Actividad Orientadora 1 SEMANA: 1 TEMA: 1. Procesos patolgicos. Mtodos de estudio. Ttulo: Procesos patolgicos. Clasificacin.

Gnesis de los procesos patolgicos. La disciplina Morfofisiopatologa Humana tiene como su objeto de estudio la etiopatogenia, los cambios morfofuncionales producidos a nivel molecular, celular, de tejidos y rganos, como respuesta a la agresin, as como la utilidad de los mtodos de estudio para su diagnstico, para contribuir a la formacin cientfica del mdico en respuesta a las necesidades sociales. Est integrada por las unidades curriculares Morfofisiopatologa Humana I y II. La unidad curricular Morfofisiopatologa Humana I: 1. Aborda el estudio de la etiologa y clasificacin de los procesos patolgicos en el humano. 2. Interpreta los patrones generales de respuesta celular y tisular frente a la agresin. 3. Estudia la etiopatogenia de los procesos patolgicos genticos 4. Proporciona los conocimientos necesarios para explicar la utilidad de las evidencias que se obtienen a travs de los mtodos imagenolgicos y del laboratorio. El hombre, como ser biopsicosocial, se encuentra sometido a las influencias ambientales que lo rodean, por tanto, sus componentes celulares, que no son sistemas estticos y ni rgidos, estn sujetos a constantes cambios como resultado de los procesos fisiolgicos, sin alterar las funciones tisulares, gracias a los mecanismos homeostticos que existen, cuando estos mecanismos se alteran por diversas causas, ocurre un proceso patolgico. Proceso Patolgico. Concepto Un proceso patolgico se define como el trastorno fisiopatolgico donde se producen en el organismo alteraciones morfofuncionales, moleculares, celulares y sistmicas, que se reflejan en los sntomas y signos de la enfermedad. Los procesos patolgicos se producen de forma dinmica. Para su estudio es importante definir los aspectos que forman su ncleo bsico, estos son: 1. La etiologa que estudia las causas que los originan 2. La patogenia que estudia los mecanismos y desarrollo de la enfermedad. 3. Los cambios morfolgicos son las alteraciones estructurales en las clulas, los tejidos y los rganos.

4. La fisiopatologa aborda las consecuencias de estos cambios morfolgicos. 5. La semiologa estudia los sntomas y signos de la enfermedad. 6. La patocrona estudia la evolucin de la enfermedad en el tiempo. La interpretacin adecuada de estos aspectos brindar una base de conocimientos para la sistematizacin en el estudio y el diagnstico de las diferentes enfermedades. Clasificacin de los procesos patolgicos Los procesos patolgicos, se pueden clasificar teniendo en cuenta diferentes criterios Anatomoclnicos. Fisiopatolgicos. Patocrnicos. Causales. En el estudio de la disciplina utilizaremos esta ltima clasificacin que los divide en dos grandes grupos, es decir atendiendo a su etiologa se clasifican los procesos patolgicos en: 1. Genticos 2. Adquiridos Procesos de etiologa gentica Los mecanismos de regulacin a nivel molecular, especficamente a nivel del genoma, garantizan la formacin de un organismo y todas las funciones inherentes al mismo, cuando en estos mecanismos se produce alguna alteracin y no cumplen sus funciones, aparece un proceso patolgico de etiologa gentica. Una enfermedad gentica o trastorno gentico se define como una condicin patolgica establecida por el efecto biolgico consecuente a una alteracin del genoma Para la mejor comprensin de la gnesis de las enfermedades genticas se debe rememorar, la estructura del gen, sus propiedades, la organizacin del genoma humano, el concepto y clasificacin de las mutaciones y los aspectos relacionados con el estudio de los cromosomas humanos contenidos estudiados en Morfofisiologa Humana I. Los procesos patolgicos de etiologa gentica en dependencia del defecto que presente el material gentico se clasifican en: 1. Monognicos: enfermedades causadas por simples mutaciones o alteracin de un solo gen.

2. Cromosmicos: enfermedades causadas por la alteracin de la estructura o el nmero de los cromosomas, afectndose ms de un gen. Estas alteraciones son llamadas tambin aberraciones cromosmicas. 3. Multifactoriales: enfermedades producidas por la interaccin de alteraciones de varios genes y factores ambientales. Algunos autores incluyen en la clasificacin el grupo de enfermedades mitocondriales, sin embargo estas se incluyen en las herencias no clsicas o interferencias biolgicas. Otros por ser trastornos producidos por alteraciones en genes nicos la clasifican como enfermedades monognicas, aunque no sigan un patrn de herencia mendeliano. Las enfermedades monognicas que obedecen a simples mutaciones afectan genes nicos y se transmiten siguiendo patrones de herencia mendeliana. Ejemplos de estas enfermedades son: 1. la polidactilia que se caracteriza por la presencia de uno o ms dedos, en las manos, los pies o ambos a la vez 2. la fibrosis qustica trastorno multisistmico que causa la formacin y acumulacin de un moco espeso y pegajoso, afectando fundamentalmente: pulmones, intestinos, hgado y pncreas Las aberraciones cromosmicas pueden ser: 1. Numricas: Cuando se altera el nmero de cromosomas, ejemplo el Sndrome de Down al existir un cromosoma de ms en el par 21, que provoca retraso mental, fascie caracterstica, macroglosia con lengua que protruye y malformaciones cardiovasculares. 2. Estructurales: Cuando se presentan cambios en la estructura de los cromosomas, ejemplo el Sndrome de Crid Dut Chat o maullido del gato, donde se pierde el brazo corto del cromosoma 5 Las enfermedades multifactoriales se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales, y a la accin aditiva de dos o ms genes. Entre los ejemplos estn el que se menciona en la viodeoconferencia como la Artritis reumatoidea, pero tambin est la Hipertensin Arterial, la Diabetes Mellitus, el Cncer, Asma Bronquial, y otras enfermedades comunes del adulto. El desarrollo o no de esta enfermedad, depende de la interaccin del genoma en cuestin con factores ambientales.) 1. Con cules ramas de la ciencia se relaciona la Morfofisiopatologa? 2. Cules son los aspectos que forman el ncleo bsico de los procesos patolgicos? 3. Cmo se clasifican los procesos patolgicos atendiendo a sus causas? 4. Cmo se clasifican los procesos patolgicos de etiologa gentica y mencione ejemplo de ellos?

Procesos de etiologa adquirida. Una vez abordados los procesos patolgicos genticos estudiaremos los adquiridos, recuerden que estos se clasifican, atendiendo a la naturaleza del agente causal. Los procesos patolgicos adquiridos son los ms frecuentes en la prctica mdica, tienen como origenes diversas causas, endgenas y/o ambientales y se manifiestan a lo largo de la vida del individuo. Segn el agente causal los procesos patolgicos adquiridos se clasifican por: 1. Agentes fsicos 2. Agentes qumicos 3. Agentes biolgicos 4. Alteraciones hemodinmicas 5. Alteraciones inmunolgicas 6. Alteraciones nutricionales 7. Envejecimiento, 8. Los factores psicosociales 9. La iatrogenia 10. Causa desconocida o idiopticos 11. Multicausalidad: En ocasiones un agente etiolgico para una enfermedad no es suficiente, hay que tener en cuenta esta clasificacin.

Agentes Fsicos Los agentes fsicos, ocupan un lugar importante como causa de procesos patolgicos, especialmente los relacionados con accidentes tanto de trnsito, como laborales y domsticos. Las lesiones que ellos provocan dependen de la modalidad del agente agresor, estas pueden ser provocadas por las variaciones extremas de temperatura como es el caso de las temperaturas elevadas que producen quemaduras con coagulacin de las protenas y por consiguiente muerte celular lo que se acompaa por un incremento brusco del metabolismo celular no acorde con el suministro de oxgeno por la circulacin. Las temperaturas muy bajas daan los tejidos por enlentecimiento de la circulacin, alteraciones vasculares y microcoagulacin. Tambin por sustraccin del agua intracelular que produce aumento de la concentracin de sodio dentro de la misma. La electricidad es otro agente fsico que puede producir diversos procesos patolgicos estos dependen de la intensidad, el trayecto, la procedencia y la

naturaleza de la corriente (alterna o contina). Ejemplo de los procesos patolgicos provocados por la electricidad son las Quemaduras y la Fibrilacin ventricular Las radiaciones electromagnticas, son causa importante de enfermedad sus efectos dependen de la transferencia de energa a la materia sobre la cual incide. Entre las ms importantes tenemos las radiaciones ionizantes y las solares . La gnesis de los procesos patolgicos por las radiaciones est determinada por accin directa sobre los constituyentes celulares a travs de la excitacin molecular o la ionizacin. Tambin se seala la interferencia con la sntesis de ADN, inhibicin de la mitosis y la produccin de mutaciones. Otros agentes fsicos causantes de enfermedades son: el movimiento la gravedad los cambios en la presin atmosfrica las vibraciones los ruidos Agente Qumicos Los agentes qumicos son sustancias que al actuar sobre el organismo en determinadas condiciones, pueden producir alteraciones morfolgicas y funcionales capaces de exteriorizarse como un proceso patolgico. Entre los agentes qumicos ms frecuentes que causan dao tenemos: 1. Los Contaminantes atmosfricos: como es el monxido de carbono que provoca lesin celular por hipoxia. 2. Sustancias de la industria textil y del plstico. 3. Plaguicidas, fertilizantes y productos de limpieza. 4. Txicos de origen animal: como son los venenos de serpientes y los transmitidos por las picaduras de insectos como son las abejas, araas y otros. 5. Sustancias como el alcohol y las drogas, tales como: la marihuana, la herona, la cocana, entre otras. Las intoxicaciones medicamentosas son causa frecuentes de procesos patolgicos afectan principalmente al sistema nervioso central, el respiratorio y el digestivo. El uso inadecuado e indiscriminado de frmacos y medicamentos como el paracetamol, los anticonceptivos orales y los esteroides entre otros, pueden dar lugar a la aparicin de alteraciones orgnicas variadas que van desde alteraciones bioqumicas imperceptibles, que no originan cambios estructurales visibles, hasta un severo deterioro celular e hstico en rganos vitales con graves alteraciones funcionales que pueden hasta ocasionar la muerte.

Los procesos patolgicos por alteraciones hemodinmicas son causa importante de morbilidad y mortalidad en el hombre. Las ms frecuentes en la prctica mdica son: 1. La hipoxia 2. La isquemia La hipoxia puede producirse por: Las concentraciones disminuidas de oxgeno ambiental, como ocurre en las grandes alturas La reduccin de la saturacin del oxgeno de la hemoglobina como sucede en las anemias o en la intoxicacin por monxido de carbono. La disminucin del riego sanguneo a los tejidos como sucede en la insuficiencia cardaca. La isquemia se produce por: 1. La obstruccin mecnica de un vaso arterial, ejemplos las trombosis y las embolias. La cada brusca de la tensin sangunea. 2. Las grandes prdidas de sangre, ejemplo: el shock hipovolmico en el curso de traumas importantes. 3. La reduccin del drenaje venoso de un tejido, como ocurre en la torsin ovrica Se orienta para el estudio independiente confeccionar un cuadro resumen donde se establezcan las principales diferencias entre la hipoxia y la isquemia para ello debe revisar la bibliografa que se orienta en el CD de la asignatura. Agentes Biolgicos Las principales categoras de los agentes biolgicos que pueden causar procesos patolgicos son: 1. los parsitos 2. los hongos 3. las bacterias 4. los virus Adems existen los priones, partculas proteicas muy simples que tienen la capacidad para provocar dao. Existen una serie de definiciones que se deben orientar al estudiante revisar para iniciar el estudio de estos agentes, deben hacer nfasis en los conceptos de: patgeno, virulencia, patogenicidad y grmenes oportunistas. A pesar de las diferencias en tamao, metabolismo, mecanismos de patogenicidad y en general en toda su biologa, tienen en comn la capacidad de infectar y lesionar al hombre. Los agentes biolgicos pueden establecer la infeccin y el dao tisular de dos formas:

forma directa: al contactar y penetrar en las clulas del hospedero y causar la muerte celular, liberar toxinas que destruyen a las clulas a distancia y enzimas que degradan los componentes tisulares, daan los vasos sanguneos y producir necrosis isqumica. forma indirecta: al inducir respuestas inmunitarias en el hospedero, dirigidas contra el invasor, las cuales producen dao tisular adicional, habitualmente mediadas por reacciones de hipersensibilidad. Adems los parsitos causan lesin o dao celular de forma mecnica, ya sea por obstruccin como sucede cuando se alojan en conductos del organismo, como el intestino y las vas biliares y por compresin de rganos vecinos.

Trastornos Inmunitarios Los procesos patolgicos por trastornos inmunitarios son el resultado de las respuestas inmunitarias alteradas e inadecuadas. Para su estudio estos procesos se agrupan en: 1. Reacciones de hipersensibilidad cuando la respuesta inmune es exagerada. 2. Inmunodeficiencias: Cuando la respuesta es insuficiente. 3. Enfermedades autoinmunes: cuando una respuesta inmunitaria es inadecuada o no deseada. Se comentarn a continuacin aspectos relacionados con la gnesis de estos procesos. La inflamacin mediada por efectores de la respuesta inmune es la responsable de las reacciones de hipersensibilidad, el asma bronquial es un ejemplo de este tipo de trastorno inmunitario. La gnesis de las inmunodeficiencias primarias se debe a defectos intrnsecos de las clulas que integran el sistema inmune y en la mayora de los casos estn genticamente determinadas. Estos defectos pueden implicar fallos en la maduracin o defectos en la funcin celular. Las inmunodeficiencias secundarias se deben a la accin de agentes externos, que pueden ser fsicos, qumicos, biolgicos entre otros. Un ejemplo de este tipo de trastorno inmunitario es el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Las enfermedades autoinmune, son polignicas y multifactoriales y dependen de una compleja interaccin de factores genticos, inmunolgicos, hormonales y ambientales en la imagen se muestra una lesin eritematosa en la piel, uno de los signos clnicos del lupus eritematoso, enfermedad autoinmune provocada por anticuerpos contra componentes propios. Desequilibrios nutricionales.

Los desequilibrios nutricionales son causa importante de procesos patolgicos, para su estudio se agrupan en: - Sndromes clnicos de malnutricin proteica calrica. - Cuadros de deficiencia especficos de vitaminas y minerales. - Los producidos por exceso de nutrientes, como ocurre en la obesidad. La malnutricin proteica - calrica agrupa los sndromes clnicos causados por dficit de protenas y caloras. Entre las causas que la originan estn: Factores sociales como son la pobreza, las guerras, las catstrofes, la elaboracin inadecuada de los alimentos La Anorexia y bulimia nerviosa. La mala absorcin intestinal Las enfermedades agudas y crnicas con aumento de las demandas metablicas. El alcoholismo crnico Los tratamientos con frmacos que bloquean la absorcin y/o el metabolismo de determinados nutrientes. Las dos formas principales de malnutricin proteico calrica graves son el marasmo y el kwashiorkor. Es importante enfatizar que en el marasmo la malnutricin se produce por la disminucin marcada en la ingestin calrica. Mientras que el kwashiorkor es una forma de malnutricin ms grave que el marasmo, donde la disminucin de las protenas es relativamente mayor que la disminucin de las caloras totales. La gnesis de los cuadros especficos de avitaminosis puede ser primaria, por la no ingestin de vitaminas, o secundaria, por trastornos de la absorcin intestinal, transporte en la sangre, almacenamiento en los tejidos o conversin metablica. Un ejemplo de avitaminosis es la neuropata ptica, debido a un defecto carencial del complejo vitamnico B. Las causas frecuentes de deficiencias de minerales son: el suplemento inadecuado en preparaciones utilizadas en la nutricin parenteral la interferencia en la absorcin por constituyentes de la dieta errores innatos del metabolismo que dan lugar a alteraciones en la absorcin de los oligoelementos. Un ejemplo de enfermedad por dficit de mineral es la anemia por dficit de hierro.

Obesidad. Es el trastorno nutricional ms frecuente en los pases industrializados, consiste en un incremento del tejido adiposo. En la etiologa multifactorial de la obesidad, como proceso patolgico intervienen factores genticos y ambientales. En la actualidad se han identificado varios genes de la obesidad que codifican para los componentes moleculares del sistema neuroendocrino, pero a pesar de los avances, las bases genticas de las formas ms frecuentes de la obesidad humana siguen sin esclarecerse. Entre los factores no genticos que causan obesidad tenemos: Factores ambientales Culturales: exceso de alimentos hiper energticos y hbitos de vida sedentaria. La nutricin: excesiva sobre todo de grasas durante los primeros aos de la infancia Factores endocrinos: como la hiperinsulinemia de la diabetes tipo II, el sndrome de Cushing, el hipotiroidismo y los insulinomas, entre otros. Factores metablicos: causados por la regulacin anormal de los nutrientes, desarrollando un trastorno del equilibrio energtico con el almacenamiento excesivo de los triglicridos en el tejido adiposo. Factores psicgenos: por estrs o depresin que afectan la regulacin de la sensacin de hambre. Factores neurolgicos: por lesin en el hipotlamo. La obesidad predispone a mltiples procesos patolgicos sistmicos como son: la hipertensin, las enfermedades cardiovasculares, el sndrome de hipoventilacin, la diabetes mellitus tipo II, la litiasis vesicular, la artrosis, la gota y ciertos tipos de cncer, entre otros. El envejecimiento o senilidad. El envejecimiento es un proceso fisiolgico, dinmico caracterizado por las modificaciones que causa el transcurso del tiempo, en el que intervienen factores genticos y aspectos geo sociales o ambientales. Para explicar la gnesis del envejecimiento existen diversas teoras basadas en la biologa celular por ejemplos: La teora del envejecimiento programado propone que las clulas estn programadas para un nmero limitado de divisiones celulares, que luego de un nmero fijo de divisiones, todas las clulas quedan detenidas en un estado terminal sin capacidad de divisin, esto se conoce como senescencia celular.

 La otra teora de Envejecimiento por desgaste: esta plantea que el envejecimiento es el resultado de fenmenos aleatorios de exposicin continua a factores exgenos, que provocan una acumulacin progresiva de alteraciones moleculares y celulares y el deterioro progresivo del organismo. La estrecha relacin existente entre la actividad psquica (reflejo del medio) y el funcionamiento de ciertos rganos, se explica cuando al existir alteraciones en el mbito psicosocial aparecen alteraciones funcionales y estructurales en diferentes rganos, aparatos y sistemas, ya que existen vas que relacionan la actividad psquica con el resto de los componentes de la integralidad del ser humano, las cuales fueron estudiadas en la disciplina Morfofisiologa Humana. Existen otros factores que hay que tener presente en la prctica mdica al analizar la gnesis de un proceso patolgico de etiologa adquirida, por ejemplo: 1. La iatrogenia (de iatros, mdico; genia, engendrar) abarca todos los efectos nocivos que pueden derivarse de la gestin mdica e incidir sobre los pacientes y sus familiares, o menos frecuentemente sobre otras personas. Puede ser producida por accin verbal, quirrgica y medicamentosa del personal mdico y paramdico. 2. La multicausalidad: explica la gnesis de un proceso patolgico cuando interactan varios de los factores antes descritos, sin reconocer un factor causal nico, como ocurre en la diabetes mellitus, la hipertensin arterial, algunas neoplasias, entre otros.

CONCLUSIONES Los procesos patolgicos segn su etiologa se clasifican en: Genticos y Adquiridos Los procesos patolgicos de etiologa gentica, atendiendo al dao en el material hereditario, se agrupan en: Enfermedades monognicas, Aberraciones cromosmicas y Enfermedades multifactoriales. Los procesos patolgicos adquiridos, pueden ser provocados por: a gentes fsicos, qumicos, biolgicos, por Alteraciones hemodinmicas, inmunolgicas y nutricionales, por envejecimiento, iatrogenia y factores psicosociales. . Existen procesos patolgicos de etiologa an desconocida y otros en los que se considera la multicausalidad. bibliografa. Patologa Estructural y Funcional. Seleccin de temas .Robbins. Cap.2 .pginas 30-50. Introduccin a la Gentica Mdica de Araceli Lantigua Cruz, editorial Ciencias Mdicas. 2004, pgina 4- 36..

SEMANA: 2 Actividad Orientadora 2 TEMA: 1: Procesos patolgicos. Mtodos de estudio. TTULO: Mtodos de estudio generales para el diagnstico y la pesquisa activa de los procesos patolgicos. Mtodos Diagnsticos En la prctica mdica, se hace imprescindible el uso de los mtodos diagnsticos, para realizar el estudio de los diferentes procesos patolgicos que afectan a los seres humanos, los que estn muy relacionados con el desarrollo cientfico tcnico de cada pas. El xito del diagnstico correcto en estas investigaciones depende en gran medida, de la calidad de la muestra que se estudie, por lo cual, antes de explicar los diferentes mtodos, haremos referencia a los tipos de muestra y a los requisitos necesarios para su correcta obtencin. Muestra Biolgica. Concepto Se define la muestra biolgica como la porcin proveniente de tejidos o fluidos obtenida para su anlisis y diagnstico. Los tipos de muestra y su forma de utilizarse varan en relacin al laboratorio que la procesar. Entre las muestras ms utilizadas para exmenes se encuentran la sangre, la orina, las heces fecales, el lquido cefalorraqudeo, el semen, la saliva, el sudor, el lquido amnitico, entre otros. Tipos de Muestras Biolgicas 1 La sangre, cuya parte lquida es el plasma, es til para el diagnstico de las alteraciones de la hemostasia, de esta se obtiene el suero para efectuar determinaciones bioqumicas. El recuento de los elementos formes se realiza con sangre total y permite evidenciar procesos patolgicos de diferentes naturaleza. 2 La orina, es el fluido que se utiliza para determinar procesos patolgicos del sistema urinario. 3 Las heces fecales, son muy tiles en el diagnstico del parasitismo intestinal y en los procesos patolgicos digestivos. 4 El semen se utiliza en el estudio de la infertilidad masculina. 5 La saliva fundamentalmente en el monitoreo de medicamentos y en la deteccin de estupefacientes. 6 El sudor es la muestra de eleccin para la deteccin de electrolitos en el diagnstico de la fibrosis qustica pancretica 7 Los lquidos patolgicos como las secreciones, y los acumulados de cavidades virtuales como el empiema, son extremadamente tiles para

orientar hacia la etiologa y para establecer el tratamiento de determinadas enfermedades. 8 El lquido amnitico reviste gran importancia en el diagnstico de los procesos patolgicos durante el embarazo y el desarrollo fetal, este se obtiene por puncin abdominal bajo control ecosonogrfico. 9 El lquido cefalorraqudeo es imprescindible en el estudio de los procesos patolgicos del Sistema Nervioso Central. (Se observa en una imagen de la videoconferencia como se realiza su obtencin a travs de la puncin lumbar). 10 Los fragmentos de tejidos pueden ser obtenidos en pacientes vivos o fallecidos, la utilidad de este tipo de muestra ser abordado en el acpite mtodos diagnsticos de la anatoma patolgica. Requisitos generales para la toma de muestra. Consideraciones bioticas. Con el objetivo de lograr la confiabilidad de los resultados es necesario tener presente los requisitos para la correcta obtencin de la muestra, estos son: 1. La indicacin mdica debe ser precisa segn el proceso patolgico a estudiar. 2. Orientar adecuadamente al paciente sobre el examen a realizar respecto a, cmo, dnde y cundo el paciente debe tomarse la muestra. 3. Informar las indicaciones que debe cumplir para contribuir a la calidad del mismo, ejemplo, el ayuno, las contraindicaciones, el consumo de algunos medicamentos, evitar el estrs y el ejercicio fsico intenso. Es importante que el paciente sea advertido acerca del tiempo necesario que debe permanecer sin ingerir alimentos. Por ejemplo, si a un paciente le indicamos un estudio de lpidos, este debe acudir al laboratorio con ayuno de ms de 8 horas y menos de 12, de no ser as, encontraramos cifras elevadas de triglicridos. El ejercicio fsico intenso, es otro factor que modifica algunos parmetros metablicos como son los niveles de glucosa, triglicridos, cido rico y urea, fundamentalmente. La ingestin de medicamentos es otro factor que puede modificar los valores de ciertos resultados analticos, por ejemplo los anticonceptivos orales incrementan los valores de triglicridos, glucosa y fosfatasa alcalina. Es importante el procedimiento correcto para la obtencin de la muestra por un personal bien capacitado, para garantizar su representatividad, as como su identificacin con los datos generales del paciente. La confeccin de la solicitud del estudio a realizar, debe tener contemplando todos los datos generales de la anamnesis, del examen fsico del paciente, el diagnstico presuntivo o impresin diagnstica de la enfermedad y el resultado de los exmenes complementarios ya realizados.

Interpretacin de los resultados de los exmenes diagnsticos Para la interpretacin de los resultados de los exmenes diagnsticos es importante conocer los antecedentes patolgicos personales porque algunas enfermedades de base alteran el resultado de determinadas investigaciones complementarias y esto debe tenerse en cuenta si le indicamos al paciente otros estudios no relacionados con dicha enfermedad. Ejemplo si estudiamos un paciente con gota los resultados del laboratorio pueden informar una Hiperuricemia

Requisitos de la toma de muestra y conservacin La conservacin y el transporte de las muestras, de acuerdo al requerimiento del estudio, son indispensables para garantizar la calidad de los resultados de los exmenes realizados. La obtencin de las diferentes muestras biolgicas no siempre necesita de los mismos requisitos, esto depender del estudio diagnstico a realizar, por ejemplo, si se necesita obtener una muestra para estudios microbiolgicos es indispensable lo siguiente: Seleccionar el lugar anatmico adecuado. Evitar la contaminacin con la microbiota normal. Obtener la muestra antes de la administracin de antimicrobianos. Evitar el contacto con antispticos y desinfectantes. Recoger el volumen adecuado. Utilizar recipientes estriles apropiados.

Consideraciones Bioticas Las consideraciones bioticas son un elemento importante que el mdico nunca debe olvidar para la indicacin y realizacin de los diferentes exmenes diagnsticos. Mencionaremos algunas de estas consideraciones. Ningn examen complementario debe ser realizado sin la aprobacin del paciente o sus familiares, lo cual forma parte del consentimiento informado. Cada uno de los mtodos de estudio, sus beneficios, riesgos, contraindicaciones, complicaciones y resultados, incluyendo el de muestra no til, deben ser explicados detalladamente al paciente y los resultados de los exmenes son confidenciales. Es imprescindible que el mdico integral comunitario conozca los riesgos laborales a que se somete cuando recolecta y transporta una muestra potencialmente infecciosa. Durante la realizacin de estos procederes se

expone a riesgos biolgicos, debido al continuo contacto con los pacientes, y a la necesidad de manejar objetos y productos spticos, por esta razn es necesario que se cumplan las normas de proteccin que incluyen el uso de guantes, bata sanitaria y material desechable, entre otras.

Mtodos de estudio. Para el diagnstico de los procesos patolgicos se emplean diferentes mtodos de estudio, que nos permiten obtener las evidencias de las alteraciones morfofuncionales que ocurren a nivel de las diferentes clulas, tejidos y rganos. Los diferentes laboratorios y departamentos diagnsticos donde se realizan estos estudios incluyen: 1. El Laboratorio de Anatoma Patolgica donde se procesan muestras de tejidos y clulas provenientes de las biopsias, incluyendo las citologas y las necropsias. 2. El Laboratorio Clnico y de Inmunologa en la mayora de los casos funcionan como una misma entidad, donde se procesan muestras de todos los fluidos biolgicos. 3. Laboratorio de Microbiologa y Parasitologa. Fundamentalmente procesa fluidos y secreciones en busca de microorganismos patgenos. 4. Laboratorio de Gentica. Donde se analizan diversas muestras de fluidos y tejidos para el diagnostico de alteraciones en los cromosomas, enfermedades de origen metablico y precisar con tcnicas de biologa molecular las alteraciones en la molcula de AND, ARN y otras protenas en diferentes enfermedades. 5. Departamento de Imagenologa: No utiliza muestra biolgica, su accionar es en busca de imgenes de los diferentes procesos patolgicos mediante el equipamiento tecnolgico. 6. Departamentos de registros de las actividades de clulas, tejidos y rganos donde se incluyen los estudios de electrocardiografa, electroencefalografa, electromiografa, potenciales evocados, as como de la variacin de flujos areos o circulacin.

 Clasificacin de los mtodos de estudio. Existen diferentes criterios para la clasificacin de los mtodos de estudio. Estudiaremos los mismos en relacin al fundamento para obtener las evidencias diagnsticas y los laboratorios o departamentos donde se realizan los estudios. Mtodos bioqumicos. Mtodos microbiolgicos. Mtodos inmunolgicos. Mtodos moleculares Mtodos citolgicos e histolgicos. Mtodos de diagnstico por imgenes. Mtodos basados en el registro de la actividad de clulas, tejidos y rganos. Esta clasificacin brinda la posibilidad de conocer de forma general algunos elementos bsicos de cada uno de los mtodos, con independencia del laboratorio donde se lleve a cabo el proceder. En la prctica algunos de estos mtodos son comunes a varios laboratorios. Departamento de Imagenologa. Los mtodos imagenolgicos son de gran utilidad en la obtencin de evidencias en el diagnstico de un nmero considerable de procesos patolgicos. Estos mtodos se clasifican atendiendo al mecanismo de produccin de las imgenes en: 1. Radiaciones ionizantes. 2. Sonido. 3. Campo magntico 4. Radionclidos. Los rayos x son radiaciones electromagnticas descubiertas por el fsico alemn William Conrad Rengten en 1895; se le nombr Rayos X, la R por el apellido del descubridor y la X por lo desconocido de las radiaciones. Este mecanismo se fundamenta en que la produccin de una radiacin necesita de un tubo de Rayos X donde al acelerarse los electrones en un ctodo con carga negativa se produce el frenado de electrones en el nodo positivo, obteniendo el 99 % de calor y el 1% de energa. En la figura de la videoconferencia se muestra este mecanismo de produccin de imgenes.

Tipos de estudios radiogrficos. Los estudios radiogrficos pueden ser simples, contrastados e intervencionistas. Para la realizacin de los estudios radiogrficos contrastados se utilizan diferentes medios: Gases como aire, oxgeno, dixido de carbono y nitrgeno. Sales de metales pesados como el Bario que se utiliza para contrastar vas digestivas. Compuestos yodados que pueden ser hidrosolubles y liposolubles. Ejemplos de estudios radiogrficos. Entre los estudios radiogrficos simples se muestran en la presentacin una Radiografa de trax normal y una de senos perinasales. En los contrastados se muestra en la presentacin una tomografa axial computarizada utilizada en el diagnstico de una malformacin arteriovenosa cerebral. Los intervencionistas se utilizan como gua para realizar una biopsia, puncionar una cavidad o recanalizar una arteria. Medidas de Proteccin en los estudios radiolgicos Por el dao celular que provoca la utilizacin de las radiaciones ionizantes, su uso impone la aplicacin de medidas de proteccin, las cuales son: 1. No realizar estudios radiolgicos a embarazadas cuando las condiciones no aconsejen lo contrario. 2. Evitar el uso sistemtico en nios. 3. Cumplir la vigilancia clnica y analtica del personal que trabaja con radiaciones. 4. Utilizar bloqueadores como el plomo al paso de las radiaciones por ser un metal de alto peso que sirve como protector. Mtodos de estudio que emplean el Sonido. Este mecanismo emplea ondas de sonido para la produccin de imgenes, las que al chocar con un objeto provoca un eco, cuya imagen es llevado a una pantalla catdica recibiendo el nombre de ecografa o ultrasonido diagnstico. La ecosonografa no provoca efectos biolgicos indeseables. Su utilizacin es variada en la prctica mdica, pues adems de evidenciar procesos patolgicos, sirve de gua para realizar procederes como biopsias y evacuacin de lquidos de cavidades virtuales. Posee accin teraputica sobre los tejidos, la cual es muy utilizada durante la rehabilitacin de procesos patolgicos que afectan el sistema osteomioarticular.

Mtodos de estudio que emplean el Campo Magntico. La carga elctrica celular del cuerpo humano frente a la creacin de un campo magntico produce imgenes reales anatmicas, lo que se conoce como Resonancia Magntica (RM), la cual no provoca efectos biolgicos indeseables sobre quienes se lo aplican. Entre las indicaciones ms frecuentes para este tipo de estudio estn las que se realizan sobre los rganos no movibles, ejemplos: cerebro, huesos y articulaciones. (Se muestra en una imagen de la videoconferencia un corte longitudinal del encfalo donde se aprecian todas sus estructuras anatmicas). Mtodos de estudio que emplean los Radionclidos. Este mecanismo de produccin de imgenes se fundamenta en la deteccin de radiaciones gamma que emite el paciente a partir de la captacin a nivel celular de sustancias marcadas radiactivamente, que se le administran por va oral o endovenosa como es el yodo 131. Este examen es de gran utilidad en el estudio de las enfermedades del tiroides, pulmn, hueso y corazn. Se muestra en la videoconferencia una gammagrafa sea, la flecha que indica una zona ennegrecida en los huesos del carpo de la mano derecha evidencia una isquemia asptica.

Mtodos de Estudio Anatamopatolgicos. Concepto y clasificacin. Concepto: Los mtodos de estudio anatomopatolgicos se basan en el examen microscpico y macroscpico para la deteccin de las alteraciones estructurales, de clulas, tejidos y rganos, producida en el transcurso de los procesos patolgicos. Clasificacin Estos mtodos se clasifican en 1. Fundamentales: la biopsia, la citologa (actualmente considerada por numerosos autores como un tipo de biopsia) y la autopsia o necropsia. 2. Especiales o investigativos La biopsia es un procedimiento mediante el cual se obtiene de un ser vivo un fragmento de tejido, tanto en forma de porcin orgnica, como de elementos disgregados con el objetivo de someterlo a un examen macroscpico y microscpico para establecer un diagnstico. Tipos de Biopsia Existen diferentes tipos de biopsia dependiendo de las formas o modo de obtener la muestra, estas son:

Incisional: Este tipo de biopsia consiste en la extirpacin de un fragmento de la lesin a estudiar. Es til en lesiones de gran tamao y en las que por su localizacin sea imposible la reseccin completa. Ej. Muestra tomada de una lesin localizada en los tejidos blandos retroperitoneales. Excisional: se realiza extirpacin de toda la lesin junto con un margen de tejido sano que no debe ser menor de 1cm. Se realiza fundamentalmente en lesiones pequeas, de fcil acceso. Ej. Lesin de piel Aspirativa por trcar: Consiste en la obtencin de un cilindro de tejido por medio de un trcar que se introduce en el rgano afectado. Se utiliza fundamentalmente para estudiar lesiones en rganos profundos o de difcil acceso como pulmones, riones, hgado, prstata, vejiga y otros. Por congelacin o Transoperatoria: Es aquella que se realiza en el curso de una intervencin quirrgica con el objetivo de brindar un diagnstico rpido y orientador para que el cirujano tome una decisin sobre la conducta y tratamiento a seguir durante el acto quirrgico. Su mayor valor radica en determinar la naturaleza benigna o maligna de una lesin Por ponche: Se realiza con instrumentos especficos denominados ponchadores, por medio de los cuales se obtienen uno o ms fragmentos de tejidos, en diferentes localizaciones en el rea de la lesin u rgano afectado. Ej. Ponches a diferentes niveles del tubo digestivo por va endoscpica. El curetaje o legrado: La obtencin de la muestra se realiza por el raspado con una cureta, cucharilla u otro instrumental apropiado, que permita extraer el tejido de revestimiento de una cavidad, conducto u orificio. Ej. Muestra que se toma del endometrio. Postoperatoria o postquirrgica: Es el estudio de la totalidad de la muestra o pieza quirrgica para su diagnstico. El tiempo de procesamiento es entre 5 y 7 das. Extendido citolgico: Es el estudio de las clulas aisladas y sus alteraciones. Actualmente se considera una modalidad de biopsia. Se puede obtener un extendido por impronta, por aspiracin o por descamacin.

Estos tipos de biopsias se realizan con el objetivo de determinar o corroborar la naturaleza de una enfermedad, establecer el comportamiento biolgico de las neoplasias, delimitar la extensin de una lesin y comparar evolutivamente el curso de una enfermedad. La necropsia, es el estudio de un cadver mediante la observacin cuidadosa, incluyendo la apertura de sus cavidades, y el examen de sus rganos y tejidos, con el propsito de conocer las causas de muerte y las enfermedades que afectaron al paciente.

Tipos de Necropsia Existen dos tipos de necropsias en la prctica mdica 1. Necropsia clnica realizada en fallecidos por causas clnicas o de muerte natural. 2. Mdico legal o forense, realizada en fallecidos por causas violentas o sospechosas de criminalidad.

Mtodos de estudios en los Laboratorios de Gentica En los laboratorios de gentica se emplean diferentes mtodos de estudio en dependencia del proceso patolgico que se necesite estudiar. Estos incluyen: I. Los mtodos citogenticos como: Estudio del cariotipo humano El estudio de la cromatina sexual El estudio cromosmico molecular Estos mtodos son empleados para diagnosticar los trastornos cromosmicos. El cariotipo humano. Es el ordenamiento de los cromosomas segn su forma y la posicin del centrmero, en grupos de letras desde la A a la G y en pares del 1 hasta el 22. Observe en la figura de la videoconferencia un cariotipo normal de bandas G. Para este estudio se utilizan clulas de diferentes tipos como: las amniticas, las clulas tomadas de las vellosidades corinicas, las de sangre perifrica y las obtenidas del cordn umbilical as como las de mdula sea, entre otras. El estudio de la cromatina sexual constituye una tcnica sencilla, econmica y rpida para identificar la presencia del cromosoma X y algunas patologas relacionadas con l, la muestra citolgica se obtiene mediante el raspado de la mucosa oral. II. Los Mtodos bioqumicos, se emplean especficamente para el diagnstico de las enfermedades de origen metablico, ejemplo los errores congnitos del metabolismo como la Fenilcetonuria y las hemoglobinopatas como la sicklemia. III. Los mtodos moleculares Son aquellos que tienen como fundamento el estudio de molculas como el ADN, ARN y protenas a travs del aislamiento del ADN, su fragmentacin con la utilizacin de las enzimas de restriccin y el empleo de sondas moleculares, utilizadas para detectar secuencias complementarias de nucletidos de cadenas de ADN o ARN con marcadores especficos para localizar y caracterizar genes que se expresan con caracteres normales y patolgicos. Atendiendo a si la alteracin molecular est caracterizada o no se clasifican en: Mtodos directos. Que se aplican cuando se conoce la alteracin especfica a nivel molecular para su localizacin.

Mtodos indirectos. Se aplican cuando la alteracin no est caracterizada y no puede ser rastreada para realizar el diagnstico por lo que se emplean sondas que identifique un segmento vecino al gen de inters. Un ejemplo de mtodo molecular de anlisis directo es la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en ingls) la cual consiste en la amplificacin in vitro de secuencias especficas del ADN. Una vez amplificada la molcula del ADN, se procede al reconocimiento de la alteracin a travs de las enzimas de restriccin, en este caso la alteracin se identifica en el fragmento del ADN estudiado, lo que permite localizar mutaciones a nivel del ADN y ofrecer el diagnstico gnico de varias enfermedades genticas. La potencialidad de este mtodo permite su aplicacin en otros laboratorios para: El diagnstico y manejo de enfermedades infecciosas identificando secuencias de ADN de organismos virales o bacterianos. El diagnstico de las enfermedades neoplsicas y en la deteccin de recidivas despus del tratamiento. Esta tcnica se ha convertido en una herramienta fundamental en campos tan diversos como las investigaciones relacionadas con el clonado de genes, la deteccin de clones recombinantes, el estudio de ADN de fsiles. En medicina forense y criminalstica. Mtodos de estudio en Laboratorio Clnico En el laboratorio clnico se emplean varios mtodos de estudio: 1. Bioqumicos 2. Citolgicos 3. Inmunolgicos Segn el procedimiento analtico estos incluyen los exmenes de: 1. qumica sangunea. 2. los estudios hormonales. 3. de hematologa bsica y especializada. 4. los estudios de la hemostasia. 5. los exmenes qumico y citolgico de la orina, liquido cefalorraqudeo. lquido amnitico, entre otros. Los estudios de qumica sangunea, se encargan de evidenciar las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, las protenas, los lpidos, el agua y los electrolitos, adems el equilibrio cido-base, las enzimas sricas, los oligoelementos, las hormonas, los niveles de medicamentos y otras alteraciones

que ocurren en los diferentes procesos patolgicos que estudiarn en esta asignatura. Para realizar estos estudios de qumica sangunea se emplean mtodos bioqumicos que son aquellos que para obtener la evidencia se basan en reacciones qumicas que utilizan los principios de instrumentacin para el anlisis bioqumico. Estos pueden ser cualitativos y cuantitativos por la forma de mostrar el resultado. Los cualitativos expresan el resultado describiendo la apariencia del producto final de la reaccin qumica, como un color o una turbiedad que se relaciona con la concentracin del analito a medir. Ejemplo: La determinacin de glucosuria o glucosa en orina por la reaccin de Benedict o a travs de la utilizacin de tiras o cintas reactivas como se muestra en la imagen de la videoconferencia donde se observa el color azul si la orina no contiene glucosa, si la glucosuria es positiva mostrar otros colores como verde, amarillo, naranja o rojo ladrillo que son directamente proporcionales a las concentraciones de glucosa cada vez mayor. Los mtodos cuantitativos expresan el resultado numricamente de acuerdo al sistema internacional de unidades. Estos mtodos son colorimtricos pues se caracterizan por la presencia de color que es medible y cuya intensidad es directamente proporcional a la concentracin del analito. Ejemplo: en la determinacin de creatinina srica se produce una reaccin de color amarillo que es ms intensa en la medida que est en mayor concentracin el analito en la muestra. Los estudios hematolgicos son: bsicos y especiales, los primeros determinan hemoglobina, hematocrito, recuento de clulas sanguneas, los ndices hematolgicos o constantes corpusculares y precisan la velocidad de sedimentacin globular. Los estudios hematolgicos especiales se encargan de evidenciar las alteraciones que se observan en las extensiones coloreadas de sangre perifrica y de mdula sea as como coloraciones citoqumicas y algunos estudios citolgicos realizados con microscopa electrnica, todos ellos muy tiles para diagnosticar procesos patolgicos como anemias de diversas etiologas, y algunos tipos de neoplasias, entre otros. Observe en la lmina perifrica de la videoconferencia la presencia de clulas linfomonocitarias en el sndrome mononuclesico. Estudios de la hemostasia. En estos estudios se agrupan todas las pruebas que exploran los mecanismos de: La coagulacin sangunea La fibrinlisis

 La actividad plaquetaria. Estos estudios evidencian las alteraciones que se presentan en los procesos patolgicos con afectacin primaria de la hemostasia, ejemplo: la hemofilia A donde existe ausencia, dficit o alteracin de la estructura bioqumica del Factor VIII de la coagulacin. Examen qumico de la orina. Mediante estos exmenes se obtienen evidencias de la composicin de la orina y el funcionamiento renal, en diferentes procesos patolgicos, estos incluyen: 1. El parcial de orina. 2. Los estudios especiales del sedimento urinario como la cituria y el conteo de Addis. 3. La cuantificacin de algunas sustancias como protenas (microalbuminuria y proteinuria de 24 horas). 4. El filtrado glomerular evidencia las alteraciones en las funciones de filtracin, reabsorcin y excrecin renal, til para el diagnstico de la insuficiencia renal tanto aguda como crnica. Examen qumico de otros lquidos biolgicos. En el laboratorio clnico tambin se realiza el examen qumico y citolgico de otros lquidos biolgicos de las cavidades corporales, como el lquido articular, el lquido cefalorraqudeo, los lquidos patolgicos localizados en cavidades virtuales como el lquido pleural, pericrdico, asctico o abdominal. Este estudio ayuda a definir el mecanismo de produccin de las alteraciones encontradas en los mismos, diagnosticndose en algunas muestras la presencia de exudado o trasudado, lo que orienta al mdico acerca de la causa que origin el proceso patolgico. Mtodos de estudio inmunolgicos. Los mtodos inmunolgicos son aquellos procedimientos analticos cuyo principio se basa en la elevada especificidad de la reaccin antgeno-anticuerpo. La exquisita especificidad de esta reaccin, ha generado una gran diversidad de mtodos inmunolgicos empleados por diferentes laboratorios diagnsticos. Entre los ms utilizados estn: la aglutinacin que se caracteriza por su sencillez, rapidez, fcil implementacin y utilidad en el diagnstico de enfermedades infecciosas e identificacin de los grupos sanguneos. la tcnica de ELISA se emplea en la pesquisa y el diagnstico de enfermedades infecciosas, como la hepatitis B, el SIDA, la enfermedad de Chagas y el dengue entre otras.

.La inmunofluorescencia, es til para localizar e identificar la presencia de antgenos celulares en diferentes muestras biolgicas as como detectar los anticuerpos en el suero de pacientes con diversas enfermedades. En los ltimos aos ha sido ampliamente utilizada en la identificacin de marcadores tumorales, en la caracterizacin fenotpica de poblaciones celulares, en el diagnstico de enfermedades infecciosas y autoinmunes. En la imagen de fondo que se muestra en la videoconferencia, se visualiza una prueba de inmunofluorescencia positiva para la deteccin de anticuerpos antinucleares, examen til en el diagnstico de enfermedades autoinmunes. La citometra de flujo, constituye una tecnologa extremadamente potente para el anlisis cuantitativo y la caracterizacin de poblaciones celulares, marcadas con uno o ms anticuerpos fluorescentes.

Mtodos de estudio microbiolgicos El propsito fundamental del laboratorio de microbiologa mdica, es el aislamiento e identificacin de los microorganismos que causan enfermedad en el hombre y determinar la susceptibilidad in vitro a los agentes antimicrobianos. Para identificar los agentes biolgicos se utilizan diferentes mtodos, en dependencia del tipo de agente que se sospeche. Estos mtodos de estudio microbiolgicos pueden ser directos o indirectos. Los mtodos directos permiten la identificacin del microorganismo en muestras de sangre, LCR, heces, orina y tejidos En ellos se incluyen los mtodos tradicionales como la microscopia y el cultivo. Por otro lado estn los mtodos no convencionales fundamentados en las tcnicas de biologa molecular como la reaccin en cadena de la polimerasa y los mtodos inmunolgicos para determinar antgenos microbianos Los mtodos indirectos se realizan cuando no es posible aislar e identificar el microorganismo en un cultivo o determinar su presencia mediante tcnicas de gentica molecular y es necesario realizar otros estudios que de manera indirecta evidencian la presencia del agente a travs de la respuesta inmunitaria que el organismo desarrolla frente al mismo. Aqu se incluyen las pruebas serolgicas para la deteccin de anticuerpos especfico frente al agente, empleando mtodos inmunolgicos. Ejemplo: el Antgeno de superficie para la hepatitis B Las pruebas de hipersensibilidad retardada miden la respuesta inmune celular frente al agente infeccioso por lo que su positividad evidencia la exposicin al agente infeccioso. Un ejemplo lo tenemos en la prueba de la tuberculina positiva como resultado de una exposicin presente, pasada, o inducida por BCG lo que es til como un elemento para llegar al diagnstico.

Utilizaremos la categora parsito para ejemplificar los mtodos que se utilizan en el diagnstico de los diferentes agentes biolgicos. Los parsitos se diagnostican a travs de: Exmenes de sangre Mtodos coproparasitoscpicos o coproparasitolgicos Exmenes directos de secreciones urogenitales, esputos, aspirados y biopsias. Tcnicas de cultivo parasitario Mtodos de diagnstico molecular Estudios serolgicos.

Conclusiones Existen diferentes tipos de muestra biolgica, ellas se utilizan en dependencia del laboratorio y estudio diagnstico a realizar. De la correcta toma de muestra y conservacin depende la calidad de los resultados de los exmenes a realizar. Entre los requisitos generales para asegurar las condiciones ptimas de la muestra biolgica es importante orientar adecuadamente al paciente en relacin al ayuno, la ingestin de medicamentos que pueden interferir en los resultados as como evitar el estrs y el ejercicio fsico intenso. El fundamento y aplicacin de los mtodos de estudio varia en los diferentes laboratorios y departamentos diagnsticos los mismos se utilizan para evidenciar las alteraciones estructurales y funcionales que ocurren a nivel de clulas, tejidos y rganos en los diferentes procesos patolgicos.

bibliografa. 1. Introduccin a la Gentica Mdica de Araceli Lantigua Cruz, editorial Ciencias Mdicas. 2004, captulo 7 y 12, pginas 65-67, 74 y 140. 2. Elementos de Anatoma Patolgica General. Colectivo de autores cubanos, pginas 40 42, 48 51. 3. Introduccin a la Patologa. Literatura complementaria. Jos Hurtado de Mendoza y colaboradores. 4. Manual de la asignatura Morfofisiopatologa Humana I. 5. Laboratorio Clnico. Suardaz, Cruz, Colina. Seccin I. Generalidades. Cap.9.Pg77.

SEMANA: 3 Actividad Orientadora 3 TEMA: 2: Dinmica de la lesin y muerte celular. TTULO: Adaptacin y muerte celular En la asignatura Morfofisiologa humana 1, estudiaron que la clula normal vive en estado de equilibrio con su medio, lo que se denomina homeostasis, y mantiene una organizacin capaz de producir energa. En condiciones ambientales adversas causadas por estrs fisiolgico, o por la accin de cualquier influencia perjudicial externa o interna, la clula debe adaptarse para poder sobrevivir, y manejar las nuevas demandas, en este proceso, sufre cambios estructurales y funcionales reversibles, que pueden desaparecer al dejar de actuar la causa que lo produjo la incapacidad de adaptacin a las nuevas demandas, o la accin de estmulos nocivos intensos, desencadenan una serie de eventos que producen lesin celular. Adaptacin Celular La adaptacin celular es un estado reversible de la clula en respuesta a demandas fisiolgicas excesivas o algunos estmulos patolgicos, preservando su viabilidad y modulando su funcionamiento. Permite a la clula responder adecuadamente a estos estmulos sin sufrir dao. Explicaremos a continuacin los tipos de adaptaciones celulares. Tipos de Adaptaciones Celulares La atrofia: es la disminucin en el tamao de las clulas por reduccin de sus componentes estructurales. Cuando se afectan un grupo considerable de clulas, todo el tejido o el rgano disminuye su tamao y su funcin, puede ser fisiolgica o patolgica, En la imagen de la videoconferencia se observa una atrofia fisiolgica, observen la disminucin de tamao del tero despus del parto y una atrofia patolgica renal, noten el menor tamao del rin en relacin con el tamao normal del rgano La Hipertrofia: es el aumento en el tamao de las clulas, lo que da lugar a un aumento en el tamao del rgano puede ser fisiolgica y patolgica y ocurre generalmente en rganos con clulas que no se dividen, ejemplo de causa fisiolgica, es el aumento de la masa muscular que alcanzan los deportistas y fisiculturistas por incremento de la carga de trabajo. La clula muscular agrandada consigue un nuevo equilibrio que le permite funcionar a un mayor nivel de actividad. Un ejemplo de hipertrofia patolgica, es la cardaca por hipertensin arterial como se muestra en la imagen de la

videoconferencia, observen en los cortes transversales del corazn, la gruesa pared ventricular por aumento de la masa muscular. La hiperplasia: es el aumento de tamao de un rgano o tejido, originado por el aumento en el nmero de sus clulas. Se produce si las clulas son capaces de sintetizar ADN, permitiendo la divisin mittica y por tanto, la proliferacin celular; puede ser fisiolgica y patolgica. Un ejemplo de hiperplasia fisiolgica de causa hormonal, es el aumento de tamao de la mama femenina durante el embarazo por proliferacin del epitelio glandular, (observar en la videoconferencia, en la imagen histolgica de la mama, el incremento del nmero de acinos y comparar con la mama de una mujer joven no embarazada, donde existe menor cantidad de acinos). Un ejemplo de hiperplasia patolgica es el de la glndula tiroides causado por estmulo hormonal (observar en la videoconferencia un tiroides de tamao normal en contraste con otro hiperplsico). La metaplasia: es una forma de adaptacin celular en la cual una clula de tipo adulto epitelial o mesenquimatosa, es sustituida por otro tipo celular adulto mejor capacitada para soportar el ambiente adverso, lleva implcito la prdida de funcin, y si la causa persiste, puede inducir a transformacin neoplsica. La metaplasia ms frecuente es de epitelio cilndrico a escamoso, como ocurre en el tracto respiratorio en respuesta a la irritacin crnica en el fumador habitual, donde se pierde la funcin ciliar. (Apreciar en la radiografa que se muestra en la videoconferencia la sustitucin de las clulas musculares estriadas por tejido seo en la miositis osificante esto evidencia una metaplasia mesenquimatosa).

Las adaptaciones metablicas se evidencian por exmenes analticos de tipo bioqumicos, que cuantifican las concentraciones de sustancias como calcio, fosfatos, triglicridos y colesterol, adems de la actividad de algunas enzimas que aumentan en algunos procesos de adaptacin celular. Ejemplo: en la etapa del crecimiento la isoenzima sea de la fosfatasa alcalina srica se eleva debido a la osteognesis que ocurre. Las adaptaciones estructurales se evidencian mediante exmenes morfolgicos de tipo imagenolgicos y anatomopatolgicos. Los exmenes imagenolgicos ms utilizados son los Rx simples y contrastados, la TAC as como la ecosonografa. Los exmenes diagnsticos anatomopatolgicos son las biopsias y las necropsias. El tipo de biopsia a utilizar est en correspondencia con las caractersticas de la lesin y su localizacin anatmica. Las necropsias son tiles como estudio confirmativo post mortem. En la siguiente tabla siguiente aparece un resumen las adaptaciones

celulares estructurales ms frecuentes y los estudios tiles para su diagnstico. Adaptacin celular estructural. Exmenes ms utilizados para evidenciarl Atrofia cerebral. TAC a Hipertrofia cardiaca (cardiomegalia). Rx simple de trax. Hiperplasia endometrial. Ecosonografa, biopsia por curetaje. Hiperplasia mamaria. Mamografa, ecosonografa, biopsias aspirativas con aguja fina y gruesa, biopsia transoperatoria o por congelacin y biopsia postquirrgica. Hiperplasia prosttica. Ecosonografa, biopsia aspirativa por aguja fina y gruesa guiada por imagen y biopsia postquirrgica. Hiperplasia/ hipertrofia tiroidea. Ecosonografa, biopsia aspirativa por aguja fina, biopsia transoperatoria o por congelacin y biopsia Hiperplasia verrugosa de la piel. Citologa exfoliativa, biopsia excisional. postquirrgica. Metaplasia escamosa de cuello uterino. Citologa exfoliativa, biopsia por ponche y biopsia postquirrgica. Metaplasia del tubo digestivo, de Rx simples y contrastados, los sistemas urinario y respiratorio. ecosonografa, citologa exfoliativa, biopsia aspirativa, biopsia por ponche, biopsia transoperatoria o por Metaplasia sea Rx simple,y biopsia ecosonografa, biopsia congelacin postquirrgica. Post quirrgica.

Evolucin de la lesin celular. A partir de este momento, se explicar la evolucin de la lesin celular, se enfatizar en que es el resultado de un estrs tan intenso o de una exposicin a agentes inherentemente lesivos, donde las clulas ya no son capaces de adaptarse. En su evolucin una lesin celular reversible puede regresar a la normalidad o progresar a un estadio irreversible y culminar con la muerte celular cuando estudien este contenido ahondarn en las definiciones: lesin celular reversible, irreversible y muerte celular.

Causas de la lesin celular. Las causas de la lesin celular son variadas, observar en la videoconferencia que coinciden con las de los procesos patolgicos, ya estudiadas en el tema 1. Entre las alteraciones hemodinmicas, la privacin de oxgeno a las clulas y tejidos, que puede ser por hipoxia o por isquemia, constituye la causa ms frecuente de lesin y muerte celular.

Lesin hipxica e isqumica: Es la causa ms frecuente de lesin celular, se debe mayoritariamente a: La falta de la irrigacin sangunea (isquemia), como en la aterosclerosis, las trombosis y las embolias que pueden llevar al infarto, entre otras. La prdida de la capacidad de transporte de oxigeno en la sangre, como en diferentes formas de anemia y la intoxicacin por monxido de carbono, que produce una carbonomonoxihemoglobina estable que bloquea el transporte de oxgeno. El envenenamiento de las enzimas oxidativas intracelulares, como en la inactivacin de la citocromooxidasa por el cianuro. Cuando los tejidos no reciben oxgeno, no pueden producir ATP por la va aerbica, por lo cual estn obligados a hacerlo a travs del metabolismo anaerbico. En el captulo 1 se hizo referencia a las diferencias entre hipoxia e isquemia, independientemente de esto, ante una lesin por hipoxia-isquemia se alteran el pH y una serie de acontecimientos bioqumicos que llevan a una lesin celular variable en intensidad en dependencia de la duracin de la isquemia y los tipos de clulas afectadas. A continuacin resumimos la secuencia de acontecimientos en el dao celular por hipoxia. Prdida de la fosforilacin oxidativa y la generacin de ATP. Insuficiencia de la bomba de sodio- potasio con salida de potasio al espacio extracelular e ingreso de sodio y agua, lo cual produce hinchazn o tumefaccin celular. Prdida progresiva de glucgeno y disminucin de la sntesis proteica. Dispersin del citoesqueleto con prdida de las caractersticas estructurales (prdida de microvellosidades, formacin de burbujas en la superficie celular y aparicin de figuras de mielina). Hinchazn de las mitocondrias.

 Dilatacin del retculo endoplasmtico. En este momento pueden producirse consecuencias funcionales graves, por ejemplo, el msculo cardaco, deja de contraerse a los 60 segundos de oclusin coronaria, sin embargo, esta prdida de contractilidad no significa muerte celular, si se restablece el aporte de oxgeno, estas alteraciones desaparecen, son reversibles. Si la isquemia persiste, contina la evolucin de los eventos, aparece la lesin irreversible y la muerte celular (necrosis). Los principales acontecimientos son: Intensa tumefaccin de las mitocondrias, dao extenso de las membranas plasmticas e hinchazn lisosomal. Entrada masiva de calcio hacia el interior de la clula. Muerte celular y degradacin de los componentes celulares y escape de las enzimas al espacio extracelular y entrada de macromolculas del espacio intersticial. La clula muerta puede reemplazarse por grandes masas compuestas por fosfolpidos en forma de figuras de mielina que posteriormente son fagocitadas por otras clulas o degradadas a cidos grasos, estos residuos de cidos grasos pueden calcificarse. En la lesin por hipoxia- isquemia ocurre muerte celular por necrosis. Actualmente existen datos de la probable contribucin de la apoptosis activada por liberacin de molculas pro-apoptticas provenientes de la mitocondria daada. Existen lesiones por hipoxia- isquemia que van seguidas de una restauracin del riego sanguneo o reperfusin a los tejidos isqumicos, lo que da lugar a la recuperacin de las clulas, siempre que estn lesionadas de forma reversible. Sin embargo, dependiendo de la intensidad y duracin de la lesin isqumica, un nmero variable de clulas puede continuar la evolucin hasta la muerte, mediante necrosis y apoptosis tras restaurar el riego sanguneo. Esta lesin isquemia - reperfusin es un proceso clnicamente importante en situaciones como en los infartos miocrdicos y cerebrales. Para la lesin de reperfusin se han propuesto varios mecanismos: Generacin aumentada de radicales libres de oxgeno por el parnquima, las clulas endoteliales y los leucocitos que infiltran el parnquima. Transicin de la permeabilidad mitocondrial favorecida por las especies reactivas oxgeno. Asociacin de la lesin isqumica con inflamacin que produce lesin

adicional.

Patogenia de la lesin celular. La lesin celular es el resultado de anomalas funcionales y bioqumicas, en uno o ms componentes celulares, por lo cual, las clulas sufren cambios secuenciales, bioqumicos y morfolgicos segn progresa la lesin. Para comprender la patogenia de la lesin celular, deben rememorar la estructura y funcin de la clula y sus organelos, estudiadas en la asignatura Morfofisiologa humana I Principios generales en la patogenia de la lesin celular. La respuesta celular al estmulo nocivo depende del tipo, la duracin y la intensidad del mismo. Las consecuencias del dao celular dependen del tipo, el estado y la capacidad de adaptacin de la clula expuesta. Los cuatro sistemas bioqumicos vulnerables a cualquier tipo de dao celular son: 1. la integridad de las membranas celulares 2. la respiracin aerbica 3. la sntesis de protenas 4. la preservacin del material gentico de la clula Las consecuencias del dao celular afectan a gran cantidad de elementos celulares, independientemente del sitio de ataque inicial, evento denominado Consecuencias globales. Los cambios morfolgicos se hacen evidentes, slo despus de haberse afectado algn sistema bioqumico dentro de la clula. Principales Mecanismos bioqumicos (moleculares) que intervienen en la lesin celular 1. Deplecin de ATP 2. Prdida de la homeostasis del calcio 3. Aumento del calcio intramitocondrial 4. Acmulo de radicales libres derivados del oxgeno (estrs oxidativo). 5. Defectos en la permeabilidad de la membrana 6. Dao mitocondrial Deplecin de ATP: Su afectacin primaria se asocia a la hipoxia / isquemia, a la hipoglicemia y a la lesin qumica (txica). La prdida de ATP produce un fallo de las bombas inicas (dao en la bomba Na-K), en la biosntesis de protenas y la lipognesis. O2 y Radicales Libres de Oxgeno: En las clulas se generan constantemente

metabolitos de oxgeno altamente reactivos. Su sobreproduccin contribuye a dao celular en procesos como radiacin, agentes qumicos, inflamacin, dao hipxico reperfusin, envejecimiento celular y agentes microbianos que inducen la fagocitosis. Pueden daar lpidos, protenas y cidos nucleicos, particularmente componentes claves de la membrana celular. Se producen en pequeas cantidades, pero toda clula tiene sistemas de control y disposicin para destruirlos, los sistemas antioxidantes, como las vitaminas A, C, E, el hierro, el cobre y las enzimas especializadas catalasa y superxido dismutasa. Un desequilibrio entre los sistemas generadores y limpiadores de radicales libres da lugar al estrs oxidativo, situacin que se asocia a la lesin celular observada en muchos procesos patolgicos, adems ellos son capaces de iniciar acciones autocatalticas que dan lugar a su vez a otros radicales libres propagando el dao en cadena. Prdida de la homeostasis del calcio: El calcio en condiciones normales se encuentra en concentraciones bajas intracelularmente, almacenado a nivel de la mitocondria y el retculo endoplasmtico. Durante el dao isqumico, aumentan los niveles de Ca citoplasmtico, debido a un incremento en la permeabilidad de la membrana celular y por liberacin mitocondrial y reticular de calcio, como consecuencia final se va a producir un aumento de la permeabilidad inespecfica de la membrana celular y la activacin de grupos enzimticos (ATPasa, endonucleasas, fosfolipasas, proteasas), que adems son capaces de iniciar acciones autocatalticas que a su vez generan radicales libres, propagando el dao en cadena. Dao Mitocondrial: Las mitocondrias son dianas importantes de casi todos los estmulos lesivos, incluyendo hipoxia y toxinas, en ella se producen cambios morfolgicos. Pueden lesionarse por aumento del Ca2+ citoslico, por estrs oxidativo, por degradacin de fosfolpidos a travs de las vas de fosfolipasas A2 y esfingomielina y por sus productos de degradacin (peroxidacin lipdica).Ocurre la formacin de canales de alta conductancia en la membrana interna mitocondrial, que aunque es reversible en los primeros estadios, se hace permanente si persiste el estmulo desencadenante. Cuando la permeabilidad mitocondrial se hace irreversible, la clula sufre un golpe mortal. El dao de las mitocondrias puede asociarse a la salida del citocromo C al citosol, este acontecimiento patolgico es con probabilidad un determinante clave de la muerte celular. Defecto en la membrana celular (membranas plasmticas, mitocondriales y

lisosomales): Su

agresin

directa

puede

ser

producida

por

toxinas

bacterianas, protenas vricas, lesiones inmunitarias (sobre todo por componentes citolticos del complemento), agentes fsicos y qumicos. Los mecanismos bioqumicos que pueden contribuir al dao de la membrana son la disfuncin mitocondrial, la prdida de fosfolpidos de la membrana, anormalidades citoesquelticas, especies de oxgeno reactivo y productos de descomposicin de los lpidos. Cuando se presenta un dao a nivel de la membrana celular, se pierde el equilibrio osmtico con aflujo de lquidos e iones y prdidas de protenas, enzimas, coenzimas, y cidos ribonucleicos, adems se pierden metabolitos vitales en la reconstruccin del ATP. Utilizaremos el mecanismo de produccin de la lesin celular por hipoxia debido a la oclusin parcial en una de las arterias coronarias para explicar la sucesin de acontecimientos bioqumicos y morfolgicos que se producen. Mecanismo de Produccin de la Lesin Celular por Hipoxia La oclusin vascular disminuye la presin de oxgeno dentro de la clula, la fosforilacin oxidativa y la generacin de ATP esto afecta muchos procesos de sntesis y degradacin celular y trae como consecuencias: 1. insuficiencia de la bomba de sodio potasio 2. se obtiene la energa a partir de la gluclisis anaerbica 3. falla la bomba de calcio 4. hay dispersin del citoesqueleto con prdida de las caractersticas estructurales. 5. Se hinchan las mitocondrias y se dilata el retculo endoplsmico. Hasta este punto la lesin es reversible y puede tener consecuencias funcionales graves. Si la isquemia persiste, evoluciona a la lesin irreversible morfolgica y funcionalmente, seguida de muerte celular, caracterizada por: - intensa tumefaccin de las mitocondrias - dao extenso de las membranas plasmticas - hinchazn y ruptura de los lisosomas.

Conclusiones. 1. La adaptacin y la lesin o dao celular reversible e irreversible constituyen las etapas de transformacin morfolgica y funcional que pueden sufrir las clulas, cuando son sometidas a estrs fisiolgico y a estmulos patolgicos, en dependencia de la intensidad y el tiempo de duracin de estos. 2. Los tipos de adaptaciones celulares son la atrofia, la hipertrofia , la hiperplasia y la metaplasia. Cada uno de ellos tienen caractersticas morfolgicas especficas que las diferencian y le permiten mantener la funcin celular. 3. Los principales mecanismos bioqumicos y las alteraciones morfolgicas subcelulares en la lesin celular por hipoxia son: la disminucin de la fosforilacin oxidativa y la sntesis de ATP, la prdida de la homeostasis del calcio con entrada masiva al interior celular, la tumefaccin y disfuncin mitocondrial y los defectos en la funcin y ruptura de las membranas plasmticas. Bibliografa. 1. Patologa Estructural y Funcional. Seleccin de temas. Robbins. SL. Captulo 1, pginas 3 5. 2. Patologa Estructural y Funcional. Robbins. S.L. Seleccin de temas. Captulo1, pginas 8 14. 3. Patologa Estructural y Funcional. Seleccin de temas. Robbins. SL. Captulo 2, pginas 34 41. 4. Manual de la asignatura Morfofisiopatologa Humana I. 5. Galera de imgenes/galera de Patologa/Lesin celular/Adaptaciones celulares. 6. Neopat. Sistema de clases prcticas de Patologa General.

SEMANA: 4 Actividad Orientadora 4 TEMA: 2: Dinmica de la lesin y muerte celular. TTULO: Alteraciones morfolgicas y funcionales de la lesin celular. Para la mejor comprensin de estos contenidos, rememoren los conceptos: adaptacin celular, lesin celular reversible, lesin celular irreversible y muerte celular. Adaptacin celular: estado nuevo, alterado o reactivo, intermedio entre la clula normal y la sometida a un estado de alarma (esfuerzos fisiolgicos ms excesivos) o a algunos estados patolgicos, en el que la clula preserva su viabilidad y modula su funcin en respuesta a tales estmulos. Lesin celular (dao celular): Es el conjunto de alteraciones bioqumicas y morfolgicas que se producen en una clula despus que sobre ella acta un agente lesivo; tanto si la adaptacin no es posible o si se exceden los lmites de la misma. Lesin celular reversible: Son los cambios bioqumicos y morfolgicos que sufren las clulas como resultante de una lesin no mortal, los cuales desaparecen una vez que el agente lesivo ha dejado de actuar. Lesin celular irreversible: Son los cambios bioqumicos y morfolgicos que sufren las clulas como resultante de una lesin mortal, las cuales son irreversibles, aunque el agente lesivo deje de actuar. Muerte celular: Son los cambios morfolgicos que se observan en la clula irreversiblemente lesionada. Existen dos patrones que difieren en su morfologa, mecanismos de produccin e importancia en los procesos fisiolgicos y patolgicos del organismo: Necrosis y Apoptosis.

Lesin Celular Reversible. La lesin celular reversible, se reconoce por dos cuadros morfolgicos: la tumefaccin celular, nombrada tambin cambio o vacuolizacin hidrpica por algunos autores. La metamorfosis grasa o cambio graso (esteatosis). La tumefaccin celular es la primera manifestacin de casi todas las formas de lesin celular, resulta de la prdida de la funcin de las bombas inicas de las membranas plasmticas dependientes de energa. Los rganos ms afectados son el hgado, el corazn y los riones. Cuando estn afectadas muchas clulas en un rgano, este aumenta de tamao, de peso y se torna plido y turgente. Al

examen en el microscopio ptico, se observan pequeas vacuolas claras dentro del citoplasma. El cambio graso ocurre en la lesin hipxica y en varias formas de lesin txica y metablica, los rganos ms afectados son el corazn y el hgado, cuyas clulas dependen o intervienen en el metabolismo graso. En el hgado, la acumulacin progresiva de grasa produce aumento de volumen y de peso, hasta de 3 a 6 kilogramos, tomando aspecto amarillo, blando y grasiento. Microscpicamente, se manifiesta por la aparicin de vacuolas claras de diferentes tamaos en el citoplasma de los hepatocitos que pueden llegar a romperse y formar quistes grasos. Para identificar el contenido de la vacuola se utilizan tcnicas especiales de coloracin, para corroborar si el contenido de las vacuolas claras intracitoplasmticas, es agua o grasa, se realiza la tcnica de coloracin especial Rojo oleoso (se puede observar en la imagen de la videoconferencia la grasa teida de color rojo). Cambio graso en el hgado Utilizaremos el hgado por ser el rgano ms afectado por el cambio graso, para explicar el papel de las evidencias diagnsticas en este proceso patolgico. Las principales causas que producen cambios grasos en el hgado o esteatosis heptica son el alcoholismo y la dieta rica en grasas, para realizar el diagnstico de esta lesin celular reversible , se utilizan varios exmenes de laboratorio clnico que evidencian el dao estructural y funcional, y la ecografa como mtodo imagenolgico. En este proceso patolgico, entre las determinaciones que se alteran, se eleva la actividad de las enzimas intrahepticas aspartato aminotransferasa y alanino amino transferasa. Aprecien en la VO la ecografa heptica, la imagen de color blanquecino, que corresponde con una ecogenicidad aumentada del hgado compatible con esteatosis heptica.

Lesin Celular Irreversible Una lesin celular irreversible, seguida de muerte celular, es producto de la respuesta a un estmulo persistente o suficientemente intenso desde el inicio de la agresin. Existen dos patrones de muerte celular: la apoptosis y la necrosis. La apoptosis, interviene en procesos fisiolgicos y patolgicos, es una forma de muerte celular inducida por un programa intracelular estrechamente regulado. La necrosis, siempre es un proceso patolgico, y se refiere a los cambios morfolgicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo, como resultado de la accin progresiva de las enzimas lisosomales. Cambios morfolgicos en la necrosis celular.

Los cambios morfolgicos citoplasmticos y nucleares de una clula necrtica al microscopio ptico son: En el citoplasma: aumento de la eosinofilia, aspecto homogneo y vacuolado, como comido de polillas y calcificacin de la clula muerta. Los nucleares aparecen como uno de los siguientes patrones: Picnosis: caracterizada por encogimiento nuclear y aumento de la basofilia. Cariolisis: desvanecimiento de la cromatina. Cariorrexis: fragmentacin nuclear. Patrones morfolgicos bsicos de las clulas necrticas. Una vez que las clulas necrticas han sufrido estas alteraciones, el conjunto de ellas puede adoptar cuatro patrones morfolgicos bsicos: a) necrosis por coagulacin b) colicuativa o liquefactiva c) caseosa d) enzimtica de las grasas La apariencia morfolgica de cada uno de estos cuadros de necrosis, es el resultado de la desnaturalizacin de las protenas o de la digestin enzimtica de las clulas por los mecanismos de autlisis y heterlisis. Necrosis por coagulacin: Su causa ms frecuente es la hipoxia e isquemia en todos los tejidos excepto en el sistema nervioso central, el patrn primario es la desnaturalizacin de las protenas macroscpicamente, el aspecto del foco de necrosis vara con el tiempo de establecida la muerte celular, si es reciente se observa plido, firme y algo tumefacto, posteriormente se torna amarillenta y se reblandece, microscpicamente la clula se torna eosinofila y conserva sus contornos. El ejemplo clsico de este tipo de necrosis es el infarto agudo del miocardio por oclusin de una de las arterias coronarias. Observen en la VO el rea amarillenta de necrosis, y en la vista microscpica la eosinofilia celular, la ausencia de ncleos y la permanencia de los contornos celulares, detalle conocido como imagen en fantasma o en lpida sepulcral. Estos cambios morfolgicos, requieren horas para desarrollarse, por ello , cuando el paciente fallece en las primeras 8 a 12 horas de iniciada la lesin celular irreversible, no se detectan cambios macroscpicos, ni al microscopio ptico. Necrosis colicuativa Las causas ms frecuentes de Necrosis colicuativa son las lesiones isqumicas a nivel del sistema nervioso central debido a oclusin arterial. Macroscpicamente el rea necrtica esta reblandecida, con el centro licuado debido a la protelisis y digestin progresiva por autlisis y heterlisis,

convirtindose en un lquido proteinceo que ocupa una cavidad qustica. Microscpicamente el contenido de la cavidad consiste en restos celulares necrticos y clulas gliales que contienen material fagocitado, las imgenes de la VO muestran un rea qustica de infarto cerebral y sus alteraciones histolgicas. Necrosis caseosa La Necrosis caseosa: es una variante de la necrosis de coagulacin, se produce por algunos microorganismos especialmente el micobacterium tuberculosis. Macroscpicamente los focos de necrosis son de color blanco amarillento, blandos, granulares, friables, semejantes al queso seco, bien delimitados del tejido vecino normal. Microscpicamente, se observa el rea de necrosis rodeada por una pared inflamatoria granulomatosa. En la imagen de la VO se observa el rea de necrosis caseosa en el curso de la tuberculosis pulmonar. Necrosis Enzimtica de las Grasas. En el curso de una pancreatitis aguda ocurre Necrosis Enzimtica de las Grasas la que Macroscpicamente se evidencia por focos necrticos pequeos, firmes, amarillo-blanquecinos, a nivel del tejido adiposo pancretico, peripancretico, mesenterio y epipln, como resultado de una reaccin de saponificacin. Microscpicamente, los focos de clulas grasas necrticas presentan contornos vagos y presencia de depsitos de calcio granulosos, basfilos y amorfos, llamados jabones, rodeados de una reaccin inflamatoria. Evolucin de la necrosis La necrosis, en su evolucin va seguida de inflamacin local y del proceso de reparacin en el esquema de la VO se representa la evolucin de la necrosis por coagulacin en un infarto agudo del miocardio. Observen las clulas del miocardio normal, la necrosis de coagulacin en el rea afectada con intensa eosinofilia entre las 12 y las 18 horas, la presencia de reaccin inflamatoria a polimorfonucleares neutrfilos en el rea de necrosis aproximadamente a las 24 horas, seguida del proceso reparativo por cicatrizacin a partir de la tercera semana de evolucin. Efectos de la necrosis celular sobre el resto del organismo El efecto de la necrosis celular sobre el resto del organismo depende del rgano afectado. As ponemos algunos ejemplos: La necrosis extensa del epitelio tubular renal resulta en una insuficiencia renal aguda que puede provocar la muerte del paciente. El hgado es un rgano de gran reserva funcional, por lo que la necrosis tiene que ser muy extensa para que se afecte la funcin heptica. Una necrosis esplnica tiene poca repercusin funcional sobre el organismo, ya que la esplenectoma es compatible con la vida.

 El infarto cerebral con necrosis colicuativa puede dejar secuelas de incapacidad motora permanente porque las clulas nerviosas no pueden ser reemplazadas. Evidencias diagnsticas en los diferentes tipos de necrosis A continuacin expondremos las evidencias diagnsticas imagenolgicas y de laboratorio clnico en los diferentes tipos de necrosis. En las necrosis, el aparato enzimtico de la clula se destruye, por lo que las enzimas salen a la circulacin general y su actividad puede ser evidenciada, ejemplos: En la pancreatitis aguda la amilasa y la lipasa sricas se elevan proporcionalmente a la intensidad del dao celular. Durante el infarto cerebral la isoenzima Creatina kinasa cerebral incrementa su actividad considerablemente en el plasma. Infarto agudo del miocardio las enzimas aspartato amino transferasa, Creatina kinasa miocrdica y lctico deshidrogenasa incrementan su actividad en el tiempo. Evidencias diagnsticas imagenolgicas El tejido afectado por la necrosis puede ser evidenciado por varios mecanismos de produccin de imgenes, en esta resonancia magntica nuclear de cerebro les mostramos en la VO un ejemplo de infarto cerebral con necrosis liquefactiva. Aqu te mostramos en la VO una tomografa axial computarizada abdominal donde puedes observar un rea de necrosis con hemorragia sobreaadida, en la cola del pncreas, en el curso de una pancreatitis aguda. Esta imagen te muestra un Rayos X de trax donde se aprecian en ambos lbulos pulmonares superiores zonas de radiotransparencias rodeadas por radiopacidad que corresponden a la necrosis caseosa de un paciente que padece de tuberculosis pulmonar. Apoptosis En la apoptosis, el otro tipo de muerte celular, la clula apopttica se observa al microscopio ptico, como una masa redondeada de citoplasma con coloracin intensamente eosinofila y fragmentos de cromatina nuclear y no se acompaa de reaccin inflamatoria. Se debe conocer para aclarar al estudiante cualquier duda respecto a este tipo de muerte celular que la apoptosis. Es una forma importante y distintiva de muerte celular cuyo objetivo es el de eliminar las clulas del husped que ya no son necesarias. Causas de apoptosis.

1. Destruccin programada de las clulas durante la embriognesis. 2. Involucin dependiente de hormonas (Ej. Destruccin de las clulas endometriales durante el ciclo menstrual, regresin de la mama lactante despus del destete, involucin prosttica despus de la castracin.) 3. Delecin celular en las poblaciones celulares en proliferacin (Ej. Epitelio de las criptas intestinales.) 4. Muerte celular en tumores, tanto en la regresin como en el crecimiento celular activo. 5. Muerte de neutrfilos en la respuesta inflamatoria aguda. 6. Muerte de clulas inmunitarias, tanto linfocitos B como T por deplecin de citocinas. 7. Muerte celular inducida por clulas T citotxicas, como en el rechazo inmunitario celular y en la enfermedad injerto contra husped. 8. Atrofia patolgica de rganos parenquimatosos tras la obstruccin de conductos como sucede con pncreas, partida, rin. 9. Lesin celular en ciertas enfermedades virales (Ej. Cuerpos de Councilman en la hepatitis viral.) 10. Muerte celular por estmulos nocivos cuando se administran en dosis bajas como el calor, radiacin, frmacos. Estos mismos agentes a dosis elevadas producen muerte celular y necrosis. Morfologa. Los siguientes rasgos morfolgicos caracterizan a las clulas que sufren apoptosis: 1. Constriccin celular: disminuye el tamao celular, el citoplasma se condensa, los organitos se encuentran ms agrupadas. 2. Condensacin de la cromatina: la cromatina se agrega por debajo de la membrana nuclear en masas bien delimitadas. El ncleo puede romperse en dos o ms fragmentos. 3. Formacin de vesculas citoplasmticas y cuerpos apoptticos: las clulas apoptticas muestran inicialmente intensa vesiculacin en la superficie, despus sufren fragmentacin en numerosos cuerpos apoptticos rodeados de membrana

y compuestos de citoplasma y organitos agrupados, con o sin un fragmento nuclear. 4. Fagocitosis de las clulas o cuerpos apoptticos: realizada por las clulas sanas adyacentes, ya sean parenquimatosas o macrfagos. Los cuerpos apoptticos se degradan rpidamente dentro de los lisosomas y las clulas adyacentes migran o proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la clula apopttica suprimida. Esta descripcin es aplicable a la apoptosis en condiciones fisiolgicas como durante la embriognesis y la deleccin de clulas inmunitarias. Los estmulos pueden producir formas indeterminadas de muerte celular con caractersticas de necrosis y de apoptosis que ha sido denominada necrosis secundaria. El estudio histolgico en los tejidos teidos con H/E demuestra que la apoptosis afecta a clulas aisladas o a pequeos grupos de clulas. La clula apopttica aparece como una masa redondeada u oval de citoplasma intensamente eosinfilo en cuyo interior se observan fragmentos de cromatina nuclear densa. A diferencia de la necrosis, en la apoptosis se conserva la membrana plasmtica, esto, unido a que los cuerpos apoptticos son fagocitados rpidamente, hace que la apoptosis no se acompae de respuesta inflamatoria. Mecanismos. La apoptosis puede ser activada por diferentes seales o estmulos que conducen a la muerte celular y que van desde una falta de hormonas o factores trficos hasta agentes lesivos especficos. Este proceso consta de 4 componentes: 1. Vas de sealizacin, que inician la apoptosis. 2. Control e integracin, donde molculas reguladoras intracelulares inhiben, estimulan o favorecen la apoptosis. 3. Fase de ejecucin comn, es el programa de muerte real y que se lleva a cabo principalmente por la familia caspasa de las proteasas. 4. Eliminacin de las clulas muertas por fagocitosis.

1. Vas de sealizacin. Los estmulos apoptticos generan seales que son transmitidas a travs de la membrana plasmtica hasta molculas reguladoras o directamente hacia objetivos intracelulares. Los estmulos para la apoptosis pueden ser negativos (inhibidores)

o positivos, en el primer caso para supervivencia celular, en el segundo para su muerte. Entre los estmulos negativos tenemos hormonas, factores de crecimiento y citocinas. Los estmulos positivos pueden ser las interacciones receptor-ligador en la membrana plasmtica, especialmente los relacionados con el factor de necrosis tumoral. Pueden tambin estimular la apoptosis el calor, la radiacin, las infecciones virales. 2. Control e integracin. Es llevada a cabo por protenas especficas que establecen la conexin entre las seales de muerte y el programa de ejecucin. Estas protenas pueden determinar lo inevitable de la muerte celular o abortar las seales potencialmente letales. En esta fase se incluyen dos esquemas que no son mutuamente excluyentes: a) Transmisin directa de seales mediante protenas adaptadoras como un ligando Fas-Fas o de un receptor TNF que finalmente activan las caspasas y tambin para la destruccin de clulas efectoras por linfocitos T citotxicos, mediante la secrecin de perforina, una molcula capaz de formar poros y produccin de granzima B que activa las caspasas. b) El segundo esquema se refiere a la familia de protenas Bcl-2 que tiene funcin mitocondrial reguladora. Las seales apoptticas producen: Poros en la membrana interna mitocondrial provocando tumefaccin mitocondrial. Aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa, con liberacin de un activador de la apoptosis, el citocromo c, desde las mitocondrias al citosol. En ciertas clulas Bcl-2 puede tambin suprimir la apoptosis fijando protenas del citosol y secuestrndolas en la membrana mitocondrial como es el caso de la Apaf-1 cuya funcin es la activar las caspasas, tambin inhibe la liberacin del citocromo c. En la regulacin de la apoptosis estn vinculadas otras protenas importantes como la p53, que es un gen de supresin tumoral que se acumula cuando hay lesin del ADN, para el ciclo celular (en la fase G1) para que se repare la lesin, si la reparacin fracasa, entonces induce apoptosis. El gen p53 estimula normalmente la apoptosis, pero cuando est mutado o ausente como ocurre en algunos tumores, favorece la supervivencia celular. 3. Fase de ejecucin.

Es realizada por las caspasas (la c refleja un mecanismo de proteasa de cisterna, el trmino aspasa capacidad para fragmentar residuos de cido asprtico. Hay dos tipos de caspasas: Iniciadoras como la caspasa 9 que se une a Apaf-1, y la caspasa 8, estimulada por el ligador Fas-Fas y, Caspasas ejecutivas, que alteran el citoesqueleto al fragmentar las protenas del mismo y de la matriz celular.

4. Eliminacin de las clulas muertas. Las clulas apoptticas y sus fragmentos presentan molculas marcador en su superficie que facilitan su reconocimiento precoz y eliminacin por clulas adyacentes o fagocitos, proceso tan eficaz que las clulas muertas desaparecen sin dejar huella y en ausencia casi completa de inflamacin. Trastornos asociados a inhibicin de apoptosis e incremento de la supervivencia celular: Cncer. Trastornos autoinmunes (si no son eliminados los linfocitos autoreactivos). Trastornos relacionados con aumento de la apoptosis y muerte celular: Enfermedades neurodegenerativas (atrofia muscular espinal). Lesin isqumica (infarto del miocardio) y accidente cerebrovascular. Deplecin linfoctica inducida por virus (SIDA).

Conclusiones 1. Los cuadros morfolgicos de la lesin celular reversible son: la tumefaccin celular y los cambios grasos con etiopatogenia y caractersticas morfolgicas diferentes. 2. Los cuadros morfolgicos de lesin celular reversible se caracterizan histolgicamente al microscopio ptico, por vacuolas claras intracitoplasmticas que contienen agua o grasa respectivamente, las cuales se identifican a travs de coloraciones especiales. 3. La lesin celular reversible, se acompaa de trastornos en la funcin de los rganos afectados. El cambio graso en el hgado se evidencia a travs de los exmenes de laboratorio que exploran la funcin heptica y la ecosonografa. 4. La necrosis y la apoptosis son patrones de muerte celular diferentes en cuanto a las causas, los mecanismos de produccin y los cambios morfolgicos 5. Los patrones morfolgicos bsicos de necrosis resultan de la desnaturalizacin de las protenas o de la digestin enzimtica de las clulas, ellos son: por coagulacin, colicuativa o licuefactiva, caseosa y enzimtica de las grasas, con particularidades en cuanto a su etiopatogenia, morfologa y evidencias diagnsticas, y similitudes en cuanto a los factores que rigen su evolucin y repercusin funcional. bibliografa. 1. Patologa Estructural y Funcional. Seleccin del Robbins. Captulo1, pgina 20-28. 2. Patologa Estructural y Funcional. Robbins. 7ma edicin, Captulo1, pgina 2628. 3. Manual de la asignatura Morfofisiopatologa humana I. 4. Galera de imgenes/imgenes de patologa / lesin y muerte celular/ lesin celular irreversible.

SEMANA: 5 Actividad Orientadora 5 TEMA: 2: Dinmica de la lesin y muerte celular. TTULO: Acumulaciones intracelulares de sustancias. Acumulaciones Intracelulares Las acumulaciones intracelulares, son manifestaciones de los trastornos del metabolismo celular, donde se almacenan materiales en cantidades anormales en el interior de la clula. Atendiendo a la naturaleza y el origen de la sustancia acumulada se dividen en tres categoras: 1. Constituyentes celulares normales acumulados en exceso, como el agua, las grasas, los carbohidratos y los lpidos. 2. Sustancias anormales. 3. Pigmentos. Los dos ltimos de procedencia endgena y exgena. Estas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente y pueden ser inocuas o altamente txicas para las clulas, provocando trastornos funcionales. Constituyentes celulares anormales. Ejemplos de los constituyentes celulares normales acumulados en exceso: la presencia de vacuolas de agua en la tumefaccin celular renal. el acmulo de grasa en vacuolas intracitoplasmticas en el cambio graso heptico. la presencia de cristales de colesterol en la placa de ateroma en la aterosclerosis. el depsito de glucgeno en los tbulos renales, en los hepatocitos y en otras estructuras en la diabetes mellitus. La aterosclerosis y la diabetes mellitus son exponentes de las alteraciones del metabolismo de los lpidos y de los carbohidratos Sustancias anormales Ejemplo de acumulaciones de sustancias anormales endgenas. los defectos genticos enzimticos como el de alfa 1 antitripsina causante de cirrosis heptica. Observen en la videoconferencia la fotomicrografa de un corte de hgado teido con la reaccin de PAS, la presencia de glbulos intracitoplasmticos de color rojo naranja correspondientes al acmulo de la protena mutante acumulada en esta enfermedad.

Ejemplo de acumulaciones anormales exgenas: es el acmulo de partculas de carbn y slice inhaladas de la atmsfera, causante de la silicosis y antracosis. Pigmentos Los pigmentos son sustancias coloreadas acumuladas en el interior de la clula y que por lo general, no desencadenan una respuesta inflamatoria. Tenemos dos tipos: 1. Los exgenos, provienen del exterior del cuerpo, el ms frecuente es el contaminante areo, por ejemplo el polvo de carbn, muy frecuente en la vida urbana, causante del ennegrecimiento de los tejidos pulmonares, conocida como antracosis y otra forma de pigmentacin exgena en la piel es la producida por los tatuajes. 2. Los endgenos, entre los que estn la melanina, un constituyente normal de las clulas, que en ocasiones se acumula de forma anmala. Observen en la imagen de la videoconferencia la coloracin oscura de un melanocarcinoma en la piel, y el depsito del pigmento melnico, de color marrn negruzco, en sus clulas. Otros pigmentos endgenos son la bilirrubina, la lipofuscina y la hemosiderina, causante de la hemosiderosis y la hemocromatosis, de las cuales se orientar estudiar la causa, el aspecto morfolgico y las alteraciones funcionales de estas enfermedades. Diabetes Mellitus y Aterosclerosis como ejemplo de acumulaciones intracelulares. Entre las acumulaciones intracelulares estudiaremos la diabetes mellitus como ejemplo principal de un trastorno en el metabolismo de la glucosa y la aterosclerosis, caracterizada por acmulo de colesterol y sus steres en las clulas musculares lisas y en los macrfagos en la capa ntima de las arterias de gran y mediano calibre. Aterosclerosis La aterosclerosis, es una enfermedad que afecta las arterias elsticas y musculares de mediano y gran calibre y se caracteriza por la formacin de placas lipdicas fibro - inflamatorias en la tnica ntima, denominadas ateromas, stas sobresalen en la luz vascular, la obstruyen y debilitan la media subyacente. Las placas de ateroma se localizan fundamentalmente en las arterias elsticas, como la aorta y sus ramas coronarias, cerebrales, renales e ilacas. El desarrollo de la placa de ateroma ha sido un proceso dinmico a lo largo de varios decenios, las estras adiposas representan la lesin ms temprana de la aterosclerosis, stas apenas se elevan sobre la superficie endotelial, por lo cual

no afectan el flujo sanguneo, pueden llegar a medir un centmetro y son de color amarillento, estn compuestas por clulas espumosas llenas de lpidos, observen en el esquema el engrosamiento de la ntima y las clulas responsables del mismo. La placa de ateroma es una lesin focal elevada en la ntima, con un centro blando, amarillento y grumoso de lpidos, principalmente colesterol y sus steres, cubierto por una envoltura fibrosa, blanca y firme. La lesin avanzada presenta complicaciones como son ulceracin, hemorragia, calcificacin, trombosis, abscedacin y fragmentacin sobreaadida a la placa, y atrofia de la media subyacente con dilatacin aneurismtica de la pared del vaso. La prevalencia y la gravedad de la enfermedad estn relacionadas con factores de riesgo no modificables: como la edad, el sexo y la gentica, y los potencialmente controlables: relacionados con la dieta y estilos de vida, como son las hiperlipidemias, la hipertensin, el tabaquismo y la diabetes mellitus, entre otros.

La aterosclerosis produce disminucin aguda o crnica de la perfusin arterial provocando isquemia a los rganos y tejidos. El esquema de la videoconferencia representa la historia natural de la enfermedad en relacin con las caractersticas morfolgicas y las complicaciones, las ms frecuentes son: infarto agudo del miocardio muerte sbita cardiaca cardiopata isqumica crnica infarto cerebral encefalopata isqumica gangrena de los miembros inferiores oclusin mesentrica aneurismas articos. Evidencias analticas diagnsticas de los trastornos del metabolismo lipdico. Los trastornos del metabolismo lipdico pueden evidenciarse a travs del lipidograma completo, encontrando incremento de las lipoprotenas de baja y muy baja densidad adems de los niveles de colesterol total. Cualquier tipo de lpidos se puede acumular en las clulas: triglicridos, colesterol/steres de colesterol y fosfolpidos. Ejemplos: La acumulacin de triglicridos en las clulas parenquimatosas hepticas y

miocrdicas en el cambio graso. La aterosclerosis, donde se acumula colesterol y sus steres en las clulas musculares lisas y los macrfagos dentro de la capa ntima de la aorta y las arterias de gran y mediano calibre. Los xantomas, son masas tumorales producidas por clulas espumosas (macrfagos) cargadas de colesterol, agrupadas en el tejido conectivo subepitelial de la piel y tendones, tpicos de los estados hiperglicmicos. Durante la inflamacin y la necrosis. En los focos inflamatorios, se acumulan macrfagos cargados de colesterol proveniente de la fagocitosis de las membranas de las clulas lesionadas, de fosfolpidos y figuras de mielina. En la colesterolosis, caracterizada por el acmulo focal de macrfagos cargados de colesterol en la lmina propia de la vescula biliar. En la enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad lisosmica donde existe deficiencia hereditaria de la enzima esfingomielinasa, que interviene en la degradacin de los lpidos. La infiltracin grasa del estroma, forma de acumulacin extracelular de lpidos dentro de las clulas del tejido conectivo del estroma, sobre todo en el pncreas y el corazn, generalmente sin afectar su funcin.

Diabetes Mellitus La diabetes mellitus, no es una entidad patolgica aislada, es un grupo de trastornos metablicos cuya caracterstica comn es la hiperglicemia producida como consecuencia de defectos en la secrecin de insulina, defectos en la accin de la misma o de una combinacin de ambos. Tipos de Diabetes Mellitus 1. Diabetes Mellitus tipo 1: caracterizada por una deficiencia absoluta de insulina debido a la destruccin autoinmunitaria de las clulas beta del pncreas. 2. Diabetes Mellitus tipo 2: que se debe a una combinacin de la disminucin de la capacidad de los tejidos perifricos para responder a la insulina, efecto conocido como resistencia perifrica a la accin de la insulina, y una respuesta secretora inadecuada de las clulas beta pancreticas con influencia de factores ambientales como el sedentarismo, la obesidad y los factores genticos, es la ms frecuente. Existen adems gran variedad de causas monognicas y secundarias responsables de los otros casos.

Cambios morfolgicos en la Diabetes Mellitus. Los cambios morfolgicos en la diabetes mellitus son variables, estn relacionados con las complicaciones sistmicas tardas debido a la afectacin de las arterias de gran y mediano calibre (enfermedad macrovascular), las membranas basales de los vasos de pequeo calibre (enfermedad microvascular) que es la base sobre la que se desarrolla la nefropata, la retinopata y algunas formas de neuropata diabtica. El inicio de las complicaciones, su gravedad y el nmero de rganos afectados est en dependencia del control metablico de la enfermedad. Alteraciones morfolgicas en el pncreas Paradjicamente en el pncreas las lesiones son inconstantes y de poco valor diagnstico, puede cursar incluso con el rgano normal. Las alteraciones morfolgicas pancreticas pueden aparecer en cualquier tipo de diabetes, pero son ms frecuentes en la tipo 1. La enfermedad macrovascular, expresada por aterosclerosis, acelerada en arterias musculares de gran y mediano calibre como la aorta y sus ramas, es responsable de los infartos del miocardio, la cardiopata aterosclertica, los infartos cerebrales y la gangrena de las extremidades inferiores, que constituyen las principales causas de muerte en estos pacientes. La enfermedad microvascular o microangiopata diabtica, es uno de los cambios morfolgicos ms distintivos de la enfermedad, se caracteriza por el engrosamiento difuso de las membranas basales de los capilares de la piel, los msculos esquelticos, la retina, los glomrulos renales y los nervios perifricos, entre otros. Los riones constituyen el rgano diana principal en esta enfermedad, pueden encontrarse tres tipos de alteraciones: 1. lesiones glomerulares 2. lesiones vasculares, principalmente aterosclerosis de las arterias renales y arterioloesclerosis hialina. 3. pielonefritis aguda y crnica Observen en la videoconferencia las imgenes histolgicas la glomeruloesclerosis intercapilar nodular o enfermedad de Kimmelstiel Willson, lesin patognomnica o tpica de la diabetes mellitus, caracterizada por ndulos ovoides de matriz mesangial en la periferia de las asas glomerulares y la arterioloesclerosis hialina con engrosamiento de las paredes de las arteriolas. La pielonefritis aguda y crnica es la inflamacin renal de etiologa infecciosa, frecuentemente causada por bacterianas y hongos, es ms grave y

frecuente en los pacientes diabticos. Una forma especial de pielonefritis aguda en la diabetes mellitus es la papilitis necrotizante caracterizada por necrosis de coagulacin en una o ms papilas pueden ser uni o bilateralmente. Como consecuencia de la nefropata diabtica, puede aparecer insuficiencia renal crnica que constituye la segunda causa de muerte en estos pacientes, slo superada por el infarto del miocardio.

Complicaciones tardas de la diabetes mellitus. Los efectos de la diabetes mellitus sobre una serie de rganos vitales producen complicaciones que pueden resultar invalidantes como: la enfermedad vascular cerebral y la perifrica, dolorosas como la neuropata o que ponen en peligro la vida como la enfermedad coronaria y la nefropata diabtica. Evidencias diagnsticas en la Aterosclerosis y Diabetes Mellitus. En la aterosclerosis y la diabetes mellitus con el empleo de la Imagenologa se evidencian las alteraciones que ocurren en el sistema cardiovascular producto de la estenosis y la obstruccin. Se utilizan: 1. RX simple. 2. La ecografa dopler pulsada, 3. Exmenes contrastados radiolgicos como la arteriografa y la angiotac. Ejemplos: en la radiografa de abdomen simple que muestra la videoconferencia se aprecian imgenes radiopacas que corresponden con ateromatosis de los vasos arteriales abdominales. En esta arteriografa abdominal se aprecia oclusin total de la aorta y en esta angiotac se aprecia oclusin por aterosclerosis. Evidencias analticas diagnsticas en la Diabetes Mellitus. La carencia parcial o total de insulina afecta el metabolismo celular, por lo cual podemos evidenciar analticamente hipoinsulinemia, hiperglicemia, glucosuria, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia. Calcificaciones patolgicas La calcificacin patolgica es el depsito anormal de sales de calcio en los tejidos. Existen diferentes tipos de calcificaciones. Tipos de Calcificaciones patolgicas o Calcificacin Distrfica: consiste en el depsito de sales de calcio en tejidos degenerados o muertos con niveles sricos de calcio normales y sin alteraciones en su metabolismo, se observa en las zonas de necrosis, las placas de ateromas y las vlvulas cardiacas envejecidas o

daadas. Macroscpicamente los depsitos de sales de calcio se observan como granulaciones de color blanquecino de tamao variable. Sus consecuencias funcionales dependen de su localizacin, ejemplo: en los casos de necrosis caseosa tuberculosa pulmonar no existen alteraciones funcionales, mientras que en las vlvulas mitral o artica dificultan el flujo sanguneo porque reducen la flexibilidad de las valvas y estrechan los orificios valvulares, sitios en los que causa disfuncin del rgano afectado. o Calcificacin Metastsica: es el depsito de sales de calcio en tejidos normales, debido a la hipercalcemia, alteracin del metabolismo del calcio observada en diversas enfermedades como la intoxicacin por vitamina D, la insuficiencia renal crnica y el hiperparatiroidismo entre otras. Su localizacin ms frecuente es el intersticio de la mucosa gstrica, los riones, los pulmones, las arterias sistmicas y las venas pulmonares. El aspecto morfolgico es semejante al descrito en las calcificaciones distrficas y aunque generalmente no producen disfuncin orgnica, la afectacin masiva de los pulmones y los riones puede ser causa de insuficiencia respiratoria aguda o insufiencia renal. o Calcinosis: es el depsito de sales de calcio en la piel, el tejido celular subcutneo, los msculos y los tendones, este tipo de acumulacin clcica no produce afectacin visceral. o Litiasis o clculos: tienen composicin variada, entre sus constituyentes estn las sales de calcio, se localizan frecuentemente en el rin, las vas urinarias excretoras y la vescula biliar, donde pueden traer consecuencias funcionales y complicaciones graves. Alteraciones Subcelulares. Para explicar la lesin celular hemos tomado a la clula como unidad, sin embargo, existen procesos patolgicos que se asocian con alteraciones en las organitos celulares y en el citoesqueleto. Las alteraciones ms demostrativas se producen en los lisosomas, en el retculo endoplsmico y en las mitocondrias. Ejemplo: la antracosis, enfermedad producida por persistencia de los residuos no digeridos de partculas de carbono inhaladas de la atmsfera por fallo en el catabolismo lisosomal, observen en la imagen que muestra la videoconferencia el color negruzco de los depsitos antes descritos macroscpicamente en el pulmn e histolgicamente en un ganglio linftico de drenaje pulmonar. Envejecimiento celular Los cambios estructurales y funcionales caractersticos del envejecimiento celular son resultado de la declinacin progresiva en la capacidad proliferativa de

la duracin de la vida de las clulas, y de los efectos de la exposicin a influencias exgenas. La imagen en la videoconferencia muestra acumulacin de pigmento de lipofuscina, de color dorado, que representa un producto de la peroxidacin lipdica y evidencia el dao oxidativo en las personas de edad avanzada.

Conclusiones. 1. Las acumulaciones intracelulares de sustancias segn su naturaleza y su origen pueden ser por exceso de : Sustancias normales como agua, lpidos, protenas, carbohidratos. Sustancias anormales de procedencia endgena y sustancias de procedencia exgena. 2. La lesin bsica de la aterosclerosis es el ateroma o placa ateromatosa y tiene tres variedades morfolgicas: Estras adiposas, bandas adiposas o lesin grado I Placas fibrosas o lesin grado II. Placa grave, complicada o lesin grado III. 3. El control de los factores de riesgo influye en la gravedad de la aterosclerosis. 4. Los vasos sanguneos ms afectados en la aterosclerosis son las arterias coronarias, las cerebrales, las renales y las de los miembros inferiores e intestinos, dando lugar a infartos miocrdicos, cerebrales y mesentricos, cardiopata isqumica crnica, aneurismas de la aorta, gangrena y muerte sbita. 5. La importancia clnica de la aterosclerosis radica en la capacidad de provocar trastornos funcionales graves por isquemia, en dependencia de la localizacin y el tipo de lesin ateromatosa. 6. Las calcificaciones patolgicas son el acmulo anormal de sales de calcio en los tejidos. 7. La calcificacin distrfica, la calcinosis y las litiasis producen trastornos funcionales en dependencia de su localizacin. 8. La calcificacin metastsica generalmente no producen trastornos funcionales. 9. Las principales cambios morfolgicos responsables de las complicaciones sistmicas tardas, en la Diabetes Mellitus son: los cambios arteriales que dan lugar a la enfermedad macrovascular, las alteraciones en las membranas basales de los vasos de pequeo calibre causantes de la microangiopata, las lesiones renales que provocan nefropata, las alteraciones en la retina causantes de retinopata y el dao a nivel de los nervios que provoca la neuropata.

10. El control de la glicemia es la va principal para minimizar la aparicin de las complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus porque estas dependen de la intensidad y la cronicidad de la hiperglicemia 11. Las evidencias analticas son imprescindibles para diagnosticar y evolucionar la diabetes mellitus 12. Las evidencias imagenolgicas son tiles en el diagnstico de la aterosclerosis. bibliografa

1. Patologa Estructural y Funcional. Seleccin del Robbins. Captulo1, pginas 28-32. 2. Patologa Estructural y Funcional. Robbins. 7ma edicin, Captulo1, pginas, 28-53. 3. Manual de la asignatura Morfofisiopatologa humana I. 4. NEOPAT. Material complementario de Anatoma patolgica. Aterosclerosis. 5. Galera de imgenes/imgenes de patologa / lesin y muerte celular/ aterosclerosis.

SEMANA: 6 Actividad Orientadora 6 TEMA 3: Respuesta tisular frente a la agresin. DESARROLLO Motivacin. Hoy orientaremos el tema de Inflamacin, recordarn que es un mecanismo inespecfico de defensa, por tanto sin ella las infecciones serian incontroladas y las heridas nunca curaran, su objetivo final es eliminar la causa inicial de la lesin y sus consecuencias, pero puede resultar perjudicial y ser causa de procesos patolgicos. Para ampliar los conocimientos en este tema, abordaremos el siguiente contenido: Inflamacin. Concepto. La inflamacin se define como una reaccin compleja ante agentes lesivos, consta de respuestas vasculares, migracin, activacin de leucocitos y reacciones sistmicas. La misma se clasifica en aguda y crnica de acuerdo al tiempo de evolucin: 1. la aguda tiene un comienzo rpido y es de duracin relativamente corta (minutos, horas o das) 2. la crnica es de duracin ms larga, puede extenderse durante meses o aos. La respuesta inflamatoria tiene lugar en el tejido conjuntivo vascularizado, e implica al plasma, las clulas circulantes, los vasos sanguneos y los constituyentes celulares y extracelulares del tejido conjuntivo. Las respuestas vascular y celular de la inflamacin estn mediadas por factores qumicos procedentes del plasma o de las clulas y que son activados por el propio estmulo inflamatorio. Componentes de la respuesta inflamatoria 1. Las clulas circulantes: neutrfilos, monocitos, eosinfilos, linfocitos, basfilos y plaquetas. 2. Las clulas del tejido conectivo: mastocitos, fibroblastos y macrfagos. 3. La matriz extracelular que contiene elastina, colgeno, y proteoglucanos.

4. Tambin participan amplificando la respuesta, otros sistemas de protenas plasmticas como las del complemento, cininas y factores de la coagulacin. Causas de las inflamaciones agudas Las reacciones inflamatorias causas, las ms comunes son: agudas estn desencadenadas por diversas

las infecciosas producidas por bacterias, virus, y parsitos. Te mostramos como ejemplo en la videoconferencia una piodermitis, lesin inflamatoria aguda de causa bacteriana. Fsicos Qumicos las reacciones inmunitarias la necrosis tisular los cuerpos extraos.

Mecanismos de Produccin de la Inflamacin El mecanismo de produccin de la inflamacin aguda incluye: cambios vasculares acontecimientos celulares

Cambios vasculares Los cambios vasculares estn dados por las modificaciones en el calibre de los vasos, dando lugar al aumento en el flujo sanguneo debido a la dilatacin arteriolar y a la apertura de los lechos capilares. Las alteraciones en la estructura de la microvasculatura con incremento de la permeabilidad vascular lo que permite la salida de la circulacin de protenas plasmticas y los leucocitos.

Acontecimientos celulares o fenmenos leucocitarios.

Los acontecimientos celulares o fenmenos leucocitarios estn dados por el movimiento de los clulas hacia el sitio del estmulo inflamatorio, el primer paso es: 1. La marginacin: los leucocitos que normalmente ocupan la parte central del flujo vascular acompaando a los eritrocitos, son desplazados hacia la periferia, ponindose en contacto con el endotelio vascular. 2. Los leucocitos de forma individual y en filas se colocan sobre el endotelio y se adhieren de forma transitoria lo que se denomina rodamiento. 3. Estos leucocitos posteriormente se adhieren firmemente en el endotelio y lo tapizan fenmeno denominado pavimentacin o adhesin. 4. Seguidamente los leucocitos se dirigen hacia las uniones de las clulas endoteliales atraviesan la membrana basal y salen al espacio extravascular, acontecimiento denominado Migracin. 5. Posteriormente estas clulas se dirigen al sitio de la lesin de forma unidireccional, orientadas por un gradiente qumico, proceso denominado quimiotaxis. Se observa la quimiotaxis en la imagen de la videoconferencia. 6. Finalmente la presencia de neutro filos y macrfagos en el sitio de la lesin realizan la fagocitosis del agente nocivo. Esta imagen por microscopia electrnica en la VO muestra un neutrfilo que va a fagocitar una bacteria. Te presentamos un esquema en la videoconferencia que resume las etapas de la fagocitosis: Se fija la bacteria a evaginaciones de seudpodos. Se ingiere la bacteria y se forma un fagosoma. El fagosoma se fusiona con el lisosoma. Las enzimas lisosmicas digieren el material capturado. Se expulsan de la clula los productos de digestin. la membrana llamada

Mediadores Qumicos Todos estos eventos estn mediados por la accin de sustancias qumicas llamados mediadores que proceden de las clulas del plasma, estos son activadas por el propio estmulo inflamatorio. La histamina se considera el primer

mediador de la fase inmediata que provoca vasodilatacin y aumento de la permeabilidad, ella se encuentra en los mastocitos, basfilos y plaquetas. Los mediadores qumicos son la causa de los acontecimientos que se han descrito de la inflamacin aguda. Sus principios generales son: 1. Los mediadores se originan del plasma o de las clulas. Los derivados del plasma estn presentes en forma de precursores que deben ser activados (Ej. El complemento). Los derivados de las clulas permanecen secuestrados dentro de las clulas en grnulos que deben ser secretados (Ej. La histamina en los mastocitos) o deben ser sintetizados de novo (Ej. Las prostaglandinas, citocinas). Las principales clulas que secretan o sintetizan mediadores son las plaquetas, neutrfilos, monocitos/macrfagos, mastocitos, endotelio, msculo liso, fibroblastos, clulas epiteliales. 2. La mayor parte de los mediadores se unen a receptores especficos situados en las clulas diana. Algunos presentan actividad enzimtica directa como las proteasas lisosomales o producen lesin de tipo oxidativo como los metabolitos del oxgeno. 3. Un mediador puede estimular la liberacin de mediadores por parte de la clula diana que a su vez, pueden ampliar o contrarrestar el estmulo inicial. 4. Los mediadores pueden actuar sobre uno o algunos tipos de clulas diana, o sobre mltiples tipos de clulas. A su vez, su efecto puede ser diferente segn el tipo de clula y tejido sobre el que actan. 5. Los mediadores tiene una vida corta, pueden degradarse como los metabolitos del cido araquidnico, ser inactivados por enzimas, como hace la cinasa con la bradicinina, son barridos, como hacen los antioxidantes con los metabolitos txicos del oxgeno o son inhibidos como hacen los inhibidores del complemento. 6. La mayor parte de los mediadores pueden producir efectos perjudiciales. Caractersticas morfolgicas de la inflamacin aguda Los cambios vasculares y celulares aguda se traducen clnicamente por: que ocurren en la respuesta inflamatoria

1. calor y rubor, debido a vasodilatacin y aumento de la vascularizacin. 2. edema a consecuencia de la salida de lquido y extravasacin de leucocitos. 3. dolor por la participacin de fibras nerviosas.

4. impotencia funcional. Sus caractersticas morfolgicas microscpicas fundamentales son: 1. la exudacin de lquidos y de protenas plasmticas 2. la migracin de leucocitos predominantemente los polimorfonucleares neutrfilos. Evolucin de la reaccin inflamatoria aguda La reaccin inflamatoria aguda, puede evolucionar hacia: la resolucin completa cuando la agresin est limitada, es de vida corta, o ha habido poca destruccin tisular y las clulas parenquimatosas daadas pueden regenerarse.Tambin puede evolucionar a una curacin por reemplazo del tejido necrtico por fibrosis el cual se produce cuando la destruccin tisular es cuantiosa como ocurre en los abscesos, cuando la agresin inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneracin, o cuando existe una exudacin abundante de fibrina. El tejido destruido se reabsorbe y finalmente es reemplazado por fibrosis. La otra evolucin es hacia una inflamacin crnica. Inflamacin Crnica Inflamacin crnica: ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no se puede resolver, debido a la persistencia del agente nocivo a alguna interferencia en el proceso normal de curacin. La inflamacin crnica es de duracin prolongada, dura semanas, meses o aos, se caracteriza porque la inflamacin active, la destruccin tisular y el intento de reparacion suceden simultneamente. Histolgicamente se observa, la presencia de linfocitos y macrfagos, necrosis tisular inducida por la persistencia del agente agresor o por las clulas inflamatorias, e intentos de curacin con la proliferacin de pequeos vasos sanguneos y fibrosis. Causas de la inflamacin crnica 1.Ciertos microorganismos provocan infecciones persistentes, ejemplo: el bacilo tuberculoso de baja toxicidad evoca una reaccin inmunitaria denominada hipersensibilidad retardada caracterizada morfolgicamente por una reaccin inflamatoria crnica granulomatosa. 2. La inhalacin prolongada de agentes exgenos como son las partculas de slice da lugar a una neumopata inflamatoria crnica llamada silicosis. Tambin la aterosclerosis es un proceso inflamatorio crnico de la pared arterial inducido por componentes lipdicos endgenos txicos del plasma.

3. Las reacciones inmunitarias contra componentes propios, se desarrollan por persistencia del autoantgeno, dando lugar a una respuesta inflamatoria crnica como ocurre en la Artritis reumatoidea. Patrones Morfolgicos Bsicos de de la Respuesta Inflamatoria Dependiendo de la intensidad de la reaccin inflamatoria, sus causas y la localizacin en los diferentes tejidos, se producen variaciones en los patrones morfolgicos bsicos de la respuesta inflamatoria. Los cambios morfolgicos explican las consecuencias funcionales que se producen en los procesos patolgicos de causa inflamatoria, y se evidencian a travs de los mtodos diagnsticos imagenolgicos y de la anatoma patolgica. En particular los procesos patolgicos caracterizados por repuesta inflamatoria crnica se acompaan de secuelas funcionales debido a la destruccin tisular y a la reparacin por tejido conectivo. Patrones morfolgicos de la inflamacin. Generales de la inflamacin aguda. Inflamacin serosa. Inflamacin fibrinosa. Inflamacin supurativa o purulenta.

Generales de la inflamacin crnica. Inflamacin mononuclear. Inflamacin granulomatosa.

De ambos tipos de inflamacin. lceras, pueden ser agudas y/o crnicas. Inflamacin citoptica y citoproliferativa. Inflamacin necrotizante.

Caractersticas y evidencias diagnsticas La Inflamacin serosa: se caracteriza por un fluido acuoso pobre en protenas denominado derrame, que procede del suero sanguneo o de las clulas mesoteliales que revisten las cavidades serosas como la pleura, peritoneo y pericardio. Se observa en quemaduras superficiales, infecciones virales, pleuritis tuberculosa, entre otras. En la radiografa de trax de la videoconferencia se

aprecia radiopacidad marginal del hemitrax derecho compatible con derrame pleural. La inflamacin fibrinosa: depende del resultado de la permeabilidad aumentada donde molculas mayores como el fibringeno atraviesan la barrera vascular, se forma la fibrina y se deposita en el espacio extravascular. Observen en la videoconferencia la imagen macroscpica y microscpica de una pericarditis fibrinosa y su evidencia imagenolgica a travs de una radiografa de trax donde se aprecia el aumento del dimetro del rea cardiaca por la acumulacin del exudado fibrinoso en el pericardio. La inflamacin supurativa o purulenta: es causada por bacterias pigenas como estafilococos, neumococos, meningococos, y otras. Se caracteriza por la aparicin de grandes cantidades de exudado purulento, constituido por neutrfilos, clulas necrticas y lquido de edema como se observa en la videoconferencia la imagen macroscpica y microscpica de una meningitis bacteriana. En la Resonancia Magntica Nuclear se aprecian ncleos de hiperintensidad que traducen el engrosamiento de las meninges por el exudado purulento. Ulcera: Es la solucin de continuidad, defecto o excavacin local en la superficie de un rgano, epitelio o mucosa, causado por descamacin del tejido inflamatorio necrtico. Pueden ser agudas y crnicas y observarse en el sistema digestivo, en las extremidades inferiores y en el cuello uterino, entre otras localizaciones. Te mostramos en la videoconferencia imgenes macroscpicas y microscpicas de una ulcera pptica y su evidencia imagenolgica a travs de una radiografa de estmago y duodeno donde se aprecia una lesin ulcerosa en el tercio medio de la curvatura menor gstrica. Te presentamos una lmina donde se visualiza una lesin ulcerada de estomago que se corrobora con el estudio imagenolgico. El granuloma: es un patrn distintivo de reaccin inflamatoria crnica, la lesin caracterstica es el granuloma, caracterizado por acumulacin focal de macrfagos activados, denominados clulas epitelioides, rodeadas por una corona de clulas mononucleares, principalmente linfocitos y la presencia de clulas gigantes . El prototipo de inflamacin granulomatosa es la tuberculosis, en la radiografa de trax se aprecian radiopacidades redondeadas que adoptan forma nodular de ambos lbulos superiores. Inflamacin necrotizante: Se caracteriza por destruccin tisular intensa, con necrosis. Presencia de pocas clulas inflamatorias, lo que hace que estas lesiones parezcan infartos con alteracin o perdida de la tincin nuclear basoflica y preservacin de los contornos celulares. Algunos patgenos como el clostridium perfringens productor de poderosas toxinas son responsables de este tipo de

patrn de respuesta. De igual manera parsitos como la Entamoeba hystolitica produce lceras en el coln y abscesos hepticos caracterizados por una destruccin tisular intensa con necrosis por licuefaccin. Inflamacin citoptica y citoproliferativa: Por lo general los virus producen este tipo de reaccin. Las lesiones se caracterizan por necrosis celular o proliferacin de las clulas, habitualmente con pocas clulas inflamatorias. Algunos virus se replican dentro de la clula y forman agregados vricos visibles como cuerpos de inclusin por ejemplo virus del herpes, e inducen fusin de las clulas para formar clulas gigantes multinucleadas. El dao celular focal en la piel puede hacer que las clulas epiteliales se desprendan, formando ampollas (fig .8-9). Algunos virus pueden hacer que las clulas epiteliales proliferen (verrugas venreas producidas por el virus del papiloma humano). Finalmente los virus pueden causar cambios displsicos y contribuir al desarrollo de neoplasias. Patrn Inflamatorio seudomembranoso. Esta forma de reaccin inflamatoria se caracteriza por la formacin de una membrana que suele estar constituida por fibrina precipitada, epitelio necrtico y leucocitos. La reaccin se observa exclusivamente en superficies mucosas, de ordinario en la faringe, la laringe, las vas respiratorias y el tubo intestinal. La formacin de la membrana resulta de una reaccin inflamatoria aguda desencadenada por una toxina necrosante por ejemplo la exotoxina diftrica, que causa la muerte de las clulas epiteliales superficiales seguida de descamacin y secrecin abundante de exudado fibrinosupurativo que aprisiona los restos necrticos y celulares y se forma una membrana semejante al caucho de color blanco grisceo sucio que reviste la superficie inflamada y erosionada. Respuesta de vasos y ganglios linfticos a la inflamacin A continuacin abordaremos el papel de los vasos y ganglios linfticos en la eliminacin de un agente agresor. El sistema de vasos y ganglios linfticos filtra y vigila los fluidos extravasculares y junto con el sistema fagoctico mononuclear constituye otra lnea de defensa del organismo. En las lesiones graves los linfticos pueden inflamarse secundariamente, esto provoca una linfangitis y lo mismo sucede en la linfadenitis con los ganglios linfticos de drenaje, esta se caracteriza histolgicamente por hiperplasia de los folculos y de las clulas fagocticas que tapizan los senos ganglionares. Si los efectores del sistema inmune localizados en los ganglios linfticos no detienen la infeccin, el microorganismo alcanza la circulacin vascular dando lugar a una bacteriemia

La reaccin inflamatoria local se acompaa de una respuesta sistmica o general conocida como reaccin de fase aguda, caracterizada por la induccin de fiebre, leucocitosis y aumento de las protenas de fase aguda. Muchos efectos generales de la fase aguda se deben a la accin combinada de citocinas. Los cambios sistmicos asociados con la inflamacin de causa infecciosa, pueden llevar al sndrome sistmico de respuesta inflamatoria con consecuencias graves pudiendo llegar a producirse shock, coagulacin intravascular diseminada, y distrs respiratorio del adulto. Evidencias diagnsticas en laboratorio clnico de la reaccin inflamatoria de fase aguda. La reaccin de fase aguda puede evidenciarse con los exmenes de laboratorio clnico. Leucograma: Por lo general, existe un incremento del conteo de leucocitos totales denominado leucocitosis. Los tipos de leucocitos que aparecen aumentados se relacionan con la naturaleza del proceso patolgico, si es de origen bacteriano encontraremos elevados los polimorfonucleares neutrfilos, si es de origen viral los linfocitos, y si es de origen parasitario los eosinfilos. El aumento en la velocidad de sedimentacin globular: indica la presencia e intensidad de un proceso patolgico inflamatorio, nunca es diagnstica de una enfermedad especfica. Los reactantes de fase aguda son determinadas protenas plasmticas, que aumentan su concentracin srica hasta mil veces ms durante la reaccin de fase aguda como ejemplo la protena C reactiva, el fibringeno, los componentes del complemento, entre otras. La cuantificacin de ellas est directamente relacionada con la intensidad y duracin del proceso inflamatorio.

Conclusiones. 1. Las causas ms frecuentes de reacciones inflamatorias agudas son : los agentes biolgicos, fsicos y qumicos, y se caracterizan morfolgicamente por la exudacin de lquidos y protenas plasmticas adems de la presencia de polimorfonucleares neutrfilos. 2. Las reacciones inflamatorias crnicas son causadas por: infecciones persistentes, exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos y reacciones inmunitarias. Y se caracterizan morfolgicamente por la presencia de linfocitos y macrfagos, la proliferacin de pequeos vasos sanguneos y fibrosis. 3. La inflamacin aguda evoluciona hacia la resolucin completa, la curacin por fibrosis o a la cronicidad. 4. Los patrones morfolgicos de inflamacin aguda y crnica son los responsables de las consecuencias funcionales que se producen en los procesos patolgicos de causa inflamatoria, se identifican segn la intensidad de la reaccin inflamatoria, sus causas y la localizacin en los diferentes tejidos, y se evidencian a travs de los mtodos diagnsticos imagenolgicos y de anatoma patolgica. 5. El sistema de vasos y ganglios linfticos junto al sistema fagoctico mononuclear son una importante lnea de defensa que acta para eliminar el agente agresor. 6. Los efectos locales de la inflamacin aguda, desencadenados por reacciones vasculares y celulares, son rubor, calor, tumor, dolor e impotencia funcional y se acompaa de una respuesta sistmica o general, caracterizada por induccin de fiebre, leucocitosis y aumento de las protenas de fase aguda. bibliografa 1. Patologa Estructural y Funcional. Robbins. 7ma edicin. Captulo 2. Pginas 49- 85. 2. Galera de imgenes/ Imgenes de Patologa/ Inflamacin. 3. NEOPAT. Material complementario de Anatoma patolgica. Inflamacin inespecfica aguda y crnica.

SEMANA: 7 Actividad Orientadora 7 TEMA 4: La reparacin como respuesta tisular ante la agresin. TTULO: Reparacin tisular. Formas de reparacin. Motivacin. El mito griego de Prometeo, donde un buitre arrancaba el hgado del hroe cada noche, pero en la maana le haba crecido nuevamente ilustra la reparacin tisular mecanismo de vital importancia para la supervivencia del organismo que trataremos en esta videorientadora en el da de hoy. Por lo que abordaremos los siguientes contenidos

Reparacin tisular. Concepto. La renovacin fisiolgica es el proceso mediante el cual el organismo sustituye las clulas que envejecen por otras clulas jvenes con iguales propiedades. Ejemplos: la produccin de eritrocitos en la mdula sea y la sustitucin de las clulas epidrmicas normalmente descamadas. A diferencia de la renovacin, la reparacin tisular, que es la capacidad del organismo para restituir o reemplazar las clulas daadas o muertas, y reparar los tejidos despus de la inflamacin con el fin de restablecer la continuidad anatmica y de ser posible la actividad funcional. Existen dos formas de reparacin: la regeneracin, cuando se produce a expensas de las clulas del parnquima del rgano lesionado y la cicatrizacin o curacin, cuando se realiza por las clulas del estroma o tejido conectivo.

Clasificacin de las clulas segn su capacidad de regeneracin El tipo de proceso reparativo que se lleva a cabo en un rgano o tejido lesionado depende de la capacidad de regeneracin que tengan sus clulas. Las clulas se clasifican segn su capacidad de regeneracin en: lbiles, estables y permanentes. En la asignatura Morfofisiologa Humana I estudi el ciclo celular, la especializacin de las clulas determina limitaciones de multiplicacin en algunos tipos de ellas.

Las clulas lbiles, estn en el ciclo continuamente, proliferan durante toda la vida, y se multiplican para sustituir a las que envejecen. Ejemplos, las clulas de la piel, las clulas epiteliales que recubren el sistema digestivo y respiratorio, la vagina, el cuello uterino, las trompas de Falopio, la mucosa endometrial as como las clulas de la mdula sea y la de los rganos linfoides y hematopoyticos. Las clulas estables, aquellas que conservan su capacidad de regeneracin, aunque en estado normal no lo hacen, pueden entrar en el ciclo celular... Ejemplos, las clulas parenquimatosas de los rganos glandulares como el hgado, el pncreas y las glndulas salivales , las clulas de los tbulos renales, y las clulas mesenquimatosas como los fibroblastos, los osteoblastos, los condroblastos , las del msculo liso y las clulas del endotelio vascular. Las clulas permanentes, son las que no se reproducen despus del nacimiento, tienen alto grado de especializacin, por lo cual una lesin extensa determina una prdida de la funcin. Ellas son: las neuronas, los conos y bastoncillo de la retina y las fibras musculares miocrdicas y estriadas. Regeneracin parenquimatosa. Concepto Luego de estas precisiones podemos plantear que la regeneracin parenquimatosa es la sustitucin del tejido lesionado por clulas parenquimatosas del mismo tipo. Ocurre en rganos constituidos por clulas lbiles y estables, siempre que se haya conservado el estroma, especialmente la membrana basal, quien parece ser la estructura ms necesaria para la regeneracin ordenada y propicia la recuperacin de la integridad anatmica y funcional del rgano. El ejemplo clsico es la regeneracin heptica despus de una hepatectoma parcial u otro tipo de dao. Es importante precisar que aunque las clulas lbiles y estables pueden proliferar, esto no significa que las lesiones de estos tejidos experimenten siempre una reconstruccin completa de su estructura normal, pues para que sea posible esta reparacin ordenada es necesario que se conserve la armazn subyacente o estroma de sostn de las clulas parenquimatosas.

Cicatrizacin. Concepto La cicatrizacin es la sustitucin del tejido lesionado por tejido conjuntivo en forma de cicatriz, se produce a partir de una reaccin local inespecfica del tejido conectivo vascularizado que trata de restituir la continuacin anatmica del tejido lesionado, mediante el depsito de matriz extracelular. Es una respuesta fibro -

proliferativa que lo que hace es que parchea ms que restaura el t ejido, se caracteriza por: ocurrir en los tejidos constituidos por clulas permanentes y en aquellos formados por clulas lbiles o estables, donde la matriz extracelular est seriamente lesionada, recuerden que ella incluye la membrana basal. la formacin de un tejido transitorio y especializado, denominado tejido de granulacin este tejido joven comienza a formarse aproximadamente 24 horas despus de la lesin, macroscpicamente es blando, edematoso, rosado, vascularizado y de aspecto granular localizado en la superficie de las heridas, histolgicamente se observan vasos sanguneos de nueva formacin, proceso denominado angiognesis, que permiten el paso de protenas y hemates hacia el espacio extravascular.

Ejemplos donde ocurre cicatrizacin y fibrosis. Entre los ejemplos de procesos patolgicos donde ocurre cicatrizacin y fibrosis como forma de reparacin estn: 1. la curacin de las heridas cutneas. 2. el infarto agudo del miocardio en caso de no fallecer el paciente. 3. inflamaciones de la pleura, el peritoneo y el pericardio. 4. la curacin de lceras gstricas provocadas por infeccin crnica debido a Helicobacter pylori. 5. la cirrosis heptica. 6. algunas enfermedades pulmonares como la silicosis. Principios generales de la reparacin. Tomaremos como ejemplo la curacin de las heridas de la piel para explicar los principios generales de reparacin, que se aplican en la mayora de los tejidos. La curacin de las heridas cutneas se clasifica en: Cicatrizacin primaria o por primera intencin: como ocurre en la incisin quirrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirrgicas. Cicatrizacin secundaria o por segunda intencin: que se produce en heridas con prdida extensa de clulas y tejidos, ocurre en quemaduras, heridas infectadas y lceras entre otras.

En ambos tipos de cicatrizacin se distinguen los siguientes procesos: 1. Migracin y proliferacin de fibroblastos hacia el lugar de la lesin, desencadenada por una serie de factores de crecimiento y citocinas provenientes de las plaquetas, de las clulas inflamatorias sobre todo de los macrfagos, y del endotelio activado. La fibrosis se produce dentro del armazn del tejido de granulacin de los neovasos y da lugar al depsito de la MEC que se forma inicialmente en el sitio de reparacin. En la fibrosis intervienen dos procesos: 1) emigracin y proliferacin de los fibroblastos en el sitio de lesin y 2) depsito de MEC por estas clulas. Proliferacin de los fibroblastos: El tejido de granulacin posee muchos vasos sanguneos recin formados. El VEGF favorece la angiognesis, pero tambin el aumento de la permeabilidad vascular, lo que produce depsito de protenas plasmticas como fibringeno y fibronectina plasmticos en la MEC. Esto proporciona un estroma provisional para la penetracin de los fibroblastos. La migracin de fibroblastos al sitio de lesin y su posterior proliferacin son desencadenadas por diferentes factores de crecimiento (PDGF, EGF y otros). Estos factores de crecimiento proceden de las plaquetas, clulas inflamatorias y clulas endoteliales. El factor de crecimiento ms importante es el TGF-, que es producido por la mayora de las clulas del tejido de granulacin y produce migracin y proliferacin de fibroblastos, mayor sntesis de colgeno y fibronectina y menor degradacin de la matriz extracelular. Tiene adems accin quimiotctica sobre los monocitos y actividad angiognica. Depsito de matriz extracelular (MEC): Conforme avanza la reparacin, disminuye el nmero de clulas endoteliales y de fibroblastos que proliferan. Paulatinamente, los fibroblastos adquieren mayor capacidad de sntesis y depositan mayores cantidades de MEC. Los colgenos fibrilares forman la mayor parte del tejido conjuntivo donde hay reparacin, y son importantes para que las heridas durante su curacin, adquieran resistencia. La sntesis de colgeno por los fibroblastos comienza bastante pronto (del tercero a quinto das) y se mantiene durante varias semanas segn sea el tamao de la herida. Muchos de los factores de crecimiento que regulan la proliferacin de los fibroblastos, estimulan tambin la sntesis de MEC. En ltimo trmino, la armazn del tejido de granulacin se convierte en una cicatriz formada por fibroblastos fusiformes, colgeno denso, fragmentos de tejido elstico y otros componentes de la MEC. Segn la cicatriz se desarrolla, prosigue la regresin vascular para

finalmente, transformarse el tejido de granulacin ricamente vascularizado en una cicatriz plida y avascular.

2. Neoformacin vascular o angiognesis, comienza a las 48-72 horas de establecida la lesin y contina durante varios das, luego disminuye paulatinamente contribuyendo a la palidez de la cicatriz. Los vasos sanguneos se forman gracias a dos procesos, la vasculognesis, en la que los precursores de las clulas endoteliales (angioblastos) forman la primitiva red vascular durante el desarrollo embrionario, y la angiognesis o neovascularizacin, en la que los vasos preformados generan brotes o retoos capaces de formar nuevos vasos. Este ltimo proceso es de gran importancia para la inflamacin crnica y la fibrosis, para e crecimiento tumoral y para la formacin de una circulacin colateral. Para que se desarrollen nuevos vasos capilares es necesario atravesar varias etapas: Degradacin proteoltica de la membrana basal del vaso progenitor para que pueda formarse un retoo capilar. Migracin de las clulas endoteliales hacia el estmulo angiognico. Proliferacin de clulas endoteliales inmediatamente por detrs del borde de avance de las clulas que migran. Maduracin de las clulas endoteliales e inhibicin del crecimiento y la remodelacin en forma de tubos capilares. Reclutamiento de las clulas periendoteliales (incluidos los pericitos) que servirn de sostn a los tubos endoteliales. Todos estos pasos son regulados por las interacciones de los factores de crecimiento, las clulas vasculares y la MEC. Factores de crecimiento. Hay muchos factores de crecimiento que tienen efecto angiognico, los principales son el VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) y las angiopoyetinas 1 y 2. Protenas de la matriz extracelular como reguladoras de la angiognesis. Un elemento esencial de la angiognesis es la movilidad y migracin de clulas endoteliales. Esto est controlado por una serie de protenas como son las integrinas, esenciales para la formacin y mantenimiento de los vasos recin formados, protenas de la matriz como la tromboespondina 1, que desestabilizan las interacciones clula-matriz y favorecen la

angiognesis y proteasas que tienen importancia en el proceso de remodelacin que ocurren durante la invasin endotelial. 3. Depsito de matriz extracelular y la formacin de la cicatriz con aumento de la sntesis de colgeno por los fibroblastos y disminucin de su degradacin. 4. Maduracin y remodelado de la cicatriz, donde contina la regresin vascular y el tejido de granulacin se transforma en una cicatriz avascular y plida, ocurre el equilibrio entre la sntesis de matriz extracelular y su degradacin. Para que el tejido de granulacin sea sustituido por una necesario que se produzcan cambios en la composicin de remodelacin es el resultado final no slo del proceso de colgeno y otras protenas de la MEC, sino tambin de un degradacin de estos componentes. cicatriz, la MEC. sntesis proceso es La de de

La degradacin del colgeno y otras protenas de la MEC se realiza por una familia de metaloproteinasas de la matriz, cuya actividad depende de los iones de cinc. Las metaloproteinasas son: Colagenasas intersticiales: descomponen colgenos fibrilares de los tipos I, II y III. Gelatinasas o colagenasas tipo IV que degradan al colgeno amorfo y la fibronectina. Estromelisinas: actan sobre los proteoglucanos, la laminina, fibronectina y colgenos amorfos. Metaloproteinasas de la matriz unidas a la membrana, asociadas a la membrana celular.

Estas enzimas son producidas por fibroblastos, macrfagos, neutrfilos, clulas sinoviales y algunas clulas epiteliales. Su secrecin depende de estmulos como factores de crecimiento (PDGF, FGF), citocinas (IL-1, TNF-), fagocitosis, estrs fsico. Son inhibidas por la secrecin de TGF- y por esteroides. Una vez formadas, las metaloproteinasas activadas pueden ser inhibidas por inhibidores titulares de las metaloproteinasas producidos por la mayora de las clulas mesenquimatosas. Pasos de la cicatrizacin por primera y segunda intencin.

En el esquema de la videoconferencia se representan los pasos secuenciales en la curacin de las heridas por primera y segunda intencin. cicatrizacin primaria, que la incisin produce la muerte de un nmero limitado de clulas epiteliales y de tejido conectivo as como la prdida de la continuidad de la membrana basal , la formacin de un cogulo de sangre que contiene fibrina y clulas sanguneas, cuya deshidratacin forma la costra que cubre la herida para luego continuar con el mecanismo esquematizado anteriormente. En la cicatrizacin por segunda intencin, existe un amplio defecto tisular con prdida de faneras, que se rellena con un gran cogulo de fibrina, la reaccin inflamatoria es ms extensa porque existe mayor cantidad de residuos y detritus celulares a eliminar, se forma mayor cantidad de tejido de granulacin y ocurre el fenmeno de contraccin de la herida donde participan los miofibroblastos, con formacin de una cicatriz ms abundante y adelgazamiento de la epidermis a un ritmo ms lento.

Factores modificantes del proceso reparativo El proceso de reparacin no siempre se desarrolla satisfactoriamente, existen factores locales y sistmicos que influyen en el mismo. Factores locales Riego sanguneo, Denervacin, Infeccin local, Cuerpo extrao, Hematoma, Estrs mecnico, Tejido necrtico, Proteccin (ropas), Tcnicas quirrgicas, Tipo de tejido. 1. Infeccin: retrasa la curacin. 2. Factores mecnicos como la movilizacin precoz de la herida. 3. Cuerpos extraos: suturas innecesarias, materiales quirrgicos, fragmentos de hueso, vidrio, metal, son obstculos para la curacin. 4. tamao, localizacin y clase de la herida: las heridas pequeas curan ms rpido. Aquellas heridas localizadas en zonas ampliamente vascularizadas como la cara curan ms rpidamente que las de zonas poco vascularizadas como los pies. Factores Sistmicos

Edad, Anemia, Frmacos, Genticos, Hormonas, Diabetes, Neoplasias, Malnutricin, Obesidad, Infeccin sistmica, Temperatura, Trauma, Hipovolemia, Hipoxia, Uremia, Dficit de vitaminas, Dficit de metales. 1. Nutricin: el dficit de protenas y la carencia de vitamina C inhiben la sntesis de colgeno y retrasan la curacin. 2. Estado metablico: la diabetes mellitus por ejemplo puede retrasar la curacin. 3. Estado circulatorio: un riego sanguneo insuficiente como el producido en la arteriosclerosis o por alteraciones de las venas que entorpecen el drenaje venoso (vrices) dificulta la curacin. 4. Hormonas: los esteroides poseen efectos antiinflamatorios al inhibir la sntesis de colgeno.

Complicaciones en el proceso de curacin de las heridas Durante el proceso de curacin de las heridas pueden surgir complicaciones por anomalas en cualquiera de sus componentes, estas se agrupan en tres categoras generales: La formacin deficiente de la cicatriz, que puede ser por inadecuada cantidad y/o calidad del tejido de granulacin o la formacin defectuosa de matriz extracelular. La formacin excesiva de componentes de la reparacin. La formacin de contracturas

Aspectos patolgicos en la curacin de la herida cutnea. La formacin deficiente de la cicatriz provoca dehiscencia de la herida, en esta influyen las deficiencias metablicas, la hipoproteinemia, la malnutricin y la caquexia cancerosa. Provoca tambin formacin de hernias de incisin y ulceracin en las heridas de los miembros inferiores en pacientes con vrices o aterosclerosis marcada, en pacientes con neuropata perifrica diabtica y en aquellos con afectacin de la mdula espinal por sfilis terciaria, lepra u otras patologas. Las alteraciones del proceso reparativo producidas por la formacin excesiva de sus componentes estn en dependencia del elemento en exceso: si es tejido de granulacin, se forma el tejido de granulacin exuberante, si proliferan los

fibroblastos y otros elementos del tejido conectivo da lugar a los desmoides y a la fibromatosis agresiva y si es colgeno, provoca cicatrices hipertrficas y queloides. La formacin de contracturas es una exageracin en el proceso de contraccin con deformidades de la herida y el tejido circundante. Se desarrolla sobre todo en las palmas de las manos, las plantas de los pies y en la zona anterior del trax, frecuentemente despus de las quemaduras. Profundicen en el papel que desempean los factores modificantes del proceso reparativo en la aparicin de las complicaciones del mismo. Importancia mdica del proceso reparativo El proceso reparativo es importante porque: 1. Propicia el restablecimiento de las lesiones cuando ocurre regeneracin parenquimatosa se mantiene la estructura y funcin del rgano lesionado 2. Cuando ocurre cicatrizacin, se restituye la arquitectura tisular con formacin de una cicatriz que puede acompaarse de disfuncin permanente. 3. El conocimiento de este proceso permite elaborar un criterio mdico de la evolucin de una enfermedad y su repercusin funcional. Evidencias Diagnsticas del proceso de reparacin La sustitucin del tejido normal por tejido fibroso como ocurre en los procesos de reparacin por cicatrizacin, se evidencia a travs de los exmenes imagenolgicos. Entre los utilizados con ms frecuencia estn las radiografas simples y contrastadas y la ecografa. Aprecien en la radiografa de trax que se muestra en la videoconferencia, como secuela de una tuberculosis pulmonar, la radiopacidad en ambos lbulos superiores con aspecto de fibrosis. La imgen que ofrece la TAC permite confirmar el diagnstico. La sustitucin del tejido pulmonar normal por fibrtico produce alteraciones funcionales por prdida del intercambio alveolo capilar.

Conclusiones: 1. En la reparacin por regeneracin se sustituyen las clulas lesionadas por clulas parenquimatosas del mismo tipo, se restituye la estructura y la funcin del rgano. 2. En la reparacin por cicatrizacin se restituye la arquitectura del rgano lesionado con una cicatriz, puede producir incapacidad funcional. 3. La formacin de tejido de granulacin por proliferacin de vasos sanguneos y fibroblastos caracteriza a la reparacin por cicatrizacin y fibrosis. 4. La curacin de las heridas cutneas se clasifica en cicatrizacin por primera intencin, como ocurre en la incisin quirrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirrgicas y en cicatrizacin secundaria o por segunda intencin, en heridas con prdida extensa de tejidos. 5. Los siguientes detalles morfolgicos caracterizan a la cicatrizacin por segunda intencin y la diferencian de la cicatrizacin por primera intencin : la reaccin inflamatoria es ms extensa porque existe mayor cantidad de residuos celulares a eliminar, se forma mayor cantidad de tejido de granulacin , y ocurre el fenmeno de contraccin de la herida. 6. Existen factores locales y generales que modifican el proceso reparativo e influyen en la aparicin de sus complicaciones. 7. Las complicaciones del proceso reparativo producen trastornos funcionales y se evidencian a travs de los exmenes imagenolgicos. bibliografa. 1. Patologa Estructural y Funcional. Robbins. 7ma edicin. Captulo 3. Pginas 89 - 117. 2. Manual de la asignatura Morfofisiopatologa Humana I. 3. Neopat. Sistema de clases prcticas de Patologa General/ (cicatriz de infarto antiguo). Galera de imgenes/imgenes de patologa /reparacin.

SEMANA: 8 Actividad Orientadora 8 TEMA 5: Procesos patolgicos de etiologa gentica Ttulo: Transmisin de simples mutaciones. Los procesos de etiologa gentica son mucho ms frecuentes de lo que se suele considerar. Enfermedades como el cncer y las cardiovasculares que constituyen las dos causas ms frecuentes de muerte, tienen un importante componente gentico. Se estima que el 50% de los abortos espontneos del primer trimestre del embarazo tiene una anomala cromosmica demostrable. Aproximadamente el 1% de todos los recin nacidos son portadores de una anomala cromosmica y cerca del 5% de los individuos menores de 25 aos de edad desarrollan una enfermedad grave con un componente gentico importante. La etiologa de los defectos congnitos no siempre es gentica, pueden ser resultado del efecto de un agente ambiental, esto posibilita establecer una vigilancia epidemiolgica que permita identificar si existe algn agente fsico, qumico o biolgico que est actuando como teratgeno y tomar las medidas preventivas correspondientes. El impetuoso desarrollo de la tecnologa y en especial de la biologa molecular en el estudio del genoma humano, ha brindado mejores medios para el diagnstico y posible tratamiento de innumerables trastornos genticos. Al estudiar este tema, le orientamos los conocimientos bsicos para comprender la etiopatogenia de los procesos patolgicos genticos as como la utilidad de los medios diagnsticos para su estudio y prevencin, aspecto importante a considerar en la formacin de los mdicos involucrados en la atencin integral comunitaria de salud. En la poblacin encontramos muchas enfermedades que se transmiten en las familias de padres a hijos, entre ellas tenemos la hipertensin arterial, la diabetes mellitus, el cncer, el enanismo, la sicklemia, entre otras. Hay otros fenmenos como el S. Down o mongolismo que aparecen en familias sin antecedentes del mismo. Estos procesos patolgicos que tienen relativa frecuencia tendrn su explicacin con el tema que orientaremos. Hoy iniciaremos el anlisis de los procesos patolgicos de etiologa gentica, pero antes es necesario precisar algunos aspectos ya conocidos. En la asignatura Morfofisiologa humana I, ustedes estudiaron la clula eucariota, la que se presenta como un complejo sistema biomolecular, con un alto grado de organizacin estructural y funcional, constituyendo la unidad bsica de los organismos superiores.

El ncleo celular constituye la estructura que distingue la clula eucariota y su componente fundamental es la cromatina, un complejo supramolecular formado por ADN y protenas principalmente histonas, este sufre un proceso de empaquetamiento en la etapa G2 del ciclo celular y se hacen visibles en forma de cromosomas al inicio de la mitosis. La integridad de ninguna otra molcula es tan apreciada para la clula como la del ADN, cuando este sufre un dao y no es reparado por los mecanismos que la garantizan, se presenta una Mutacin, las que por su extensin pueden ser gnica o cromosmica. Estas alteraciones que afectan el material hereditario originan un gran nmero de procesos patolgicos. En esta actividad orientadora les presentaremos aquellos procesos patolgicos originados por mutaciones que afectan genes nicos. En el primer tema de la Morfofisiopatologa Humana I se estudi la clasificacin de los procesos patolgicos, segn su etiologa se clasifican en genticos y adquiridos. Clasificacin de los procesos patolgicos genticos. Los genticos atendiendo al dao en el material hereditario, ocasionan procesos patolgicos y se clasifican en: 1. Monognicos 2. Cromosmicos 3. Multifactoriales Hoy estudiarn los originados por la transmisin de simples mutaciones o sea los monognicos. Los procesos patolgicos genticos derivados de mutaciones en genes nicos, siguen la herencia mendeliana, por lo que resulta importante que revisen algunos conceptos ya estudiados como: Genotipo, Fenotipo, Dominancia, Recesividad, Homocigtico, Heterocigtico, Genes alelos, Lneas puras, F1 y F2, Retrocruce, y Loci.

Genotipo: es la constitucin gentica de un individuo para un carcter determinado, convencionalmente se representa en letras. Fenotipo: es la expresin del genotipo y puede ser macroscpica como el color de los ojos o microscpica como el tipo de hemoglobina. Dominancia: es la relacin que se establece entre dos alelos que determinan un mismo carcter. Ejemplo: los alelos A y B del grupo sanguneo son dominantes sobre el O. Siempre que estn presentes se expresan aunque sea en una sola dosis.

Recesividad: son los alelos que se expresan si estn en doble dosis en el genotipo de un individuo. Ejemplo un individuo es sicklmico si hereda de cada uno de sus padres un alelo con hemoglobina S, sera genotipo SS y enfermo. Los padres generalmente son AS, portadores. Homocigtico: cuando ambos alelos del genotipo son iguales. Ejemplo pueden ser homocigtico dominante (AA), homocigtico recesivo (aa) para un carcter determinado. Heterocigtico: cuando los alelos del genotipo para un carcter son diferentes, es decir, uno ser (A) dominante y el otro (a) recesivo, representndose Aa. Genes alelos: son las formas alternativas de un mismo gen. Por ejemplo designamos la T mayscula para la talla alta y la t minscula para la talla baja, as son las formas alternativas de un gen para un carcter que es la talla. Loci: es el plural de locus y ste es el lugar o sitio que ocupa un gen en el cromosoma. Confeccin del rbol genealgico Para estudiar los procesos patolgicos de etiologa gentica adquiere enorme importancia el interrogatorio al paciente y sus familiares, pero, adicionalmente, es vital establecer los lazos de parentesco entre los individuos afectados y los supuestamente sanos, por eso se utiliza el llamado rbol genealgico o pedigr en el que mediante smbolos internacionalmente reconocidos, se describe la composicin de una familia, los individuos sanos y enfermos, as como el nmero de abortos, fallecidos, entre otros. En la figura de la videoconferencia se muestran los principales smbolos utilizados para confeccionar un rbol genealgico y aqu se lo presentamos.

Patrones de Herencia Mendelianos En la clasificacin de los patrones de herencias mendelianos se tienen en cuenta dos factores: la localizacin del gen mutado y las caractersticas de su expresin fenotpica en dependencia de la dosis en que se segrega. Los genes humanos estn ubicados en los cromosomas autosmicos y en los sexuales. Se pueden expresar con una sola dosis (dominantes) y en otros casos necesitan doble dosis (recesivos) para su expresin. En dependencia a estos factores, analicemos cmo se clasifican los patrones de herencia mendelianos. Si el gen mutado se localiza en un autosoma, y se expresa con una sola dosis, o sea en forma heterocigtica, el patrn de herencia ser autosmico dominante. Si est en un autosoma, y necesita una doble dosis para expresarse el patrn es Autosmico recesivo. Si el alelo mutado se ubica en un cromosoma sexual, y con una sola dosis ya expresa el carcter que determina, el patrn es Dominante ligado al sexo. Si

est localizado en un cromosoma sexual, y necesita una doble dosis para su expresin, ser un patrn de herencia recesivo ligado al sexo. La mayora de las enfermedades genticas ligadas al sexo, son causadas por genes mutados localizados en el cromosoma X, por lo que tambin se les nombra herencias ligadas al cromosoma X. A la herencia determinada por genes localizados en el cromosoma Y, se le llama herencia Holndrica o ligada al Y, pero son muy pocos los procesos patolgicos que responden a la misma. Asi podemos resumir los cuatro tipos de patrones de herencia Herencia autosmica dominante Herencia autosmica recesiva Herencia dominante ligada al sexo Herencia recesiva ligada al sexo Cada uno de estos patrones de herencias tiene criterios que los identifican. Analicemos, a travs de un proceso patolgico las caractersticas de una herencia autosmica dominante. La polidactilia es un proceso patolgico de herencia autosmica dominante, se caracteriza porque las personas afectadas presentan ms de cinco dedos en las manos, en los pies o en ambos. Cmo se transmite este carcter en una determinada familia? Para dar respuesta a esta interrogante les proponemos el anlisis del siguiente estudio familiar en el rbol genealgico que se muestra en la videoconferencia donde se presenta la polidactilia y se cumples los siguientes criterios.

Criterios de la herencia autosmica dominante Existen varios individuos con la polidactilia o afectados en la familia

Los afectados son hijos de padres afectados Se afectan por igual hombres y mujeres Como regla, la mitad de la descendencia de un afectado hereda la afeccin. Los individuos sanos tienen hijos sanos. Estn afectados tanto hombres como mujeres, lo cual excluye la posibilidad de que el gen causante de la afeccin est ubicado en el cromosoma X. El patrn ofrece un aspecto vertical. Los afectados tienen un riesgo de recurrencia de un 50% en la descendencia. Existen afectados en todas las generaciones. Son estos precisamente, los criterios que debemos definir ante un rbol genealgico para plantear como modelo de herencia la autosmica dominante. Es importante al realizar un estudio familiar saber representar el genotipo de las personas sanas y afectadas atendiendo al tipo de herencia, para ello analicemos el siguiente estudio familiar utilizando el mismo ejemplo. Representamos con la letra P mayscula el gen de la polidactilia y con la letra p minscula su alelo normal. En este estudio, las personas afectadas tendrn un genotipo P MAYSCULA y una p minscula, o sea, SON HETEROCIGTICOS (Pp), y las sanas presentan un genotipo p minscula (pp) por lo que son HOMOCIGTICOS RECESIVOS. Para analizar la herencia ligada al sexo, es necesario rememorar algunos aspectos ya estudiados. Relacionado con la determinacin del sexo recuerden que: Las mujeres tienen un solo tipo de cromosoma sexual el X en doble dosis (XX). Los hombres presentan un cromosoma sexual X y un cromosoma sexual Y.(XY) Las mujeres son homogamticas o sea todos sus gametos tienen igual constitucin, 23 X. Los hombres son heterogamticos o sea tienen gametos 23, X y 23,Y .POR ESTA RAZN DETERMINAN EL SEXO DE SU DESCENDENCIA. Por tener un solo cromosoma X, a los individuos de sexo masculino no se les pueden aplicar los trminos "homocigoto" o "heterocigoto" para genes ubicados en este cromosoma. Si un hombre porta en su cromosoma X, un gen recesivo o dominante siempre expresar el carcter, y por tanto ser HEMICIGOTO. Vea el esquema siguiente que ejemplifica lo que explicamos anteriormente:

Analizaremos a continuacin las caractersticas de una herencia dominante ligada al cromosoma X. Aunque el gen sea dominante, si est ubicado en el cromosoma X, el rbol genealgico suele mostrar algunas diferencias con respecto al de la herencia autosmica dominante. Observen en el rbol genealgico de la videoconferencia que se cumplen los siguientes criterios.

Criterios de la Herencia Dominante ligada al cromosoma X Aunque los afectados usualmente son hijos de afectados, y la mitad de la descendencia presenta la afeccin, no podemos identificar varones que

hayan heredado la alteracin de su padre, o sea, no hay trasmisin de varn a varn, puesto que los padres dan a sus hijos el cromosoma Y. Igualmente, llama la atencin que hay un predominio de mujeres afectadas, pues mientras estas pueden heredar el gen de su madre o de su padre, los varones slo lo adquieren de su madre. Una mujer afectada transmitirn al 50% de su descendencia el gen mutado, mientras que el hombre tendr el 100% de hijas afectadas y sus hijos varones sern sanos. Conozcamos como se representan los genotipos de las personas que responde a este tipo de herencia. Tomemos como ejemplo el raquitismo hipofosfatmico o resistente a la vitamina D, esta enfermedad ocurre incluso cuando la ingesta diettica de vitamina D es adecuada, se afectan hombres y mujeres aunque las alteraciones en las mujeres son menos severas. Denominemos al gen dominante con la letra R MAYSCULA que transmite la enfermedad, mientras que denominamos al gen recesivo con la letra r minscula que representa el gen recesivo y no la transmite. Las personas afectadas presentan los genotipos siguientes: si es masculino, en el cromosoma X se ubica el gen R mayscula que transmite la enfermedad y tendr el genotipo: XR Y Una mujer afectada, puede presentar dos genotipos: XRXR con una doble dosis del gen mutado localizado en sus cromosomas sexuales o con una sola dosis del gen dominante, ubicado en uno de sus dos cromosomas X (XRXr). El hombre sano presenta el genotipo: XrY (ligado al cromosoma X el gen r minscula como se muestra) y la mujer sana presenta el genotipo XrXr y tendr ligado a sus cromosomas X los genes r minscula. Conozcamos cuales son los rasgos que distinguen a las herencias recesivas. Analicemos el siguiente rbol genealgico:

Criterios de la herencia autosmica recesiva El carcter que se transmite en el estudio familiar que les presentamos en la VO, sigue un patrn de herencia autosmico recesivo, que se caracteriza por: Llama la atencin la aparicin de individuos afectados fruto de dos familias sin antecedentes previos. Esto ocurre cuando ambos padres de estos individuos son heterocigticos para la mutacin, la cual por ser recesiva no se expresa en presencia del alelo normal que es dominante. Existe un 25% en cada embarazo, de que ambos padres trasmitan el alelo mutado, independientemente del sexo del nuevo individuo. Se afectan por igual hembras y varones Por aparecer usualmente en la descendencia de un matrimonio sano y sin antecedentes previos se dice que su patrn es horizontal. Otro aspecto a sealar es, que cuando existe consanguinidad, aumenta la probabilidad de aparicin de estos tipos de afecciones, debido a que ambos padres comparten una parte de su genoma proporcional al grado de parentesco entre ellos. Qu genotipo presentan las personas afectadas por un carcter autosmico recesivo? Mediante un proceso patolgico que responde a esta herencia daremos respuesta a esta interrogante. El albinismo oculocutneo es una enfermedad autosmica recesiva, cuyo rasgo distintivo es la ausencia de pigmentacin de la piel, ocasionada por la deficiencia de la enzima tirosinasa, que es necesaria para la formacin del pigmento melanina a partir de la tirosina. En este caso el gen recesivo representado por la letra (a) minscula es el que transmite la mutacin, por lo que los individuos afectados tendrn un genotipo homocigtico recesivo (aa). Los padres de este nio son fenotpicamente normales; pero ambos portan el alelo que transmite la enfermedad o sea son Heterocigticos (Aa).

Veamos el siguiente rbol genealgico que ejemplifica la herencia recesiva ligada al cromosoma X, observen sus caractersticas:

Criterios de la herencia recesiva ligada al cromosoma X La probabilidad de descendencia afectada depender del sexo del progenitor que porta la mutacin. Un hombre enfermo tendr 100% de hijas portadoras y 100% de hijos sanos. Una mujer portadora tendr 50% de sus hijas portadoras y 50% de hijos varones afectados. La mayora de individuos afectados sern los del sexo masculino; cuando reciben de su madre el gen recesivo que trasmite la enfermedad. La hemofilia es una enfermedad que se transmite siguiendo un patrn de herencia recesivo ligada al cromosoma X. Est causada por deficiencia en el factor VIII, que interviene en el proceso de coagulacin sangunea. Sus caractersticas clnicas varan desde una leve hemorragia tras un traumatismo importante o ciruga, hasta hemorragias espontneas en msculos y articulaciones. Para representar los genotipos de este proceso patolgico denominaremos con la letra H Mayscula el gen normal dominante para este carcter y con la h minscula el gen recesivo de la hemofilia. Tenemos que tener presente el sexo ya sea femenino o masculino. Una mujer sana tendr el alelo dominante normal ligado a sus cromosomas X, o sea es homocigtica dominante (XHXH). Si es sana, pero portadora de la hemofilia ligado a uno de sus cromosomas X estar el alelo recesivo que transmite la enfermedad, en este caso es heterocigtica (XHXh). En el caso de estar afectada se presenta una doble dosis del alelo

mutado ligados a sus cromosomas sexuales, por lo tanto es homocigtica recesiva (XhXh) para este carcter. En el hombre sano, el alelo dominante normal est ligado a su cromosoma X y estar representado as: XHY. Si es hemoflico el alelo ligado ser el recesivo que transmite la enfermedad y ser su genotipo XhY. Detenga la videoconferencia en la diapositiva 23 y haga un resumen parcial y preguntas de comprobacin. Le orientamos revisar la bibliografa y hacer un cuadro comparativo de los cuatros patrones estudiados, representando en cada caso los genotipos de las personas sanas y afectadas en el libro de texto de Robbins 7ma Edicin, en el captulo 5 en las pginas 153 y 154, encontrarn ejemplos de procesos patolgicos que responden a los patrones de herencias estudiados. Adems de utilizar el texto de Introduccin a la gentica de Aracelis Lantigua para la profundizacin de estos aspectos. Contine la proyeccin de la videoconferencia en la diapositiva 24 hasta el final. En la herencia mendeliana se presentan ciertas variaciones en el modo de transmisin de las simples mutaciones que pueden complicar el anlisis de un rasgo, estas variaciones estn explicadas por los fenmenos biolgicos que a continuacin abordaremos. Fenmenos biolgicos que dificultan el anlisis de los patrones de herencia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. La penetrancia La expresividad de los genes La Inactivacin del cromosoma X Las Herencias influidas y limitadas al sexo Las nuevas mutaciones con expresin dominante Efecto pleiotrpico del gen La Heterogeneidad gentica Genes letales.

Analicemos a travs de un estudio familiar de la polidactilia, como dos de estos fenmenos biolgicos, dificultan el anlisis de la transmisin de simples mutaciones. Recuerden que en una herencia autosmica dominante, los individuos sanos no transmiten la enfermedad a su descendencia, sin embargo, al analizar el rbol genealgico que muestra la videoconferencia, en la segunda generacin dos miembro de la familia fenotpicamente sanos tienen descendencia afectada. En

este caso ellos heredan el gen de la polidactilia pero no expresan el carcter, y al transmitir el gen a su descendencia sta si lo expresan presentando la polidactilia. Este fenmeno se conoce con el nombre de penetrancia reducida del gen, donde el gen aunque est presente no se expresa en el 100% de quienes lo portan, siendo este un carcter autosmico dominante. En el mismo estudio familiar observen que el fenotipo de los individuos afectados vara, o sea el gen se expresa de forma diferente, en algunos la polidactlia se presenta en una mano, en otros en las dos, de la misma forma se presenta en los pies, y en los casos severos la enfermedad afecta los cuatro miembros, esta variacin fenotpica se denomina expresividad variable del gen. En esta existe variacin en la expresin del gen. Se orienta el estudio de los dems fenmenos que interfieren en el anlisis de la transmisin de simples mutaciones, deben revisar la bibliografa orientada. La Inactivacin del cromosoma X La inactivacin del cromosoma X tiene lugar en el estado de mrula alrededor del tercer da despus de la fertilizacin y ocurre en el sexo femenino. Es decir de los dos cromosomas X de la mujer, uno est inactivo determinando consecuencias clnicas y genticas: Compensacin de dosis: iguala la dosis de productos de genes del genotipo femenino con el hemicigtico masculino para genes localizados en el cromosoma X, determinando concentraciones proteicas similares en ambos sexos para genes ligados al X. Variaciones en la expresin de mutaciones en mujeres heterocigticas: por ejemplo la presencia de sntomas ms o menos severos en mujeres portadoras de Hemofilia A, distrofia muscular de Duchenne, distrofias retinianas recesivas ligadas al cromosoma X.

Herencia influida y limitada por el sexo Una mutacin puede estar influida por el sexo por las diferencias en el metabolismo endocrino entre el hombre y la mujer. Por ejemplo la calvicie se debe al efecto de un gen que se expresa como autosmico dominante, sin embargo en una familia con la mutacin solo los hombres padecen calvicie y las mujeres despus de la menopausia tendrn su cabello escaso. Un ejemplo de herencia limitada al sexo, como su nombre indica, es aquella donde estn comprometidas mutaciones en genes autosmicos cuya expresin solo tiene lugar en rganos del sistema reproductor masculino o femenino. Un ejemplo es el tero tabicado que solo se expresa en el sexo femenino.

Las nuevas mutaciones dominantes Cuando ocurre una mutacin de novo que se expresa como dominante, o sea en un genotipo heterocigtico, ocurre que padres sanos y sin antecedentes familiares previos pueden tener hijos o hijas afectados. Una enfermedad donde ocurre esto frecuente es en la Acondroplasia o enanismo. Efecto pleiotrpico del gen Con el trmino de pleiotropa o efecto pleiotrpico del gen se hace referencia a todas las manifestaciones fenotpicas en diferentes rganos o sistemas que son explicadas por una simple mutacin. Un ejemplo clsico para explicar este fenmeno lo constituye lo constituye el sndrome de Marfn, cuya mutacin afecta al gen FBN1 que codifica para la protena estructural fibrilina y provoca la alteracin en diferentes rganos: esqueltico, ocular y cardiovascular. La Heterogeneidad gentica Puede ser de dos tipos: Heterogeneidad allica: varias mutaciones en el mismo gen producen un fenotipo determinado o enfermedad. La fibrosis qustica se produce por ms de 800 mutaciones en el mismo gen. Heterogeneidad no allica: mutaciones localizadas en distintos cromosomas producen la misma enfermedad. Ejemplo la retinosis pigmentaria tiene herencia autosmica recesiva y dominante, y ligada al X recesiva. Genes letales Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen letalidad en un genotipo especfico. Ejemplo la incontinencia pigmenti, enfermedad ligada al cromosoma X dominante solo se afectan las mujeres y no tiene varones afectados pues mueren y hay frecuente abortos espontneos. Ligamiento. Concepto. Clasificacin. La ley de la segregacin independiente de los genes no siempre se cumple, lo que se expresa por variaciones en las proporciones fenotpicas esperadas, conoceremos las causas de estas desviaciones y sus caractersticas partiendo del anlisis de un cruzamiento. En la VO se muestra el cruzamiento de dos lneas puras, de flores moradas y polen redondo, con otra de flores blancas y polen alargado. En la F1 el 100% de la descendencia es heterocigtica y presenta un fenotipo morado de polen redondo, lo que corresponde al carcter dominante. Al hacer el retrocruce, segn lo planteado en la segunda ley de Mendel, la proporcin fenotpica esperada en la F2 sera un 25% de flores moradas con polen redondo, un 25% de flores moradas con polen alargado, un 25% de

flores blancas de polen redondo y un 25% de flores blancas con polen alargado, sin embargo esto no ocurre y en la descendencia se obtienen: Un 50% de flores moradas con polen redondo Un 50 % de flores blancas de polen alargado Como ustedes pueden observar el fenotipo de la descendencia es idntico al paterno por qu ocurre esto? La respuesta se fundamenta en el fenmeno del ligamiento que ocurre cuando los genes se encuentran ubicados tan cercanos en el mismo cromosoma que no se separan y se trasmiten unidos en forma de bloque a los gametos. En este caso no se cumple la ley de la segregacin independiente de los genes. El ligamiento puede ser de dos tipos: 1. Completo: cuando los genes ligados estn tan unidos que se anula el entrecruzamiento y se segregan juntos al mismo gameto. 2. Incompleto: cuando estando juntos , pero la distancia no es tan pequea para anular el entrecruzamiento y aparecen gametos recombinantes en nmero restringido

Ligamiento Completo entre Locus 1 y 2

Ligamiento Incompleto entre Locus 1 y 2 Los alelos de loci ligados presentan determinadas ubicaciones en los cromosomas, cuando dos alelos dominantes se encuentran en el mismo cromosoma homlogo se dice que estn EN ACOPLAMIENTO, y presentan una posicin CIS. Si se ubican en cromosomas homlogos opuestos de los padres estarn en REPULSIN, en este caso los genes ligados estn en posicin TRANS. Para comprender el fenmeno de ligamiento debemos partir del anlisis del proceso de recombinacin gentica.

El proceso de recombinacin tiene lugar en la profase de la meiosis I y tambin en las mitosis de clulas somticas y consiste en el intercambio de fragmentos entre cromosomas homlogos, originando nuevas combinaciones de genes ligados. En la imagen de la VO les mostramos la recombinacin entre cromosomas homlogos, en uno de ellos se ubican los genes: A MAYUSCULA, B MAYUSCULA Y C MAYUSCULA y en el otro los genes: a minscula, b minscula y c minscula. Los genes A MAYUSCULA Y B MAYUSCULA en el proceso de entrecruzamiento como estn tan cercanos NO SE RECOMBINAN, LA RECOMBINACIN ocurre a nivel del segmento B-C porque estn ms separados. Producto de este proceso se obtiene un CROMOSOMA RECOMBINANTE que difiere al de sus padres como muestra la figura de la VO. La frecuencia de recombinacin es el clculo de la proporcin de hijos recombinantes respecto al nmero total de hijos, se expresa en porciento y define la distancia aproximada entre los genes ligados. La imagen de la VO muestra un estudio familiar, donde se analiza la frecuencia de recombinacin entre los genes A mayscula y C mayscula, representada por la letra griega sita, en la descendencia estudiada se presentan tres hijos recombinantes en relacin a los 11 hijos de esta familia, la frecuencia de recombinacin es aproximadamente de un 0.27 en este caso el ligamiento es incompleto Si la frecuencia de recombinacin (sita) es: Si la frecuencia de recombinacin es igual a 0 el ligamiento es completo Si es menor que 0.5 el ligamiento es incompleto Si es igual o mayor a 0.5, los genes no estn ligados y se cumple la ley de la segregacin independiente formulada por Mendel y no hay ligamiento. Aplicaciones de los estudios de ligamiento en la prctica mdica El estudio del ligamiento ha sido muy utilizado para localizar genes en los cromosomas humanos causantes de procesos patolgicos genticos, permitiendo el diagnstico, el aislamiento de genes especficos y el asesoramiento gentico. En la imagen de la videoconferencia les mostramos un estudio de ligamiento para un diagnstico prenatal de la hemofilia, en el mismo se utilizan los marcadores genticos A1 Y A2, observen que al gen recesivo de la hemofilia se encuentra ligado el marcador A1 mientras que el A2 se liga al alelo dominante normal. El resultado del estudio determin que el feto es normal para la hemofilia. Evidencias diagnsticas de las enfermedades monognicas Para evidenciar los procesos patolgicos causados por transmisin de simples mutaciones, resulta necesaria la identificacin de los productos gnicos anormales o de sus efectos clnicos para realizar estos estudios se emplean diferentes

mtodos. A travs de los mtodos moleculares se puede estudiar el ADN, las protenas y el ARN utilizando la tecnologa del ADN recombinante. Los mtodos moleculares directos se utilizan si la mutacin es conocida, estos son: 1. Reaccin en Cadena de la Polimerasa (PCR por sus siglas en ingls) 2. Southern blotting. 3. Secuenciacin de ADN. Para conocer las particularidades de estos mtodos revisen la bibliografa orientada. Reaccin en Cadena de la Polimerasa (PCR por sus siglas en ingls) Se basa en la propiedad que tienen las dos cadenas de ADN de disociarse y reasociarse por calentamiento y enfriamiento. Consiste en la prctica en ciclos que consta de las siguientes etapas: La desnaturalizacin: es la primera fase donde se separan las cadenas de ADN por calor (temperatura de 94 grados Celsius). Alineamiento o hibridacin: es la unin con dos cebadores o cadenas complementarias de un segmento de ADN que se desea amplificar. Sntesis o extensin: una ADN polimerasa en presencia de excesos de trifosfatos de desoxirribonucletidos alarga los cebadores incorporando los desoxinucletidos cuyas bases sean complementarias al ADN molde. As se obtienen muchas cantidades del segmento de ADN especfico que nos interesa. Una vez obtenida la secuencia de ADN amplificada (con varias copias) por PCR, se debe proceder a la identificacin de mutaciones a travs del anlisis con enzimas de restriccin. Los estudios o mtodos indirectos se emplean cuando no se conoce la mutacin: 1. Realizando estudios de ligamiento con el empleo de los polimorfismos del ADN como marcadores genticos En un gran nmero de enfermedades genticas no se posee informacin sobre la secuencia gnica, por lo tanto hay que emplear estrategias alternativas para localizar el gen mutante basndose en su ligamiento a marcadores genticos detectables. En la imagen de la videoconferencia les mostramos el empleo del estudio del ligamiento utilizando marcadores genticos para localizar genes portadores de enfermedades. Observen en la imagen que se muestra en la videoconferencia un estudio molecular del ligamiento utilizando marcadores genticos, donde se resuelve un caso de medicina forense al determinar una paternidad dudosa. Observen en la

figura que muestra la videoconferencia el ADN de la madre, el nio y los dos posibles padres. Las flechas muestran los marcadores utilizados, los que identifican como padre al nmero 1.

Evidencias Diagnsticas Los estudios bioqumicos, han permitido identificar protenas y enzimas que originan alteraciones monognicas especficas. Un ejemplo de ello es el estudio de la sicklemia o anemia falciforme, proceso patolgico de etiologa gentica que responde a una sustitucin de una base por otra. Las bases mutacionales de esta enfermedad est determinada por una alteracin en la segunda base del triplete que codifica al cido glutmico el cual es sustituido por valina en la posicin 6 de la cadena beta de la hemoglobina. En la imagen de la VO se observa una corrida electrofortica de hemoglobina sobre gel de agarosa,

donde se pueden apreciar los diferentes tipos de hemoglobinas que pueden ser evidenciadas por este mtodo diagnstico. Observen en los pocillos 6 y 8 la presencia de Hb A y de Hb S, lo que corresponde a pacientes portadores del rasgo sicklmico. En el posillo 6 solamente precipita una sola banda electrofortica confirmando el diagnstico de Hb SS, tratndose entonces de un paciente enfermo de Sicklemia. Los estudios inmunolgicos celulares y humorales aportan importantes evidencias para el diagnstico de procesos patolgicos de etiologa gentica. Un ejemplo es la Aganmaglobulinemia, enfermedad recesiva ligada al cromosoma X causada por mutaciones en una especfica tirosina quinasa de las clulas B. El diagnstico de esta inmunodeficiencia se confirma a travs de pruebas humorales al encontrarse niveles bajos de inmunoglobulinas y la ausencia de linfocitos B. Los varones afectados desarrollan con frecuencia mltiples infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio y de la piel. Las evidencias aportadas por los laboratorios de anatoma patolgica provienen del estudio morfolgico macro y microscpico a nivel de clulas, tejidos y rganos. Como ejemplo, en la fibrosis qustica una enfermedad de herencia autosmica recesiva por mutaciones en genes que regulan el transporte de los iones de cloro al interior de la clula, se afecta la secrecin de lquidos en las glndulas exocrinas y epitelios de revestimiento, y se producen cambios morfolgicos variables que dependen de las glndulas afectadas. En las imgenes macro y microscpica del pncreas de una persona con fibrosis qustica, se observan dilatacin qustica y obstruccin de los conductos por mucus, lo que produce atrofia y fibrosis del rgano. Las evidencias diagnsticas imagenolgicas, aportadas por los Rayos X, el ecosonograma, la tomografa axial computarizada y la resonancia magntica resultan de gran utilidad en la pesquisa prenatal y estudios postnatales de procesos patolgicos de etiologa gentica. En la imagen les mostramos un estudio ecosonogrfico de la seccin transversal de la mano de un feto mostrando polidactilia. El Rayos X corresponde a la sindactilia, defecto gentico que presenta una herencia autosmica dominante.

Conclusiones. 1. Los patrones de herencias mendeliana se clasifican en: Patrn de herencia autosmico dominante. Patrn de herencia autosmico recesivo. Patrn de herencia dominante ligado al cromosoma X Patrn de herencia recesivo ligado al CROMOSOMA X 2. Los fenmenos biolgicos que interfieren el anlisis de la transmisin de simples mutaciones son: La penetrancia. Expresividad de los genes. El fenmeno de Inactivacin del cromosoma X. las Herencias influidas y limitadas al sexo. las Nuevas mutaciones con expresin dominante. El Efecto pleiotrpico del gen. La heterogeneidad los genes letales. 3. El ligamiento se presenta cuando dos o ms genes diferentes estn ubicados tan juntos en el mismo cromosoma que se segregan unidos, puede ser: completo e incompleto. 4. Para evidenciar los procesos patolgicos monognicos, se emplean diferentes mtodos: bioqumicos, inmunolgicos, de anatoma patolgica, mtodos moleculares directos e indirectos y los mtodos imagenolgicos..

SEMANA: 9 Actividad Orientadora 9 TEMA 5: Procesos patolgicos de etiologa gentica Ttulo: Interferencias biolgicas de la transmisin de simples mutaciones y bases bioqumicas de la expresin de los trastornos genticos. En la actualidad, se ha hecho ms evidente que la transmisin de determinadas enfermedades monognicas, no siguen los principios mendelianos clsicos. Cada una de estas interferencias biolgicas se han detectado y estudiado a partir de anormalidades genticas que presentan un comportamiento no esperado para simple mutaciones. A la luz de los nuevos conocimientos en la investigacin del Genoma Humano se ha logrado esclarecer contradicciones y expresiones anormales que no tenan explicacin, gracias al conocimiento de estas interferencias biolgicas. Los procesos metablicos en todas las especies ocurren mediante determinados pasos, cada uno de ellos controlado por una enzima en particular, la cual es producto de un gen especfico que la codifica. Existen un gran nmero de protenas conocidas y an faltan otras por conocer. Estas participan en diferentes funciones celulares y vas metablicas, cuando se alteran las mismas generalmente estn relacionadas con procesos patolgicos monognicos especficos. Al estudiar este contenido, conocers la etiopatogenia de algunas de estas alteraciones que se identifican por la relacin del efecto pleiotrpico de la mutacin y el rol de la protena afectada en el organismo.

Los avances en la aplicacin de las nuevas tecnologas para el estudio del ADN y los resultados obtenidos de las investigaciones del Proyecto del genoma humano, han logrado esclarecer contradicciones y expresiones anormales que dificultaban el anlisis de las herencias mendelianas, estas interferencias biolgicas que presentan un comportamiento no esperado en la transmisin de simples mutaciones son: Interferencias biolgicas La Herencia mitocondrial. Las Mutaciones dinmicas. La Impronta genmica. Las Disomas uniparentales. El Mosaicismo gonadal La respuesta a la interrogante planteada al inicio de esta actividad se explica a travs de una de estas interferencias, la Herencia mitocondrial, por lo que les proponemos su anlisis.

Herencia Mitocondrial Vean las caractersticas del siguiente rbol genealgico:

Recuerden que el genoma humano est localizado en el ncleo y las mitocondrias, por tanto adems del ADN nuclear, hay miles de mitocondrias que poseen su propio ADN bicatenario y circular. Existen mutaciones de simples genes localizadas en el ADN mitocondrial que originan determinadas enfermedades. Para comprender este tipo de herencia resulta necesario puntualizar los siguientes aspectos. En la herencia mitocondrial pueden estar afectados tanto hembras como varones, pero los hombres afectados nunca transmiten la enfermedad, pues el espermatozoide no aporta mitocondrias en la fecundacin, las mitocondrias slo se transmiten a travs del vulo, cuyo citoplasma es ms grande. Resulta muy difcil predecir cuantos descendientes afectados tendr una mujer enferma, esto depende de la cantidad de mitocondrias con mutaciones de cada vulo. Resulta necesario que conozcan los trminos de Homoplasmia y Heteroplasmia. Cuando en las personas el ADN mitocondrial de todas mitocondrias es idntico, muestra lo que se denomina Homoplasmia, sin embargo puede aparecer una mutacin en este ADN y se producen dos tipos de ADN mitocondrial, el mutado y el no mutado recibiendo el nombre de heteroplasmia. Si aparece una homoplasmia en el ADN mitocondrial mutado, todos los hijos de la mujer afectadas tendrn la enfermedad. Cuando se trata de heteroplasmia existe la probabilidad de que al distribuirse las mitocondrias al vulo, ste reciba el ADN mutado o el ADN normal, en este caso los

descendientes pueden o no estar enfermos y una mujer con una mutacin mitocondrial puede tener hijos sanos. Las enfermedades asociadas con herencia mitocondrial son muy raras. Se han reportado alrededor de 60 mutaciones mitocondriales. Como las mitocondrias tienen un importante papel en el metabolismo celular, los rganos ms susceptibles a las mutaciones mitocondriales son los del sistema nervioso central, el msculo esqueltico y el corazn. La neuropata ptica de Leber es un prototipo de estos trastornos, enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta con una prdida progresiva de la visin central. A continuacin analizaremos otra interferencia biolgica conocida como Mutaciones Dinmicas Mutaciones Dinmicas Las mutaciones dinmicas ocurren cuando en los genes se presentan en alguna regin de su estructura repeticiones de tripletes de bases nitrogenadas y su expresin est en dependencia de la expansin de estos tripletes. En este tipo de mutacin puede presentarse el fenmeno de anticipacin, que consiste en la aparicin ms temprana de los sntomas y signos de la enfermedad y con una mayor gravedad en las nuevas generaciones, el cual est relacionado estrechamente con la amplificacin del triplete Desde el punto de vista molecular se describen dos grupos de sndromes debido a mutaciones dinmicas: los causados por expansiones inestables por repeticiones muy largas, fuera de secuencias codificantes y el grupo de expansiones del triplete CAG, de repeticiones ms cortas dentro de las secuencias codificantes. El sndrome a partir del cual se introdujo esta nueva categora gentica, recibe el nombre de Sndrome frgil X. El gen mutado est localizado en el cromosoma X y presenta un incremento del triplete Citocina Guanina Guanina (CGG) la enfermedad se expresa cuando el gen tiene un nmero mayor de 200 repeticiones del triplete. En este tipo de proceso patolgico, los varones enfermos presentan retraso mental y un fenotipo caracterstico (orejas grandes, mandbula prominente, macroorquidismo, brazos largos y manos grandes denominado fenotipo de Martin Bell). El nico signo distintivo que permite detectar esta enfermedad al menos en el 90% de los varones pos puberales es el macroorquidismo o sea los testculos estn aumentados de tamao. En el esquema siguiente pueden ver como se transmite la mutacin en una familia.

La clnica y los estudios neurofisiolgicos, de anatoma patolgica, los imagenolgicos y especialmente los de gentica molecular, aportan las evidencias diagnsticas de las enfermedades originadas por mutaciones dinmicas. En la actualidad con el empleo de las tcnicas de la biologa molecular, se han podido detectar portadores y realizar estudios presintomticos y prenatales permitiendo elevar la calidad de vida de estas personas y sus familiares. Impronta Genmica Les mostramos en la videoconferencia la imagen de dos Sndromes, el Sndrome de Angelman y el Sndrome de Prader Willi observen como difieren el uno del otro: El Angelman se caracteriza por epilepsia, dificultades severas en el aprendizaje, una marcha inestable o ataxia, y un estado de nimo alegre El Prader Willi se caracteriza por una estatura baja, obesidad, hipogonadismo, y dificultades en el aprendizaje. Ambas enfermedades se deben a una misma mutacin: una delecin en el brazo largo del cromosoma 15. Para la mejor comprensin de estos planteamientos analicemos el mecanismo de produccin de estos sndromes.

Los avances en la tecnologa del ADN han permitido dar explicacin a este fenmeno a travs de la fundamentacin de una nueva categora gentica llamada Impronta genmica que se define como la huella que deja en el genoma del nuevo individuo la contribucin haploide materna y paterna. En el mecanismo de impronta genmica se inactiva selectivamente el alelo materno o paterno como se muestra en la imagen de la videoconferencia. Por esto, existen enfermedades genticas que pueden tener variaciones en su expresin, dependiendo de que la mutacin este bajo un control de impronta materna o paterna. En el ejemplo que les presentamos cuando el gen materno est bajo control de impronta y la mutacin se presenta en el cromosoma de la madre, se expresa el Sndrome de Angelman. Si el mecanismo de impronta se presenta en el cromosoma paterno y la misma mutacin ocurre en este se presenta el Sndrome de Prader Willi Los estudios de la gentica molecular permiten evidenciar con exactitud estas enfermedades. En la imagen de la videoconferencia se observa mediante un estudio de citogentica molecular, un cariotipo normal y la delecin que origina el Sndrome de Prader Willi y el Angelman.

Por qu una mujer fenotipicamente sana tiene dos hijos acondroplsicos en dos matrimonios diferentes? Por qu si la hemofilia responde a un patrn de herencia recesivo ligado al X, un padre hemoflico tiene un hijo afectado si su madre es sana? Se orienta a los estudiante revisen en la bibliografa orientada el mosaicismo gonadal y las disomas uniparentales, interferencias biolgicas que darn respuestas a estas interrogantes. Mosaicismo Gonadal Se trata de mutaciones que aparecen en las clulas germinales (vulos y espermatozoides maduros) de los progenitores, que a su vez originan gametos afectados que dependen del nmero de generaciones de clulas germinales afectadas. Los progenitores son sanos y se sospecha cuando por la recurrencia de un defecto especfico como si fuera una nueva mutacin de carcter dominante en una familia sin antecedentes de este defecto. El ejemplo ms conocido es el de la acondroplasia o enanismo, mutacin con herencia autosmica dominante, donde hay individuos sanos que han tenido varios hijos con el defecto en diferentes matrimonios. Este mosaicismo hay que diferenciarlo del mosaicismo somtico, que es el que ocurre en las clulas somticas prenatalmente y genera asimetras corporales o posnatalmente generando tumores. No se transmite a la prxima generacin. Disomas Uniparentales Se produce cuando un par cromosmico es transmitido por el vulo o el espermatozoide por una sola va parental, dando lugar a una disoma uniparental materna o paterna. Se descubri este fenmeno en los aos 1988 y 1989 donde estudiando un nio con fibrosis qustica por estudios moleculares se confirm que haba heredado los dos cromosomas 7 de un solo padre. El mecanismo mas probable de produccin de disomas uniparentales, es la no disyuncin con prdida del cromosoma procedente del gameto monosmico normal que generara una trisoma, lo que se ha denominado rescate trismico. En la figura se muestra como ocurre esta interferencia en la meiosis I y en la II

Los Sndromes de Angelman, Prader Willi y Beckwith- Wiedemann son los ms estudiados. Profundice estos temas en el texto bsico Introduccin a la Gentica Mdica de Aracelys Lantigua Capitulo 10 paginas 122-130. Se har una parada de la videoconferencia en la diapositiva 19 y se har un resumen parcial y preguntas de comprobacin. Se contina en la diapositiva 20 hasta el final. Bases bioqumicas de la expresin de los trastornos genticos. Un defecto gentico puede dar lugar a la formacin de una protena anormal o a la reduccin de algn producto, lo que provoca un determinado proceso patolgico, en dependencia del tipo de protena afectada y la funcin que ella realiza en el organismo. Clasificacin de las protenas Las protenas atendiendo a su patrn de expresin se clasifican en: Generales y permanentes. Locales y permanentes. Locales y temporales. Existen un grupo de protenas especiales que se expresan en tejidos especficos y los genes que las codifican se encuentran en todo el genoma, pero slo se

expresan en lugares y momentos definidos. Dentro de estas protenas, existen un grupo que desempean funciones determinadas. Estas se agrupan en: Protenas enzimticas. Protenas de transporte y almacenamiento. Protenas estructurales de clulas y rganos. Protenas involucradas en la homeostasis. Protenas que se expresan durante el desarrollo. Protenas involucradas durante la proliferacin y la diferenciacin celular. Protenas que actan en el metabolismo intracelular y la comunicacin entre las clulas. Las mutaciones en los genes que codifican estas protenas originan un grupo importante de procesos patolgicos. Defectos en protenas enzimticas. Los defectos enzimticos, se conocen con el nombre de errores innatos del metabolismo, incluyen defectos en aminocidos, carbohidratos, cidos orgnicos, lpidos complejos, cidos grasos, purinas, y porfirinas. Les presentamos el siguiente ejemplo, causado por un dficit enzimtico. La fenilcetonuria es una alteracin de causa gentica descrita en los humanos y se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, el gen que codifica esta enzima est ubicado en el brazo corto del cromosoma 12 y se hereda siguiendo un patrn de herencia autosmico recesivo. Como consecuencia del defecto enzimtico se acumula fenilalanina, que es convertida en cido fenilpirvico y otros metabolitos que son excretados por la orina. El bloqueo enzimtico conduce a una deficiencia de tirosina, con el consecuente dficit en la formacin de melanina, por esta razn las personas afectadas presentan la piel despigmentada, son rubios y de ojos claros, adems muestran retraso mental, epilepsia y otras alteraciones. Defectos en enzimas de transporte y almacenamiento Muchas sustancias biolgicamente activas tienen que ser transportadas a travs de la membrana celular, este transporte se realiza mediante los mecanismos siguientes: por endocitosis mediada por receptores o por una protena de transporte. Existen un grupo importante de procesos patolgicos causados por un defecto gentico en estos sistemas de transportes. Analicemos algunos de ellos. La hipercolesterolemia familiar responde a un patrn de herencia autosmico dominante, consecuencia de una mutacin en el gen que codifica el receptor de la lipoprotena de baja densidad , implicada en el transporte y el metabolismo del 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

colesterol, esto trae como consecuencia una reduccin en la sntesis o en la funcin de los receptores de la lipoprotena al interior de la clula y secundariamente a una sntesis excesiva de colesterol lo cual origina la aparicin de xantomas tendinosos y la ateroesclerosis prematura en la vida adulta. En las imgenes de la videoconferencia les mostramos, las piernas y las manos de un paciente afectado por la hipercolesterolemia familiar, en la que se observan Xantomas mltiples. El ejemplo ms ilustrativo de anormalidades en las protenas de transporte son las hemoglobinopatas, ya que la hemoglobina es una protena de transporte de oxgeno, que funciona a nivel de los tejidos de nuestro organismo. Mutaciones en los genes que la codifican, originan diferentes procesos patolgicos, por ejemplo: La sicklemia y las talasemias. Otros ejemplos de mutaciones que se presentan en estas protenas es en la que transporta el cobre que da lugar al Sndrome de Menkes y la que transporta el cloro a travs de la membrana que produce la fibrosis qustica. En el caso de una deficiencia hereditaria de una enzima lisosomal funcional, se acumulan metabolitos insolubles en los lisosomas, interfiriendo en las funciones celulares normales, lo que produce enfermedades por almacenamiento lisosomal. El Sndrome Hunter es la ms severa de las mucopolisacaridosis, se hereda siguiendo un patrn de herencia recesivo ligado al X, el defecto gentico origina una actividad enzimtica reducida de la alfa L idu-ronidasa y como consecuencia se almacenan en los lisosomas grnulos de dermatn sulfato que se excreta por la orina. Los varones con el Sndrome de Hunter poseen una facies caracterstica, deterioro mental y fsico progresivo, entre otras alteraciones. Estos pacientes fallecen generalmente en la adolescencia. Defectos de protenas estructurales Como ejemplo de mutaciones que afectan protenas de estructura tenemos el Sndrome de Duchenne que se origina por una alteracin en un gen localizado en el brazo corto del cromosoma X que codifica la protena distrofina. Los varones afectados presentan un engrosamiento de las pantorrillas y atrofia de la musculatura de los muslos y al progresar la enfermedad, se presenta aumento de la debilidad muscular que conlleva al encamamiento.

Defectos en protenas involucradas en la Homeostasia

El ejemplo ms conocido y frecuente en el ser humano de los defectos de protenas involucradas en la homeostasia es la Hemofilia A, la cual se produce por la no produccin del factor VIII de la coagulacin y provoca trastornos en la coagulacin de la sangre. Tiene un patrn de herencia recesivo ligado al cromosoma X y se afectan en mayora los varones.

Defectos de protenas que se expresan durante el desarrollo En esta clase de protenas se encuentran los factores de transcripcin cuyas mutaciones gnicas dan lugar a defectos congnitos. Por ejemplo mutaciones gnicas en el gen PAX6 expresan defectos del desarrollo del iris llamado aniridia. Un ejemplo bien conocido dentro de este grupo como la acondroplasia o enanismo es producido por mutacin del gen del receptor del factor de crecimiento fibroblstico 3(FGFR3). Defectos en protenas involucradas en la proliferacin y diferenciacin celular Los genes que codifican para estos tipos de protenas ejercen control positivo y negativo en la regulacin de las divisiones celulares. Han sido detectadas en el estudio del cncer, son de dos tipos fundamentales los oncogenes y las protenas supresoras del tumor. La neoplasia endocrina mltiple o MEN 2 es un ejemplo conocido que ilustra el defecto de protena receptora protena quinasa (oncogen RET) y el retinoblastoma, tumor maligno ocular de la infancia expresada por mutaciones que afectan la funcin de un tipo de protena supresora tumoral. Defectos en protenas que actan en el metabolismo intracelular y la comunicacin entre las clulas. Estas son protenas con funciones especiales, entre ellas se encuentran: Protenas receptoras de metabolitos con funcin intercelular: como los receptores de las protenas de baja densidad, las mutaciones de los genes que codifican para estas protenas producen la hipercolesterolemia familiar. Protenas receptoras de luz: como la rodopsina, de las mutaciones de los genes de la rodopsina producen un tipo de retinosis pigmentaria autosmica dominante. Tambin en este grupo se encuentra los genes de

protenas receptoras de la hormona de crecimiento donde mutaciones en ellos provoca un enanismo extremo. Evidencias diagnsticas Para evidenciar los procesos patolgicos causados por alteraciones que afectan la expresin de las protenas se realizan estudios bioqumicos, como la deteccin de enzimas relacionadas con el metabolismo, la electroforesis, estudios moleculares, estudios de anatoma patolgica y de imagenologa. Los estudios bioqumicos evidencian las alteraciones estructurales y funcionales de las protenas. Se utilizan diversos mtodos diagnsticos como: 1. Cuantificacin de la actividad de algunas enzimas en el suero, 2. Cuantificacin de sustratos que se acumulan por defectos de estas enzimas y de protenas 3. Electroforesis de Hb Todos estos mtodos revelan enfermedades como: la hipercolesterolemia familiar, las anemias hemolticas congnitas y algunas inmunodeficiencias de etiologa gentica, entre otras. Los estudios moleculares se emplean frecuentemente para evidenciar procesos patolgicos causados por mutaciones que afectan determinadas protenas. En la imagen de la videoconferencia les mostramos un estudio molecular especfico, utilizado en la Sicklemia para el diagnstico de genes productores de hemoglobinopatas A travs de los estudios imagenolgicos se aportan evidencias que demuestran las alteracines morfofisiopatolgicas originadas por almacenamiento de lpidos en los tejidos. En la videoconferencia les mostramos una tomografa axial computarizada abdominal, donde se aprecia aneurisma ateroesclertico de la aorta abdominal y en el ecosonograma heptico, se observa aumento de la ecogenicidad por hgado graso. Los estudios de anatoma patolgica, evidencian las alteraciones en rganos y tejidos producto de enfermedades ocasionadas por daos en determinadas protenas, como las lipoprotenas de baja densidad. Las imgenes muestran el aspecto macro y microscpico de las placas ateromatosas graves en la aorta. Conclusiones 1. Las interferencias biolgicas son: la Herencia mitocondrial, las Mutaciones dinmicas, la Impronta genmica, las Disomas uniparentales y El Mosaicismo gonadal. 2. Las interferencias biolgicas presentan patrones de herencia no clsicos que dificultan el anlisis de la segregacin de simples mutaciones, cada una de estas interferencias presentan mecanismos de produccin propios.

3. Las mutaciones monognicas que afectan protenas especficas originan diversos procesos patolgicos. 4. Los estudios bioqumicos, moleculares, imagenolgicos y de anatoma patolgica permiten evidenciar los procesos patolgicos causados por interferencias biolgicas y alteraciones en protenas especficas

SEMANA: 10 Actividad Orientadora 10 TEMA 5: Procesos patolgicos de etiologa gentica Titulo: Aberraciones Cromosmicas. . Constitucin cromosmica normal del humano La citogentica es la ciencia que estudia los cromosomas y sus alteraciones. En la dcada del cincuenta, se desarrollan las tcnicas factibles de anlisis cromosmico llevando al descubrimiento de que varias alteraciones descritas con anterioridad se deban a una alteracin del nmero de cromosomas, quedando as establecidas la etiologa del Sndrome de Down, Sndrome de Turner y Sndrome de Klinelfelter. Posteriormente se reconocieron otros sndromes de trisomas autosmicas y gradualmente otras malformaciones mltiples dadas por prdida o ganancia de material hereditario. En la asignatura Morfofisiologa humana I, estudiaron los cromosomas humanos, su estructura y funcin, en este tema se tratarn aspectos relacionados con sus anomalas. Las anomalas de los cromosomas estn presentes en al menos un 10% de los espermatozoides y en el 25% de los ovocitos maduros. Aproximadamente el 50% de abortos espontneos presentan una alteracin cromosmica, fundamentalmente si ocurren en el primer trimestre de la gestacin. Recuerden que la constitucin normal es de 46 cromosomas distribuidos en 44 autosomas y dos cromosomas sexuales. El complemento cromosmico femenino es de 46, XX y el masculino 46, XY. Los cromosomas autosomas determinan las caractersticas no sexuales del ser humano y los cromosomas sexuales determinan las caractersticas sexuales del ser humano. Cariotipo. Concepto El cariotipo es el ordenamiento de los cromosomas de acuerdo al tamao, posicin del centrmero y patrn de bandas especfico, en grupos que van de la A a la G, y en pares del uno al veintids. Observen en la imagen de la videoconferencia un cariotipo normal del sexo femenino, donde se visualizan dos cromosoma X

Aberraciones Cromosmicas A las anormalidades o defectos cromosmicos, se les denomina aberraciones cromosmicas, se clasifican en dos grandes grupos: Las numricas cuando se altera el complemento normal de 46 cromosomas por exceso o por defecto y Las aberraciones estructurales que afectan la estructura de uno o varios cromosomas. Aberraciones cromosmicas Numricas Estas pueden ser de dos tipos, recordando que la dotacin cromosmica en las humanos es 2n(n=23): 1. Aneuploidas: cuando el cariotipo presenta un mltiplo no exacto del nmero haploide de cromosomas. 2n-1(monosoma), 2n+1(trisomas). Ejemplos de estos son los Sndrome de Down, Turner, Klinelfelter. 2. Poliploidas: cuando las clulas presentan un mltiplo exacto superior al nmero diploide de cromosomas, 3n triploida, 4n tetraploida, las cuales en el humano son poco viables y se han reportado en estudios de material abortivo. Se ve con frecuencia en vegetales.

Mecanismos de produccin de las Aneuploidas Los mecanismos de produccin de las aneuploidas estn determinados por: 1. El proceso de no disyuncin o no separacin de un par cromosmico especfico, durante la anafase de cualquiera de las dos divisiones meiticas, o en la mitosis del cigoto. 2. Anafase retardada Ustedes conocen que la meiosis es un tipo especial de divisin celular, propia de las clulas sexuales donde de la lnea germinal diploide 2n, se generan los gametos, clulas altamente especializadas que se caracterizan por tener un nmero haploide n de cromosomas

Dismicos Normales

Nulismicos

Dismicos

Nulismicos

Observen en la imagen de la VO el proceso de no disyuncin o no separacin de los cromosomas al segregarse a los gametos. Si la no disyuncin ocurre en la

primera divisin meitica se originan gametos dismicos que reciben dos cromosomas y gametos nulismicos sin ninguna dotacin de cromosomas. Si la no separacin se presenta en la segunda divisin meitica se forman gametos dismicos, nulismicos y gametos normales monosmicos. Si durante la fecundacin un gameto dismico es fecundado se produce una Trisoma, 2n+1, fenmeno en el cual existen tres representantes de un cromosoma en lugar del par que caracteriza al estado diploide del organismo. Si se fecunda un gameto nulismico se presenta una monosoma donde existe un slo representante de los dos cromosomas homlogos. Durante la meiosis en la etapa de la anafase, los cromosomas homlogos migran hacia los polos de la clula. Una anafase retardada da lugar a una monosoma, al quedar retrasado un cromosoma, que se pierde en una de las dos clulas resultantes. Las aneuploidas pueden presentarse en los cromosomas autosmicos y en los sexuales. Como ejemplos de aneuploidias que afectan los cromosomas autosmicos tenemos las siguientes: El Sndrome de Down fue descrito por primera vez por el Doctor Langdon Down en 1866, pero la causa cromosmica no se estableci hasta 1959, al ser estudiados los cromosomas humanos. En el cariotipo se observa un cromosoma de ms en el par 21, por esta razn se le denomina tambin trisoma 21. La causa ms comn de esta alteracin es la no disyuncin en la meiosis I materna y se incrementa en dependencia de la edad de la madre. Los nios con Sndrome de Down, presentan determinados rasgos fenotpicos, como: hipotona, facies caracterstica con fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba denominada desviacin mongoloidea de las hendiduras palpebrales, orejas pequeas, lengua prominente, puente nasal deprimido, tambin son de baja talla, de manos pequeas y con un pliegue palmar nico que se encuentra en el 50 por ciento de los casos. En ausencia de cardiopata severa, la esperanza de vida es buena. Presentan retraso mental de moderado a severo. Otros sndromes originados por aneuplodias en los autosomas son: el Sndrome de Patau o trisoma 13,donde se presenta un cromosoma de ms en el par 13 y el Sndrome de Edwards o trisoma 18 donde el cromosoma adicional se ubica en el par 18. Estos Sndromes se deben a una no disyuncin meitica y tambin se asocian a la edad materna avanzada. Las malformaciones que presentan estos nios son mucho ms graves y diseminadas que las del Down, como consecuencia mueren en el primer ao de vida. Conociendo este contenido podemos plantear que el hijo de la pareja problema que les presentamos al final de la orientadora

anterior y retomamos al inicio de esta, presenta un proceso patolgico de etiologa cromosmica, en este caso una trisoma 18. Ejemplo de aneuploidas que afectan los cromosomas sexuales El sndrome de Turner: se debe a una monosoma parcial o completa del cromosoma X, presenta 45 cromosomas y un solo cromosoma X, es la anomala ms frecuente de los cromosomas sexuales en las mujeres. En el fenotipo se observan caractersticas como: implantacin baja del cabello posterior, trax ancho con pezones separados, cuello palmeado, ancho . Los signos ms distintivos en la mujer adulta es su baja talla y la amenorrea primaria con desarrollo nulo de caracteres sexuales secundarios y ausencia de vello axilar y pubiano, no desarrollo mamario, genitales infantiles y atrficos e infertilidad. El sndrome de Klinefelter es una enfermedad que se presenta cuando existe en el varn dos o ms cromosomas X, presenta 47 cromosomas, es causa de espermatognesis reducida e infertilidad masculina. La mayora de los pacientes son de talla alta, con caderas redondeadas, testculos y pene pequeos, la voz grave y la barba, puede haber ginecomastia o sea desarrollo de las mamas y el retraso mental es poco frecuente. Frmula cromosmica de los sndromes estudiados. Resulta importante que ustedes reconozcan los sndromes estudiados a travs de su frmula cromosmica, pues esto les permitir como mdico integral comunitario interpretar un informe de estudios genticos. En el cuadro de la VO les mostramos las frmulas cromosmicas de los sndromes estudiados. Sndrome Down o Trisoma 21 Patau o Trisoma 13 Edwards o Trisoma 18 Turner o Monosoma X Klinelfelter Femenino 47, XX, +21 47, XX, +13 47, XX, +18 45, X Masculino 47, XY, +21 47, XY, +13 47, XY, +18 47, XXY, 48XXXY

Mecanismos de produccin de la Poliploidas. Las poliploidas en el humano son eventos no viables, pero ocasionalmente se reportan triploidas (3n) y tetraploidas (4n). Sus causas son:

Las triploidas son una falla en la maduracin de la ovognesis y de la espermatognesis. La expresin fenotpica de estas, solo se han descrito en fetos abortados y depende del origen del gameto inmaduro. Las tetraploidas son el resultado de una falla en el cleveage, segmentacin o divisin del citoplasma a partir de la primera divisin cigtica.

Aberraciones cromosmicas estructurales. Las aberraciones cromosmicas estructurales, se caracterizan porque siempre existe un punto de ruptura en el cromosoma, y posteriormente un reordenamiento anormal o prdida de fragmentos. Estas pueden ser de dos tipos: 1. Balanceadas: cuando el individuo que porta la anormalidad cromosmica es fenotpicamente normal y las manifestaciones clnicas se limitan a fallas reproductivas. No existe ganancia ni prdida de material hereditario. 2. No balanceadas: cuando la persona expresa en su fenotipo alguna anormalidad, cuya severidad depende del cromosoma afectado y la magnitud del defecto. Siempre existe ganancia o prdida de material hereditario. Es necesario recordar algunas caractersticas de la estructura de los cromosomas como que estn divididos por el centrmero, distinguindose en ellos brazos largos (representados por la letra q) y brazos cortos (representados por la letra p). Atendiendo a la posicin del centrmero se clasifican en: Metacntricos: cuando el centrmero se ubica muy prximo al centro del cromosoma y los brazos largos y cortos impresionan que tienen igual longitud. Submetacntricos: cuando el centrmero est desplazado hacia un extremo y se identifican bien los brazos cortos y largos. Acrocntricos: cuando el centrmero est muy desplazado a un extremo que .los brazos cortos son extremadamente pequeos. Existen 5 pares y ellos son : 13,14,15,21 y 22. Una vez hecho este breve recordatorio explicamos las diferentes aberraciones estructurales. Las aberraciones cromosmicas estructurales se clasifican en: 1. Translocaciones 2. Isocromosomas 3. Deleciones 4. Inversiones 5. Duplicaciones

Translocaciones. Las translocaciones se presentan, cuando hay ruptura por lo menos en dos cromosomas y en la reparacin se intercambian fragmentos de cromosomas no homlogos, unindose los segmentos rotos de un cromosoma con el otro cromosoma roto. Existen dos tipos de translocaciones: Las translocaciones recprocas equilibradas donde existen roturas nicas en cada unos de los cromosomas con intercambio de material gentico. Translocaciones robertsonianas o por fusin cntrica donde la ruptura ocurre al nivel de los centrmeros entre cromosomas Acrocntricos (13, 14, 15,.21,22) , originndose un cromosoma muy grande y perdindose los fragmentos pequeos. La importancia de esta translocacin se debe a la produccin de una descendencia anormal como ocurre al presentarse el sndrome de Down por la translocacin entre los cromosomas acrocntricos 14 y 21 de un padre fenotpicamente normal. Inversiones Las inversiones consisten en rupturas y reparaciones invertidas del segmento cromosmico involucrado pueden ser: Paracntricas si la ruptura no incluye el centrmero Pericntricas si incluyen el centrmero. Deleciones. Las deleciones se presentan cuando hay ruptura y prdida de segmentos de un cromosoma. Las deleciones pueden ser: Intersticiales: cuando existen dos puntos de ruptura perdindose el segmento entre ellos. Terminales: cuando existe en punto de ruptura y se pierde el segmento terminal. Las deleciones tambin producen la formacin de cromosomas en anillos, esto ocurre en el caso de presentarse una doble ruptura en los segmentos terminales y al producirse la reparacin unindose los extremos del cromosoma que quedan y se pierden los extremos rotos El Sndrome de Cri Du Chat o maullido de gato es el sndrome de delecin ms frecuente, se origina por una delecin en el brazo corto del cromosoma 5. Se

acompaa de microcefalia, hipotona muscular y retraso mental, y el lactante afectado emite un llanto caracterstico, por alteraciones en las cuerdas vocales, de aqu su nombre de sndrome del maullido de gato. Isocromosomas: es un defecto que ocurre durante la separacin de cromtides hermanas en la meiosis II, generando cromosomas anormales que contienen informacin de los brazos largos solamente o de los brazos cortos solamente por una separacin transversal de las cromtides y no longitudinal como debe ser, el cromosoma as formado solo tiene informacin de los brazos cortos o de los largos. Ejemplo de Sndromes producidos por esta causa est el Turner por isocromosoma del X. Duplicaciones: existe una duplicacin de segmentos cromosmicos por entrecruzamiento desigual entre cromosomas homlogos durante la profase de la primera divisin meitica. Hay ganancia de material gentico por lo que es una alteracin estructural no balanceada. Esta aberracin genera trisomas cromosmicas parciales. De las aberraciones cromosmica estructurales que hemos estudiado se incluyen en las No balanceadas: isocromosoma, deleciones, duplicaciones. Y entre las balanceadas: translocaciones, inversiones. Terminologa Internacional para representar los cromosomas Existe una terminologa internacional para representar los cromosomas y sus anomalas les mostramos en la VO algunas de ellas. En la siguiente tabla se representan. p q + del inv t Brazo corto Brazo largo Ganancia

47,XY,+21 Masculino Trisoma 21 Prdida 46,XY,5p- Masculino Sndrome maullido del gato Delecin 46,XX,del(4p) Femenino delecin brazo corto Inversin 46,XX,inv (9) Femenino con inversin del cromosoma 9 Translocacin 46,XX,-14,t(14;21) Femenino con translocacin entre los cromosomas 14 y 21 Isocromosoma 46,X,i(Xq) Femenino con isocromosoma brazos largos

Cromosoma en anillo

X 46,X,r(X)Femenino con cromosoma X en anillo

un

Les presentamos en esta frmula cromosmica: 46, XY, t(9;22) (q34;q;11) el ejemplo que corresponde a un varn, con translocacin entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 a nivel de las bandas 34 y 11 esta alteracin corresponde al cromosoma Filadelfia, que se observa en la leucemia mieloide crnica. Estudio de la cromatina sexual En la mujer uno de sus cromosomas X est inactivado, en el perodo de interfase se tie intensamente, y se observa como una pequea masa heterocromtica fijado a la membrana del ncleo celular que se denomina corpsculo de Barr. Para realizar el estudio la muestra se obtiene de un raspado de la mucosa oral, luego se colorea y se observa al microscopio comn. El nmero de cuerpos de Barr que se observan corresponde al nmero de cromosomas X-1 por lo que en una clula normal femenina, se observa un cuerpo de Barr. En el segundo ejemplo que muestra la videoconferencia, dos corpsculos, lo que corresponde a la presencia de tres cromosomas X y la ltima imagen muestra 3 cuerpos de Barr que indica la presencia de cuatro cromosomas X. El estudio de la cromatina sexual nos permite identificar la presencia del cromosoma X en recin nacidos con genitales externos no definidos, y que requiere de un diagnstico rpido. La cromatina sexual es el estudio que se utiliza para la identificacin durante la interfase celular de los cromosomas X o Y. En el primer caso constituye la evidencia de la replicacin tarda de uno de los cromosomas X, conocida como cuerpo de Barr. Permite, utilizando una tcnica sencilla, obtener informacin rpida de la presencia o ausencia de ellos sin necesidad de realizar cultivo celular en: recin nacidos con genitales ambiguos, nias con baja talla, individuos femeninos o masculinos infrtiles, determinar el sexo de deportistas femeninos de alto rendimiento. En el caso del cromosoma sexual Y, el cuerpo Y se observa en interfase en las clulas teidas con colorantes fluorescentes, solo es observado con microscopio de luz ultravioleta y un cuerpo Y corresponde con la presencia de un cromosoma Y. Por lo que ser positivo solo en presencia del cromosoma Y en los hombres. . Evidencias Diagnsticas de las aberraciones cromosmicas

Para evidenciar los procesos patolgicos originados por alteraciones en los cromosomas, se emplean diferentes tcnicas citogenticas, como el estudio del cariotipo y el estudio de la cromatina sexual antes explicados .Observen en la imagen de la videoconferencia un cariotipo donde se diagnostica un Sndrome de Turner El ao 1977 marca el inicio de la era de la citogentica molecular, los avances en este campo, han permitido identificar defectos submicroscpicos del ADN y delinear algunos sndromes denominados de genes continuos. En este cariotipo de la videoconferencia se muestra una translocacin entre los cromosomas 2 y 3 y una delecin en el brazo largo del cromosoma 6 y la prxima imagen que muestra la videoconferencia observen un cromosoma en anillo y en la siguiente aprecien la fluorescencia en los tres cromosomas 21, que evidencian un sndrome de Down. Los estudios imagenolgicos, como el ecosonograma, inocuo para el feto y la madre, esclarecen las hiptesis diagnsticas relacionadas con alteraciones cromosmicas en la imagen se observa un hidrops fetal que en ocasiones acompaan el sndrome de Turner. Los estudios anatomopatolgicos corroboran el diagnstico como se observan en la imagen que les mostramos, un feto con sndrome de Turner y un severo hidrops. Conclusiones 1. Las aberraciones cromosmicas son enfermedades genticas que se presentan por alteraciones en el nmero o en la estructura de los cromosomas y se clasifican en numricas y estructurales 2. Las Aberraciones numricas pueden ser aneuploidas y poliploidas 3. Las aneuploidas se originan principalmente por la no disyuncin de los cromosomas homlogos durante las divisiones meiticas y la divisin mittica del cigoto y una anafase retardada tambin es causa de aneuploidas. 4. Las aneuploidas afectan los cromosomas autosmicos y sexuales. 5. Las poliploidas no son viables, la causa principal que las origina es la no maduracin de los gametos durante el proceso de la gametognesis. 6. Las aberraciones de estructura se presentan cuando se altera la estructura de los cromosomas y pueden ser balanceadas y no balanceadas. 7. Las aberraciones de estructura se presentan cuando se altera la estructura de los cromosomas y pueden ser balanceadas y no balanceadas. 8. Los tipos de aberraciones de estructura son: deleciones, translocaciones, inversiones, duplicaciones e isocromosomas. 9. El estudio de la cromatina sexual o corpsculo de Barr evidencia el sexo cromatnico, permite el estudio de los intersexos, y las alteraciones cromosmicas donde est involucrado el cromosoma X.

10. Las evidencias diagnsticas que ofrecen los estudios de citogentica molecular y la imagenologa permiten el diagnstico prenatal y postnatal de alteraciones cromosmicas, lo cual se corrobora con los estudios anatomopatolgicos.

SEMANA: 11 Actividad Orientadora 11 TEMA 5: Procesos patolgicos de etiologa gentica Titulo: Marcadores genticos y el estudio de los genes en las poblaciones.

Los marcadores genticos tienen caractersticas que permiten el anlisis relativamente simple de la segregacin de los alelos que presentan sus loci. Por otra parte estos son polimrficos y por eso brindan la posibilidad real de identificarlos dada sus frecuencias. Los grupos sanguneos, determinantes antignicos de los eritrocitos, fueron unas de las primeras reas de comprensin de la biologa bsica, que condujo a avances significativos en la medicina clnica. Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) juegan un papel fundamental en la prctica mdica. La gentica poblacional es el estudio de la distribucin de los genes en las poblaciones y de cmo las frecuencias de los genes y los genotipos se mantienen constantes o cambian. Esta rama de la gentica tiene mucho en comn con la epidemiologa en el estudio de los factores ambientales y genticos, que determinan la frecuencia y distribucin de los procesos patolgicos en las comunidades humanas.

Marcadores genticos. Caractersticas. Herencia. Un marcador gentico se define como un locus con alelos fcilmente clasificables que pueden ser utilizados para estudios genticos poseen determinadas caractersticas que los identifican: Presentan un modelo simple de herencia. Son de fcil determinacin. Presentan una frecuencia relativamente alta en las poblaciones y La expresin del carcter que determinan no se afecta con el ambiente, la edad, ni el sexo. Los sistemas de grupos sanguneos son marcadores genticos que presentan determinadas caractersticas. Son pequeos polisacridos ubicados en la membrana plasmtica de las clulas formando glicolpidos. Desde el punto de vista inmunolgico son antgenos contra los cuales el organismo produce anticuerpos. Y son fciles de clasificar por una simple reaccin de hemoaglutinacin. En la unidad curricular Morfofisiologa Humana III ustedes estudiaron el sistema de grupos sanguneos ABO los que se consideran marcadores sanguneos por excelencia, recuerden que para clasificar los fenotipos del sistema ABO, se emplean los anticuerpos anti A y anti B. Observen las reacciones de

hemoaglutinacin que identifican los fenotipos A, B, AB y O en el cuadro les mostramos los genotipos que determinan cada grupo sanguneo. Los alelos A y B presentan DOMINANCIA COMPLETA sobre el alelo O que es recesivo, pero si los alelos A y B estn juntos en el genotipo, ambos se expresan y determinan el fenotipo AB, por lo que son alelos: CODOMINANTES. Anti A Anti B Fenotipos Genotipos Alelos +(reaccin positiva) + -(reaccin negativa) + + -* A AA, AO A dominante sobre O B dominante sobre O AyB Codominantes O recesivo

B AB O

BB, BO AB OO

Los alelos que codifican para el sistema ABO son llamados alelos mltiples porque todos determinan un mismo carcter o sea los alelos que determinan el grupo sanguneo se ubican en un mismo locus en el brazo largo del cromosoma 9, en la regin 34. Son ms de dos alelos que se encuentran en la poblacin con una frecuencia importante, lo que una persona solo tiene dos de ellos. Herencia del sistema de grupo sanguneo ABO Para analizar la herencia del sistema ABO, tienen que saber representar los genotipos que corresponden a cada grupo como se muestra en la tabla anterior. Retomemos el ejemplo que les presentamos al inicio de la actividad, la mujer presenta un fenotipo A, el esposo es del grupo B y tienen un hijo del grupo sanguneo O. Las personas del grupo A pueden tener un genotipo, AA o AO y las del grupo B, BB o BO. Si tienen un hijo con grupo O, ambos padres tienen que portar el alelo recesivo O , lo que implica que la madre tenga un genotipo AO y el padre BO, de esta manera se justifica el nacimiento de un hijo del grupo sanguneo O. Los dems hijos pueden ser del grupo A , AB y B. En la prctica mdica se presentan procesos patolgicos por conflictos entre el grupo sanguneo heredado por el hijo de una madre con determinado grupo sanguneo, este se denomina conflicto ABO que puede llevar a la muerte del recin nacido por aumento exagerado de la bilirrubina que se impregna en el centro nervioso respiratorio provocando un kernctero fatal.

Quedara el cruzamiento que explica ese ejemplo segn la tabla siguiente: Gametos Paternos B O A AB AO O BO OO

Sistema de grupo sanguneo RH El sistema de grupo sanguneo Rh tambin cumple los requisitos para ser considerado un marcador gentico, se encuentra ubicado en el cromosoma 1 en las regiones 34 y 36. La reaccin antgeno anticuerpo del sistema Rh, nos ha permitido identificar dos subgrupos poblacionales: Los Rh positivos y Los Rh negativos. Para este locus existen dos alelos definidos por las letras D mayscula y d minscula El alelo D mayscula es dominante sobre el alelo d minscula recesivo. Las personas Rh positivas presentan los alelos D mayscula y D de mayscula o sea son homocigticos (DD) dominantes o D mayscula y d minscula que son heterocigticos (Dd). Los Rh negativo sern homocigticos recesivos o sea con los alelos d minscula y d minscula (dd). Anti D + Fenotipo Rh + Rh Genotipos DD, Dd dd Alelos D dominante sobre d d recesivo

Herencia del sistema de grupos sanguneo Rh Analicemos la herencia del sistema Rh, para ello les presentamos este estudio familiar, donde los padres Rh positivos tienen una descendencia con dos hijos Rh positivos y uno Rh negativo, el genotipo de los padres es Dd o sea son heterocigticos, ambos portan el alelo recesivo d minscula que lo transmiten al hijo negativo, al realizar el cruzamiento observen que la descendencia tiene la posibilidad de presentar un 75 porciento de hijos Rh positivos y un 25 porciento de hijos Rh negativos, como se presenta en esta tabla.

Gametos paternos D d

D DD Dd

d Dd dd

Sistema de grupos sanguneos MN El sistema de grupo sanguneo MN presenta una herencia muy sencilla, es utilizado en la prctica mdica en algunos estudios clnicos y poblacionales. En el cuadro se ilustra las reacciones de hemoaglutinacin utilizando los anticuerpos M y N. Los genes alelos de este sistema M y N son codominantes y estn ubicados en el brazo largo del cromosoma 4 en las bandas 28 Y 31. As el genotipo MM, determina el fenotipo M, el genotipo MN determina el fenotipo MN ya que existe codominancia entre los alelos y las personas con genotipo NN presentan un fenotipo N. As se representa en la tabla siguiente Anti M Anti N Fenotipo Genotipos Alelos + + + M MN MM MN M M y N codominantes N

NN

NN

Sistema Mayor de Histocompatibilidad (MHC) El complejo de histompatibilidad mayor est compuesto por un grupo de loci estrechamente ligados en el brazo corto del cromosoma 6. Clase II Clase III Clase I

LOCI DP

DQ

DR B C A

Este grupo presenta tres clases, clasificadas sobre las bases de diferencias funcionales y estructurales, denominadas clases I, II y III. En la clase I se ubican los locis A, B y C y en la clase II los locis DP, DQ y DR, cada uno de ellos presentan una gran heterogeneidad allica, observen en la imgen de la videoconferencia, la diversa cantidad de alelos que se ubican en cada locus lo que determina la baja posibilidad de que dos personas compartan un genotipo para este sistema. Las clases I y II corresponden al sistema HLA. Estos genes estn involucrados en los rechazos de tejidos trasplantados. Polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin del ADN (RFLP) Los marcadores genticos por excelencia son los obtenidos a nivel del ADN por enzimas que cortan la cadena en determinados sitios, llamadas enzimas de restriccin. Estos marcadores presentan un carcter polimrfico y son fciles de ubicar en los cromosomas, tienen un patrn simple de herencia con codominancia. La imagen en la videoconferencia muestra un estudio molecular con el empleo de un marcador polimrfico en una familia, las muestras de ADN fueron tratadas con una enzima de restriccin y posteriormente se realiza una corrida electrofortica de los fragmentos de acuerdo a su peso molecular. El anlisis de segregacin de los alelos para este marcador polimrfico tiene para esta familia los alelos 1,2 y 3 que determinan los genotipos: 1/3, 1/2, 1/1, 2/3.

Aplicaciones en la prctica mdica de los marcadores Los marcadores genticos se utilizan como instrumentos de investigacin en: 1. El anlisis del ligamiento que permite identificar mutaciones en genes nicos, para el diagnstico preclnico y prenatal. 2. Se han empleado en el mapeo gentico para asignar genes de enfermedades a cromosomas especficos. 3. En la medicina forense en los casos de determinacin de paternidad dudosa y otros. 4. En el estudio de los sistemas de grupos sanguneos ABO y Rh garantiza transfusiones seguras y previene la enfermedad hemoltica del recin nacido. 5. Los estudios del sistema de Histocompatibilidad evidencian o no la compatibilidad gentica entre el donante y el receptos garantizando el xito en los trasplantes de rganos.

Gentica poblacional. Concepto La gentica poblacional estudia la distribucin de los genes en las poblaciones y de cmo las frecuencias de los genes y de los genotipos se mantienen constantes o cambian en dicha poblacin. Los principios que rigen la GENTICA POBLACIONAL son: La Ley de Hardy Weinberg Los factores principales que rompen el equilibrio en las poblaciones Las categoras en las que se basa el manejo del estudio de las poblaciones. Ley de Hardy Weinberg La ley de Hardy Weinberg enuncia que los genotipos generados por dos o ms alelos de un locus, se distribuyen en las poblaciones, en correspondencia con sus frecuencias, y que las frecuencias gnicas como genotpicas que ellos generan se mantienen constantes de generacin en generacin. El equilibrio enunciado en la ley de Hardy Weinberg se cumple en: 1. Poblaciones muy grandes 2. Matrimonios al azar

3. Tasa de mutacin sea constante 4. No existan factores de seleccin ni de migracin Frecuencia Fenotpica Para realizar un estudio poblacional resulta necesario determinar las frecuencias fenotpicas, teniendo en cuenta el patrn de herencia que sigue la transmisin de la mutacin y la relacin de expresin entre genes, o sea determinar cul es el dominante, el recesivo o si existe codominancia entre ellos. La frecuencia fenotpica es la relacin del nmero de individuos que presentan el fenotipo en estudio entre el nmero total de individuos de la poblacin y se expresa en porciento: Frecuencia Fenotpica= Total de individuos con el fenotipo en estudio Total de individuos en la poblacin Analicemos el siguiente ejemplo: en una poblacin de 1000 personas , 700 son Rh positivas, para determinar la frecuencia fenotpica de los Rh positivos se establece la relacin entre el nmero de personas con este fenotipo y el nmero total de la poblacin, lo que determina que el 70 porciento presenta un fenotipo Rh positivo.

Frecuencia genotpica Representa las veces en que aparece cada uno de los genotipos generados por las combinaciones, dos a dos de los alelos involucrados en el locus en estudio, en relacin con el total de genotipos (que ser igual al total de individuos contemplados en el estudio). Los resultados de este anlisis se dan tanto en porcentaje como en proporcin. Frecuencia Gnica Se refiere al nmero de veces en que un alelo se encuentra presente en relacin al total de alelos de la poblacin en estudio para ese locus. Los resultados siempre se dan en proporciones y la suma de las frecuencia de cada alelo siempre es 1(p+q=1). Fundamentacin matemtica de la Ley de Hardy Weinberg Existe una fundamentacin matemtica para dar explicacin a la ley de Hardy Weinberg.. En trminos algebraicos y teniendo a las letras p y q como equivalentes a dos alelos para un locus especfico, en una poblacin en equilibrio la suma de:

p+q=1 p: corresponde a la frecuencia gnica del alelo dominante y q: a la frecuencia gnica del alelo recesivo. Como estudiamos organismos diploides, las frecuencias genotpicas que se presenten en la poblacin, tericamente sern igual al desarrollo de un binomio cuadrado perfecto: (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 Donde p2 corresponde a la frecuencia genotpica del homocigtico dominante (AA), q2 a la frecuencia genotpica del homocigtico recesivo (aa) y 2pq (Aa) determina la frecuencia genotpica de los heterocigticos.

La gentica poblacional permite realizar: Estudios preventivos al conocer las frecuencias gnicas y genotpicas que causan determinadas enfermedades. Estudios epidemiolgicos que permiten caracterizar las frecuencias gnicas para identificar polimorfismos de marcadores genticos que determinan enfermedades comunes. Estudios antropolgicos, biolgicos y de medicina forense, que proporcionan datos de las frecuencias de alelos no relacionados con enfermedades y que contribuyen a la diferenciacin fenotpica de las persona. Conclusiones 1. Los marcadores genticos son rasgos que resultado de mutaciones que se expresan como fenotipos de fcil identificacin, que no cambian ni con la edad, ni con el sexo, presentan un patrn simple de herencia y son frecuentes. Los sistemas de grupos sanguneos y el complejo mayor de histocompatibilidad tienen estas caractersticas. 2. Los alelos del sistemas ABO son alelos mltiples, A y B presentan dominancia completa sobre el alelo O y cuando se encuentran juntos en el genotipo su relacin de expresin es de codominancia. 3. En el sistema Rh se incluye varios antgenos, el alelo D es muy antignico, por los que las personas que lo poseen sern Rh positivas ( DD o Dd ) y las que carecen de l, son Rh negativas ( dd ) . 4. El complejo de histocompatibilidad mayor, est compuesto por un grupo de genes muy ligados, localizados en el brazo corto del cromosoma 6 y presentan gran heterogeneidad allica.

5. Sobre las bases estructurales y funcionales los genes del sistema de histocompatibilidad se agrupan en tres clases, I, II y III. La I y II corresponden al sistema HLA muy relacionado con el rechazo que el organismo hace al trasplante de rganos y tejidos. 6. Los marcadores genticos de excelencia, son los obtenidos al nivel del ADN, por enzimas de restriccin como los polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin del ADN (RFLP). 7. La gentica poblacional estudia la distribucin de los genes en las poblaciones y cmo las frecuencias que ellos determinan se mantienen constante o cambian.

SEMANA: 12 Actividad Orientadora 12 TEMA 5: Procesos patolgicos de etiologa gentica Titulo: Marcadores genticos y el estudio de los genes en las poblaciones. En el genoma humano, existen grupos de genes que simultneamente participan en la expresin de determinados caracteres, los cuales en algunos momentos son susceptibles a cambios o modificaciones provocados por factores ambientales. En los procesos de herencia multifactorial se encuentran involucrados tanto factores genticos como ambientales. Este tipo de herencia se encuentra ampliamente aceptada y estudiada en la actualidad, dado los avances en el estudio del genoma humano, lo que ha permitido explicar el modelo de herencia de muchos caracteres, los cuales incluyen los defectos congnitos y enfermedades comunes en el adulto como la hipertensin, diabetes y el cncer, entre otras. La mayora de los procesos patolgicos de etiologa gentica en la actualidad no tienen un tratamiento satisfactorio. Los medios ms efectivos para su para su prevencin lo constituyen el Asesoramiento Gentico y el Diagnstico Prenatal, fundamentados en los principios de la tica mdica.

Herencia Multifactorial La Herencia multifactorial es aquella que est determinada por la accin aditiva de grupos de genes que interactan con el medio ambiente para expresar un carcter que puede ser precipitado o modificado por los efectos ambientales. Para comprender la herencia multifactorial resulta necesario precisar los trminos de: Herencia polignica: determinada por varios genes en diferentes loci que tienen un efecto aditivo para dar lugar a un fenotipo. Herencia cuantitativa: que estudia la transmisin de rasgos que se miden y que tienen una expresin continua. Los caracteres genticos con herencia multifactorial se agrupan en: Rasgos cuantitativos Defectos congnitos Enfermedades comunes del adulto Existen rasgos normales cuantitativos continuos como: la talla, el peso, el ndice de refraccin, el conteo de crestas dactilares, la tensin arterial, el coeficiente de inteligencia, entre los ms notables que tienen una herencia multifactorial.

La talla es un rasgo cuantitativo con herencia multifactorial. Analicemos el siguiente ejemplo: para un sistema de tres loci los genes A mayscula, B mayscula y C mayscula tienen un mayor efecto aditivo sobre la altura de una persona, que sus correspondientes alelos por separado. Observen en el histograma las barras que representan el nmero de personas con una determinada talla y en su interior los genotipos que la expresan en los extremos de la curva estn los ms altos con un genotipo homocigtico para los alelos A mayscula, B mayscula y C mayscula y los menos altos con un genotipo homocigtico a minscula, b minscula, c minscula. En el centro se ubican el mayor nmero de personas que tienen una altura media. Si se lleva a una grfica los valores de la talla, se obtiene una curva en forma de campana, conocida como curva de Gauss que muestra la distribucin normal y continua de los genotipos y fenotipos generados, los extremos de la curva representan a la poblacin de mayor y menor talla.

Con estos elementos ya podemos comprender porque los hermanos que les presentamos difieren en su altura, .en este caso ellos heredaron de sus padres diferentes genes que aportaron un efecto aditivo para la expresin de la talla, recuerden que el efecto ambiental influye en la expresin de un rasgo con herencia multifactorial. Con el objetivo de separar los roles relativo a los genes y al ambiente se han desarrollado varios trminos que deben conocer ellos son: Heredabilidad: que expresa la variacin total de un carcter atribuible a los factores genticos o aportacin gentica, en oposicin a los factores ambientales.

Susceptibilidad gentica: base gentica de un individuo que al ponerse en contacto con condiciones ambientales adversas, desencadena la expresin del defecto. Agregacin familiar: que expresa la frecuencia de familiares afectados con la misma enfermedad de herencia multifactorial. Predisposicin gentica: determinada por la susceptibilidad gentica individual y el desarrollo o no de la enfermedad depende de la interaccin del genoma en cuestin con los factores ambientales. Para comprender mejor estos trminos hagamos el siguiente anlisis: Les presentamos un ejemplo del estudio de la incidencia de un defecto multifactorial como el labio leporino un defecto congnito de la lnea media facial donde no hay un cierre adecuado del labio superior durante la embriognesis. Al realizar la investigacin de la incidencia del defecto entre los familiares de primer grado (padres, hijos y nietos) la predisposicin gentica aumenta cuando hay mayor agregacin familiar y por tanto la incidencia ser mucho mayor en este grupo de familiares que la observada en la poblacin general Si la incidencia poblacional y familiar son parecidas, la agregacin familiar es de baja frecuencia y entonces la heredabilidad ser baja, y el papel preponderante lo tiene el ambiente. Si la incidencia familiar del defecto es mayor que la poblacional, la agregacin familiar aumenta, la heredabilidad ser alta, entonces la predisposicin gentica predomina sobre los factores ambientales. Caractersticas Generales de la Herencia Multifactorial Para resumir las caractersticas generales de la herencia multifactorial podemos plantear: 1. Es una herencia determinada por la interaccin de grupos de genes con un efecto aditivo y el medio ambiente. 2. Presenta rasgos cuantitativos que se miden, determinados por la accin aditiva de los poligenes en la expresin de un carcter y la participacin del ambiente que puede modificar estos rasgos. 3. La heredabilidad determina el rol gentico en la herencia multifactorial. Si la heredabilidad es alta el rol gentico es mayor que el ambiental. Si la heredabilidad es baja el rol gentico es menor que el ambiental. 4. Aunque el defecto congnito o enfermedad tienen evidencia de herencia familiar no es posible distinguir un patrn de herencia mendeliano de la misma. 5. La presencia de familiares de primer grado afectados se debe a la predisposicin gentica o sea a la probabilidad de que sus genotipos sean ms parecidos.

6. La probabilidad de afectados entre familiares de segundo o tercer grado declina o es menor porque sus genotipos son menos parecidos. 7. La probabilidad de nuevos individuos afectados en la familia es mayor mientras ms individuos afectados hay en la misma, lo que se explica por el mayor parecido de sus genotipos o predisposicin gentica. 8. La consanguinidad aumenta la probabilidad de hermanos con genotipos polignicos similares y susceptibles de los mismos defectos congnitos o enfermedades. 9. Entre los gemelos monocigticos y dicigticos no hay la misma concordancia para los defectos congnitos, siendo mayor para los primeros por tener igual genotipo.

Defectos Congnitos Otro grupo de caracteres genticos que responden a la herencia multifactorial son los defectos congnitos Un defecto congnito es toda aquella anormalidad de estructura anatmica visible al examen clnico del recin nacido, o posterior al nacimiento cuando se hace patente el defecto funcional de un rgano interno afectado anatmicamente, por ejemplo cardiopatas, defectos renales o del sistema excretor, defectos de las vas biliares, de las vas digestivas, entre otros. Actualmente muchas de estas anomalas pueden ser detectadas antes del nacimiento. Causas de los defectos congnitos Existen diversas causas que pueden originar una anormalidad congnita, como 1. Las anormalidades cromosmicas 2. Los defectos en genes nicos 3. La herencia multifactorial que es responsable de casi todas las anormalidades congnitas, donde factores genticos y ambientales estn claramente implicados, representando un 30 a un 40 porciento 4. Los agentes ambientales conocidos como teratgenos tambin son causa de anormalidades congnitas. Estos se clasifican en Exgenos: biolgicos(elementos TORCH( toxoplasmosis, citomegalovirus, rubola, herpes virus), SIDA, Sfilis), qumicos ( medicamentos, alcohol, drogas y medicamentos), Fsicos( calor, radiaciones) y Endgenos( enfermedades maternas Diabetes, trastornos del tiroides) Clasificacin de los defectos congnitos Los defectos congnitos se clasifican por su magnitud en: mayores y menores. Los defectos mayores tienen un compromiso funcional importante para la vida del individuo, requieren de atencin temprana, algunas veces de urgencia y por

tanto tienen tambin repercusin social. Su frecuencia es del 2 al 3 % en los recin nacidos. Los menores son defectos estructurales relativamente frecuentes, que denotan un crecimiento desproporcionado de una parte anatmica, no tienen un significado relevante en la atencin mdica y tampoco tienen un significado especial a nivel social. Estas anomalas menores tambin son descritas como signos dismrficos, y se presentan en una frecuencia aproximada del 15%. Los defectos congnitos tambin se clasifican de acuerdo a su clnica y etiopatogenia en: Malformacin Deformacin Disrupcin Displasia Una Malformacin: es la pobre formacin de un tejido debido a defectos genticos, ya sean monognicos, cromosmicos o multifactoriales que inciden en el desarrollo embriofetal. Ejemplos, labio leporino y/o paladar hendido, defectos del cierre del tubo neural, como la anencefalia y el mielomeningocele. La mayora de las malformaciones que afectan a un rgano nico muestran una herencia multifactorial, implicando la interaccin de varios genes y la influencia de factores ambientales. La Disrupcin: es un defecto congnito que se presenta por rupturas de tejidos genticamente bien formados. En las imgenes que muestra la videoconferencia se observa en la mano y pie de un beb, amputaciones digitales debidas a bridas amniticas. Por definicin una disrupcin no es gentica, aunque ocasionalmente factores genticos predispongan a este tipo de eventos. Las Displasias: se originan por la organizacin anormal de las clulas de un tejido. Ejemplo, la displasia del esqueleto como la displasia tanatofrica, debidas a mutaciones del gen FGFR3 donde casi todas las partes del esqueleto se ven afectadas. Observen en la radiologa de este recin nacido las costillas cortas, cuerpos vertebrales planos y el fmur curvado. Tambin pueden presentarse otras enfermedades como las displasias ectodrmicas, donde se ven afectados el pelo, las uas y los dientes. La Deformacin: es consecuencia de efectos de fuerzas inusuales sobre tejidos genticamente bien formados por lo general ocurre en los ltimos meses de gestacin. Ejemplos, la displasia congnita de la cadera y el pie zambo, las causas ms frecuentes de deformaciones son: por la disminucin del lquido amnitico, por un conflicto de espacio intrauterino debida a la presencia de gemelos o a un tero estructuralmente anormal como en el tero infantil o tero tabicado.

Etiologa ambiental de los defectos congnitos Teratgenos: es todo agente que acta durante la embriognesis o fetognesis produciendo dao estructural o funcional en rganos y tejidos. Se sospecha la accin de un teratgeno por los siguientes ndices de teratogenicidad: 1. Infertilidad o abortos espontneos 2. Defectos de la morfognesis 3. Las deficiencias del crecimiento prenatal. 4. Muerte fetal 5. Alteraciones funcionales del SNC Clasificacin de los agentes teratgenos 1. Exgenos: llegan a la madre en su relacin con el ambiente externo. Estos son: Biolgicos: son agentes infecciosos que atacan el producto embriofetal en el tero, provocan inflamacin de tejidos en diferentes grados de desarrollo y ocasiona con frecuencia muerte celular no programada. La patognesis de la mayora de los defectos se debe a disrupcin de los tejidos formados. Entre estos estn los virus como la rubola, herpes, citomegalovirus, SIDA, poliovirus, varicela zoster. Estos producen microcefalia, calcificaciones cerebrales, convulsiones, dficit auditivo y visual, prematuridad y CIUR. Tambin se encuentran las bacterias como la sfilis y parsitos como la toxoplasmosis que produce corioretinitis. Qumicos: Se agrupan en qumicos ambientales que contaminan el medio ambiente como los mercuriales y los pesticidas; drogas no prescriptas como el consumo de alcohol (primera causa de retraso mental de causa ambiental), tabaco, marihuana, opiceos, medicamentos comunes no prescriptos como la talidomida, salicilatos; y los frmacos prescriptos como los agentes anticancergenos, anticoagulantes, antibiticos aminoglucsidos (estreptomicina, gentamicina), anticonvulsivantes como trimetadiona, fenobarbitricos, fenitona y el cido retinoico. Fsicos: radiaciones ionizantes y el calor son los ms conocidos. 2. Endgenos: se deben a alteraciones endocrino metablicas de la madre como Diabetes y trastornos del tiroides que actan sobre el desarrollo embrionario y fetal. Regulacin gentica

Ustedes estudiaron en la unidad curricular Morfofisiologa Humana I el desarrollo embrionario, todos los eventos que ocurren en este proceso estn regulados genticamente a travs de los siguientes mecanismos: El Crecimiento y la diferenciacin celular, basado fundamentalmente en la mitosis. Los genes que intervienen en este proceso en su mayora son los factores de transcripcin, que regulan los procesos de sntesis del ARNm. En este mecanismo de regulacin tambin intervienen, protenas reguladoras del ciclo celular, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y hormonas. El mecanismo de Motilidad celular o fenmeno de migracin celular: Es el mecanismo mediante el cual muchas estructuras corporales se distribuyen y ordenan. La migracin celular no ocurre sin rumbo sino regulada genticamente por ejemplo, la fibronectina marca el camino y el colgeno marca el destino final de la migracin. La Muerte celular programada o apoptosis: es el mecanismo por medio del cual se eliminan clulas y estructuras vasculares transitorias que permite la aparicin de orificios, la formacin de tubos y conductos. La Induccin celular: es un fenmeno regido jerrquicamente desde el punto de vista gentico, en forma de cascada donde los tejidos inductores determinan la identidad de otros tejidos y por esta va se producen los mecanismos de diferenciacin, migracin y apoptosis. Control Gentico del desarrollo embrional Existen grupos de genes involucrados en el desarrollo embrional, mutaciones en ellos ocasionan defectos congnitos de diversas magnitudes, estos grupos son: Los genes de segmentacin Los hometicos. Los de cajas pareadas llamados PAX Los genes con caja HMG..(GENES SOX) Los genes T , Los genes de transcripcin en dedos de zinc Los genes de traduccin de seales Los genes receptores de factores de crecimiento fibroblstico Como ejemplos de mutaciones en los genes que regulan el desarrollo les mostramos en la videoconferencia imgenes que ilustran mutaciones en los genes HOX D involucrados en la embriognesis de las extremidades: la sindactilia causada por mutaciones en los genes de transcripcin en dedos de zinc producen protenas estructurales que involucran la molcula de zinc y la acondroplasia

enfermedad causada por mutaciones en los genes receptores de factores de crecimiento fibroblstico, cuyas protenas se relacionan con los factores de crecimiento Oriente el estudio independiente en el captulo 17 del libro Introduccin a la gentica mdica revisen otros ejemplos de procesos patolgicos ocasionados por mutaciones en los dems grupos de genes. La herencia multifactorial de los defectos malformativos se caracterizan por: 1. La variacin genotpica subyacente. 2. La predisposicin para un defecto particular 3. El efecto fenotpico se produce cuando el nivel de predisposicin genotpica y ambiental marca un umbral a partir del cual se expresa el defecto. 4. A mayor severidad del defecto corresponde un genotipo ms afectado.

Enfermedades comunes Las enfermedades comunes son las denominadas enfermedades complejas del adulto, con la participacin de genes especficos en su desarrollo y la influencia del medio ambiente. El trmino comn se refiere a la frecuencia con que aparecen y arbitrariamente se tienen en cuenta valores de un afectado por cada 1000 individuos de la poblacin. Ejemplos de enfermedades comunes son: el cncer, la diabetes mellitus, la hipertensin arterial, el asma bronquial, la lcera pptica, las demencias y otras. Para el anlisis de la herencia de estas enfermedades deben enfatizar en los siguientes aspectos: la herencia de las enfermedades comunes est determinada por el componente gentico, relacionado con la susceptibilidad gentica individual y la interaccin del genoma en cuestin, con factores ambientales tales como: la dieta la actividad que realice la exposicin al ambiente y otros, que junto a las caractersticas particulares de la respuesta inmune del individuo pueden operar durante el desarrollo de una enfermedad comn. El componente gentico de una enfermedad comn, puede sospecharse por: La agregacin familiar La Variacin de la frecuencia de la enfermedad en varios grupos tnicos Las enfermedades comunes suelen ser muy heterogneas. Por otra parte no todo individuo susceptible desarrolla la enfermedad, lo que hasta cierto punto demuestra la eficiencia de medidas preventivas especficas.

La incidencia familiar en las enfermedades complejas vara de acuerdo al grado de parentesco. En la tabla de la videoconferencia les mostramos un ejemplo de la incidencia familiar de la esclerosis mltiple, enfermedad neurodegenerativa de etiologa multifactorial. Observen que los parientes de primer grado tienen en riesgo mayor de padecer la enfermedad, que los de segundo grado y estos a su vez mayor que los de tercero, en esta caso la incidencia familiar es mayor que la poblacional. Grado de Parentesco % Parientes de primer grado 3a5 Parientes de segundo grado 2a3 Parientes de tercer grado 1 Poblacin en general 0.1 Existen diferentes factores que deben tenerse presente para estudiar las enfermedades comunes estos incluyen: - la historia familiar - examen fsico - la severidad de la enfermedad - la edad de inicio - los exmenes de laboratorio - las Diferencias entre grupos poblacionales A partir de esta explicacin pueden ustedes valorar, la importancia de estos conocimientos para la prevencin de estas enfermedades en la comunidad. Ejemplo de enfermedad comn La hipertensin arterial es una de las enfermedades comunes del adulto ms frecuentes. Varios estudios han demostrado que entre el 10% y el 25% de la poblacin mundial es hipertensa. Esta enfermedad conduce a un aumento de la morbimortalidad debido a un elevado riesgo de accidentes vasculares cerebrales, enfermedades coronarias y renales. Las personas hipertensas pertenecen a dos grupos una de inicio precoz en el adulto, consecuencia de otros trastornos como nefropatas y anomalas en ciertas glndulas endocrinas en este caso se denomina hipertensin secundaria y un segundo grupo de comienzo generalmente en la edad media de la vida y no existe ninguna causa reconocible y se denomina hipertensin esencial. Este ltimo grupo es el que caracteriza como enfermedad comn del adulto. Existen diferentes factores que se asocian con la hipertensin arterial. Estos incluyen: 1. Factores ambientales: como los elevados niveles de sodio en la dieta, la obesidad, la ingesta de alcohol y el sedentarismo, se reconocen como

asociados a un elevado riesgo de hipertensin. Los factores sociales y el strs, tambin se asocian a esta patologa. Por estudios realizados se plantea que los factores ambientales son de gran importancia en la etiologa de la hipertensin. 2. Factores genticos: los estudios familiares y de gemelos han demostrado que la hipertensin familiar y que la presin arterial se correlaciona con el grado de parentesco existente entre los miembros de la familia. Adems se ha demostrado diferencias en la prevalencia de la hipertensin entre diferentes poblaciones. Evidencias diagnsticas Desde el punto de vista gentico se hacen grandes esfuerzos para identificar y aislar los genes involucrados en las enfermedades multifactoriales, para lo cual se han realizado diferentes estudios como: 1. Anlisis del ligamiento 2. Polimorfismos asociados a enfermedades 3. Estudios familiares, poblacionales y epidemiolgicos entre otros La clnica, las evidencias que aportan diferentes laboratorios y los mtodos imagenolgicos, son de gran utilidad para el diagnstico y la prevencin de estos procesos patolgicos Asesoramiento Gentico El Asesoramiento Gentico es un proceso de comunicacin que tiene que ver con los problemas humanos asociados con la ocurrencia o riesgo de recurrencia de un trastorno gentico en una familia. Este proceso incluye el intento de una o ms personas entrenadas, para ayudar al individuo y a la familia a: COMPRENDER la situacin clnica, incluyendo el diagnstico, el curso probable de la misma, y el posible manejo. APRECIAR la forma en que los factores hereditarios contribuyen a la enfermedad y el riesgo de recurrencia en parientes especficos ENTENDER las alternativas u opciones para manejar el riesgo ELEGIR un curso de accin que parezca apropiado para ellos, en vista de sus riesgos, objetivos familiares, sus principios ticos, religiosos. AJUSTARSE lo mejor posible a un miembro de la familia afectado y/o al riesgo de recurrencia.

Riesgo Gentico. Concepto

Un elemento bsico para brindar un adecuado asesoramiento gentico lo constituye el riesgo gentico, que se define como la probabilidad de que un trastorno gentico aparezca en una familia (riesgo de ocurrencia), o que estando presente recurra en otro miembro (riesgo de recurrencia). Clasificacin del riesgo gentico El riesgo gentico se clasifica de dos formas 1. De acuerdo a la magnitud en cifras: ALTO: cuando es mayor o igual a 15 % MODERADO: si se encuentra entre 5 y 15 % BAJO : cuando es Menor o igual a 5 % 2. De acuerdo a la fuente de informacin en que se basa el estimado: Riesgo Mendeliano Riesgo Emprico (libro Introduccin a la gentica mdica, las pginas 254 y 255 donde se ilustran tablas del riesgo gentico de los grupos de enfermedades genticas estudiadas.) Riesgos Mendelianos El estimado se basa en predicciones tericas y solo pueden ser dados cuando se reconozca claramente una herencia mendeliana, en esto nos ayuda la confeccin del rbol genealgico y los conocimientos sobre los criterios de los patrones de herencia. As: Si la enfermedad tiene un patrn autosmico dominante el riesgo de recurrencia es de 50% y es alto. Si la enfermedad tiene un patrn autosmico recesivo el riesgo es de recurrencia es de 25% y es alto. Si la enfermedad es recesiva ligada al sexo el riesgo es de 50% de varones afectados y 50% de hembras portadoras. Riesgos empricos El estimado se basa en datos observados en estudios epidemiolgicos y poblacionales obtenidos por mtodos estadsticos. Es el riesgo disponible para la mayora de trastornos genticos no mendelianos: cromosmicos y multifactoriales. Ejemplo en estas tablas que a continuacin presentamos en rasgos con carcter multifactorial: Ejemplo Incidencia % Riesgo de padres Riesgo para un normales de 2do. padre afectado de Hijo afectado % un hijo afectado % Anencefalia 0.20 5 -

Labio leporino/Paladar hendido

0.10

Ejemplo en la siguiente tabla del riesgo emprico de Sndrome de Down (enfermedad de origen cromosmico) en relacin con la edad materna: Edad Materna Nro. De casos por 1000 Riesgo al nacimiento nacidos vivos 35 3.09 1/340 37 2.94 1/324 40 10.50 1/95 43 15.72 1/64 45 33.64 1/30

Diagnstico prenatal. Concepto. Mtodos de estudio El diagnstico prenatal se define como el mtodo para investigar la salud del feto en desarrollo. Tiene como OBJETIVOS: Detectar anomalas en la vida fetal y permitir la interrupcin del embarazo, cuando lo desee la pareja. Proporcionar informacin a la familia .Ayudar a prepararse para un parto difcil Tranquilizar y disminuir la ansiedad a los grupos de alto riesgo. Mtodos de acceso al feto Los mtodos de acceso al feto pueden ser: 1. Mtodos invasivos: la amniocentesis tradicional y la precoz la biopsia de las vellosidades corinicas la cordocentesis la biopsia de tejidos fetales la fotocopia 2. Mtodos no invasivos Diagnstico Preimplantacional La obtencin de clulas fetales en la circulacin materna Los Imagenolgicos como el ecosonograma. Los mtodos imagenolgicos son los ms utilizados para investigar la salud del feto en desarrollo. En el primer trimestre se realiza a la embarazada un estudio

ecosonogrfico para determinar cmo va la evolucin del feto, si existen embarazos mltiples, anomalas congnitas, lesiones placentarias y volumen del lquido amnitico. En la ecosonografa que mostramos en la videoconferencia se aprecia la imagen de un feto normal en el primer trimestre, donde se observan sus miembros superiores e inferiores. Les mostramos en la videoconferencia ejemplos de anomalas congnitas fetales detectadas por ultrasonido la primera imagen corresponde a un feto en el primer trimestre del embarazo, que al realizar la biometra del dimetro biparietal (DBP), se encontr ausencia de calota craneal fetal, lo cual sugiere la existencia de anencefalia. Les mostramos un ecosonograma del rea cardaca fetal, donde se observa falta del desarrollo del tabique interventricular, originando una anomala congnita, conocida como comunicacin interventricular (CIV). Observen un ecosonograma, que evidencia una malformacin congnita abdominal, originada por un defecto en la pared anterior del abdomen con salida de asas intestinales recubierta de una membrana, esta anomala se denomina onfalocele

Tcnicas diagnsticas Para el diagnstico prenatal, se emplean diferentes tcnicas: Las citogenticas: el cariotipo, citogentica molecular como el empleo de los marcadores fluorescentes y la cromatina sexual Las tcnicas bioqumicas, que incluye los estudios metablicos e inmunoqumicos Las tcnicas de estudios moleculares directos e indirectos Todos estos estudios se tienen que llevar a cabo respetando los principios ticos y con el consentimiento informado de los pacientes. Principios ticos La aplicacin del asesoramiento gentico y el diagnstico prenatal se tiene que llevar a cabo respetando los principios generales de la tica mdica como son: 1. Autonoma 2. Beneficencia 3. No maleficencia 4. La Justicia

En la actualidad, con los avances del estudio del genoma humano y la prctica de nuevas tecnologas genticas y reproductivas, se presentan serios dilemas ticos, entre ellos se encuentran: el Acceso a los servicios la voluntariedad en los Servicios el anlisis con los pacientes la confidencialidad la privacidad de la informacin el diagnstico prenatal y el aborto selectivo los aspectos relacionados con el Asesoramiento Gentico no directivo y directivo.

Conclusiones 1. La herencia multifactorial est determinada por la accin aditiva de grupos de genes y su interaccin con el ambiente. Presenta rasgos continuos y discontinuos, los factores genticos involucrados estn determinados por la predisposicin gentica, y la heredabilidad. 2. Existen factores genticos y ambientales que provocan defectos congnitos, que se clasifican segn su magnitud, en mayores y menores. Atendiendo a la clnica y a su etiologa se clasifican como: malformaciones, deformaciones, disrupciones y displasias. 3. Las enfermedades comunes son las denominadas enfermedades complejas, con la participacin de genes especficos en su desarrollo y la influencia del medio ambiente. 4. EL asesoramiento gentico es el proceso de comunicacin que tiene que ver con los problemas humanos asociados con la presencia de un trastorno gentico en una familia. 5. El riesgo gentico es la probabilidad de que un trastorno gentico aparezca en una familia por primera vez, o que estando presente recurra en otro miembro . Se clasifica de acuerdo con la fuente de informacin en : riesgo Mendeliano y Emprico y de acuerdo a su magnitud en alto, moderado y bajo 6. El diagnstico prenatal se define como el mtodo para investigar la salud del feto en desarrollo. Estos mtodos pueden ser: Invasivos y no invasivos. 7. El diagnstico prenatal es el mtodo para investigar la salud del feto en desarrollo, puede ser por procedimientos invasivos y no invasivos. 8. Los estudios genticos se realizan con el consentimiento informado de los pacientes o de sus familiares y respetando los principios de la tica mdica.