BOALA FABRY

DEFINITIE CLINICA Boala Fabry este o boala genetica de metabolism in care deficitul unei enzyme lizozomale -alfagalactozidaza A (numita si ceramidetrihexosidaza) ,determina acumularea patologica a unor particule lipidice (globotriaosylceramide) in peretii vaselor de sange din intregul organism, cu afectarea in mod special a vaselor din piele, rinichi, inima, creier si sistem nervos. Boala- cunoscuta si sub denumirea de Angiokeratoma difuza, Morbus Fabry sau boala Anderson-Fabry, a fost descrisa pentru prima data in 1898 de catre Anderson in Anglia si Fabry in Germania. FRECVENTA BOLII Boala apare la toate grupele etnice, incidenta fiind apreciata la 1:40 000 baieti. ASPECTE GENETICE Boala Fabry se transmite in mod recesiv legat de cromozomul X. Gena mutanta este situata pe cromozomul Xq22 , unul dintre cei doi cromozomi care determina sexul. Femeile au doi cromozomi X, cate unul mostenit de la fiecare parinte. Barbatii au un cromozom X mostenit de la mama si un cromozom Y mostenit de la tata. O femeie cu Fabry a primit un cromozom X cu gena mutanta si alt cromozom X cu gena normala, astfel ea fiind protejata de manifestarile majore ale bolii. In schimb baietii cu boala Fabry primesc numai un cromozom X care are gena mutanta (de la mama), celalalt cromozom fiind cromozomul Y de la tata. Toti copiii unei mame cu boala Fabry, atat fetele cat si baietii, au un risc de 50% de a mosteni gena mutanta de la mama lor. In schimb, daca tatal e4ste bolnav Fabry, toate fetele lui vor mosteni gena, dar baietii nu. SEMNE CLINICE La baieti Boala debuteaza in copilarie,prin episoade de durere si senzatie de arsura la nivelul mainilor si a picioarelor, declansate de exercitii fizice, stres, febra, oboseala sau schimbarea conditiilor meteorologice. In evolutie apar angiokeratoamele, care sunt micromacule de culoare rosu-inchis, cu localizare de la nivelul ombilicului pana la genunchi si densitate mare. Progresia bolii este foarte lenta, astfel ca, intre 30 si 45 ani, apar manifestarile clinice legate de afectarea renala, cardiaca sau neurologica. Manifestarile clinice ale bolii Fabry sunt: Neurologice: acroparestezia(senzatie de arsura dureroasa la nivelul palmelor si plantelor) crizele Fabry (episoade acute de durere intense, iradianta, de la nivelul extremitatilor,durere care poate dura de la minute la saptaman intoleranta la caldura, frig si exercitii fizice pierderea auzului si tinnitus Dermatologice: angiokeratoame hipohidroza(pierderea capacitatii de a transpira) Gastrointestinale: dureri post-prandiale; colici abdominale; greturi,diaree Oculare: opacitati corneene care nu afecteaza acuitatea vizuala leziuni vasculare ale conjunctivitei, retinei si opacitati corneene Cerebrovasculare: accident vascular ischemic precoce tromboze; atacuri ischemice tranzitorii]

 hemipareza; vertij / ameteli Cardiace: hipertrofie ventriculara stanga insuficienta cardiaca valvulopatii: insuficienta mitrala boala coronariana Renale: proteinurie alterarea functiei tubulare renale insuficienta renala Psihosociale: depresie; diminuarea calitatii vietii La femeiManifestarile clinice sunt extrem de variate, de la paciente complet asimptomatice la paciente cu manifestari severe de boala, asemanatoare cu barbatii hemizigoti( variabilitatea este cauzata cel mai probabil, de inactivarea randomizata a unui cromozom X in fiecare celula). Manifestarile cele mai frecvente la femeile cu Fabry sunt: opacitatile corneene( la 70%) angiokeratoame acroparestezii anhidroza tulburari gastrointestinale leziuni vasculare conjunctivale si retiniene afectare renala tinitus si vertij afectare cardiovasculare, cerebrovasculara oboseala. STABILIREA DIAGNOSTICULUI. METODE DE DIAGNOSTIC Diagnosticul definitiv, specific, de boala Fabry include: diagnosticul enzimatic, prin deternminarea nivelului de activitate a alfa-galactozidazei in leucocite sau culturi de fibroblasti.Un nivel scazut al activitatii enzimatice sau chiar absenta acesteia confirma boala; diagnosticul molecular, prin analiza ADN, care permite identificarea mutatiilor. Pana in present au fost identificate peste 240 de mutatii pentru boala Fabry, la nivelul cromozomului X. O mentiune speciala se impune referitor la femeile purtatoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situeaza la limita inferioara a normalului; la acestea este necesara analiza ADN pentru identificarea mutatiilor in vederea precizarii starii de purtator. In tara noastra aceasta investigatie este posibila, din anul 1997, in Centrul de Patologie Genetica al Clinicii Pediatrie I , Laboratorul de Biochimie al UMF Cluj (D-na Conf. Dr. Cristina Drugan). Examinari diverse, adresate diferitelor categorii de manifestari ale bolii ( neurologice, nefrologice, cardiace) se impun in vederea monitorizarii evolutiei si interventiilor terapeutice adecvate. SFAT GENETIC Avand in vedere faptul ca este o boala cu transmitere recesiva legata de X, modul de transmitere al bolii este diferit in functie de parintele care are gena mutanta: dintre urmasii unui barbat cu boala Fabry doar fetele vor mosteni gena mutanta; daca o femeie are boala Fabry, toti baietii acesteia vor fi bolnavi( hemizigoti) iar fetele vor fi purtatoare (heterozigote) si vor transmite boala mai departe, la generatia urmatoare. DIAGNOSTIC PRENATAL Diagnosticul prenatal este indicat in familiile cu risc ( in care exista un bolnav cu Fabry). Dozarea activitatii enzimatice a alfa-galactozidazei sau analiza ADN pentru evidentierea mutatiei

cunoscute in familie se efectueaza in trimestrul I de sarcina (in celulele obtinute prin biopsie de vilozitati coriale) sau in trimestrul II de sarcina ( in celulele din lichidul amniotic). EVOLUTIE SI PROGNOSTIC Sub tratament substitutiv enzymatic cu Fabrazyme evolutia este favorabila si prognosticul bun. In absenta tratamentului specific enzimatic, evolutia este grava, cu aparitia complicatiilor cardiace si renale severe, prognosticul fiind infaust, cu deces la varsta de adult tanar. POSIBILITATI DE TRATAMENT, INGRIJIRE SI URMARIRE Boala Fabry face parte din categoria bolilor lizozomale (alaturi de boala Gaucher, MPZ1 , Pompe) care beneficiaza de tratament substitutiv enzimatic (din august 2001). Medicamentul se numeste Fabrazyme (algazidaza beta, flacoane a 35mg), este o forma recombinanta de alfa-galactozidaza umana, produs de compania Genzyme,inlocuieste enzima deficitara si determina reducerea particulelor lipidice acumulate in rinichi,inima sau piele, cu efecte benefice asupra functiei acestora (cu atat mai bune cu cat tratamentul s-a initiat in stadiile precoce ale bolii).Administrarea se face in perfuzie i.v.,medicamentul fiind foarte bine tolerat. Tratamentul nespecific al bolii Fabry, singurul disponibil inainte de introducerea terapiei enzimatice de substitutie, se adresa manifestarilor severe de boala.Utilizarea Fenitoinului sau Carbamazepinei diminua frecventa acroparesteziilor si a crizelor de durere iar dializa si transplantul renal erau singurele terapii posibile pentru pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal. VIATA COTIDIANAFoarte diferita, in functie de severitatea bolii, de schema terapeutica si de varsta, de la una relative normala la o viata cu multiple restrictii si activitati limitate. Laboratorul pentru diagnosticul bolilor lizozomale functioneaza in cadrul Catedrei de Biochimie Medical, Universitatea de Medicina si Farmacie "Iuliu Hatieganu" ClujNapoca, Romania. Pentru detalii : http://www.drugan.tk