qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq Preformulacin wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui y opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg control de hjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxc calidad vbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg hjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxc vbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq

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Densidad aparente. Densidad compactada. Determinacin del ndice de Carr y de Hausner. ngulo de reposo. Tamao (Dimetro y altura). Variacin de peso. Resistencia a la fractura. Friabilidad. Tiempo de desintegracin.Disolucin. Regmenes de disolucin. Cintica de disolucin
Eduardo Torres

Densidad Aparente La densidad aparente b se define como la masa del polvo dividida entre el volumen aparente y se expresa como g/cm3. Se toma una cantidad pesada de polvo en un probeta graduada y se anota el volumen inicial de los grnulos (Phani, 2008). Esto se calcula mediante la frmula: b = M/ Vb Donde, b Densidad aparente, M - Peso de la muestra en g, Vb Volumen final de la mezcla en cm3. Densidad compactada Es la proporcin de la masa total del polvo con respecto al volumen de polvo compactado. El volumen se mide tras golpear los grnulos 500 veces aproximadamente y se anota el volumen compactado (Phani, 2008). La densidad compactada se calcula mediante la siguiente frmula: t = M/ Vt Donde, t Densidad compactada, M Peso de la muestra en g, Vt Volumen compactado de la mezcla en cm3. En funcin de estas dos densidades vamos a calcular dos parmetros que nos darn una orientacin significativa sobre las cualidades que presentan las formulaciones pulverulentas frente a la compresin. Estos parmetros son: Indice de Carr o compresibilidad (%) y el ndice de Hausner Determinacin del ndice de Compresibilidad (porcentaje de compresibilidad) y de Hausner de Carr

Estos ndices se expresan y se determinan mediante las siguientes frmulas: (USP 29, 2005) ndice Hausner = t / b ndice Carr = t - b / t * 100

Donde: t: Densidad compactada, g/cm3 b: Densidad aparente, g/cm3 Los resultados del ndice de Carr se sustentan de acuerdo a la siguiente tabla:

Tabla 1. Capacidad de flujo de polvos de acuerdo al ndice de Carr. Por otro lado el ndice de Hausner que se utiliza para medir la capacidad de flujo de los polvos, indica que una fraccin inferior a 1.25 es un flujo aceptable. Angulo de reposo Conocer el ngulo de reposo es orientativo sobre las propiedades reolgicas del polvo medicamentoso que ser objeto de nuestro estudio. Incluso podemos prever posibles adherencias entre sus propias partculas o con las paredes de la tolva de la mquina de comprimir. Se mide el dimetro del cono de polvo y se calcula el ngulo de reposo mediante la siguiente ecuacin: (USP 29, 2005)

donde: = ngulo de reposo ( ) Cateto opuesto = altura del cono formado por la masa de polvos (cm)

Cateto adyacente = radio promedio de la circunferencia formada por la masa de polvos (cm) En general, se acepta el criterio de que ngulos de reposo (de mezclas pulverulentas) superiores a 50 son indicat ivos de mala fluidez, mientras que valores cercanos a 25 para d icho ngulo indican mezclas de libre deslizamiento. Tamao (Dimetro y altura) Las dimensiones fsicas del material junto con la densidad de los materiales en la formulacin de las tabletas determinarn su peso. Las dimensiones (dimetro y altura) se acostumbran a medir con un vernier o un tornillo micromtrico que da lecturas en dcimas de milmetro. Las medidas deben tener mximo una variacin del 5% del valor estandarizado. Variaciones pequeas de la altura o el dimetro no deben notarse a simple vista. Variaciones altas pueden producir dificultades al empacar las unidades tanto en el blisteado como en el llenado de recipientes de dosis mltiples. Si se mantiene la presin de la tableteadora constante, el grosor cambiar segn las variaciones durante el llenado de matrices reflejndose en el peso del comprimido. Los factores que influencian el grosor de las tabletas son: a. Las propiedades fsicas de las materias primas incluyendo la forma cristalina y la densidad verdadera y aparente. b. Las longitudes de los punzones superiores e inferiores. c. Las propiedades de granulacin incluyendo la densidad, el tamao de partcula y distribucin del tamao de partcula. Indirectamente se controla el grosor, controlando las materias primas, condiciones de operacin de la mquina, y las propiedades fundamentales del granulado. El grosor de la corona de tabletas individuales se puede medir con un micrmetro. A veces el grosor de las tabletas se utiliza para medir las densidades bajo presiones estndar. Si se modifica una formulacin haciendo ms densa la tableta a cierta presin, provocar que estas tengan mayor fuerza mecnica y resistencia a la atricin, lo que

conduce a que los tiempos de desintegracin y de disolucin se prolonguen. Variacin de peso La variacin de peso se debe a problemas de granulacin y problemas mecnicos. El peso de las tabletas se determina por la geometra de la matriz y los punzones, adems de la capacidad de flujo del granulado que puede causar llenados intermitentes de las matrices. El mal mezclado del aglutinante influye tambin. Si el tamao del grnulo es muy grande influye negativamente en el llenado de las matrices. Si el granulado tiene un amplio tamao de distribucin de partcula, tendrn localizadas no uniformidades y estratificacin (poco mezclado o mucha vibracin) en la tolva. Pequeas diferencias en la longitud del punzn, y suciedad interior puede causar tambin variacin de peso. Otras causas de la variacin de peso son: -Tamao y forma irregular del granulado -Exceso de finos -Humedad excesiva -Exceso de velocidad de compresin -Punzn inferior flojo Como el peso se relaciona con las dimensiones de las tabletas, y como las tabletas contienen una cantidad de frmaco con respecto a la frmula maestra, se puede chequear la cantidad de frmaco verificando durante el proceso el peso de un nmero establecido de tabletas (10 segn la U.S.P) en forma individual (las utilizadas para el ensayo), hallando la media y comparando los pesos individuales con esta. No ms de 2 tabletas deben quedar por fuera del lmite de %, y ninguna tableta debe diferir en ms del doble del lmite de porcentaje. La variacin de peso puede deberse a la falta de uniformidad de los grnulos ya que el llenado siempre es volumtrico (USP 29, 2005).

Resistencia a la fractura Este ensayo se engloba junto con los de resistencia a la abrasin o friabilidad, y resistencia a la deformacin local o dureza dentro del apartado referente a las propiedades mecnicas de los comprimidos. La resistencia a la fractura, tal y como su nombre indica, cumple con el objetivo de comprobar si el lote de comprimidos estudiado podr resistir las diversas manipulaciones que ejercern sobre l los siguientes pasos de procesado y acondicionamiento sin que se produzca la fractura de aquellos. El ensayo podemos definirlo como la fuerza mnima que es necesaria ejercer sobre el eje mayor del comprimido para fracturarlo. Pese a la gran diferencia existente entre los trminos dureza y resistencia a la fractura, hay muchos casos en que la literatura referente al tema los utiliza de manera indistinta cometindose un claro error de concepto. Durante el proceso de fabricacin, es comn y necesario realizar determinaciones rutinarias para evitar posteriores problemas en el tiempo de disgregacin y velocidad de disolucin, los cuales, pueden verse incrementados de forma considerable cuando obtenemos valores muy elevados en el ensayo de resistencia a la fractura. (Konkel, 1997) Friabilidad Los comprimidos que presentan una tendencia a la prdida de parte de su masa en forma de polvo o de partculas pequeas como consecuencia del rozamiento y abrasin entre ellos y con los elementos que forman parte de la cadena de produccin, carecen del aspecto y elegancia exigidos para su comercializacin y adems, pueden ocasionar una disminucin en los niveles de aceptacin por parte del paciente. Tambin originan suciedad y contaminacin de las reas del procesado y manufactura, como son las dedicadas a procesos de recubrimiento, acondicionado y empaquetamiento. Producen, igualmente, variaciones en la uniformidad de masa y contenido en principio activo del comprimido.

Este ensayo de friabilidad, expresa la resistencia que opone la superficie de los comprimidos sin cubierta a la prdida de masa por erosin. Estudios realizados demuestran que su valor es inversamente proporcional a la distribucin granulomtrica de la mezcla pulverulenta que ha sido comprimida. La determinacin de la friabilidad se lleva a cabo con aparatos que reciben el nombre de friabilmetros. Los lmites aceptados de friabilidad en comprimidos varan segn autores entre el 0,5% y el 1% segn las distintas Farmacopeas. Tiempo de desintegracin El proceso de disgregacin del comprimido, tiene una gran importancia al momento de determinar la biodisponibilidad de un principio activo en el organismo vivo despus de haber sido administrado por va oral. Definimos la disgregacin como la rotura del comprimido en pequeas partculas semejantes a la mezcla previa a la compresin (Rubinstein, 1976). Los mecanismos que se han descrito para la disgregacin de un comprimido son: Hinchamiento Desarrollo de una red capilar Energa liberada por hidratacin Separacin Ciertos estudios de investigacin han demostrado que no existe relacin directa y constante entre el tiempo de disgregacin y la velocidad de disolucin pero no cabe duda acerca de la influencia de la primera sobre la segunda. La disgregacin la vamos a emplear para darnos una idea orientativa de la uniformidad en cuanto a concentraciones alcanzadas de principio activo en biofase, dentro de un mismo lote de fabricacin o interlotes. Tal y como hemos hecho referencia con anterioridad, el proceso de disgregacin juega un papel fundamental en la biodisponibilidad de un principio activo formulado en comprimidos ya que de ello depende la velocidad y la mayor o menor liberacin de principio activo al medio. As, debemos tener en cuenta que las alteraciones

en el tiempo de disgregacin daran como resultado variaciones en el efecto teraputico entre distintos lotes (Rubinstein, 1976). Existe una relacin entre la fuerza de compresin y el tiempo de disgregacin, de ah que sea necesario hallar el valor idneo de la fuerza de compresin para que sin afectar a la resistencia a la fractura, tenga el menor tiempo posible de disgregacin. Disolucin Las normas de velocidad de disolucin descritas por las distintas farmacopeas para un determinado nmero de principios activos presentados en diversas formas farmacuticas orales, ha hecho necesario garantizar la liberacin en el organismo mediante ensayos de disolucin en funcin del tiempo, que vendrn a completar el estudio de disgregacin. El hecho de que un principio activo deba pasar disolverse en los fluidos gastrointestinales con anterioridad a su distribucin en diferentes compartimentos del organismo, es decir, su secuencia farmacocintica, ha motivado la puesta a punto de numerosos mtodos que con frecuencia han sido realizados de forma paralela. La aparicin de nuevas formas farmacuticas, como las de accin retardada, ha exigido el desarrollo de mtodos de control ms estrictos. La composicin de estas formas farmacuticas, sobre una matriz inerte, puede ser opuesta a cualquier tipo de disgregacin, de manera que la biodisponibilidad del principio activo que se podra prever sera errnea. En el caso de un comprimido no recubierto, la disgregacin es un proceso necesario pero no garantiza qu biodisponibilidad vamos a tener. Necesitamos por tanto un mtodo simple, reproducible y normalizado para que, en el caso de que uno de los parmetros no estuviera suficientemente definido, no hubiera variaciones en la cintica de liberacin de productos idnticos. Podemos aadir a las exigencias impuestas por las farmacopeas que el conocimiento de las condiciones de liberacin a partir de todas las formas slidas es la base del comportamiento biofarmacutico.

Regmenes de disolucin Durante el proceso de disolucin de un principio activo incluso en un medio poroso, como por ejemplo un comprimido, observamos una competicin entre la cintica fsica y la cintica qumica en la interfaz entre soluto y solvente. Los casos que debemos tener en cuenta son: - Cuando el producto es muy soluble, es el rgimen difusional el que controla la velocidad de liberacin del principio activo. - Cuando el principio activo es poco soluble, el control es ejercido por el rgimen qumico, es decir, la solubilidad de ste en el medio de disolucin para una temperatura determinada. El solvente penetra en los poros del comprimido en funcin de su tensin superficial y tamao de los mismos, asegurndose la renovacin del solvente, primero por disolucin y despus por conveccin, y as es como se completa el ciclo de disolucin de un frmaco (Wagner, 1969). Cintica de disolucin El control de la liberacin del principio activo contenido en comprimidos obtenidos por compresin directa, se realiza por medio de una sola cintica, pudindose prever su biodisponibilidad. En el caso de comprimidos multicapa o con varios ncleos, nos encontramos con la superposicin de varias cinticas, como son las de orden 0, orden 1, etc. Generalmente, el resultado final slo es accesible para los mtodos de medida que proporcionan la concentracin de soluto en el medio de disolucin. La velocidad con que el principio activo se dispone a la disolucin est condicionada por su solubilidad, la naturaleza fsica de la parte no soluble del comprimido, como la humectabilidad y porosidad, y las fuerzas de unin entre partculas del principio activo y de los excipientes insolubles. Cuando la composicin del medio en trminos de concentracin de principio activo no vara o la variacin sea tan pequea que podamos considerarla bajo las condiciones "sink", el pH no cambia de forma significativa, y las condiciones

hidrodinmicas tambin sean constantes, podremos afirmar que se trata de un fenmeno continuo. Por ltimo, la determinacin de la cintica de disolucin de un principio activo en un determinado medio de disolucin, exige que el parmetro variable existente sea la concentracin de principio activo liberado al medio (Wagner, 1969). Referencias Phani, V; Shanmuganathan, S; Palanichamy, S; Thanga, TA. Formulacin y evaluacin de comprimidos matriciales de clorhidrato de ambroxol, usando un polmero natural hidroflico Ars Pharm 2008, 49 (4): 341-352. USP 29 NF24. The United States Pharmacopeia. The National Formulary. Estados Unidos. 8 ed. 2005, (1): 3017. Konkel, P; Mielck, JB. Associations of parameters characterizing the time course of the tableting process on a reciprocating and on a rotatory tableting machine for high-speed production Eur J Pharm Biopharm 1997, 44(3): 289-301. Rubinstein, MH; Bodey, DM. Disaggregation of compressed tablets. J Pharm Sci 1976, 65(12): 1749-1753. Wagner, JG. Interpretation of percent dissolved-time plots derived from in vitro testing of conventional tablets and capsules J Pharm Sci 1969, 58(10): 1253-1257.