Instituto de Bioqumica Escuela de Enfermera

SINTESIS DEL GRUPO HEMO

GRUPO 17

ASIGNATURA: BIOQ100 INTEGRANTES: MATIAS ALDEA MARIO BARRIENTOS CAMILA GONZALEZ CATALINA GONZALEZ FRANCISCA HIDALGO

FECHA: 18-06-13

SINTESIS DEL GRUPO HEMO El grupo hemo, es un colorante tetrapirrolico que contiene hierro, es un componente de las clulas fijadoras de O 2, as como la coenzima de diferentes oxidorreductasa. El 85% de la biosntesis del grupo hemo ocurre en la medula sea y una proporcin menor se produce en el hgado. En la biosntesis participan las mitocondrias y el citoplasma. La funcin de esta molcula se basa en el tomo de hierro, capaz de unir de forma reversible una molcula de oxgeno, que utilizan para el transporte de electrones en la cadena respiratoria, en la reduccin de especies reactivas de oxgeno (catalasa y peroxidasa) o, simplemente, el transporte en la sangre (hemoglobina) o guardarlo en el msculo (mioglobina). El grupo hemo tiene una estructura de anillo orgnico complejo, protoforpirina, al cual est unido un nico tomo de hierro en su estado ferroso (Fe 2+). El tomo de hierro tiene seis enlaces de coordinacin, cuatro con tomos de nitrgeno que forman parte del sistema plano del anillo de porfirina y dos perpendiculares a la porfirina. Los tomos de nitrgeno coordinados, que tienen carcter de dadores de electrones, ayudan a evitar la conversin del hierro hemo al estado frrico (Fe 3+). El hierro en estado ferroso une oxgeno de manera reversible, mientras que en estado ferroso no une oxgeno. El grupo hemo se encuentra en muchas protenas transportadoras de oxgeno y tambin en protenas, como los citocromos, que participan en reacciones de oxidacin-reduccin. Todos los carbonos derivados del grupo metilo del acetato estn formando grupos de 3C, por lo que indica que el acetato se transforma en otra molcula como paso previo a su incorporacin el hemo. Este metabolito es el succinil CoA. La biosntesis del anillo tetrapirrolico se inicia en las mitocondrias. (el succinil-CoA es transformado y presente para esta reaccin gracias a la vitamina B12 presente en nuestro organismo) 1. Primero el succinil CoA con la Gly se condensan y luego sufre una descarboxilizacin se forma el 5aminolevulinato (ALA). La enzima responsable de la catalizacin es la ALA-sintasa, enzima clave de la va, la cual es dependiente del piridoxal fosfato (PLP) o vitamina B6. La ALA-sintasa es reprimida por el producto final hemo, que tambin inhibe a la enzima presente. Este es un caso tpico de inhibicin por producto final o inhibicin por retroalimentacin. El grupo carboxilo perdido proviene del grupo COOH de la Gly. (La abundancia de NAD+ favorecera la sntesis y el NADH+H+ la degradacin de 5-ALA).En este proceso para poder activar la Gly se necesita el fosfato de piridoxal (vitamina B6). El 5-aminolevulinato sale de las mitocondrias. En el citoplasma se condensan dos molculas de ALA para formar el porfobilingeno (PBG,) que ya contiene el anillo pirrolco. La porfobilingeno-sintasa es la enzima que cataliza esta reaccin, la cual es inhibida por los iones de plomo. Por lo tanto en casos de intoxicacin aguda con plomo se encuentra una concentracin elevada de ALA en la sangre y la orina. Luego se produce la condensacin de 4 grupos de PBG para formar un tetra-pirrol lineal, las cuatro molculas de porfobilingeno se combinan y forman el uroporfiringeno III. Esta reaccin es catalizada por la hidroximetilbilano-sintasa, por liberacin de grupos NH2 Para la formacin de este compuesto intermedio se requiere una segunda enzima, la uroporfinogen-III-sintasa. Si falta esta enzima se forma un ismero falso, el uroporfirinogeno I.

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El tetra-pirrol del uroporfiringeno III es muy diferente del que se encuentra en el grupo hemo. Por ejemplo, falta el tomo central de hierro y el anillo contiene solos ocho de los once enlaces dobles y nicamente cadenas laterales R saturadas (cuatro residuos de acetato y cuatro residuos de propionato). Como los grupos hemo actan en el interior apolar de las protenas, las cadenas laterales polares deben transformarse en grupos menos polares. 5. En primer lugar los cuatro residuos de acetato (R 1) son descarboxilados hasta grupos metilo. El coproporfiringeno III formado llega nuevamente a las mitocondrias. Los pasos siguientes son catalizados por enzimas localizadas al lado o adentro de la membrana mitocondrial interna. En primer trmino una oxidasa convierte dos grupos propionato (R2) en residuos de vinilo. La modificacin de la cadena lateral termina con la formacin de protoporfiringeno IX. En el paso siguiente se forma por nuevas oxidaciones el sistema conjugado de electrones pi de la protoporfirina IX. Para terminar se incorpora hierro bivalente al anillo. Para eso tambin hay una enzima especial, la Ferroquelatasa. El hemo b o la Fe-protoporfirina IX formada por estas vas se encuentra por ejemplo en la hemoglobina y la mioglobina, en las que no est unida por enlaces covalentes, y en varias oxidorreductasas.( Reaccin dependiente de ATP, inhibida por ADP y AMP)

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En el hombre, la sntesis del grupo hemo ocurre en todos los tejidos, sobretodo en la mdula sea (hemoglobina) y en el hgado (citocromos P450). Como mencionamos anteriormente, protenas como la mioglobina contienen un grupo prosttico hemo que une oxgeno reversiblemente. El proceso de unin del oxgeno a la mioglobina se puede describir mediante una constante de asociacin Ka o una

constante de disociacin Kd. Adems, le hemoglobina adulta tiene cuatro subunidades que contienen grupos hemo, dos alfa y dos beta, similares entre ellas y con la mioglobina. La hemoglobina existe en dos estados estructurales interconvertibles, T y R. El estado T es el ms estable en ausencia de oxgeno. La unin de oxgeno promueve la transicin hacia el estado R. Uno de los factores que influyen en este proceso de unin es el 2,3 difosfoglicerato (2,3 DPG). Este se forma a partir del 1,3-DPG (va glucoltica) y se encuentra en grandes cantidades en el eritrocito. Funciona como efector alostrico para la hemoglobina. El 2,3-DPG estabiliza la forma T (forma tensa de la Hb que tiene menor afinidad por el oxgeno) al formar enlaces cruzados con las cadenas beta. Una concentracin creciente de in hidrgeno y de 2,3-DPG favorece la conversin de la forma Hb R (forma relajada de la Hb que tiene ms afinidad por el oxgeno) a la forma Hb T y por tanto disminuye la cantidad de oxgeno que se une a la Hb en cualquier concentracin de oxgeno. Inversamente, cuando 2,3-DPG no est disponible, o no se une en la cavidad central, la Hb puede convertirse ms fcilmente a HbO2. Adems, factores como la temperatura, pH y concentracin de CO2 influirn tambin en este proceso de unin de O2 a Hb. Por ejemplo, al aumentar la temperatura disminuye la afinidad de la Hb por el O2. Podemos mencionar el Efecto Bohr, el cual establece que un incremento de CO2 lleva a bajar el pH, CO2 + H2O <-> HCO3- + H+. A pH bajo varios aminocidos son protonados, causando que la hemoglobina tome la conformacin T (de baja afinidad). En la forma R algunos aa son deprotonadas e interactan carga-carga con grupos positivos que estabilizan la forma R (de alta afinidad). HCO3- combina con el grupo alfa amino N terminal y forma el grupo carbamato, los que estabilizan la conformacin T. Adems, el grupo hemo posee un sistema de regulacin a travs de la retroalimentacin negativa de la va, ya que en cantidades muy grandes se convierte en un producto toxico para el cuerpo. La va de sntesis del grupo hemo afecta directamente el metabolismo oxidativo al estar relacionado con la utilizacin de hierro, el cual puede promover procesos oxidativos dainos. La formacin de especies reactivas de oxgeno a partir del grupo hemo puede surgir durante la oxidacin aerbica del d-aminolevulinato catalizada en presencia de metales o bien mediante reacciones fotoqumicas de la protoporfirina IX (precursor del grupo hemo). Adems de conferir estabilidad a las protenas y participar en la diferenciacin celular, se ha propuesto al grupo hemo como modulador de la expresin gentica a nivel traduccional y transcripcional. Un ejemplo de esto ltimo es la activacin por el grupo hemo del factor transcripcional HAP1, el cual a su vez estimula la expresin de las enzimas de la fosforilacin oxidativa en la levadura, cuando la concentracin de oxgeno disminuye a niveles crticos. Regulacin de la biosntesis de hemo en hgado: ALA sintasa inhibida por hemo (Fe 2+) o hemina (Fe 3+) mediante: inhibicin por retroalimentacin, represin de la sntesis de ALA sintasa, inhibicin del transporte de ALA sintasa del citosol a la mitrocondria. Diferentes metabolitos y xenobiticos inducen a la ALA sintasa, la glucosa inhibe la sntesis de hemo, la ALA deshidratasa tambin es inhibida por hemo, pero esta enzima no es limitante. Inductores: barbitricos, insecticidas, esteroides. Regulacin de la biosntesis de hemo en las clulas eritroides de la mdula sea: Sntesis protica termina al madurar la clula y formarse el eritrocito. El hemo estimula la sntesis prteica (globina), adems de estimular la sntesis de enzimas de biosntesis de hemo. El paso limitante de la velocidad no sera ALA sintasa, sino que habran varios puntos de control. Se asegura de que la sntesis de hemo y protena se d en proporciones equivalentes. Ferroquelatasa y PBG-D son las enzimas limitantes. Porfiria congnita eritropoytica: deficiencia en uroporfiringeno III cosintasa. Es una herencia recesiva. Se acumula uroporfiringeno I y coproporfiringeno I. La orina se vuelve roja, los dientes se colorean y fluorescen. Se produce anemia hemoltica; la piel se vuelve muy fotosensible, lo que trae consigo lesiones mutilantes e hipertricosis. Se trata con inyecciones de hemo.

Bibliografa: -LEHNINGER.2006. Principios de Bioqumica, 4 edicin. Ediciones Omega. -Antonio Blanco Qumica Biolgica 2006 -Bioqumica: textos y atlas .Jan Koolman, Klaus-Heinrich Rhm

CUADRO ANEXO: RESUMEN DE LA SINTESIS DE HEMO