13 Sistema del Complemento

E.García Olivares, A.Alonso, M.Miró y J.Peña

El sistema de complemento esta constituido por moléculas implicadas principalmente

en la defensa frente a infecciones y células tumorales. Parte de los factores del complemento
potencian la inflamación y la fagocitosis y actúan produciendo la lisis de células y
microorganismos. El complemento es especialmente importante frente a gérmenes gram
negativos que pueden ser directamente lisados por anticuerpos y complemento.

La mayor parte de los factores del complemento son proteínas plasmáticas y una
pequeña proporción de ellos son proteínas de membrana (Tabla 13.1). Muchos de los
componentes del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B y Factor I) son polimórficos,
es decir que existen diferentes formas alélicas que se expresan con distintas frecuencias en
poblaciones o razas.

TABLA 13.1
Principales factores del sistema del complemento

Algunas
Factor Cadenas
Características
C1q 18(6A,6B,6C)
Clr 1 E
Cls 1 E
C2 1 E
C3 2(a,b) M
C4 3(a,b,g) M
C5 2( a,b ) M
C6 1
C7 1
C8 3(a,b,g)
C9 1 E
B 1 E
D 1
P 4 Colectina
MBP 18 E
C4BP 1
FH 2(a,b)

E: Moléculas con actividad serina esterasa; M: Moléculas con capacidad de unirse a la

membrana celular

El hepatocito es el principal productor de factores del complemento. No obstante, por

ejemplo los componentes de C1 son sintetizados por las células epiteliales del intestino y del
sistema genito-urinario y los adipocitos sintetizan factor D. Se ha observado que los
macrófagos activados producen algunos factores del complemento; sin embargo, esto solo
tiene importancia, en el foco inflamatorio. Las citocinas inflamatorias (IL1, IL6 y TNF) e IFN-
gamma incrementan la síntesis de algunos factores del complemento en el hígado.

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

En la activación del complemento se pone en marcha una serie de reacciones

consecutivas en cascada, de tal forma que a partir de cada una de ellas se genera un producto
activo que además de determinar que la reacción consecutiva prosiga, puede tener diferentes
acciones biológicas importantes en la defensa del organismo. Se puede ver este conjunto de
reacciones en cascada en la figura 13.1.

Fig.:13.1

Algunos de los factores del complemento son enzimas con carácter proteolítico, de tal
forma que durante el proceso de activación, algunas moléculas son rotas en fragmentos a los
que para identificarlos se les añade letras minúsculas (Ej. C3a, C3b). Estos fragmentos poseen
importanes funciones biológicas y son mediadores de la inflamación.

La activación del complemento puede iniciarse por dos vías: la vía clásica y la vía
alternativa. La vía clásica se activa por la unión antígeno-anticuerpo, mientras que la vía
alternativa se activa por productos bacterianos. En ambas vías el factor C5 se transforma en
C5b lo que permite, en uno y otro caso, poder entrar en la vía terminal o lítica que conduce a la
lisis celular o bacteriana (Figura 13.1)
 FIG: 13.2

Una vez producida la activación del complemento, toda la serie de reacciones

subsiguientes se llevan a cabo por un proceso multiplicador, de tal forma que, aunque la
activación comienza por un número limitado de moléculas, son muchos los factores con
actividad biológica que aparecen en el curso de las reacciones. La acción de las moléculas
puede ser local, en el sitio de su producción, pero también puede ejercerse a distancia por
dispersión a otras zonas. Un esquema general de las reacciones del complemento en su
conjunto es complejo (Figura 13.2).

VIA ALTERNATIVA

Esta vía es más antigua –desde el punto de vista evolutivo- que la clásica,
diferenciándose además de ésta en que la vía alternativa no necesita anticuerpos para
activarse, por lo que es un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la
infección cuando todavía no se han sintetizado cantidades importantes de anticuerpos.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo en presencia de determinados factores se
amplifica. Por ello, podemos distinguir dos situaciones para la vía alternativa: en estado de
reposo y en estado de activación.

La vía alternativa en estado de reposo

En condiciones normales, en el plasma, el factor C3 se escinde continuamente y de

forma lenta, en un proceso que se denomina marcapasos de C3, dando lugar a C3b y
quedando así su enlace tioéster interno expuesto. Si no se une a la superficie de algún
microorganismo C3b permanece en fase fluida y se combina con una molécula de agua,
quedando así su enlace tioéster hidrolizado y el C3b inactivo (Figura 13.3) El factor B es
equivalente al factor C2 de la vía clásica.
 Fig.:13.3

El factor D circula en la sangre de forma activada aunque no es perjudicial para el

organismo, debido a su baja concentración. Este factor tiene actividad esterasa de tipo serina y
uniéndose al complejo C3bB rompe a B en una pequeña fracción, Ba, que se libera y en una de
mayor peso molecular, Bb, que se mantiene unida al complejo (C3bBb). Este complejo, que
permanece en la fase fluida, tiene actividad convertasa de C3 de la vía alternativa, es decir que
puede degradar a C3 en dos fracciones: C3a y C3b, radicando la actividad proteolítica del
complejo en la molécula Bb.

El factor C3b puede unirse covalentemente mediante enlace éster o amida a las
membranas celulares (Figura 13.4), incluso a las propias, captando más factor B y amplificando
el proceso, lo que permitiría la entrada en la vía lítica. No obstante, en condiciones normales o
de reposo, esto no ocurre ya que C3b tiene una vida media muy corta. Por otra parte, los
sistemas de regulación que se comentarán más abajo mantienen en un bajo nivel el
funcionamiento de este circuito.

Fig13.4
Amplificación de la vía alternativa

Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y parásitos, los

mecanismos de regulación que bloquean la amplificación en el estado de reposo no funcionan.
El factor C3b sobre estas membranas capta factor B formando el complejo C3bB sobre el que
actúa el factor D liberando Ba y quedando el complejo C3bBb que tiene actividad convertasa
de C3, siendo Bb la molécula responsable de la actividad proteolítica. Esa convertasa libera
más factor C3b que al formar C3bBb3b retroalimenta el circuito y consigue su amplificación
(Figura 13.2).

El complejo C3bBb3b además puede actuar sobre C5 (C3bBb3b es la convertasa de

C5 de la vía alternativa) e iniciar la vía lítica que lleva a la lisis de los gérmenes. C3b puede
unirse a receptores en la membrana de los fagocitos lo que favorece la fagocitosis. Por otra
parte el fragmento C3a, por su actividad de anafilotoxina, activa mastocitos y basófilos,
induciendo la liberación de mediadores químicos por parte de estas células, lo que potencia la
inflamación.

La properdina (P) es una proteína constituida por 4 subunidades aparentemente

idénticas asociadas entre sí de manera no covalente. Este factor se une al complejo C3bBb,
que es lábil, dando lugar a C3bBbP que es más estable lo que contribuye a la amplificación.

También puede amplificar la vía alternativa el factor C3b generado en la vía clásica,
suponiendo este fenómeno un mecanismo de conexión entre ambas vías

El veneno de cobra contiene un factor (CVF, cobra venenom factor) que actúa de forma
semejante a C3b formando un complejo muy estable CVFBb que puede liberar grandes
cantidades de C3b y producir, por agotamiento, una deplección de C3 del plasma.

VIA CLASICA

Se inicia tras la unión Ag-Ac y siempre que el anticuerpo que participe en ello sea del
tipo IgM o IgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3. Los anticuerpos solubles o libres no activan el
complemento, solo se activa este sistema cuando se forman complejos antígeno-anticuerpo
(Ag-Ac). En el caso de la IgG, que es una Ig monomérica, se necesitan al menos dos
complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgG unan y activen el factor C1. En
el caso de la IgM, al ser una molécula pentamérica, solo es necesario un complejo Ag-Ac. La
unión de la Ig al antígeno, induce un cambio conformacional en los dominios de la región Fc
que permite la unión del factor C1.

Factor C1

El factor C1 está compuesto por tres subunidades proteicas (q, r y s), que en el
momento de la activación del complemento se unen entre sí por enlaces dependientes del Ca++
formando un complejo constituido con una unidad de C1q, 2 de C1r y 2 de C1s (C1qr2s2).

La molécula C1q es una proteína con dos partes bien diferenciadas, globular y fibrilar
(Figura 13.5). Parece ser que en las porciones globulares se encuentran los sitios de
combinación con el anticuerpo con los que se une solo cuando éste está unido al Ag. Las
porciones fibrilares poseen una estructura química que guarda similitud con el colágeno, con
gran cantidad de aminoácidos hidroxilados que unen disacáridos de glucosa y galactosa. El
complejo molecular C1q está integrado por 18 cadenas polipeptídicas organizadas en seis
subunidades idénticas.
Fig.:13.5 Activación de C1

La subunidad C1q se fija al

anticuerpo en los sitios de unión
que son el dominio CH2 de la IgG y
el CH3 y/o CH4 de la IgM). Este
fenómeno es el primero que ocurre
en la activación mediada por
anticuerpos de la vía clásica del
complemento y es el que pone en
marcha la cascada de reacciones
subsiguientes. El fragmento C1q va
a activar a las dos subunidades C1r,
que actuará sobre las dos C1s que,
entonces, adquieren actividad de
esterasa de tipo serina, responsable
de iniciar las fases siguientes.

Para que se produzca la activación de C1q, éste debe estar unido por su región
globular al menos a dos dominios de distinta fracción Fc (Figura 13.6). Esto implica que los
anticuerpos, para activar al complemento, han de encontrarse con la disposición espacial
apropiada que permita a C1q acoplarse a varios de ellos al mismo tiempo (complejos Ag-Ac
dispersos sobre una superficie celular pueden no llegar a activar el complemento). C1q, por
otra parte, solo se une a inmunoglobulinas cuando éstas, a su vez, se encuentran unidas a sus
antígenos y éstos están integrados en una misma superficie (membrana celular). Este concepto
es importante para comprender por qué complejos antígeno-anticuerpo solubles no conectados
con membranas, pueden convivir en el suero con los factores del complemento sin llegar a
activarlos y que, por el contrario, si se activan cuando tales complejos quedan atrapados sobre
algún tejido, originando, en este caso, un proceso inflamatorio localizado.

La activación de C1q provoca que una molécula de C1r del complejo C1qr2s2 pierda
por autocatálisis un trozo de bajo peso molecular, quedando activada. Esta molécula, a su vez,
activa a la otra molécula de C1r. Las dos moléculas de C1r atacan a las dos moléculas de C1s
liberando sendos trozos de bajo peso molecular y dejando expuestos sus dominios catalíticos.

La MBP (mannose-binding protein) es una molécula del grupo de las colectinas

(proteínas con colas de colágeno y dominios globulares de tipo lectina). Esta proteína reconoce
carbohidratos en distintos gérmenes, lo que le permite unirse a ellos y tiene la capacidad de
sustituir a C1q en la activación de C1r y C1s, pudiendo iniciar de esta forma la vía clásica. A su
vez, la MASP (MBP associated binding protease) es una proteasa de tipo serina que puede
sustituir a C1r y C1s en la activación de la vía clásica. Estos resultados han determinado que
algunos autores hablen de una tercera vía de activación del complemento: La Vía de la
Lectina.
 Fig.:13.6

Activación de C4 y C2

C1s del complejo C1q2r2s va a actuar sobre la cadena a de C4 produciendo su

escisión en dos moléculas, una pequeña, C4a, que difunde a la fase fluida y otra mayor, C4b,
que se une por enlace covalente de tipo éster o amida (equivalente al del C3b) a la superficie
celular. Esta fracción C4b unida a la membrana, en presencia de iones Mg++, forma un
complejo con la fracción C2. C1s también actúa sobre C2, provocando la escisión de esta
molécula en dos fragmentos, uno menor C2b y otro mayor C2a. Este último se une al C4b para
formar el complejo C4b2a (convertasa C3 de la vía clásica), que tiene actividad esterásica
(Fig.13.7)

Fig.:13.7
Convertasa de C5 de la vía clásica

El complejo C4b2a, cuyo centro activo se encuentra en el componente C2a, actúa

sobre la cadena a del factor C3 que se transforma por proteolisis en dos fragmentos activos: la
anafilotoxina C3a, que pasa al medio líquido, y el fragmento C3b que se une a la membrana
celular mediante un enlace de tipo éster o amida. Al complejo formado por C4b2a3b se le
denomina convertasa de C5 de la vía clásica ya que tiene capacidad de actuar sobre este
factor, siendo éste el primer paso de la denominada vía lítica. (Fig13.2)

TABLA 13.2
Receptores del complemento, sus ligandos y funciones
Receptor Células que
Ligandos Funciones
Nombre CD lo expresan
eritrocitos
C3b
linfocitos T y Aclaramiento de inmunocomplejos
iC3b
CR1 CD35 B Fagocitosis
C4b
SFM Quimiotaxis
C5b67
neutrófilos
C3b
linfocitos B
iC3b Citolisis
c. dentríticas
CR2 CD21 C3d Atrapamiento de complejos en centros
foliculares
C3dg germinales
c. epiteliales
C5b-9
SFM
CD11b/ Fagocitosis
CR3 iC3b neutrófilos
CD18 Anclaje al endotelio y diapedesis
NK
SFM
neutrófilos
CD11c/
CR4 iC3b plaquetas Como CR3
CD18
c.
dendríticas
mastocitos Degranulación
basófilos Aumento de la permeabilidad vascular
c. Contracción músculo liso
C3aR -- C3a
endoteliales
c. músculo
liso
mastocitos
basófilos
Quimiotáxis
C5aR -- C5a Cél.
Opsonización
endoteliales
neutrófilos
-- leucocitos
C1qR C1q Aclaramiento de inmunocomplejos
plaquetas
SFM, células del sistema fagocítico mononuclear

El factor C3b unido a la membrana celular también puede ser captado por los fagocitos,
que al presentar receptores de membrana para C3b, se facilita de esta forma el proceso de la
fagocitosis (opsonización) (Tabla 13.2).

La anafilotoxina C3a, por otra parte, potencia la inflamación al inducir la desgranulación

de los basófilos y mastocitos y liberar, por tanto, mediadores de la inflamación. El incremento
de la permeabilidad capilar facilita el acceso al foco de nuevos factores del complemento y de
inmunoglobulinas desde la sangre, así como la llegada de fagocitos que son movilizados por la
actividad quimiotáxica del propio C3a y otros factores quimiotáxicos del foco inflamatorio
(Tabla 13.2).

VIA LITICA. FORMACION DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA

Las reacciones finales del complemento se encuentran esquematizadas en la Figura

13.8. Las enzimas convertasas de C5 (C4b2a3b y C3bBb3b), formadas ya sea en la vía clásica
o en la alternativa, actúan fijando el factor C5 a C3b, que es escindido por los factores con
actividad esterasa (C2a o Bb) en 2 fragmentos, la anafilotoxina C5a, que pasa al medio fluido y
el fragmento C5b de mayor peso molecular que se une no covalentemente a C3b. La fracción
C5b capta C6 y C7 de la fase fluida, formando un complejo estable C5b67 con actividad
quimiotáxica y capacidad de fijación a las membranas.

Si al complejo C5b67 se une la fracción C8, C5b678 es ya citolítico, pues el factor C8

modifica su configuración espacial ofreciendo zonas hidrofóbicas que determinan su inserción
en la membrana. Este grupo de moléculas, adquiere la capacidad de interaccionar con
moléculas de C9 formando el complejo C5b6789 (Figura 13.9). Las moléculas de C9 (en
número de 1 a 18) sufren cambios en su configuración, desplegándose y presentando más

Fig.:13.8

zonas hidrofóbicas que potencian y aceleran la penetración de este complejo de ataque a la

membrana (MAC, Membrane Attack Complex), dando origen a la formación de canales
hidrofílicos (Figura 13.10), que permiten el libre intercambio de sodio y agua con el exterior de
la célula, provocando la consiguiente lisis osmótica de la célula atacada.

C9 es estructuralmente homologo a la perforina, proteína liberada por los linfocitos T

citotóxicos y las células NK, y que es también responsable de la formación de poros en la
membrana de las células diana.
 Fig13.9

CODIFICACIÓN GENÉTICAS DE LAS FRACCIONES DEL COMPLEMENTO.

Las moléculas C2, C4 y el factor B (Bf) están codificadas por genes ubicados en el
cromosoma 6, entre los loci HLA-B y HLA-DR del Complejo Principal de Histocompatibilidad
humano (MHC, Major Histocom-patibility Complex). El resto de los componentes del sistema
del complemento no están vinculados a HLA. Mientras que el factor B y C2 están codificados
por un solo locus, existen dos loci que codifican C4, C4a y C4b.

Otros genes que codifican componentes del sistema complemento también se

encuentran agrupados. Así en el brazo corto del cromosoma 1 del hombre se localizan los
genes que codifican las cadenas alfa y beta de C8 y las cadenas alfa y beta de C1q. Los
genes C6 y C7, que se han originado por duplicación, se detectan en el cromosoma 5.

En el brazo largo del cromosoma 1 se encuentra la región RCA (regulators of

complement activation) que contiene genes ligados que codifican distintas proteínas
reguladoras: CR1, CR2, DAF, H, C4BP y MCP.

Fig.:13.10
RECEPTORES PARA FACTORES DEL COMPLEMENTO

Muchas de las funciones del complemento se llevan a cabo tras la unión de fragmentos
de algunos factores del complemento a receptores específicos presentes en la superficie de
varios tipos de células (Tabla 13.2). Los mejor conocidos son los que tienen como ligando a
fragmentos de C3.

CR1 (Receptor de complemento tipo 1, CD35).

Sus ligandos son los fragmentos C3beta, iC3beta y C4beta. Se encuentra sobre todo
en las células del sistema fagocítico mononuclear, en los neutrófilos, en los linfocitos T y B y en
los eritrocitos. En las células fagocitarias facilita la fagocitosis de partículas opsonizadas por
sus ligandos. En los eritrocitos facilita su unión a inmunocomplejos opsonizados por C3beta y
C4beta. Estos inmunocomplejos son retirados de la superficie de los hematíes en el hígado y
bazo por los fagocitos. De esta forma los hematíes quedan con sus receptores libre para
continuar el aclaramiento de inmunocomplejos de la circulación (ver mas adelante).

CR2 (Receptor de complemento tipo 2, CD21).

Sus ligandos son C3b, la forma inactiva de éste, iC3b y sus fragmentos de
degradación C3delta y C3deltagamma. Este receptor se encuentra en los linfocitos B, en las
células dendríticas foliculares y en algunas células epiteliales.

El CR2 se encuentra en las células B formando un complejo trimolecular junto con otras
dos proteínas, CD19 y CD81. Este complejo es el llamado correceptor del linfocito B y envía
señales al interior de la célula B que facilitan su respuesta una vez unida al antígeno por su
receptor (inmunoglobulina + moléculas Ig-alfa e Ig-beta).

En las células dendríticas foliculares CR2 sirve para atrapar en los centros germinales
complejos Ag-Ac opsonizados por iC3beta o C3deltagamma.

El CR2 es el receptor usado por el virus de Epstein-Barr para invadir a las células B.
Este virus es el causante de la enfermedad mononucleosis infecciosa y está relacionado con
tumores como el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo.

CR3 (Receptor de complemento tipo 3, Mac-1, CD11bCD18).

Se encuentra en fagocitos mononucleares, neutrófilos, células cebadas y NK. La

cadena beta de CR3 (CD18) se encuentra en otras dos moléculas (LFA-1 y p150, 95). CR3,
LFA-1 y p150, 95 pertenecen a la familia de las integrinas.

El ligando de CR3 es iC3b por lo que participa en la fagocitosis de partículas

opsonizadas por este factor. Pero en los fagocitos y neutrófilos se une también a ICAM-1. Esta
molécula se encuentra en los endotelios por lo que facilita el anclaje de fagocitos a las células
endoteliales para posteriormente abandonar los vasos por diapédesis.

CR4 (CD11cCD18, p150, 95).

Su ligando es también iC3b y probablemente la función de CR4 es similar a la de CR3.

CR4 es abundantemente expresado por las células dendríticas por lo que se usa como
marcador para identificarlas.

FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

Las funciones del complemento son muy diversas, de ahí la gran potencialidad
defensiva del mismo.
 Estas funciones se llevan a cabo por diferentes fracciones del complemento activas. La
tabla 13.2 muestra la acción fisiológica de éstas. Los factores activos frecuentemente
desarrollan su función conectando con distintos receptores de membrana. La Tabla 13.2
expone los receptores de membrana para las distintas fracciones del complemento.
Comentamos, a continuación, las funciones biológicas fundamentales. Las acciones
anafilotóxicas, quimiotáxicas y opsonizantes del complemento lo convierten en un factor
fundamental en la potenciación de la inflamación, fenómeno básico en la defensa frente a la
infección

Acción citolítica

Una vez puesta en marcha la cascada del complemento, si se forma el complejo final
C5b67, y sobre él se acopla la fracción C8 y moléculas de C9, se produce la lisis de las células
sobre cuyas membranas se ha adosado dicho complejo. La lisis se produce por la formación de
múltiples poros formados por el complejo C5b6789 (Figura 13.10). Como se ha explicado
anteriormente, a este efecto se puede alcanzar por la unión del Ag-Ac (vía clásica) o por la
activación gérmenes (vía alternativa). Por uno u otro mecanismo se produce la lisis de gran
número de bacterias, tales como bacteridium, salmonella, shigella, escherichia, vibrio,
treponema y otras células. Todas estas acciones se agrupan bajo la denominación conocida de
citotoxicidad dependiente del complemento.

Acción anafilotóxica

Las fracciones C3a y C5a, conectando con receptores de membrana (C3aR, C5aR,
Tabla 13.2), ejercen una acción anafilotóxica, esto es, poseen una potente acción activadora
sobre los mastocitos y basófilos que en consecuencia, liberan mediadores de la inflamación.
Las sustancias vasoactivas liberadas incrementan la permeabilidad capilar, lo que facilita la
afluencia de leucocitos y moléculas al foco inflamatorio.

Acción quimiotáxica

La fracción C5a posee una potente actividad quimiotáxica, que determina la atracción
de leucocitos al foco inflamatorio.

Acción facilitadora de la fagocitosis (opsonización)

Los macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos presentan en sus membranas

receptores (CR1, CR3 y probablemente CR4, Tabla 13.2) capaces de unir la molécula C3b y
sus derivados resultantes de la activación del complemento. De esta forma, si el C3b está
fijado sobre la superficie de un germen, los fagocitos pueden conectar con éste mediante los
receptores para C3b, facilitándose así, el fenómeno de la fagocitosis. Esta actividad facilitadora
de la fagocitosis se denomina opsonización. La fagocitosis de microorganismos dependiente de
C3b e iC3b es probablemente el mayor mecanismo de defensa frente a las infecciones
bacterianas (Figura 13.11).
 Fig.:13.11

Otra función de especial importancia ligada a la capacidad inductora de la fagocitosis

de ciertos factores del complemento es la de aclaramiento de inmunocomplejos.

Aclaramiento de inmunocomplejos
En condiciones normales, se pueden detectar inmunocomplejos solubles circulando en
Fig.:13.12 sangre. Estos inmunocomplejos
son potencialmente peligrosos,
pues de precipitar en algún tejido
activarían el complemento e
iniciarían un foco inflamatorio. No
obstante, existe un mecanismo
fisiológico de aclaramiento de
inmunocomplejos. Los eritrocitos,
las células más abundantes de la
sangre, presentan CR1 en su
membrana y mediante este
receptor captan inmunocomplejos
circulantes a través del factor
C3b. Cuando los hematíes
atraviesan el hígado o el bazo, los
macrófagos de estos órganos,
mediante sus receptores CR1,
CR3 o CR4, unen los
inmunocomplejos a través de C3b
(o mediante receptores para Fc a
través de IgG) y los fagocitan. Los
eritrocitos quedan libres para captar nuevos inmunocomplejos (Figura 13.12).

Acción reguladora de la respuesta inmune

El factor C3b tiene importantes funciones reguladoras de la respuesta inmune. Así, el

C3b o sus derivados (C3d), unido a membranas facilita la cooperación entre las células
inmunes y actúa en la estimulación de las células T y B probablemente debido a su capacidad
de promover la adhesión célula-célula.

Las células presentadoras del antígeno tienen receptores para el complemento, lo que
permite su conexión con el antígeno para su posterior presentación.
MECANISMOS DE REGULACION DEL COMPLEMENTO

Dado el potencial lesivo del sistema del complemento, éste se encuentra

estrechamente regulado por diversos mecanismos y moléculas (Tabla 13.3), cuyo objeto es
evitar la lisis de las células autólogas. El mecanismo más simple de regulación es la baja
concentración y labilidad de muchos de sus factores. No obstante los factores que actúan en la
regulación del complemento ejercen su acción en distintos puntos tanto en la vía clásica como
en la alternativa o lítica, centrándose fundamentalmente en la activación de C3.

TABLA 13.3
Moléculas reguladoras del sistema del complemento
Factor Ligando Efecto
C1inh C1r,C1s Inhibición de la C1 estearasa
C4BP C4b Disociación del complejo C4b2a
FH C3b Facilita la degradación de C3b por FI
FI C3b,C4b Degradación de C3b, C4b
C3aI C3b,C4b,C5b Proteolisis de residuos terminales arginina
CR1 (CD35) C3b,C4b,iC3b Facilita la disociación de las C3 convertasas y
DAF C4b,C3b fagocitosis
MCP (CD46) C4b,C3b Facilita la disociacón de C4b y 2a.
Proteína S C5b67 Facilita la degradación de C4b y C3b por FI
SP-40,40 C5b-9 Impide la unión de C5b67 a la membrana celular
CD59 C5b-8,C9 Modula la formación de MAC
HRF C5b-8,C9 Inhibe la inserción de C5b-8 y la polimerización de C9.
Inhibe la inserción de C5b-8 y la polimerización de C9.
C3bI: Inactivador del C3b.HRF: factor de restricción homóloga. DAF: factor acelerador
acelerador de la degradación.

Inhibición de C1

El inhibidor de la C1 esterasa (C1inh) inhibe la formación de C3b convertasa de la vía

clásica por su capacidad de unión a los fragmentos C1r y C1s. En los casos de deficiencia en
C1inh (edema angioneurótico hereditario), el C1 activado degrada elevadas cantidades de C2
produciendo un acumulo de C2b. Este factor es degradado anormalmente por plasmina lo que
da lugar a C2-Kinina que es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular
produciendo los edemas característicos del cuadro.

Inhibición de C4

• El factor C4BP (C4-binding protein) tiene la capacidad de captar C4b facilitando su

disociación del complejo C4b2a e inhibiendo, por tanto, la actividad de convertasa de
C3.
• El factor I (FI) es una esterasa de tipo serina que circula en forma activada. El C4b
disociado es susceptible de ser atacado por el factor I y ser degradado en C4c y C4d.
• Los receptores de membrana DAF (factor acelerador de la degradación) y la MPC
(cofactor proteínico de membrana) se encuentran ampliamente distribuidos en células
inmunes y no inmunes. Tienen la capacidad de inhibir la unión, facilitar la disociación
de C4b y C2a (DAF) o favorecer que el factor C4b pueda ser degradado por el FI
(MCP). Estos receptores son de gran importancia en los mecanismos de prevención de
lisis de las células autólogas.
Inhibición de C3

La regulación de C3, al ser éste el factor central en la activación del complemento, es

probablemente el mecanismo de regulación más importante.

El factor H (FH) es una proteína plasmática homóloga a la C4BP que tiene la capacidad
de unir C3b en la fase fluida. El Factor I ataca entonces C3b liberando una pequeña fracción
C3f y convirtiéndolo en iC3b. Por otra parte FH también promueve la disociación del complejo
C3bBb. Un defecto en este tipo de regulación acontece en un tipo de glomerulonefritis
(membranosa tipo II), en la que aparecen autoanticuerpos (factores nefríticos) que se une al
complejo C3bBb, estabilizándolo y haciéndolo resistente a la acción de FH.

Los receptores de membrana CR1, DAF y MCP actúan sobre el C3b de forma
semejante a su actuación sobre C4b: inhiben la unión o facilitan la disociación C3bBb (CR1,
DAF) o actúan como cofactores del factor I en la degradación de C3b unido a la membrana
(CR1, MCP). En este caso C3b también se degrada a iC3b, sobre el que el factor I puede
seguir ejerciendo su actividad catalítica originando las fracciones C3c y C3dg.

Todos estos mecanismos inhiben la capacidad de C3b de formar convertasa de C5, así
como de que C3b medie la adherencia celular. Sin embargo iC3b sí mantiene la capacidad de
adherencia a células fagocíticas por los receptores de estas células para iC3b (CR1, CR3 y
CR4) (Tabla 13.2).

Inhibición del MAC

• La proteína S (vitronectina) es una glucoproteína plasmática con capacidad para unirse

al complejo C5b67 impidiendo que éste se una a la membrana celular.
• CD59 es una proteína ampliamente distribuida en las membranas celulares que inhibe
la inserción de C9 en el complejo C5b-8.
• El factor de restricción homóloga (Homologous Restriction Factor, HRF) también está
ampliamente distribuido en la membrana de las distintas células y presenta una función
equivalente al CD59.
• La capacidad de MAC de lisar las células puede ser modulada también por una
proteína circulante llamada SP-40,40, esta es un heterodímero que ha sido aislado de
complejos solubles C5-9. Podría ser un componente normal de MAC cuyo efecto
principal sería controlar la capacidad de MAC de lisar las células. El mecanismo de
acción de SP-40,40 es desconocido.

Protección de lo propio, lisis de lo extraño

De los factores reguladores estudiados DAF, HRF y CD59, se piensa que actúan
exclusivamente en la inhibición de la lisis de las células del propio organismo donde asienta.
Estas proteínas de membrana se detectan fundamentalmente en eritrocitos y células
endoteliales que son las células que se encuentran en mayor peligro de autolisis por el
complemento.

En la enfermedad hemoglobinuria paroxistica nocturna hay un defecto congénito de

DAF, HRF y CD59 produciéndose una anemia debido a la lisis de los hematíes, lo cual ocurre
frecuentemente durante la noche.

Lógicamente los gérmenes no presentan en sus membranas moléculas reguladoras de

la autolisis por lo que no pueden protegerse de los efectos líticos del complemento. Esto
determina, por tanto, un mecanismo rudimentario de discriminación entre lo propio y lo no
propio.

No obstante, algunos gérmenes han desarrollado mecanismos que le permiten

evadirse de la actuación del complemento. En algunos gérmenes la simple presencia de una
cápsula puede ser un mecanismo de resistencia. Otros gérmenes presentan proteínas de
membrana que impiden el desarrollo del MAC o enzimas que degradan los factores del
complemento o liberan factores proteicos que inactivan las convertasas de C3, etc.

BIBLIOGRAFIA

1. Carroll, M.C. and Fischer, M.B. (1997). Complement and immune response.
Current Opinion in Immunology, 9:64-69.
2. Epstein, J., Eichbaum, Q., Sheriff, S., and Ezekowitz, R.A.B. (1997): The
collectins in innate immunity. Current Opinion in Immunology, 8:29-35.
3. Lachmann, P.J. (1991): The control of homologous lysis. Immunology
Today, 12:312-315.