FISIOLOGIA Y PATOLOGIA DEL ENDOTELIO

Una premonicin al estilo de Leonardo Da Vinci

Envejecemos

en la misma medida que lo hace nuestro endotelio

Dr. R. Altschul., 1954.

Endothelium. The MacMillan Company, NewYork, pp. 1155.

ENDOTELIO
Capa de clulas que cubre el interior de los vasos sanguneos facilita el desplazamiento de la sangre

Considerado un rgano Constitucin: millones de clulas Recubre: superficie interna del corazn, arterias, vasos capilares y venas Peso: 3.5 kg. (5% PCT) Gran consumo de energa. Gran actividad en el metabolismo

lipoprotenas

LDL

ATEROSCLEROSIS

FUNCIONES DEL ENDOTELIO

Barrera fsica

Regulador del tono vascular

Hemostasia

Procesar las partculas ricas en lpidos

Sintetizar molculas de adhesin y factores de crecimiento Unidad traductora de seales mecnicas, fisiolgicas y neurohumorales

Funciones del endotelio vascular

Control vasomotor Control crecimiento y migracin CML

Produccin y liberacin de sustancias vasoactivas

Inhibicin de la agregacin plaquetaria

Transduccin de fuerzas mecnicas

Permeabilidad

Migracin clulas Superficie antitrombtica mononucleares y PMN profibrinoltica

Adhesin clulas mononucleares y PMN

El endotelio

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DISFUNCION ENDOTELIAL

Surgimiento del trmino disfuncin endotelial

Comienzos de los 70 Finales de los 70

Aceleracin del proceso aterosclertico por remocin de la capa endotelial

Endotelio morfolgicamente intacto en zonas de lesiones

?
Disfuncin Endotelial
Michael Gimbrone Jr. J Card Surg 4, 1989

Que se define por disfuncin endotelial ?

Disfuncin Endotelial:
Primer cambio fenotpico de la vasculatura expuesta a factores de riesgo aterotrombticos ()

Sentido Estrecho (*) Marcada disminucin en la sntesis/biodisponibilidad de NO .

Sentido Amplio Se adiciona un estado de activacin del endotelio

() Dr Joseph Loscalzo, Instituto Cardiovascular Whitetaker, Boston, USA

Disfuncin endotelial y Biologa vascular.

Un vnculo indisoluble
Papel paracrino y endocrino del endotelio (ECA, PGI, NO, endotelinas etc) Anormalidades vasomotoras (vasoespasmo coronario por angiografa, vasoconstriccin paradjica a ACh (*) Inflamacin, aterosclerosis (Intensa acumulacin de clulas mononucleares en sitios de lesin, VCAM-1 Oxidacin y regulacin vascular (Oxidacin de LDL, produccin de EROs asociada con respuestas inflamatorias en los vasos , Inactivacin del NO por ROS, estatus redox intracelular y activacin de NFkB. Papel protagnico de mecanismos basados en cambios redox). Fisiologa y Biologa molecular y celular de Angiotensina II; inductor de estrs Oxidativo y marcada actividad proinflamatoria).

Bases moleculares y mecanismos involucrados en el origen de la disfuncin endotelial.

Estrs oxidativo. Un denominador comn

hipertensin

dislipidemia

diabetes

hbito de fumar

Estrs oxidativo
O2
.
-

NO

ONOO-

H2O2

EROs
Endotelio disfuncional

OH

Interaccin de EROs con sistemas de sealizacin y consecuencias en la vasculatura

EROs
+
Ca intracelular
2++

+
Factores Trasncripcin
NFkB, AP-1, STAT

+
Tirosina cinasas

Tirosina fosfatasas

+
MAP Cinasas
JNK, p38MAPK ERK1/2

xido ntrico

Control Expresin Crecimiento celular/apoptosis vasomotor genes proPermeabilidad inflamatorios Vascular

Control vasomotor

FACTORES DE RIESGO ENDOTELIAL

Obesidad Colesterol Diabetes hipertensin tabaquismo vida sedentaria.

cuarteto mortal

teloneros

Factores de riesgo y consecuencias de la disfuncin endotelial

Factores de riesgo tradicional

Factores no tradicionales Factores locales

Predisposicin gentica Factores desconocidos

Disfuncin endotelial

Lesin y remodelado vascular

Inflamacin

Vasoconstriccin

Trombosis

Factores de Riesgo de Disfuncin Endotelial. Contribucin etiopatognica

Hiperhomocisteinemia dislipidemia HTA

Infeccin/ inflamacin

DE

Tabaquismo

Dficit estrognico

Hiperglicemia

Hipermocisteinemia y DE
BH4 actividad DDAH II actividad CAT-1 niveles de Cav-1 expresion ecSOD HOMOCISTEINA Auto oxidacin
O2 -

NO.

NFkB

VCAM Factor Tisular

Dislipidemia y DE

oxLDL oxLDL
LOX-1

HDL

SR-B1

NO.
NADPH oxidasa ET-1 PDGF M CP-1 IL-8 VCAM-1 ICAM-1 Trombomodulina

O2 _
NFkB

NOS III Treo 497

NOS III

src
PI3K

P
NOS III desacoplada

Akt

Infeccin/inflamacin y DE
Infeccin /inflamacin Enfermedad cardiovascular

Disfuncin endotelial

C. pneumoniae CMV H. pylori HIV Enfermedad periodontal Vacuna S. thyphi

TNF- PCR

estabilidad ARNm NOS III

biodisponibilidad NO

Disfuncin endotelial

Dficit estrognico y DE
Estrgeno
Ateroproteccin

-Complejo de accin rpida Receptor -NOS III

E2
ER-

-Control de EROs

NOS III
Hsp 90

+
P

Ca 2++

expresin NADPH oxidasa

expresin de Mn SOD y ecSOD

Gi

+
Akt MAPK

NO.

EROs

-Genmico: actividad transcripcional

Hiperglicemia y DE
Hiperglicemia
PKC PAGs via aldosa reductasa via hexosamina

expresin y actividad NADPH oxidasa oxidacin de BH4 estabilidad ARNm NOS III fosforilacion de NOS III
NO
.

EROs

Tabaquismo y DE
Tabaquismo (humo de cigarrillos)

actividad MnSOD

expresin ET-1

niveles prostaciclina

produccin EROS

actividad NOS III

Endotelio Disfuncional

Hipertensin y DE
Hipertensin

Incremento de EROs

Activacin sistema renina-angiotensina

Biodisponibilidad NO

NADPH oxidasa. xantina oxidasa. Polimorfismo -930 A/G p22(phox).

Ang II
NO
.

Oxidacin de BH4 Desacoplamiento NOS III Polimorfismo NOS III

EROs

TRATAMIENTO

EROS y disfuncionalidad endotelial

Rojas y cols, Curr. Vasc. Pharmacol., 2006

Biodisponibilidad de NO y mantenimiento de la homeostasis vascular

Factores causales Inhibidores endgenos Niveles de L-Arg y BH4 Eliminacin de NO Expresin de NOS III Intervencin teraputica Administracin de L-Arg y BH4 Antioxidantes Estatinas Frmacos cardiovasculares Terapia gnica

Biodisponibilidad Reducida

Biodisponibilidad Mejorada

Enfermedades vasculares

Recuperacin vascular

Rojas y Morales, Arch Med Res 35 , 2004

Estrategias teraputicas. Una aproximacin multifactorial

Antioxidantes
Antagonistas Receptor AT2 Ejercicio fsico

NO
Inhibidores ECA

/O2
Mimticos SOD

Estatinas

14/06/2013

DR.ARTURO GUERRA L. ANTIOXIDANTES

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Antioxidantes
Antioxidantes estructuralmente no relacionados
Vitamina C Probucol SOD

glutatin

Aumento de la vasorelajacin dependiente de endotelio

Estatinas: Mucho mas que inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Akt NOS III

GTP Ciclohidrolasa I ARNm preproET-1 ARNm

diferenciacin CE circulantes

ESTATINAS

actv. enz Tioredoxina NADPH oxidasa

Receptor ET-1 CML (ETA)

Inhibidores de ECA y biodisponibilidad del NO La efectividad de un mecanismo dual.

Inhibicin ECA

Angiotensina II

Bradicinina

sntesis de O2-

sntesis de NO

biodisponibilidad NO.

Antagonistas del receptor AT1

Ang II
AT1 AT2

Vasoconstriccin Activacin NADPH oxidasa Actividad promotora de

crecimiento

Vasorelajacin Activacin NOS III Liberacin BK endgena Modulador del crecimiento

Endotelio funcional

Endotelio disfuncional

Mimticos de SOD. Una opcin emergente

SOD antigenicidad protelisis inestabilidad

Complejos macrocclicos de Mn (II)

Aumento de la biodisponibilidad de NO in vivo e in vitro

Ejercicio fsico regular. Aktivemos nuestra NOS III

Ejercicio fsico regular
flujo sanguneo Fuerza de friccin tangencial

expresin SODec; CuZn SOD

NO.

Akt

fosforliacin NOS III (Ser 1177)

NO.

clula endotelial CML

NO.

La conexin adipocito-clula endotelial: Adiponectina y Resistina

Adiponectina: -Aumenta produccion NO, (fosforilacin 1177 Ser). -Bajos niveles de adiponectina correlacionan con VDE. -Inhibicin activacin NFkB -Aumenta expresin ET-1, VCAM-1 y MCP-1

Resistina:

Disfuncin de clulas endoteliales progenitoras

-Hiperglicemia disminuye la capacidad de neovascularizacin de CEP

Conclusiones

Disfuncin endotelial:
Entidad compleja:

-Primer cambio fenotpico sistmico del endotelio vascular sometido a factores de riesgo aterotrombticos. -Alta variabilidad de factores etiopatognicos -Incremento de estrs oxidativo y la consecuente

Principal caracterstica: Biodisponibilidad NO:

disminucin de la biodisponibilidad de NO.

- Inactivacin de NO, disminucin en la actividad NOS III, cambios en la expresin y estructura. - Alta potencialidad de intervencin teraputica -Barmetro de riesgo cardiovascular. Elemento predictor independiente de eventos cardio- y cerebro-vasculares.

Reversibilidad: Valor pronstico: