A.

SENYAWA ADRENERGIK Struktur umum:

HO HO OH CH-CH-NH-R R

Senyawa adrenergik adalah senyawa yang dapat menghasilkan efek serupa dengan respons akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. Disebut juga dengan nama adrenomimetik, perangsang adrenergik, simpatomimetik atau perangsang simpatetik. Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai neurotransmitter yaitu norepinefrin. Sintesis Epinefrin

Efek samping senyawa adrenergik sangat bervariasi: 1. Sebagai vasopresor dan bronkodilator dapat menyebabkan sakit kepala, kecemasan, tremor, lemah dan palpitasi. 2. Sebagai dekongestan hidung yang digunakan secara local dapat menyebabkan rasa pedih, terbakar atau kekeringan mukosa. 3. Sebagai obat mata setempat menyebabkan iritasi, penglihatan kabur, hyperemia dan alergi konjungtivitas. 4. Kelebihan dosis dapat menyebabkan kejang, aritmia jantung, dan perdarahan otak, sedang padapenggunaan jangka panjang menimbulkan hipertropi jaringan.

Efek adrenomimetik dapat ditimbulkan oleh penggunaan obat-obat berikut: 1. Penghambat monoamin oksidase (MAO), dapat menurunkan metabolisme

norepinefrin bebas dan menyebabkakn penumpukan norepinefrin di otak dan jaringan lain. Contoh: pargilin dan tranilsipromin. 2. Kokain, desipramin, imipramin, klorfeniramin dan klorpromazin, dapat memblok transport aktif dari cairan luar sel ke mobie pool I sitoplasma, menghambat pemasukan norepinefrin pada membran akson presinaptik, sehingga senyawa tetap aktif. 3. Senyawa adrenomimetik, dapat mengaktifkan dan -reseptor. 4. Tiramin dan efedrin, dapat mengganti norepinefrin dai mobile pool I sitoplasma, menghasilkan efek simpatomimetik. 5. Pirogalol, katekol dan4-metiltropolon, dapat menghambat enzim katekol-ometiltransferase (COMT). Sistem saraf menghasilkan 2 tipe respons, yaitu: a. Respon -adrenergik, secara umum dapat menimbulkan rangsangan atau

vasokonstriksi otot polos, tetapi kemungkinan juga menimbulkan respons penghambatan, seperti relaksasi otot polos usus. b. Respon -adrenergik, secara umum dapat menimbulkan respons penghambatan, seperti relaksasi otot polos dan vasodilatasi otoy rangka, tetapi kemungkinan juga menimbulkan rangsangan, seperti meningkatkan konstraksi dan kecepatan jantung.

B. HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik adalah sebagai berikut : a. Struktur induk feniletilamin. b. Substituen 3 hidroksi fenolat pada cincin atau yang lebih baik adalah substituen 3,4 dihidroksi fenolat pada cincin. c. Gugus -hidroksi alifatik mempunyai stereokimia yang sebidang dengan gugus hidroksi fenolat. d. Substituen yang kecil (R=H,CH3, atau C2H5) dapat dimasukkan dalam atom C tanpa mempengaruhi aktivitas agonis. e. Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil) Reseptor yang terlibat dalam respon saraf adrenergik adalah reseptor -adrenergik dan reseptor -adrenergik. a. Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor -adrenergik melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Hilangnya gugus ini menyebabkan menurunnya aktivitas -adrenergik, tetapi tidak mempengaruhi aktivitas -adrenergik. b. Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer (-) dapat mengikat reseptor secara serasi melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Atom C- seri feniletilamin yang dapat membentuk karbokation juga menunjang interaksi obat reseptor. c. Adanya gugus amino juga penting terutama untuk aktivitas -adrenergik, karena dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik. Penggantian gugus amino dengan gugus OCH3 akan menghilangkan aktivitas adrenergik. d. Adanya substituen gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan afinitas senyawa terhadap -reseptor dan menurunkan afinitasnya terhadap reseptor. e. Peran R-stereoselektivitas terlihat lebih besar pada -reseptor. -agonis dan antagonis mempunyai struktur mirip seperti yang terlihat pada struktur isoproterenol, tipe perangsang -adrenergik, dan propanolol, tipe pemblok adrenergik.

Molekul senyawa adrenomimetik bersifat lentur dan dapat membentuk konformasi cis dan trans. Penelitian dengan analog dopamin menunjukkan bahwa bentuk konformasi trans yang memanjang berinteraksi lebih baik dengan reseptor dan -adrenergik
dibanding bentuk konformasi cis yang tertutup. Hubungan struktur dan aktivitas senyawa -agonis didapatkan bahwa : a. Pemasukan gugus metil pada atom C- rangka feniletilamin akan meningkatkan

selektivitas terhadap.
b. Penghilangan gugus 4-OH dari cincin aromatik, secara drastis meningkatkan selektivitas terhadap 1-reseptor. c. Penghilangan gugus 3-OH dari cincin aromatik, pada banyak kasus dapat meningkatkan selektivitas terhadap d. Semua turunan imidazolin menunjukkan selektivitas yang lebih baik terhadap 2 reseptor dan aktivitasnya akan lebih besar bila ada substituen pada posisi 2 dan 6 cincin aromatik.

Obat adrenergik, yang juga sebagai amin simpatomimetik, mempunyai struktur dasar -feniletilamin, yang terdiri dari inti aromatis berupa cincin benzen dan bagian alifatis berupa etilamin. Substitusi dapat dilakukan pada cincin benzen maupun pada atom C, atom C-, dan gugus amino dari etilamin. 1. Substitusi pada cincin benzen dan pada atom C-. a. Amin simpatomimetik dengan substitusi gugus OH pada posisi 3 dan 4 cincin benzen disebut katekolamin (o-dihidroksibenzen disebut katekol). Sebstitusi pada gugus OH yang polar pada cincin benzen atau pada atom C- mengurangi kelarutan obat dalam lemak dan memberikan aktivitas untuk bekerja langsung pada reseptor adrenergik di perifer. Karena itu, obat adrenergik yang tidak mempunyai gugus OH pada cincin benzen maupun pada atom C- (misalnya amfetamin, metamfetamin) mudah menembus sawar darah otak sehingga menimbulkan efek sentral yang kuat. Disamping itu, obatobat ini kehilangan aktivitas perifernya yang langsung, sehingga kerjanya praktis hanya secara tidak langsung. b. Katekolamin dengan gugus OH pada C- (misalnya epinefrin, norepinefrin dan isoprenalin) sukar sekali masuk SSP sehingga efek sentralnya minimal. Obat-obat ini bekerja secara langsung dan menimbulkan efek perifer yang maksimal.

c. Amin simpatomimetik dengan 2 gugus OH, pada posisi 3 dan 4 (misalnya dopamin dan dobutamin) atau pada posisi 3 dan C- (misalnya fenilefrin, metaramirol) juga sukar masuk SSP. d. Obat dengan 1 gugus OH, pada C- (misalnya efedrin, fenilpropanolamin) atau pada cincin benzen (misalnya hidroksiamfetamin) mempunyai efek sentral yang lebih lemah daripada efek sentral amfetamin (hidroksiamfetamin hampir tidak mempunyai efek sentral). e. Gugus OH pada posisi 3 dan 5 bersama gugus OH pada C- dan substitusi yang besar pada gugus amino memberikan selektivitas reseptor 2. f. Katekolamin tidak efektif pada pemberian oral dan masa kerjanya singkat karena merupakan substrat enzim COMT (katekol-O-metiltransferase) yang banyak terdapat pada dinding usus dan hati; enzim ini mengubahnya menjadi derivat 3-metoksi yang tidak aktif. g. Tidak ada atau hanya satu substitusi OH pada cincin benzen, atau gugus OH pada posisi 3 dan 5 meningkatkan efektivitas oral dan memperpanjang masa kerja obat, misalnya efedrin dan terbutalin. 2. Substitusi pada atom C-. a. Menghambat oksidasi amin simpatomimetik oleh enzim monoamin oksidase (MAO) menjadi mandelat yang tidak aktif. b. Meningkatkan efektivitas oral dan memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik yang tidak mempunyai substitusi 3-OH pada inti benzen (misalnya efedrin, amfetamin), tetapi tdak memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik norepinefrin). 3. Substitusi pada gugus amino. a. Makin besar gugus alkil pada atom N, makin kuat aktivitas , seperti terlihat pada Isoprenalin > epinefrin > norepinefrin. b. Makin kecil gugus alkil pada atom N, makin kuat aktivitas , dengan gugusmetil memberikan aktivitas yang paling kuat, sehingga urutan aktivitas : epinefrin >> norepinefrin > isoprenalin. 4. Isomeri optik. yang mempunyai substitusi 3-OH (misalnya etil-

a. Substitusi yang bersifat levorotatory pada atom C- disertai aktivitas perifer yang lebih kuat. Dengan demikian, L-epinefrin dan L-norepinefrin mempunyai efek perifer > 10 kali lebih kuat daripada isomer dekstonya. b. Substitusi yang bersifat dextrorotatory pada atom C- menyebabkan efek sentral yang lebih kuat, misalnya d-amfetamin mempunyai efek sentral lebih kuat daripada L-amfetamin. C. PENGGOLONGAN BERDASARKAN MEKANISME KERJA Berdasarkan mekanisme kerjanya senyawa adrenergik dibagi menjadi 3 kelompok yaitu adrenomimetik yang bekerja langsung, yang bekerja tidak langsung dan yang bekerja campuran 1. Adrenomimetik yang bekerja langsung Golongan ini bekerja secara langsung, yaitu membentuk kompleks dengan reseptor khas. Adrenomimetik yang bekerja langsung mempunyai gambaran struktur sebagai berikut : a. Sistem cincin aromatik yang mempunyai 6 atom. b. Atom N pada rantai samping etilamin yang bermuatan positif pada pH fisiologis. c. Perluasan rantai samping etilamin selalu berorientasi tegak lurus dengan sistem cincin aromatik. d. Gugus hidrofil dan hidrofob pada sisi molekul, sebagai konsekuensi dari gugus hidroksi berorientasi pada sisi yang sama (cis) dengan gugus meta-hidroksi fenolat cincin aromatik. e. Atom C- pada konfigurasi R-mutlak. Struktur umum: HO
HO OH CH-CH-NH-R2

R1

Struktur senyawa adrenomimetik yang bekerja langsung: Norepinefrin Epinefrin Fenilefrin Metaraminol

Isoproteranol

Isoetarin

Metaproterenol

2. Adrenomimetik yang bekerja tidak langsung Kelompok adrenomimetik ini bekerja dengan melepaskan katekolamin, terutama norepinefrin, dari granul-granul penyimpanan di ujung saraf simpatetik atau menghambat pemasukan norepinefrin pada membran saraf. Struktur umum:
R

CH-CH-NH-R

CH3

HSA : a. Mempunyai gugus fenil, yang kemungkinan dapat diganti dengan gugus aromatik lain atau gugus alkil dan sikloalkil. b. Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4. Hal ini dapat meningkatkan absorbsi obat pada pemberian secara oral dan meningkatkan penetrasi obat dalam SSP. c. Gugus hidroksi benzil atau -hidroksialkohol, mungkin ada atau tidak. Obat yang tidak mengandung gugus hidroksi alkohol bersifat kurang polar sehingga lebih mudah menembus sawar darah otak. d. Kemungkinan mengandung gugus metil pada C yang dapat meningkatkan aktivitas pada pemberian secara karena menimbulkan efek halangan ruang terhadap gugus amin.

e. Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau dapat pula merupakan suatu bagian dari cincin heterosiklik. Struktur senyawa adrenomimetik yang bekerja tidak langsung: Efedrin Fenilpropanolamin Amfetamin Metamfetamin

Fentermin

Klorfentermin

Mefentermin

3. Adrenomimetik yang bekerja campuran Adrenomimetik yang bekera campuran dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan adrenoseptor dan melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan atau

menghambat pemasukan katekolamin. Contoh: efedrin, fenilpropanolamin, metaraminol dan oktopamin.

Tabel 1. Lokasi adrenoseptor dan respons yang ditimbulkannya

Sel, organ dan sistem yang dipengaruhi Jantung Tipe adrenoseptor 1 > 2 1 1 1 Respons yang ditimbulkan Meningkatkan automatisitas Meningkatkan kecepata konduksi Meningkatkan ekstabilitas Meningkatkan kekuatan kontraksi Kontriksi arteri dan vena Dilatasi arteri koroner Dilatasi dari kebanyakan arteri Bronkokontriksi Bronkodilatasi Meningkatkan kekuatan dan memperpanjang kontraksi dari otot yang berkontraksi cepat Menurunkan kekuatan dan lama kontraksi dari otot yang berkontraksi lambat Relaksasi Midriasis Relaksasi Memperbesar pelapasan mediator anafilaksis Menghambat pelepasan mediator anafilaksis Meningkatkan agregasi Meningkatkan Meningkatkan Meningkatkan Meningkatkan Meningkatkan Meningkatkan

Saluran darah

1 2

Paru Otot rangka

2 > 1 2

Otot polos - Uterus - Mata - Usus Sel mast Platelet Metabolisme - Glukoneogenesis Glikogenolisis

2, (hati)
1 (jantung) 2 (otot rangka) 1 1 2

Lipolisis (adiposit putih) Kalorigenesis (adiposit coklat) Sekresi hormon - Glukogon - Insulin - Paratiroid - Renin Pelepas neurotransmitter - Asetilkolin - Noradrenalin

2 1

Meningkatkan Menghambat Meningkatkan Meningkatkan Meningkatkan Memudahkan (penghubung saraf otot rangka) Menghambat (simpatetik dari ganglia dan usus) Menghambat Memudahkan

2
(? 2)

D. PENGGOLONGAN BERDASARKAN EFEK FARMAKOLOGIS 1. Vasopresor Vasopresor digunakan untuk pengobatan syok, dengan cara mengembagkan jaringan perfusi. Contoh: dobutamin HCl, isoproterenol HCl, metaraminol bitartrat, fenilefrin HCl dan norepinefrin bitartrat.
9

2. Bronkodilator Beberapa senyawa yang mengaktikan -reseptor, mempunyai kekhasan tinggi terhadap 2-reseptor, dapat menyebabkan relaksasi otot polos bronki sehingga digunakan sebaai bronkodilator. Contoh: albuterol sulfat, terbutalin sulfat, klenbuterol, metaproterenol sulfat, fenoterol HBr, heksoprenalin sulfat, prokaterol HCL, efedrin, pseudoefedrin, epinefrin dan metoksifenamin. 3. Dekongestan Senyawa adrenomimetik tertentu dapat merangsang -reseptor pada otot polos vaskular, menyebabkan vasokontriksi arteriola pada mukosa hidung dan mengurangi aliran darah pada daerah yang bengkak. Contoh: efedrin HCl, epinefrin, nafazolin HCl dan tetrahidrozolin HCl. Beberapa senyawa dapat digunakan setempat sebagai dekongestan mata karena menimbulkan efek vasokontriksi, midriasis dan menurunkan tekanan dalam mata. Biasanya digunakan untuk mengontrol perdarahan selama operasi mata, pengobatan beberapa penyakit mata dan untuk membuat mata menjadi jernih. Contoh: dipiverin HCl, efedrin sulfat, epinefrin HCl, fenilefrin HCl, nafazolin HCl dan tetrahidrozolin HCl. 4. Midriatik Efek midriasis dari senyawa adrenomimetik tibul karena dapat menyebabkan kontraksi otot pelebar pupil mata. Midriatik yang bekerja secara langsung pada reseptor adalah epinefrin dan fenilefrin, sedangkan metoksiamfetamin bekerja secara tidak langsung dengan melepaskan norepinefrin dari tempat penyimpanan intraneuronal.

10

Daftar pustaka Siswandono, Soekardjo, B, 2008, Kimia Medisinal, Jilid 2, Airlangga University Press, Surabaya. Ganiswara, Sulistia G(Ed), 1995, Farmakkologi dan Terapi, Edisi 4, Fakultas Kedokteran UI, Jakarta.

11