Professional Documents
Culture Documents
I. PENDAHULUAN
Malaria adalah penyakit parasit; 4% kematian global yang disebabkan oleh P. Falciparum, P. Vivaks, P. Ovale dan P. Malarie WHO (2005): 500 juta kasus/tahun di dunia dan 25% nya di Asia Tenggara Spektrum klinik akibat penyakit ini: anemia berat koma terutama anak-anak dan wanita hamil Indonesia (2005): 3 juta kasus klinis Jawa & Bali: 500.000 kasus (All BSE: Blood slide Exam are positive) Luar Jawa dan Bali : sisanya (BSE hanya separuhnya)
I. Pendahuluan
46,2 % tinggal didaerah endemis Insidens malaria cenderung meningkat daerah yg dulu bebas sekarang berjangkit (KLB= Kejadian Luar Biasa) Beban daerah endemik: resistensi majemuk obat & vektor WHO (1999-2000): Thailand & Myanmar sulfadoksinpirimetamin bermanfaat hanya 5 tahun WHO melakukan 2 pendekatan: penemuan obat-obat baru dan meneliti kombinasi obat-obatan yang dipasarkan
I. Pendahuluan
Malaria: laju pertumbuhan ekonomi lambat (miskin) Beban malaria diatasi dengan vaksin WHO (2006): menganjurkan pengobatan kombinasi terutama daerah yg memang terbukti adanya resistensi ACTMalaria 2000 (Asian Colloborative Training Network for Malaria) ACT (Artemisinin-Based Combination Therapy) 2006 2009: - Arsuamoon (tablet) : Artemeter + amodiakuin - Artem (injeksi) : Artemisin
I. Pendahuluan
WHO (2002) Artesunat Rektal malaria berat (per-oral tidak dapat diberikan atau pasien tidak sadar ; dan malaria pada anak-anak, serta jarak ke tempat rujukan jauh) UK (2006) Coartem (Riamet): artemeter + lumefantrin
I. Pendahuluan
1.
2.
3.
4.
5.
Impaired consciousness or seizures Renal impairment (oliguria < 0,4 ml/kg body weight per hour or creatinine > 265 mol/l) Acidosis (pH < 7,3) Hypoglycaemia ( <2,2 mmol/l) Pulmonary oedema or acute respiratory distress syndrome (ARDS) Haemoglobin < 8 gr/dl Spontaneous bleeding/DIC Shock (algid malaria BP < 90/60 mmHg) Haemoglobinuria (without G6PD deficiency)
Obat malaria dibagi berdasarkan kerjanya pada tahapan perkembangan Plasmodium: Skizontosid darah dan jaringan Gametosid Sporontosid
Pembagian ini sesuai dengan tujuan pengobatan malaria: 1. Pencegahan kausal: bekerja pada bentuk jaringan awal plasmodium dalam hati shg invasi ke darah
Pencegahan kausal
serta transmisi dapat dicegah Misal: proguanil dan primakuin] Pencegahan relaps (radikal): Bekerja pada bentuk jaringan laten P. Ovale dan P. Vivaks yang tersisa, setelah bentuk hepatik dilepaskan ke dalam sirkulasi Misal: primakuin dan klorokuin (tambahan) Pencegahan supresi dan klinik (skizontosid darah): bekerja pada stadium aseksual eritrositik untuk mencegah terbentuknya skizon eritrosit shg menghilangkan serangan klinis malaria (clinical cure)
2.
3.
Pencegahan supresi
dan juga mengeliminasi parasit secara komplet dari tubuh pasien (suppresive cure) Misal: = Skizontosid darah kerja cepat: klorokuin, kina, meflokuin, atovaqauon dan artemisin = Skizontosid darah kerja lambat: antifolat, antibiotika 4. Gametosid: bekerja dng mencegah terbentuknya stadium seksual eritrositik shg transmisi ke nyamuk dihindari Misal: Klorokuin dan Kina (P.Vivaks, Ovale dan Malarie)
4. Gametosid
5. SPORONTOSID
Bekerja dengan mencegah transmisi malaria dng menghambat terbentuknya oosit dan sporosit dalam tubuh nyamuk yang terinfeksi Misal: seluruh antimalaria dapat digunakan untuk tujuan ini
KLOROKUIN
Suatu derivat 4-aminokuinolin yg merupakan senyawa difosfat Berupa bubuk putih, pahit & larut dalam air & stabil
Mekanisme Kerja
Belum jelas diduga dng menghambat polimerasi heme Efektif pd stadium eritrositik P.Ovale, P.Vivaks, dan P.Malarie
Mekanisme kerja
Bersifat gametosidal untuk ke 3 jenis plasmodium diatas Resistensi: protetin CG2 dan Hemozin
Farmakokinetik
Absorpsinya baik dan cepat i.m atau subkutaneus Aman diberikan per-oral laju absorpsi & distribusi hampir sama Kadar puncak plasma: 3-5 jam, waktu paruh 30-60 hari
Farmakokinetik
Distribusinya lambat karena banyaknya obat ini dijaringan (hati, empedu, ginjal dan paru) perlu dosis besar mencapai kadar efektif di plasma Biotransformasi melalui sitokrom P450 2 metabolit aktif (desetilklorokuin & bisdes-etil klorokuin) 25% bentuk metabolit diekskresikan dlm urin
INDIKASI
Malaria
Indikasi
Amubiasis ekstraintestinal Gangguan autoimun seperti reumatoid artritis, sistemik lupus dan sarkoidosis
Kontraindikasi
Penderita miastenia gravis atau epilepsi Penyakit hati atau saluran cerna berat, gangguan neurologik dan darah (G6PD hemolisis) Psoriasis
1. Klorokuin
ESO
Bila dosis tepat: aman Efek toksik akut: dosis besar dng cara cepat (parenteral) dan yg utama berupa gangguan kardiovakuler (hipotensi, vasodilatasi, supresi fungsi miokard, aritmia bahkan henti jantung), dan sistem saraf pusat (bingung, konvulsi serta koma). Bila dosis > 5 gram fatal Yg sering terjadi (oral): gangguan saluran cerna, sakit kepala, gangguan visual, dan urtikaria
ESO
Penderita kulit gelap (darked skin) gatal-gatal Retinofati (gangguan penglihatan) dan ototoksik
Interaksi obat
Tidak boleh diberikan bersama fenilbutazon dan preparat Au dermatitis Meningkatnya kejadian kejang bila diberikan bersama meflokuin Mengantagonis kerja antikonvulsan
Interaksi obat
Kaolin dan antasida tidak boleh diberikan bersama 4 jam setelah pemberian obat ini
1. Klorokuin
PENGOBATAN MALARIA P.FALCIPARUM YG RESISTEN THD KLOROKUIN
Obat pilihan
Obat alternatif
Meflokuin Meflokuin (oral) + kombinasi pirimetamin +sulfadoksin oral Klindamisin (oral atau parenteral) tunggal atau kombinasi dng kina Artemisin
Kina sulfat (oral) atau 1. Kina dihidroklorit (parenteral ) atau 2. Kina glukonat (parenteral) Kina + tetrasiklin oral atau parenteral atau Kina + antifolat oral atau parenteral 3. Pirimetamin +sulfadiazin (sulfametoksazol) atau Pirimetamin + sulfadoksin
4.
Berupa bubuk putih, tidak berasa, larut dalam air dan sedikit larut dalam HCl Sering digunakan untuk anak-anak, harganya murah Penggunaan jangka panjang (5 tahun) tidak dianjurkan resistensi & efek toksik
MEKANISME KERJA
Menghambat dihidrofolat reduktase plasmodium pembentukan inti skizon dihati dan darah gagal Skizontosid darah kerja lambat, efek antimalaria mirip progunanil
Mekanisme kerja
Bersama golongan sulfa menimbulkan efek sinergis karena pembentukan asam dehidropteroat dihambat oleh sulfa Resistensi mutasi genetikasparagin menggantikan serin pada posisi S 108 N
FARMAKOKINETIK
Absorpsi lambat tp lengkap di saluran cerna, kadar puncak plasma 4-6 jam dan waktu paruh 80-95 jam (absorpsi lambat)
Farmakokinetik
Distribusi luas, berakumulasi di ginjal, paru, hati dan empedu Metabolitnya dijumpai dalam urin dan ASI
INDIKASI
Malaria Toksoplasmosis terutama yg disebabkan T.gondii
ESO
Ringan, tetapi bila digunakan untuk jangka panjang
ESO
1 : 5000 s/d 1 : 8000 reaksi kulit berat fatal; misalnya eritema multiforme; Steven Johnson Syndrome, nekrosis epidermal Anemia megaloblastik Penderita defisiensi asam folat (dosis besar) stop pengobatan leukovorin (asam folinat) Dapat juga menyebabkan serum sickness type reactions, urtikaria, dermatitis eksfoliativa dan hepatitis
Kontraindikasi
Alergi terhadap golongan sulfa
Kontraindikasi
INTERAKSI OBAT
Sulfa dan meflokuin meningkatkan efektivitasnya
Dengan sulfadoksin (Fansidar); dapson (Maloprim), klorokuin (Daraklor) serta meflokuin (investigasi) Profilaksis dewasa: bentuk kombinasi (dng sulfadoksin) diberikan 1 tablet ( 1 X seminggu), seminggu sebelum masuk ke daerah endemis, diteruskan selama berada di daerah tersebut pada hari yang sama setiap minggu; dan diteruskan 6 minggu setelah meninggalkan daerah tersebut
3. PRIMAKUIN
Derivat 8-aminokuinolin tersedia dalam bentuk garam difosfat Mudah larut dalam air, stabil dalam larutan, mengalami dekomposisi bila terkena sinar atau udara
MEKANISME KERJA
Belum diketahui, diduga sebagai mediator oksidasireduksi parasit Efektif pada stadium hepatik lanjut (late hepatic) dan bentuk laten di jaringan (P.Ovale dan P.Vivaks)pengobatan radikal (relaps)
Mekanisme kerja
FARMAKOKINETIK
Menimbulkan hipotensi bermakna bila diberikan parenteral, karena itu diberikan per-oral Absorpsinya hampir komplet, konsentrasi puncak plasma: 3 jam; waktu paruh : 6 jam Metabolisme cepat3 metabolit derivat karboksil (utama)
3. Primakuin
INDIKASI
Malaria Pneumosistis karinii
KONTRAINDIKASI
G6PD dan defisiensi NADH reduktase Gangguan sistemik yg cenderung mengalami granulositopenia Penyakit autoimun, misal reumatoid artritis, SLE Wanita hamil
3. Primakuin
3. Primakuin
INTERAKSI OBAT
Tidak boleh diberikan bersama dengan obat-obatan yg menimbulkan anemia atau yg menekan sumsum tulang
Pertama kali (1633) untuk pengobatan demam, dalam bentuk bubuk Sinkona (mengandung 20 alkaloid) yg bermanfaat di klinik
MEKANISME KERJA
Kuinolin berikatan dengan heme ikatan obat-heme kompleks Saturasi rantai heme polimer
Mekanisme kerja
Bersifat skizontosid darah, juga bersifat gametosidal untuk P.Vivaks dan P. Malarie Tidak digunakan untuk profilaksis kurang efektif Efek untuk malaria yg resisten thd klorokuin
FARMAKOKINETIK
Absorpsinya baik, per-oral maupun intramuskular Per-oral80% diabsorpsi usus bagian atas; kadar puncak plasma 3-8 jam; waktu paruh 11 jam
Farmakokinetik
Di metabolisme di hati melalui CYP3A4; hanya 20% diekskresikan dalam bentuk utuh di urin; ekskresinya melalui ginjal lebih cepat pada urin asam
INDIKASI
Malaria Nocturnal leg cramp
ESO
Biasanya ringan, berupa gggan sal.cerna (nausea, mual dan diare) Sinkonisme: kumpulan gejala tinitus, sakit kepala, gangguan visual (blurred vision) dan telinga Asma, anemia hemolitik dan leukopenia dapat terjadi meski jarang
Kontraindikasi
Hipersensitifitas Neuritis optik atau tinitus Tanda-tanda hemolisis Miastenia gravis Hati-hati pemberian obat ini pada penderita DM
INTERAKSI OBAT
Antasida menurunkan absorpsinya. Obat ini menurunkan absorpsi digoksin. Meningkatkan efek obat penghambat neuromuskular. Mengantagonis efek penghambat suksinilkolin. Simetidin menurunkan bersihan ginjalnya
Tablet 100 mg dan suspensi 80 mg/ml dlm botol 10 cc Malaria akut - Dewasa: 3 X 650 mg/hari selama 3-5 hari - Anak-anak: 25 mg/kgBB/hari dalam dosis terbagi selama 3 5 hari
5. MEFLOKUIN
Pertama kali digunakan di Thailand P.Falciparum yg resisten terhadap klorokuin Derivat 4-kuinolin metanol, bubuk putih & tak berasa
MEKANISME KERJA
Belum jelas, diduga mirip kina; kemungkinan dng menghambat polimerasi heme & membentuk kompleks toksik Bersifat skizontosid darah yg kuattrofozoit matur & skizon; serta bersifat sporontosidal
Mekanisme kerja
Biasanya digunakan Wisman yg mengunjungi daerah endemis (diduga ada resistensi klorokuin)
FARMAKOKINETIK
Diberikan per-oral, karena par-enteral menyebabkan reaksi lokal yang berat Absorpsinya baik disaluran cerna bila ada makanan; kadar puncak 17 jam karena sirkulasi enterohepatiknya ekstensif
Farmakokinetik
Efek toksik di SSP lebih kurang 50% kasusataksia, gangguan penglihatan atau pendengaran, perubahan fungsi motorik dan mimpi burukhilang sendiri dan biasanya ringan
INDIKASI
Malaria yang resisten terhadap klorokuin
KONTRAINDIKASI
Gangguan konduksi jantung
Kontraindikasi
Wanita hamil TS I, dan menyusui serta anak-anak dng BB < 5 kg Riwayat gangguan neurologik, misal epilepsi Penyakit hati
INTERAKSI OBAT
Tidak boleh diberikan bersama klorokuin, kina dan halofantrin Artesunat meningkatkan efeknya
Interaksi obat
Tetrasiklin dan ampisilin meningkatkan kadarnya dlm darah Meningkatkan risiko kejang bila diberikan pada penderita epilepsi yg mendapat asam valproat
Profilaksis
Dewasa & anak > 45 kg: 250 mg/minggu dimulai 3 minggu sebelum masuk daerah endemis; selama dilokasi pada hari yg sama dan dilanjutkan 4 minggu setelah meninggalkan daerah tersebut Anak-anak: 25 mg/kgBB/minggu dengan cara yang sama
6. KLOROGUANID
Derivat biguanid, didalam tubuh dirubah menjadi metabolitnya yaitu siklik triazin Bersifat skizontosid darahstruktur mirip pirimetamin dan kerjanya lambat
MEKANISME KERJA
Menghambat enzim dehidrofolat reduktase-timidilat sintetase menghambat sintesa DNA dan Ko-faktor folat Mempunyai aktivitas profilaktik dan supresi thd sporosoit Tidak efektif terhadap Stadium jaringan laten P.Vivaks Karena mirip pirimetamin resistensi tumpang tindih
6. KLOROGUANID
FARMAKOKINETIK
Meskipun lambat, absorpsinya adekuat disaluran cerna, konsentrasi plasma: 5 jam; waktu paruh: 20 jam Mengalami oksidasi 2 metabolit: 4-klorofenillbiguanid (tidak aktif) dan sikloguanil (aktif) 40% dieksresikan melalui urin dalam bentuk utuh atau metabolit aktif
INDIKASI : Malaria
6. KLOROGUANID
ESO
Minimal, biasanya berupa diare dan nausea Dosis besar: muntah, nyeri perut dan hematuria Meskipun jarang: hilang rambut dan ulkus di mulut
KONTRAINDIKASI
Gangguan fungsi ginjal Gangguan fungsi hati
6. KLOROGUANID
INTERAKSI OBAT Belum diketahui, tetapi diduga sama dengan obat-obat penghambat dehidropolat reduktase
PREPARAT DAN DOSIS Malarone (proguanil 100mg dan atovakuon 250 mg) tablet Proguanil + dapson: masih dalam penelitian Profilaksis : Diberikan 1 tablet sehari sebelum masuk daerah endemis, setiap hari selama dilokasi, serta setiap hari selama 1 minggu setelah meninggalkan daerah tersebut
Meskipun pada tahun 1596 sudah digunakan sebagai obat antimalaria, baru pada tahun 1972 obat ini diekstraksi dengan nama Qinghaosu yang dikenal dengan nama Artemisin Derivatnya artemeter (dihidroartemisin) larut dalam minyak serta artesunat (garam dihidroarteminsin hemisuksinat) larut dalam air Artemisin adalah : suatu endoperoksida seskuiterpen lakton
MEKANISME KERJA
Diduga melalui 2 tahap yaitu besi-heme intraparasitik mengkatalisa endoperoksida dan kemudian terbentuk karbon radikal yang merusak protein malaria spesifik Bersifat skizontosid darah kerja cepat:pada stadium eritrositik aseksual p.Vivaks dan P.Falciparum yang sensitif ataupun yang resisten terhadap klorokuin Mempunyai aktivitas anti leishmania dan toksoplasmosis Bersifat gametoksidal, tetapi tidak mempengaruhi stadium jaringan awal ataupun laten dari plasmodium Tidak bermanfaat untuk kemoprofilaksis atau untuk pencegahan P.Vivaks yang relaps
FARMAKOKINETIK
Belum banyak dilaporkan; diduga kadar puncak plasma: beberapa menit s/d beberapa jam tergantung formulasi & cara pemberian Artemeter dan Artesunat dihidroartemisin Hanya sedikit yang ditemui didalam urin
ESO
Meskipun diberikan lebih dari 7 hari tapi aman Yang sering terjadi : sakit kepala, gangguan saluran cerna, gatal & demam Pernah dilaporkan: perpanjangan QT-interval (blokjantung), jumlah retikulosit dan neutrofil menurun
KONTRAINDIKASI
Gangguan jantung Gangguan neurologik
INTERAKSI OBAT
Lumefantrin dan meflokuin meningkatkan efektifitasnya
8. ATOVAKUON
Merupakan derivat hidroksinaftokuinon; dikombinasi dng proguanil untuk meningkatkan efektifitasnya; serta relaps menjadi kecil Juga dikembangkan untuk pengobatan Pneumosistis karinii dan toksoplasmosis
MEKANISME KERJA
Mempengaruhi transport elektron dan proses lain (biosintesa ATP dan pirimidin) di mitokondriakolaps membran
Mekanisme kerja
Efektif pada stadium darah plasmodium Efek sinergi dng proguanil kolaps membran mitokondria Efektif untuk profilaksis dan pengobatan P.Falciparum resisten majemuk obat ; P.Vivaks dan P.Ovale
FARMAKOKINETIK
Sedikit larut dalam airketersedianhayatinya tergantung formulasi (bentuk suspensi 2 X bentuk tablet) Absorpsinya lambat & meningkat bila ada makanan berlemak
Farmakokinetik
> 99% berikatan dengan protein plasma; kadar puncak plasma sering muncul 2 kali (yg pertama 1-8 jam; dan kedua 1-4 hari) Waktu paruh: 1,5-3 hari karena siklus enterohepatiknya panjang 94% dlm bentuk utuh di tinja & bentuk trace di urin
INDIKASI
Malaria Toksoplasmosis gondii
Indikasi
ESO
Ditolerir lbh baik dibanding klorokuin atau meflokuin Gangguan saluran cerna (nausea,muntah,nyeri epigastrium dan sakit kepala) akan menurun dng adanya makanan dan susu 20% kasusmakulopapulardosis pemberian Pernah dilaporkan: meningkatnya aminotransferase
8. Atovakuon
KONTRAINDIKASI
Riwayat alergi kulit Anak-anak, orang tua, wanita hamil & menyusui
INTERAKSI OBAT
Rifampisin, tetrasiklin dan metoklopropamid menurunkan kadarnya di plasma
8. Atovakuon
9. AMODIAKUIN
4 Aminokuinolin yg kerjanya mirip klorokuin MEKANISME KERJA Berikatan dng nukleoprotein dan menghambat RNA dan DNA polimerase Bersifat skizontosidal jaringan Efektif thd stadium eritrositik pada ke 4 palsmosium Konsentrasi tertinggi dijumpai dalam vakuola saluran cerna parasit
AMODIAKUIN
FARMAKOKINETIK Absorpsinya baik dan secara cepat dirubah dihati menjadi bentuk metabolit aktif Waktu paruh eliminasinya: 1-10 hari Dalam jumlah kecil dan tidak diubah dijumpai di urin
AMODIAKUIN
INDIKASI Malaria yg sensitif atau resisten thd klorokuin Tidak digunakan utk kemoprofilaksis KONTRAINDIKASI Hipersensitif Gangguan hati
AMODIAKUIN
EFEK SAMPING OBAT Yg paling sering mual, muntah dan diare Agranulositosis, hepatitis dan neurofati perifer Penggunaan jangka panjang: deposit kornea di stop
AMODIAKUIN
INTERASKI OBAT Antasid dan kaolin menurunkan absorpsinya PREPARAT DAN DOSIS Tersedia dlm bentuk tablet 200 mg: diberikan selama 3 hari berturut-turut Dalam bentuk kombinasi dng Artesunat (Arsuamoon)
Penggunaan kombinasi jangka panjang: tidak direkomendasikan (resistensi me) Kontraindikasi: hipersensitifitas, kehamilan aterm, ibu menyusui dan anak < 2 tahun
2. TETRASIKLIN (DOKSISIKLIN)
Efektif thd serangan malaria akut P.Falciparum yg resisten majemuk obat dan parsial thd klorokuin Efektif thd skizon jaringan, ttp tidak dianjurkan untuk profilaksis jangka panjang Sering digunakan oleh pelancong utk profilaksis jangka pendek
2. Tetrasiklin
Kontraindikasi: wanita hamil dan anak < 8 tahun Profilaksis: doksisiklin 100 mg/hari ( anak > 8 tahun: 2 mg/kgBB/hari) diberikan sehari sebelum masuk daerah endemis, diteruskan selama di lokasi samapi dng 4 minggu setelah meninggalkan daerah tersebut
3. KLINDAMISIN
Dapat menghilangkan parasitemia pada penderita malaria yg resisten thd klorokuin Dosis: 2 X 5 mg/kgBB/hari selama 5 hari
Meningkatnya resistensi thd obat-obat antimalaria, berakibat regimen pengobatan utk terapi malaria cepat sekali berubah tergantung strain Plasmodium yg resisten
TERAPI MALARIA
Pemilihan obat untuk serangan malaria akut tergantung dari: - endemis atau tidak ada tidaknya resistensi - adanya P.Ovale dan P.Vivaks (eksoeritrosit)
Terapi malaria
- Kehamilan - Reaksi intolerans thd malaria
Untuk serangan akut malaria yg disebabkan oleh semua strain Plasmodium yg sensitif skizontosid darah (klorokuin atau kina) per-oral; kecuali kasus berat diberikan par-enteral Serangan akut malaria yg sensitif thd klorokuin gejala malaria dpt diatasi selama 3 hari, ttp untuk mencegah relaps ditambahkan primakuin 2 minggu
Terapi malaria
Dosis yg diberikan: berdasarkan berat badan (dewasa dan anak) yaitu dosis awal 10 mg/kgBB pada hari I dan II dan 5 mg/kgBB/ pada hari ke 3 Pada hari ke4: diberikan primakuin 1 X sehari selama 14 hari dan klorokuin diulangi dng dosis 5 mg/kgBB pada hari ke 7 dan 14
KEMOPROFILAKSIS MALARIA
Menurunkan angka kesakitan dan angka kematian Untuk kemoprofilaksis (semua strain yg sensitif)
Kemoprofilaksis malaria
Klorokuin diberikan 500 mg (anak-anak: 5 mg/kgBB) dimulai 1 minggu sebelum masuk, selama dilokasi pada hari yg sama; berakhir 4 minggu setelah meninggalkan daerah endemis tersebut Daerah endemis dimana diketahui P.Falciparum resisten klorokuin: - Pirimetamin + sulfadoksin: dosis tunggal 3 tablet atau - Meflokuin: dosis dewasa dan anak > 45 kg: 250 mg/ minggu (anak-anak:25 mg/kgBB) dimulai 3 minggu sebelum masuk,selama didaerah tersebut pada hari
Kemoprofilaksis malaria
yang sama dan berakhir 4 minggu setelah keluar daerah endemis tersebut
Efektif menurunkan berat bayi lahir rendah, abortus dan hipoglikemia Bila P.Falciparum sensitif thd klorokuin dosis penuh selama kehamilan; selain itu proguanil dapat digunakan
Kina (UK) : menjadi first-line Co-artem dan malarone: aman digunakan Meflokuin hanya dapat digunakan pada wanita hamil TS II dan TS III Malaria resisten thd klorokuin: kina Bila resisten juga thd kina: klindamisin dan doksisiklin
Thank you