiografa es mioptica. Existe una forma clsica y otras asociadas a alteraciones oculares (corneales, cataratas, displasias retinianas) y malformaciones cerebrales como los sndromes de Walker-Warburg y Msculo culo cerebro, y la DMC de Fukuyama, de alta prevalencia en Japn, que se asocia a alteraciones tipo paquigiria y polimicrogiria. Las formas con dficit de laminina alfa-2 (merosina), protena constituyente de la matriz extracelular seran ms severas y puede asociarse alteracin difusa de la sustancia blanca cerebral. El conocimiento en gentica y biologa molecular de las DMCs han progresado rpidamente, siendo la clasificacin continuamente actualizada, accesible en http://www.musclegenetable.org Las DMC mas frecuentes se resumen en la TABLA 14. TABLA 14 TIPOS MAS COMUNES DE DMC 1. Alteraciones en el complejo distrofina/glicoprotenas matiz extracelular

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- DMC con deficiencia del merosina (tipo 1A ) 2. Alteraciones del colgeno VI - Tipo Ullrich y miopata de Bethlem 3. Alteraciones de la glicosilacin de alfa-distroglicanos - DMC fukuyama, - Msculo-ojo-cerebro - Sndrome del Walker-Warburg - Tipo 1C - Tipo 1D 4. Deficiencia de alfa 7 integrina. 5. Sin relacin con complejo distrofina/glicoprotenas matiz extracelular - DMC con columna vertebral rgida - CMD1B - CMD con deficiencia de lamina A/C El pronstico en todas estas formas es pobre, con fallecimiento en la infancia o adolescencia. DISTROFIA MIOTNICA: Se conocen dos tipos de DM: La distrofia miotnica tipo 1 (DM1), o enfermedad de Steinert, y la distrofia miotnica tipo 2 (DM2), denominada PROMM, o miopata proximal miotnica de rara ocurrencia en la niez. DISTROFIA MIOTNICA DE STEINERT: Es la ms frecuente de las distrofias musculares en el adulto, con una prevalencia estimada de 2,4 a 5,5 por 100.000 habitantes. Constituye un trastorno multisistmico heredado en forma autosmica dominante causado por la expansin anormal de un triplete inestable de bases formado por Citosina, Timina y Guanina (CTG) en la regin 3 no traducida del gen DMPK que codifica una proteinkinasa que se expresa en el msculo esqueltico (miotonina proteinkinasa). El gen est localizado en el cromosoma 19q13. El nmero de repeticiones es de 5 a 37 en individuos normales, de 50 a 70 en pacientes levemente afectados y ms de 2.000 en severamente afectados. Individuos con expansiones entre 38 y 49 se consideran portadores asintomticos de una premutacin, pero los alelos DMPK con ms de 37 CTG repetidos son inestables y se pueden expandir en longitud durante la meiosis y mitosis determinando mosaicismo somtico y el fenmeno de anticipacin en que se produce un aumento de la severidad clnica en los miembros afectados en generaciones sucesivas. Existe evidencia que el pre-mARN transcripto del gen DMPK forma inclusiones en el ncleo, y es directamente txico provocando un empalme (splicing) anormal de transcripciones de ARNm de otros genes, por compromiso dos familias de protenas empalmadoras de ARN especficas a CUG, CUGBP1 (CUG binding protein 1) y MNBL (Muscleblind) explicando la afectacin de otros sistemas. Se ha demostrado empalme (splicing) aberrante de Receptor de insulina, Canal de Cloro CLCN1, Troponina cardiaca, RYR1 (receptor de rianodina) MTMR1 (myotubularin-related1) SERCA, (sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) probablemente asociados al compromiso muscular, receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR1) y protenas Tau y APP (protena precursora amiloide) al compromiso del sistema nervioso central.

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CARACTERSTICAS CLNICAS La distrofia miotnica de Steinert se caracteriza por miotona (dificultad en la relajacin del msculo luego de su contraccin) y debilidad muscular predominantemente distal, cervical y facial. La miotona puede evidenciarse por la contraccin vigorosa o percutiendo msculos del antebrazo, eminencia tenar o lengua. Se asocia a compromiso del msculo liso, del sistema nervioso central y endocrino, ojo, hueso, piel, aparato respiratorio, sistema inmune y hematopoytico. Los nios tienen con frecuencia dificultades de aprendizaje y atencin, trastornos del lenguaje y encopresis. En el adulto se advierten signos como calvicie, cataratas, trastornos de la conduccin cardiaca, hipogonadismo hipersomnia, trastornos de personalidad y bajo coeficiente intelectual. En el estudio diagnstico destaca presencia de descargas miotnicas en la electromiografa (no siempre detectables en el nio pequeo) y cambios miopticos con atrofia de fibras tipo I, masas sarcoplsmicas y fibras en anillo en la biopsia muscular, la que ha sido reemplazada por el estudio gentico molecular buscando la expansin anormal del triplete inestable CTG . DISTROFIA MIOTNICA CONGNITA: Prcticamente siempre transmitida por la madre, dos tercios de las madres afectadas tienen sntomas mnimos o ausentes y generalmente no han sido diagnosticadas. Se manifiesta en el recin nacido por hipotona global, insuficiencia respiratoria y trastorno de alimentacin o alteraciones ortopdicas como pie Bot, y al examen destaca diplejia facial con boca en V invertida y debilidad generalizada. La EMG generalmente no muestra descargas miotnicas, y la biopsia es inespecfica. Es frecuente la presencia de macrocefalia con ventrculomegalia no hipertensiva. El diagnstico se establece sobre la base de la clnica del nio y examen clnico y electrofisiolgico de la madre, y al estudio gentico molecular. La gran mayora evoluciona con retardo mental moderado a severo, dficit atencional, escoliosis. La hipotona, debilidad y compromiso respiratorio mejoran con el desarrollo pero sin una recuperacin completa. La miotona se hace manifiesta despus de los 6 aos. TRATAMIENTO Se basa en medidas generales comunes a miopatas y medidas ms especficas relacionadas a la sintomatologa presente. La expectativa de vida en DM1 es de 53 aos, la mayora fallece de compromiso cardiorrespiratorio. taquiarritmias y bloqueos de conduccin cardaca pueden ser responsables de hasta 30% de los fallecimientos, algunos de las cuales pueden prevenirse con la insercin temprana de marcapasos o desfibriladores. Se recomienda evaluacin cardiolgica anual, an en pacientes asintomticos. La presencia de fatiga y somnolencia excesiva requieren un estudio de sueo, que permite definir la necesidad de asistencia ventilatoria no invasiva nocturna. Si los sntomas persisten o el estudio de sueo es normal se pueden utilizar estimulantes de CNS (modafinilo, anfetamina o metilfenidato). Pese a que la incidencia de diabetes probablemente no es mayor en DM1 que en poblacin general, es frecuente la intolerancia a la glucosa. Los sntomas gastrointestinales disfagia, diarrea o constipacin y encopresis requieren manejo de dieta y tcnicas de alimentacin. En los nios es necesario hacer intervencin escolar para lograr integrarlos a educacin regular. MIOTONA Las principales drogas sometidas a ensayos clnicos para la miotona son bloqueadores de canales de sodio (mexiletina, fenitona, procainmida), antidepresivos tricclicos, benzodiacepinas, antagonistas del calcio, taurina y prednisolona y han sido objeto de una revisin Cochrane. La mayora de los

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pacientes no estn limitados por la miotona y rechazan el uso de medicamentos potencialmente arritmognicos. TERAPIA GNICA Los avances en la comprensin de los mecanismos moleculares implicados en la distrofia miotnica han conducido a nuevos enfoques para tratamientos ms concretos y eficaces. El desarrollo de tratamientos moleculares especficos ha logrado gran xito in vitro y en modelos animales. MIOPATAS CONGNITAS. Las miopatas congnitas (MC) son un grupo de enfermedades neuromusculares frecuentemente hereditarias y genticamente heterogneas, que se presentan comnmente en la infancia con hipotona y debilidad muscular. Son en general poco o lentamente progresivas y presentan alteraciones morfolgicas estructurales en la biopsia muscular que son caractersticas si no patognomnicas. Estas alteraciones se asocian en un nmero importante de casos a predominio de fibras tipo I y/o a hipotrofia de stas. Este grupo de enfermedades ha sido reconocido y caracterizado gracias a la aplicacin de tcnicas enzimohistoqumicas y microscopa electrnica, conocindose en la actualidad ms de 40 de estos trastornos, algunos de ellos muy infrecuentes cuya identidad es an controversial. No obstante su inicio generalmente precoz y curso no progresivo existen formas de inicio tardo por ejemplo en la miopata nemalnica, y curso rpidamente fatal, como en formas de miopata nemalnica y/o miotubular. Desde el punto de vista clnico, a la hipotona y debilidad muscular generalizada se asocian dificultades en la succin, llanto dbil, complicaciones respiratorias y retraso en el desarrollo motor. Es caracterstica la debilidad de msculos faciales y extraoculares, ptosis palpebral, dismorfias, aspecto marfanoide, paladar ojival, deformidades esquelticas, contracturas, luxacin congnita de cadera, compromiso cardaco, mialgias, sindrome de espina rgida e hipertermia maligna. No existen caractersticas clnicas especficas de cada MC, si bien hay algunos elementos que se asocian ms frecuentemente a algunos de estos cuadros. Por ejemplo, el compromiso extraocular es ms frecuente en la miopata miotubular, la insuficiencia respiratoria en la nemalnica y la luxacin de cadera y contracturas en la enfermedad del Foco Central (Central Core). Los reflejos osteotendneos estn disminuidos o ausentes, la creatinfosfokinasa (CPK) es normal o levemente aumentada y la electromiografa muestra un patrn mioptico inespecfico. La biopsia muscular es esencial para el diagnstico y debe ser efectuada con tcnicas histoqumicas y microscopa electrnica. El pronstico es en general benigno una vez que superan la etapa precoz de dificultades respiratorias y alimentacin. Existe gran heterogeneidad fenotpica incluso dentro de una misma familia, as hay familiares afectados sin sntomas significativos, en los que el examen clnico revela alteraciones leves y la biopsia muestra hallazgos caractersticos. MIOPATA NEMALNICA: Su nombre deriva del griego nema que significa hilo, dado que la caracterstica central en la biopsia es la presencia de hilos o bastoncitos en posicin subsarcolemal o central en la fibra muscular. La alteracin gentica se ha localizado en el cromosoma 1q21-q23, heredndose generalmente en forma autosmica dominante con penetrancia variable. Puede presentarse como forma neonatal grave con debilidad generalizada, artrogriposis, compromiso de bulbar, trastorno de alimentacin, insuficiencia respiratoria y bronconeumonias recurrentes que

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pueden causar la muerte dentro del primer ao de vida. Una segunda forma ms leve se presenta en el lactante con retraso en la adquisicin de hitos motores, debilidad de predominio proximal, facies mioptica, paladar ojival, cifosis, displasia de caderas o pie cavo. Se han descrito adems formas intermedias y de inicio en el adulto con compromiso cardiaco prominente, que probablemente corresponde a una entidad separada. Se han identificado varios genes involucrados en la MN. El gen TPM3 en Cr1q21, que codifica la alfa tropomiosina y es responsable de la forma autosmica dominante, NEB en 2q2122, que codifica la nebulina y se relaciona con las formas recesivas clsicas. ACTA1, que codifica la alfa actina, TPM2, la beta tropomiosiona y TNNT1, la troponina T. MIOPATA DEL FOCO CENTRAL (Central Core): Se caracteriza por la presencia en los sarcmeros de fibras de tipo 1, de zonas (cores) que no se tien con tinciones oxidativas (NADH, SDH y COX), predominantemente centrales, pero ocasionalmente pueden ser excntricas en ubicacin y extenderse a lo largo del eje de las fibras musculares a travs de varios sarcmeros. Se hereda habitualmente en forma autosmica dominante. El gen principal asociado con este trastorno es el gen del receptor de rianodina (RYR1) en el cromosoma 19q13, que tambin est vinculado a hipertermia maligna (HM) Tanto HM como enfermedad del foco central son trastornos de canales de liberacin de calcio, y los pacientes tienen riesgo de HM porque hay mutaciones que causan ambos fenotipos. Se presenta con retraso motor, hipotona y debilidad en el lactante o preescolar. No hay compromiso bulbar ni facial y tampoco atrofia muscular. Se asocian alteraciones esquelticas como pie cavo, escoliosis, luxacin de cadera y contracturas en extremidades. La susceptibilidad especial de estos pacientes a hipertermia maligna debe tenerse en cuenta cuando deben ser sometidos a intervenciones quirrgicas. MIOPATA CENTRONUCLEAR O MIOTUBULAR: La miopata Centronuclear (MCN) comprende un grupo de miopatas congnitas definidas patolgicamente por la presencia de ncleos centrales en una alta proporcin de fibras musculares. Las caractersticas clnicas y antecedentes genticos son heterogneos. Existe una forma ligada al cromosoma X (OMIM 310400), una autosmica recesiva (255200 OMIM) y formas autosmicas dominantes. (160150 OMIM) El trmino "miopata miotubular" fue usado previamente debido a las similitudes morfolgicas con miotubos fetales, sin embargo, en la actualidad este trmino se reserva para la forma de inicio neonatal grave, asociada a antecedentes de polihidroamnios y disminucin de movimientos fetales con debilidad severa y compromiso de msculos respiratorios que lleva a fallecimiento en un nmero importante de casos. La EMG y CPK pueden ser normales. El diagnostico diferencial ms importante es con la Distrofia Miotnica Congnita. La MNC recesiva y dominante se caracteriza por desarrollo motor retrasado, cara fina y alargada con ptosis y oftalmoparesia, facies mioptica, debilidad de predominio proximal y de flexores de cuello y frecuentemente deformidades de los pies. MIOPATA POR DESPROPORCIN CONGNITA DE TIPOS DE FIBRAS: (DCTF) La DCTF es una miopata no progresiva, generalmente de herencia autosmica recesiva, que se manifiesta por hipotona congnita y debilidad muscular de intensidad variable. Aunque infrecuente,

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puede presentarse en forma grave con insuficiencia respiratoria y muerte precoz. Puede existir compromiso facial, generalmente leve; artrogriposis y luxacin congnita de cadera. Se describe clsicamente que estos pacientes mejoran con la edad lo que se ha atribuido a hipertrofia compensatoria de las fibras tipo 2. La caracterstica histolgica que define esta miopata es el predominio de fibras tipo I y la diferencia desproporcionada (mayor al 45%) de tamao entre las fibras de tipo I y las de tipo II. Estos hallazgos patolgicos se han descrito asociados a otras enfermedades neuromusculares y tambin por lesiones del sistema nervioso central, lo que hace discutible su validez como entidad nosolgica. OTRAS MIOPATAS CONGNITAS: Basndose en la histoqumica y microscopa electrnica se han identificado una serie de otras MC cuyo diagnstico es esencialmente histopatolgico. Otras miopatas de menor frecuencia son: miopatas de focos mltiples (multicore), miopata de agregados tubulares, de cuerpos de huellas dactilares, de cuerpos esferoides, de cuerpos reductores, sarcotubular, por lisis miofibrilar, relacionadas a desmina etc. constituyendo en la actualidad ms de 40 tipos que an estn en investigacin y son motivo de controversia. MIOPATAS METABLICAS. En reposo la mayor parte de la energa para el msculo esqueltico proviene de la oxidacin de cidos grasos. Durante la contraccin muscular la energa es provista inicialmente por ATP y fosfocreatina contenidos en el msculo y luego por carbohidratos y lpidos, y en menor grado por aminocidos. Alteraciones en alguna de estas vas generadoras de energa a nivel muscular dan origen a las miopatas metablicas Aparte del sustrato energtico, la contraccin muscular ptima requiere de la presencia de iones, siendo los ms importantes el calcio, sodio, potasio y cloro. Alteraciones en la concentracin de estos iones o en sus canales inicos son causa de sntomas constituyendo las llamadas canalopatas. Las miopatas metablicas se manifiestan por tres sndromes clnicos: sntomas permanentes (debilidad muscular progresiva), sntomas episdicos o de disfuncin muscular intermitente o sndromes en que coexisten ambos tipos de sntomas. Pueden clasificarse en primarias (Trastornos del metabolismo del glicgeno, del metabolismo de los lpidos y mitocondriopatas y trastornos de canales inicos) y secundarias (endocrinas, por drogas, infecciosas, y asociadas a trastornos sistmicos y enfermedades carenciales).

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL GLICGENO


Los trastornos del metabolismo del glicgeno son causados por defectos enzimticos en la degradacin del glicgeno y su acumulacin en hgado, msculo o en forma generalizada segn la localizacin de la enzima deficiente. Las glicogenosis que afectan el msculo se presentan clnicamente como hipotona y debilidad muscular o intolerancia al ejercicio con mialgias, calambres o mioglobinuria. Las glicogenosis ms frecuentes en la infancia son: 1. GLICOGENOSIS TIPO II: DFICIT DE MALTASA ACIDA.

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Es la forma ms grave de glicogenosis y su forma clsica, la enfermedad de Pompe se inicia en el recin nacido y se manifiesta por severa hipotona y debilidad muscular generalizada, macroglosia, hepatomegalia, cardiomegalia masiva, compromiso respiratorio e insuficiencia cardaca que llevan a fallecimiento antes de los 2 aos de edad. La biopsia muscular muestra una miopata vacuolar PASpositiva con distorsin del patrn miofibrilar normal. La herencia es autosmica recesiva y el gen ha sido localizado en el cromosoma 17q23-q25. 2. GLICOGENOSIS TIPO V: DEFICIENCIA DE FOSFORILASA. La glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle se manifiesta con calambres desencadenados por el ejercicio generalmente en edad preescolar. La biopsia muestra ausencia de fosforilasa muscular y exceso de glicgeno con tincin de PAS y microscopa electrnica. 3. GLICOGENOSIS TIPO VII : DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOKINASA La clnica es idntica a la enfermedad de Mc Ardle, sin embargo hay casos atpicos con debilidad congnita, contracturas, retardo mental y opacidades corneales. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LPIDOS Los defectos en la oxidacin de cidos grasos pueden manifestarse como descompensacin metablica aguda con relacin al ayuno, compromiso crnico en tejidos dependientes de oxidacin de cidos grasos, episodios recurrentes de hipoglicemia hipocetsica o alteraciones en la cantidad de carnitina total o esterificada. TRASTORNOS DEL SISTEMA DE LA CARNITINA Los sistemas enzimticos relacionados a la L-carnitina permiten la transferencia de los cidos grasos de cadena larga desde el citoplasma a la matriz mitocondrial para su beta-oxidacin. Se pueden dividir en: deficiencias primaria (muscular, renal, sistmica) y secundaria de carnitina, deficiencia de Carnitina-palmitoyl - transferasa (CPT) I y II deficiencia de Carnitina-acylcarnitina translocasa. DEFICIENCIA PRIMARIA DE CARNITINA: Se produce una disminucin de oxidacin de cidos grasos con aumento en la formacin de triglicridos. Se presenta en una forma mioptica con hipotona y debilidad proximal, de inicio entre el primer ao y la segunda dcada de vida, de progresin lenta, con cardiomiopata e insuficiencia cardiaca congestiva. La forma sistmica puede iniciarse en la lactancia con fatigabilidad, vmitos, dolor abdominal y compromiso pondoestatural. Cursa con episodios de hipoglicemia no cetsica y encefalopata episdica. El msculo presenta depsito de lpidos por acumulacin de triglicridos. Se trata con glucosa intravenosa, dieta pobre en grasas, L-carnitina y evitacin de ayuno. DEFICIENCIA DE CARNITINA - PALMITOYLTRANSFERASA II (CPT II ) La deficiencia CPT II es el trastorno del metabolismo lipdico ms frecuente en el msculo. Existen 2 formas: una ms comn, benigna, o muscular clsica (de inicio tardo), y una forma grave infantil con compromiso heptico y cardaco.

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DEFICIENCIA DE CPT I: La deficiencia de CPT I, similar a la deficiencia de CPT II en su forma infantil, cursa con episodios caracterizados por encefalopata, hepatomegalia grasa, acidosis tubular renal proximal y/o distal, hipoglicemia hipocetsica, hiperamonemia leve, aumento de transaminasas y cidos grasos libres, sin debilidad muscular ni cardiomiopata. DEFICIENCIA DE CARNITINA ACILCARNITINA TRANSLOCASA (CACT) Se presenta con convulsiones, apnea y bradicardia del recin nacido, probablemente desencadenado por ayuno, evolucionando posteriormente con hipotona, debilidad muscular y hepatomegalia. TRASTORNOS MITOCONDRIALES Las alteraciones del metabolismo mitocondrial afectan especialmente tejidos con alta demanda energtica, manifestndose con sntomas de compromiso neuromuscular aislado o multisistmico (sistema nervioso central, cardaco, renal, endocrino, digestivo, visual, auditivo, etc.) en un mismo individuo o en una misma familia. Existen sndromes con compromiso muscular predominante como la deficiencia de citocromo C Oxidasa (COX), el S. de Kearns Sayre y cuadros donde los signos de disfuncin de SNC toman preponderancia sobre los problemas musculares. Las combinaciones de sntomas configuran diversos sndromes denominados en base a los sntomas ms prominentes, y entre ellos destacan: 1) Epilepsia Mioclnica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF) Causado generalmente por mutacin A8344G en el ADNmt, se presenta a cualquier edad con: epilepsia mioclnica, ataxia y miopata con presencia de una alteracin caracterstica en la biopsia muscular como son las fibras rojas rasgadas (FRR). Se asocia habitualmente a: demencia, neuropata perifrica, miopata, atrofia ptica, sordera y disfuncin tubular renal. 2) MELAS (Encefalomiopata Mitocondrial con Acidosis Lctica y episodios tipo Accidentes Vasculares Cerebrales): Se caracteriza por episodios tipo accidente cerebrovascular generalmente en jvenes, con acidosis lctica al menos durante el episodio, asociado a veces a miopata, demencia o ambas. En 80% de los casos el anlisis gentico en sangre confirma una mutacin del nucletido 3243 del RNA de transferencia, con cambio de A por G: (MELAS A3243G) y en el 20% restante, otras mutaciones. 3) Oftalmoplejia externa progresiva crnica (CPEO): Se caracteriza por ptosis palpebral y oftalmoparesia simtrica de inicio insidioso, asociada a miopata proximal de curso lento y progresivo. La oftalmoparesia es generalmente conjugada, especialmente de mirada vertical, aunque puede haber diplopia transitoria. El trmino "CPEO plus alude a cuadros que presentan compromiso de otros tejidos aparte de la musculatura extraocular. 4) Sndrome de Kearns-Sayre (SKS): Causado por deleciones del ADNmt, se manifiesta por oftalmoplejia externa progresiva, retinopata pigmentaria de inicio antes de los 20 aos, compromiso cerebeloso, bloqueos de

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conduccin cardaca, (manifestados por sncope, paro e insuficiencia cardiaca) e hiperproteinorraquia (>100 mg/dL). Otras manifestaciones asociadas son: retraso puberal, talla baja, diabetes mellitus e hipoparatiroidismo. En las neuroimgenes pueden encontrarse hipodensidades o calcificaciones en los ganglios de la base. Los defectos de la conduccin son causa de muerte frecuente por lo que su diagnstico es indicacin de marcapaso. 5) Neuropata ptica Hereditaria de Leber (LHON): Puede manifestarse por disminucin o prdida de agudeza visual uni o bilateral de inicio entre los 20 y 30 aos, en asociacin variable con mltiples otros sntomas: temblor, ataxia, compromiso cordonal posterior, corticoespinal, y/o medular, neuropata perifrica, distona, sordera, deformidades esquelticas y encefalopata infantil. El fenotipo vara segn sexo y tipo de mutacin. 5) Neuropata, Ataxia,y Retinitis Pigmentosa (NARP) Se manifiesta por: neuropata sensitiva, retinitis pigmentosa, ataxia cerebelosa, y compromiso de sistema nervioso central variable con retraso del desarrollo, epilepsia y/o demencia. 6) Sindrome de Wolfram (DIDMOAD) Manifestado por la asociacin de: diabetes inspida, diabetes mellitus insulino dependiente, atrofia ptica y sordera. 7) Sindrome Mioneurogastrointestinal (MNGIE) o tambin conocido como POLIP por la asociacin de polineuropata, oftalmoplejia, leucoencefalopata y pseudo obstruccin intestinal, con diarreas crnicas recurrentes. Se han detectado en estos pacientes deleciones mltiples del ADNmt y en el anlisis enzimtico defectos del complejo I y/o IV de la cadena respiratoria mitocondrial. 8) Sindrome de Leigh o Encefalopata Necrotizante Subaguda. Se presenta en la infancia con regresin del desarrollo psicomotor, ataxia, oftalmoplejia, atrofia ptica, nistagmus, distona, piramidalismo y anomalas respiratorias. Se asocia a hiperintensidades bilaterales de los ganglios basales, cerebelo y troncoenceflico en T2 en resonancia magntica. Este cuadro puede ser causado por deficiencias en distintas enzimas y por alteraciones genticas tanto en ADN nuclear como mitocondrial Desde el punto de vista bioqumico se han descrito diferentes manifestaciones asociadas a la deficiencia de complejos enzimticos de la cadena respiratoria: 1) ALTERACIONES DE LA CADENA RESPIRATORIA: a. DEFICIENCIA DE COMPLEJO I puede presentarse mediante tres formas clnicas, una de ellas de inicio neonatal con acidosis lctica, hipotona, debilidad, cardiomiopata e insuficiencia cardiopulmonar. b. DEFICIENCIA DE COMPLEJO III: una de sus formas de presentacin es una encefalomiopata con compromiso multisistmico de inicio precoz con acidosis lctica e hipotona severa generalizada.

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c. DEFICIENCIA DE COMPLEJO IV: CITOCROMO C OXIDASA (COX) Se manifiesta por hipotona grave e insuficiencia respiratoria en perodo de recin nacido o lactancia precoz. Se han descrito formas benigna y fatal. La deficiencia de COX se asocia al Sndrome de Leigh. 2) DELECIONES MULTIPLES DE ADN MITOCONDRIAL (ADNMT) Es un trastorno de la sealizacin intergenmica, entre el ADN nuclear y el mitocondrial. Se caracteriza por una oftalmoplejia externa crnica progresiva, intolerancia al ejercicio, debilidad de musculatura respiratoria y extremidades, cataratas, sordera, endocrinopatas, ataxia y muerte precoz, aunque deleciones parciales son compatibles con un curso ms benigno. Cursa con acidosis lctica y fibras rojas radas en la biopsia muscular.

TRASTORNOS DE LOS CANALES INICOS (CANALOPATAS) Son causados por alteraciones en los canales de membranas celulares que regulan el paso de iones. Habitualmente se inician en la infancia, aunque algunos tipos especficos como la Miotona Congnita de Thomsen y la Miotona Respondedora a Acetazolamida pueden ser evidentes en el recin nacido con blefaroespasmo tras el llanto o estornudo y dificultad para tragar lquidos fros. El diagnstico se basa en la presencia de descargas miotnicas en la electromiografa. (EMG) y el estudio de los padres, ya que ambos cuadros son de herencia dominante. La Miotona Congnita de Becker es un cuadro similar pero de herencia recesiva. El tratamiento se basa en frmacos que reducen el aumento de excitabilidad de la membrana. De las mltiples drogas probadas, la Mexiletina es la droga de eleccin, y la Miotonia respondedora a acetazolamida responde espectacularmente a ste frmaco. PARAMIOTONIA CONGNITA (Enfermedad de Von Eulenburg) Se caracteriza por miotona paradojal, que aumenta con el ejercicio continuo. Los sntomas se presentan desde el nacimiento, aunque las crisis de debilidad aparecen habitualmente cerca de la adolescencia. La electromiografa muestra descargas miotnicas, an a temperaturas normales.

CONCLUSIONES Aunque an no existe un tratamiento curativo, el conocimiento desarrollado en las ltimas dcadas sobre las enfermedades neuromusculares ha significado mejoras sustanciales en la vida de las personas afectadas y es la base en la que actualmente se fundamentan practicas clnicas y protocolos de investigacin que abordan una amplia base de enfoques que prometen terapias mas especificas en estos cuadros. REFERENCIAS 1. Agrawal S, Peake D, Whitehouse WP. Management of children with Guillain-Barr syndrome.ArchDisChild EdPract 2007; 92: 161-168 . 2. Andrews PI. Autoimmune myasthenia gravis in childhood. Semin Neurol. 2004;24:101-10. 3. Bushby K., Muntoni F., Bourke J.P., 107th ENMC international workshop: the management of cardiac involvement in muscular dystrophy and myotonic dystrophy, Neuromuscul. Disord. 2003; 13:166172. 4. Bushby K, Lochmller H, Lynn S, Straub V. Interventions for muscular dystrophy: molecular medicines entering the clinic. Lancet. 2009;374 1849-56.

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