FARMACOLOGA I

FARMACOLOGA DE LOS ESTEROIDES SEXUALES Y DROGAS RELACIONADAS

DONATO SPACCAVENTO, DIEGO ROSSO, MONICA POGGI

2008

INDICE
FISIOLOGIA SEXUAL FEMENINA BIOSNTESIS MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS ESTRGENOS ACCIONES FISIOLGICAS Y FARMACOLGICAS EFECTOS ADVERSOS FARMACOCINTICA PREPARADOS ESTROGENICOS CONTRAINDICACIONES ANTIESTROGENICOS CLOMIFENO TAMOXIFENO DANAZOL PROGESTAGENOS CLASIFICACION ACCIONES FISIOLOGICAS Y FARMACOLOGICAS MECANISMO DE ACCIN FARMACOCINETICA EFECTOS ADVERSOS CONTRAINDICACIONES CONTRACEPTIVOS HORMONALES MECANISMO DE ACCION CONTRACEPTIVA METODOS DE CONTRACEPCION HORMONAL INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS CONTRACEPTIVOS EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES ANDROGENOS ANTIANDROGENICOS ANALOGOS DE LHRH CETOCONAZOL ANTAGONISTAS ANDROGENICOS ESPIRONOLACTONA INHIBIDORES DE LA 5 REDUCTASA FARMACOLOGIA UTERINA HORMONA DEL CRECIMIENTO PROLACTINA 2 12 13 15 15 19 21 23 23 24 24 25 26 26 26 27 29 29 30 31 31 31 32 34 35 35 42 42 43 43 44 44 45 49 55

FARMACOLOGA DE LOS ESTEROIDES SEXUALES Y DROGAS RELACIONADAS FISIOLOGIA SEXUAL FEMENINA D. Spaccavento, D. Rosso El aparato genital femenino tiene una funcin nica: liberar peridicamente un vulo maduro para ser fertilizado, con lo que transformado en huevo hallar en el tero las condiciones ambientales para anidar y proseguir su desarrollo hasta alcanzar el estado de feto de trmino, con la capacidad suficiente para iniciar su vida extrauterina. Tal funcin slo se cumple cuando todo el organismo y el aparato genital han completado su desarrollo: ese perodo se llama madurez sexual. Durante este perodo la mujer presenta ciclos sexuales. Estos pueden ser de 2 tipos 1) DIFASICO 2) TRIFASICO infrtil y termina con la MENSTRUACIN. frtil y termina con el PARTO.

1)CICLO SEXUAL DIFASICO Se denomina as porque en el ovario, que lo dirige, existen dos fases: la FOLICULAR y la LUTEA. El comienzo de la menstruacin es el momento que seala el final de un ciclo y la iniciacin del siguiente. Tanto en el aparato genital como en el resto del organismo se producen modificaciones peridicas que se repiten en cada ciclo difsico. El mismo est regulado por la interrelacin entre las hormonas producidas por el sistema hipotlamo-hipofisario y las sintetizadas por el ovario. As es como podemos decir que existen diversos ciclos: -OVARICO. -UTERINO. -MAMARIO. -VAGINAL.

CICLO OVARICO

Como dijimos anteriormente, el ovario es el que, una vez estimulado por las gonadotrofinas FSH y LH, a travs de las hormonas esteroides, ESTROGENOS Y PROGESTERONA, provocar los cambios cclicos en los dems rganos - blanco. Podemos dividirlo en dos fases: -desde el da 0 (inicio de la menstruacin) al 14 (ovulacin) llamada FOLICULAR, y caracterizada por la secrecin de ESTRGENOS

-desde el da 15 al 28 en que se inicia la segunda fase llamada LUTEA, donde se observa un aumento considerable de la PROGESTERONA y posterior cada de la misma y de los ESTROGENOS, producida por la atrofia e involucin del CUERPO AMARILLO

En la primera fase los folculos del ovario empiezan a desarrollarse y madurar por la accin de la FSH hipofisaria. A su vez, en las clulas de la granulosa del folculo se sintetizan y liberan ESTROGENOS, fundamentalmente 17 Beta ESTRADIOL. El ESTRADIOL, al comienzo del ciclo (bajas concentraciones) inhibe la liberacin de gonadotrofinas. Esta accin la ejerce actuando sobre sus receptores hipofisarios, impidiendo que se liberen y favoreciendo su depsito dentro de la glndula.

El progresivo aumento estimulara la formacin de un mayor nmero de receptores para GnRh (regulacin ascendente heterloga) volviendo a la hipfisis cada vez ms sensible al estmulo hipotalmico. La respuesta de la hipfisis a la GnRh es proporcional a la concentracin y tiempo de exposicin al 17 beta estradiol. Pero tambin se ha demostrado que el decapptido hipotalmico puede estimular sus propios receptores (regulacin ascendente homolga), aumentando la formacin de gonadotrofinas. As, el aumento de receptores para el estmulo hipotalmico que se observa despus de la castracin depende precisamente de una mayor secrecin de GnRh. Llegado un punto crtico, en el cual los niveles de 17 beta estradiol superan los 200 300 pg/ml y cuando la hipfisis, cargada al mximo con receptores de GnRh y sensibilizada por pulsos de esa neurohormona con amplitud creciente, se revierte el proceso de inhibicin de las gonadotrofinas, que se vuelcan a la circulacin en la forma de una gran oleada de LH (retroalimentacin positiva del 17 beta estradiol).

Esto explica el porque se produce un aumento brusco de la concentracin de LH alrededor del da 12 del ciclo. Este pico hormonal induce la sntesis de ESTROGENOS y PROGESTERONA y la liberacin de PROSTAGLANDINAS por la pared folicular. La accin de los ESTROGENOS y de las PROSTAGLANDINAS son fundamentales para el desencadenamiento de la OVULACIN. Otro hecho interesante es la capacidad del sistema nervioso central de convertir andrgenos en estrgenos, principalmente por la riqueza hipotalmica en 2 -Betahidroxilasa. La adicin de un hidroxilo en el carbono 2 del anillo bencnico A del estradiol le da una gran similitud con la NORADRENALINA y la DOPAMINA, pudiendo ejercer acciones de retroalimentacin sobre las gonadotrofinas a travs de una interaccin con los receptores adrenrgicos en hipotlamo o directamente por los receptores estrognicos.

FASE LUTEA

Despus de la puesta ovular el folculo se atrofia y se transforma en CUERPO AMARILLO o LUTEO, gracias a la accin de la hormona LH y se da comienzo a la FASE LUTEA, que como dijimos, produce y libera ambas hormonas esteroideas, pero 6

fundamentalmente PROGESTERONA Para esta hormona, al igual que para el estradiol, se ha descripto una accin bifsica, estimulante-inhibidora sobre las gonadotrofinas, aunque su principal accin es inhibitoria. En todos los estudios experimentales se ha observado que resulta esencial que los estrgenos estn presentes, ya que la PROGESTERONA por si sola carece de accin sobre la liberacin de las gonadotrofinas. A nivel hipotalmico, la progesterona produce una disminucin de la frecuencia de los pulsos de liberacin de el GnRh (retroalimentacin negativa). El ascenso preovulatorio de esta hormona potencia a los estrgenos para lograr una respuesta mayor y adelantada del pico de LH, mientras que los niveles altos propios del cuerpo Iteo inhiben la liberacin de ambas gonadotrofinas tanto por actuar a nivel hipotalmico como hipofisario. La 17 alfa hidroxiprogesterona, metabolito activo, presenta un aumento coincidente con el momento ovulatorio, indicando su probable participacin en este.

MECANISMOS DE REGULACION DEL EJE HIPOTALAMO - HIPOFISO GONADAL FEMENINO Podemos dividirlos en hipotlamo - hipofisarios y ovricos.

HIPOTALAMO-HIPOFISARIOS: DOPAMINA:(-)la liberacin de Gn-RH NORADRENALINA:(+)LH FSH (-)LH por competencia con los receptores estrognicos Beta endorfina:(-)la secrecin de Gn-RH y enlentece los pulsos de liberacin.

-Catecolaminas

-Serotonina -Opioides

-Peptidos hipotalmicos con accin intestinal:

COLECISTOQUININA NEUROTENSINA GASTRINA SUSTANCIA P V.I.P. estimula liberacin de LH inhiben liberacin de LH

-PROSTAGLANDINAS

PGE 2: aumenta los niveles de

FSH LH PROLACTINA

OVARICOS:

-ESTROGENOS (descripto mas arriba) -PROGESTERONA (descripto mas arriba) -INHIBINA o FOLICULOSTATINA -> segregada por el folculo Su ausencia deterininara el ascenso de FSH por encima de la LH en la mujer menopusica. CICLO UTERINO Los distintos tejidos y estructuras anatmicas del tero responden a los estmulos tanto de los estrgenos, en la primera mitad del ciclo, como a la progesterona, en la segunda

Endometrio: Es el tejido mejor estudiado durante el ciclo sexual difsico Desde el da 0 al 14, por accin de los estrgenos, se produce un crecimiento glandular y vascular tanto en nmero como en tamao, este perodo se lo conoce como FASE PROLIFERATIVA. En el endometrio provocan su proliferacin que es tanto mas marcada cuanto mayor es la cantidad y ms prolongado el tiempo de accin. La llamada "dosis de proliferacin", es aquella que cuando se administran estrgenos exgenos produce un estado de proliferacin del endometrio similar al que se observa en el da 14 de un ciclo difsico normal. Despus de la ovulacin y formacin del cuerpo amarillo y por predominancia de la accin de la progesterona, se constata un aumento de la secrecin glandular cargndose de glucgeno y lpidos Este aumento hace que las glndulas tambin incrementen su volumen, y comienzan a hacerse tortuosas. Regulacin hormonal del endometrio: 1. ACCION DE LOS ESTROGENOS El 17 beta estradiol ingresa en las clulas desde la sangre por difusin simple, pero en las clulas que responden a los estrgenos es secuestrado por unin a receptores proteicos de estrgenos. El complejo estradiol-receptor sufre cambios respuesta a los estrgenos (ERE) o sea que promueve la sntesis de RNA mensajeros especficos y luego de protenas especificas (entre ellas el receptor a forma indirecta a travs de la ESTRAMEDINA (factor de crecimiento de las clulas epiteliales endometriales) presente en las clulas estromales. Tambin se conoce el factor de crecimiento de los queratinocitos (KGF) presente en las clulas estromales. 2. ACCIONES DE LA PROGESTERONA Pptidos vasoactivos sintetizados en el endometrio En el endometrio hay un nico sistema parcrino que responde a hormonas y regula el flujo sanguneo en las arterias espiraladas; el sistema de ENDOTELINAS/ENCEFALINASA. 1. ENDOTELINA 1: es un vasoconstrictor muy potente. Acta sobre receptores msculo liso vascular y en el miometrio, el tipo B en otros tejidos que no son de msculo liso. La endotelina 1 se sintetiza en las 10

2.

clulas estromales del endometrio y acta a travs de la superficie adventicial de las arterias espiraladas provocando vasoconstriccin. ENCEFALINASA: es una enzima ubicada en las clulas estromales del endometrio y que metaboliza a las ENDOTELINAS 1, 2 y 3. Esta actividad es mayor en el endometrio durante la fase ltea media del ciclo ovrico y se relaciona con los niveles ascendentes de progesterona. A medida que la progesterona disminuye, la actividad de la ENCEFALINASA disminuye.

3.

PROSTAGLANDINAS

La prostaglandina deshidrogenasa tiene mayor actividad en el endometrio fundamentalmente en el epitelio glandular, lo que hace suponer que tiene mas que ver con los procesos de implantacin que con la menstruacin.

4.

PTH-rP y PTH

La PTH y la protena relacionada con la PTH, son potentes vasodilatadores y se sintetizan en las clulas estromales del endometrio. Origen del sangrado menstrual: La hemorragia menstrual es de origen arterial y venoso pero la arterial es cuantitativamente mucho mayor. Se rompe una arteriola espiralada, se forma un hematoma y la superficie del endometrio se distiende y luego se rompe, en las capas adyacentes se desarrollan fisuras y se desprende sangre y fragmentos de tejido de diversos tamaos. La superficie del endometrio se restablece por crecimiento de los rebordes que forman los extremos libres evertidos de las glndulas uterinas. INTERVALO ENTRE LAS MENSTRUACIONES: 28 das

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Figura N 6 ESQUEMA DEL ENDOMETRIO Y SUS MODIFICACIONES POR ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS SEXUALES FEMENINAS

OwilMMn

BIOSNTESIS La biosntesis de las hormonas sexuales femeninas y masculinas presentan etapas iniciales comunes (Fig 7) las diferencias en los productos finales son cuantitativas y no cualitativas, lo que depende de la cantidad de enzimas especficas que posee cada glndula. La principal fuente de estrgenos es el ovario en las mujeres premenopusicas, siendo el tejido adiposo en las mujeres postmenopusicas y en el hombre. Adems de los productos secretados por las gnadas y las glndulas suprarrenales, existe la denominada "conversin perifrica", esto es, la transformacin de una hormona en otra. Son ejemplos de lo antedicho: la conversin heptica de androstenediona en estrona y la transformacin de andrgenos en estrgenos. Esto ltimo, que se produce por la aromatizacin del anillo bencnico, se observa en los siguientes tejidos placenta, adiposo, hgado, folculo piloso, plexo coroideo, msculo esqueltico. Esta reaccin est a cargo de la enzima aromatasa, que es un sistema enzimtico que est formado por el complejo NADPH-citocromo-c-reductasa y el citocromo P-450. De los tres estrgenos humanos principales, el 17 beta estradiol es el mas potente y el principal producto secretorio del ovario, se oxida fcilmente a estrona, que a su vez puede hidratarse y pasar a estriol.

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La progesterona es secretada por el ovario, principalmente desde el cuerpo amarillo durante la segunda mitad del ciclo sexual La secrecin comienza en realidad inmediatamente antes de la ovulacin. La formacin de progesterona que se describe en la figura N 7, ocurre adems en el testculo, corteza suprarrenal y la placenta. La 17 alfa-OH progesterona, producto de biotransformacin a la progesterona, presenta una evidente actividad progestacional. ESTA FIGURA MUESTRA LA ESTRECHA RELACION QUE EXISTE EN LA BIOSINTESIS DE LAS DIFERENTES HORMONAS ESTEROIDEAS

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS Tanto los estrgenos como las otras hormonas esteroideas femeninas actun a travs de un mecanismo de regulacin de la expresin gnica. Estas hormonas lipoflicas, 13

difunden pasivamente a travs de la que es homlogo a otros receptores de otras hormonas esteroideas, hormona tiroidea, vitamina D y retinoides. El receptor estrognico se encuentra en el tracto reproductivo femenino, glndula mamaria, hipfisis, hipotlamo, hueso, etc. Este receptor parece estar codificado por un solo gen. Es una protena alostrica donde se localizan cuatro dominios 1) AF-1: se ubica en la porcin aminoterminal de la molcula 2) AF-2: se ubica en la porcin carboxiterminal 3) sitio donde se unen los estrgenos. 4) sitio de unin para el ADN: tiene la forma de un guante de tres dedos y en cada uno de ellos encontramos zinc. Viaja a travs del ADN hasta encontrar las bases complementarias a las cuales se une. Estas bases componen al elemento de respuesta estrognica (ERE). A partir de la unin al ADN, induciendo a enzimas POLIMERASAS que son las responsables de iniciar la transcripcin de ARN mensajero especfico, el que viajar hasta los ribosomas para inducir la sntesis de las protenas especficas. Parece ser muy importante el tiempo de unin del estrgeno al receptor. El ESTRADIOL que tiene una unin de 6 a 24 hs., es ms potente que la ESTRONA Y ESTRIOL que slo estn unidos durante 4 horas. Sin embargo la presencia de ESTRONA y ESTRIOL pueden disminuir la potencia del ESTRADIOL ya que impediran que este viaje por el ADN para comenzar la accin. La PROGESTERONA tiene un receptor ubicado en el citoplasma, formado por dos 2 subunidades de protenas llamadas A y B. La unin a la PROGESTERONA favorece su transporte al ncleo donde se une a la regin especfica del ADN y estimula la trascripcin de un ARN que inducir en los ribosomas la creacin de protenas especficas. Tanto los ESTROGENOS naturales como los sintticos favorecen la accin de la PROGESTERONA tanto cualitativamente, induciendo la formacin de su receptor, como cuantitativamente promoviendo la fijacin de la hormona a su receptor. La PROGESTERONA a su vez tiene una accin antiestrognica de la siguiente manera: 1) reduce la concentracin del receptor estrognico en el citoplasma, 2) reduce el nmero de complejos estrgenos-receptor en el ncleo. De esta forma la PROGESTERONA modula la accin de los ESTRGENOS y evita una hiperproliferacin endometrial. Al disminuir la actividad de los ESTROGENOS la PROGESTERONA inhibe la produccin de sus propios receptores.

IMPICANCIA CLINICA DE LOS RECEPTORES ESTEROIDEOS La medicin de los niveles del receptor esteroide parece ser til para caracterizar y planificar el tratamiento de ciertas enfermedades malignas como cncer de mama, endometrio, prstata, meningioma y melanoma. En general, en el caso del cncer de mama, los tumores receptor-positivos (a estrgenos y/o progesterona) tienen buen pronstico con tratamiento antihormonal, tanto con ciruga como con antiestrgenos. En el caso de los cnceres de endometrio y prstata, una concentracin baja de receptores estrognicos es desfavorable, existe una relacin entre niveles disminudos del receptor y la malignidad del

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tumor. Queda por resolver, por qu algunos cnceres con receptor-positivo no responden a una terapia hormonal y otros con receptor- negativo, si.

ESTROGENOS Acciones fisiolgicas y farmacolgicas Las acciones de los estrgenos pueden ser clasificadas en: -ESPECIFICAS: sobre genitales y mamas. -NO ESPECIFICAS: sobre el resto del organismo Acciones especficas: En general en todo el aparato gnito-mamario producen: -Hiperemia -Hipertrofia -Hiperplasia La primera que se manifiesta es la hiperemia que se observa a los 15 minutos de la inyeccin intramuscular de benzoato de estradiol. La vasodilatacin, probablemente provocada por liberacin de acetilcolina e histamina, provoca un mayor aporte de oxgeno y de otros elementos nutricios; la respuesta tisular es la hipertrofia, y como subsecuentemente hay un mayor nmero de mitosis, aparece la hiperplasia antes citada.

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UTERO Ya citamos, en FISIOLOGIA SEXUAL FEMENINA, las modificaciones que se producen en el endometrio por la accin de los estrgenos. Aqu nos referiremos al miometrio, trompas de Falopio, cuello uterino y moco cervical. Miometrio Producen un incremento del contenido endgeno de actinomiosina y ATP, favorecen la liberacin de prostaglandinas, PGF2 alfa y PG E2, sensibilizan al mismo tiempo las fibras musculares a la accin de la ocitocina, por un up-regulation heterloga del receptor, especialmente al final del embarazo. Promueven un incremento del sodio en el espacio intersticial, que atrae agua y lleva a un aumento de la turgencia as como del tamao uterino, objetivable a nivel clnico en las pacientes con estrogenoterapia por largos perodos de tiempo. Trompas de Falopio La accin de los estrgenos en las trompas de Falopio es similar a la producida en el endometrio: hiperplasia e hipertrofia del endosalpinx y miosalpinx con crecimiento de las glndulas y arteriolas. Adems aumentan la actividad ciliar, favoreciendo el pasaje del vulo a travs de la trompa. Cuello uterino Histricamente se considero al 17 Beta estradiol como el responsable de las modificaciones que se producan en el cuello uterino en el final del embarazo. Estas eran las que indicaban el inicio del trabajo de parto, y favorecan el descenso del feto a travs del canal del parto: acortamiento y dilatacin del cuello uterino y orientacin anterior del mismo. Esto es lo que en obstetricia se denomina: un cuello maduro. As es, como para acelerar el parto se administra, aun hoy, el hemisuccinato de 17 beta estradiol. Actualmente, se sabe que en realidad son las prostaglandinas F2 alfa y la E2 las responsables directas de la maduracin del cuello uterino. Sin embargo, parece ser que el 17 beta estradiol es muy importante en la liberacin uterina de estas prostaglandinas, lo que justificara la administracin exgena del mismo. Moco cervical Los estrgenos estimulan la produccin e hidratacin del moco, con gran aumento en la concentracin de sodio, adems, estimulan el contenido de cido silico, muy importante en la receptividad del moco para con los espermatozoides. El aumento del sodio junto a la mucina produce una cristalizacin que adquiere la forma de hojas de helecho. Estas modificaciones bioqumicas se traducen en una estructura biofsica que se caracteriza por la orientacin longitudinal y paralela de las macromolculas de mucina, favoreciendo el ascenso espermtico (Figura N 9).

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Figura N 9 ESQUEMA DE LA ESTRUCTURA BIOFISICA DEL MOCO POR LA ACCION DE LOS ESTROGENOS

VAGINA La vagina es un efector menos sensible que el tero, y la respuesta a la administracin exgena depende del trofismo vaginal previo. Provocan la proliferacin del epitelio y favorecen el deposito de glucgeno El estriol y la estrona son los estrgenos de mayor potencia en la vagina, por ello son los utilizados en la vaginitis senil como de primera eleccin.

VULVA Tienen un efecto trfico, que se hace evidente en los labios menores. Aumentan la pigmentacin y tienen una accin sinrgica con los andrgenos en el crecimiento del vello pubiano. MAMAS Estas drogas actan estimulando el desarrollo de los canalculos y de la estroma pericanalicular. Adems, provocan retencin de agua y sodio que lleva a la aparicin de un edema intersticial. Estas acciones, son el fundamento fisiopatolgico de la mastodinia, que es una displasia mamaria caracterizada por dolor en ambas mamas, que aparece antes de la menstruacin y que va disminuyendo con el inicio de la misma. Tambin intervienen en el crecimiento y pigmentacin de la arola y del pezn.

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CARACTERES SEXUALES SECUNDARIOS Los estrgenos estn involucrados en el desarrollo de Ias caractersticas fsicas tpicas femeninas.

EJE HIPOTALAMO - HIPOFISARIO Fueron descriptas en prrafos anteriores. Estrgenos= feedback principalmente sobre hipfisis Progesterona= feedback sobre hipotlamo e hipfisis

ACCIONES NO ESPECIFICAS SISTEMA ENDOCRINO: Prolactina (PRL): los estrgenos estimulan tanto la biosntesis como la liberacin de esta hormona. El efecto del estrgeno administrado en forma exgena depende del tipo de estrgeno que se administre y de la frecuencia y duracin de la administracin. El etinilestradiol en dosis de 25 ug por va oral y cada 24 hs ha sido demostrado que eleva la prolactina, mientras que el estriol en dosis bajas no presenta dicho efecto. El estradiol administrado en forma crnica causa un aumento de prolactina mayor que con la administracin a corto trmino. Glndula tiroides: la accin de los estrgenos sobre la tiroides es bifsica: a dosis bajas estimulan su actividad y a dosis altas la inhibiran. Esta ultima accin es evidente en hombres con carcinomas de prstata tratados en forma prolongada con altas dosis de estrgenos. Estos pacientes presentan cuadros tpicos de hipotiroidismo. Glndulas suprarrenales: en experimentos en animales se ha comprobado que la administracin de estrgenos (estradiol, estriol y estrona) provoca hipertrofia e hiperplasia de la corteza, en las zonas glomerular y fascicular. Adems, existe una marcada disminucin, en esas zonas, de colesterol y cido ascrbico, ndice ambos de una aumentada actividad funcional. Esta accin se debe a un aumento de ACTH, que tiene por finalidad mantener una concentracin de cortisol dentro de los lmites fisiolgicos. Al administrar un estrgeno, este aumenta la globulina fijadora de cortisol (CBG) con la consiguiente disminucin del cortisol plasmtico. La hipfisis, entonces comienza a liberar ACTH para mantener la homeostasis. El mismo efecto tienen los estrgenos sobre la cerulopasmina y la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). METABOLISMO INTERNO:

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Glcidos: los estrgenos parecen no tener accin importante sobre el metabolismo de los hidratos de carbono. Algunos estudios ms antiguos con respecto a anticonceptivos orales sugeran que los estrgenos podran producir una disminucin de la tolerancia a la glucosa, aumento de la insulina plasmtica y un aumento de la resistencia perifrica a la insulina. Estos efectos sin embargo se encuentran cuando se administran en dosis altas, en forma contnua y durante un largo tiempo. Por ejemplo: etinilestradiol 70 o ms ug/da diariamente y durante un ao; este podra ser el caso del componente estrognico de una pldora anticonceptiva. Lpidos: en general los estrgenos aumentan poco las cifras plasmticas de los triglicridos y reducen las concentraciones de colesterol total en forma escasa. Las acciones de mayor trascendencia son: un incremento en los niveles de la lipoprotena de alta densidad (HLDL) y disminucin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL). Este balance beneficioso entre HDL y LDL es un efecto secundario atractivo del tratamiento con estrgenos en mujeres postmenopusicas. Protenas: son anablicos proteicos pero de una intensidad menor que los andrgenos. Hidroelectrolitos: una caracterstica de los estrgenos es la de provocar retencin hdrica. Ello es debido a la accin de varios factores concomitantes.

TEJIDO OSEO: Los estrgenos generan balance positivo sobre la masa sea. El efecto principal es bloquear la resorcin sea y algunos informes recientes sugieren que los estrgenos podran tambin producir pequeos aumentos de formacin de hueso. Tambin, actan madurando la osificacin, estimulando a los osteoblastos con hialinizacion y acumulacin de calcio, fsforo y nitrgeno. Por otro lado, incrementan los niveles de HIDROXILASA que convierte la vitamina D a su forma activa: 1,25 DIHIDROXIVITAMINA D en el rin. COAGULACION SANGUINEA: Los estrgenos causan un pequeo aumento de los factores VII y XII de la coagulacin y una disminucin de los factores anticoagulantes protena C, protena S y antitrombina III. El sistema fibrinoltico tambin se encuentra afectado con disminucin de los niveles del PAI-1 ( protna inhibidora del activador del plasmingeno) con el consiguiente aumento de la fibrinolisis. Es asi que los estrgenos incrementan las vas de la coagulacin y la fibrinolisis simultneamente y del balance de las mismas podran aparecer los efectos adversos. Efectivamente se han encontrado con mayor frecuencia en las mujeres bajo anticoncepcin hormonal oral con dosis altas antiguas, tanto trombosis venosas superficiales como profundas, embolias pulmonares y trombosis e isquemia cerebral. Tambin la frecuencia de infarto de miocardio es mayor en estas mujeres.. Con las dosis que se utilizan actualmente en los anconceptivos orales no se veran tan afectada la coagulacin. EFECTOS ADVERSOS Los vamos a clasificar siguiendo un primer criterio en: 19

-Ginecolgicos -Generales A su vez, los efectos adversos ginecolgicos se pueden dividir en: a) causados por alta concentracin plasmtica. b) causados por cada o descenso de la concentiadon plasinatica Ginecolgicos A) Por alta concentracin: -Aurmento del moco cervical: las pacientes lo describen como un aumento del flujo a mediados del ciclo. -Aumento del tamao uterino: puede llegar a lua verdadera miohiperplasia y debe hacerse el diagnostico diferencial con la miomatosis uterina (mal llamada fibromatosis) -Hipermenorrea: es la aparicin de menstruaciones ms abundantes que lo habitual o de mayor duracin. Este efecto se observa en tratamientos prolongados y se debe a la hiperplasia endometrial que producen -Dismenorrea: es la aparicin de menstruaciones dolorosas. En general las pacientes refieren un dolor tanto en ambas fosas iliacas como en hipogastrio, que cede con el inicio de la menstruacin. Se debe fundamentalmente a la congestin pelviana producto de la retencin hidrosalina -Mastalgia: tensin y/o dolor mamario que aparece al final del ciclo y que cede con el inicio de la menstruacin. -Hiperpigmentacin: se produce en vulva, areola y pezn como tambin en cicatrices

B) Por cada de su concentracin: -Metrorragia por supresin: tiene lugar cuando la concentracin plasmtica de los estrgenos circulantes cae mas de un 50% La hemorragia se produce porque en el endometrio desprovisto de sostn hormonal o con insuficiente concentracin, las arteriolas se colapsan y aparecen zonas de necrosis hstica que se desprenden y descienden hacia los genitales externos. -Amenorrea: tras la toma de anticonceptivos con bajas dosis de estrgenos (20 a 30 ug. de etinilestradiol) se ha descrito con bastante frecuencia ausencia de la metrorragia por deprivacin. Este efecto adverso tiene una incidencia del 0,2 al 2,8 % y alrededor del 30% de las pacientes curan espontneamente Generales Hipertension arterial: pueden inducir su aparicion o exacerbaria si era preexistente Se observa en tratamientos prolongados y constantes. -Enfermedad tromboenmblica e infarto de miocardio -Carcinogenesis:

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Carcinoma dc endometrio: Se ha descrito una correlacin positiva entre las pacientes que sufren este carcinoma y la ingestin crnica de estrgenos Carcinoma dc cuello uterino: Se ha observado un progreso mas rpido de las displasias hacia el carcinoma en aquellas mujeres que toman anticonceptivos orales. Este hallazgo se lo relaciona con el componente estrognico. Carcinoma de mama: La relacin entre el carcinoma de mama y los estrgenos es un tema muy polmico entre los investigadores y aun no pueden sacarse conclusiones definitivas Sin embargo, sabiendo que el cncer de mama es estrgeno dependiente en muchas ocasiones y "que el periodo que tarda en hacerse clnicamente demostrable es largo, es necesario no dar estas hormonas a pacientes de alto riesgo (antec familiares de cncer de mama, imposibilidad de control peridico, etc) Carcinoma de clulas claras de vagina: el dietilestilbestiol administrado durante el primer trimestre del embarazo, puede producir en las hijas mujeres carcinoma de clulas claras de vagina, dicho efecto es un ejemplo claro de carcinognesis transplacentaria.

FARMACOCINETICA VIAS DE ADMINISTRACION Y ABSORCION Va oral: Todos los estrgenos naturales se absorben cuando se los administra por va oral, pero son metabolizados por las bacterias intestinales y sobre todo a nivel heptico, lo que determina una significativa disminucin en su biodisponibilidad Los estrgenos semisintticos y sintticos pueden administrarse por esta va con mayor seguridad. Via intramuscular: Disueltos en aceite son liposolubles y su absorcin es lenta y prolongada cuando se utilizan esteres (se separan lentamente del aceite) sean estos naturales (benzoato de estradiol) o sintticos (dipropionato de dietilestilbestrol). Cuando mas larga es la cadena lateral ms prolongada ser su accin, obtenindose una concentracin estable durante mayor tiempo, como por ejemplo con el valerianato o cipionato de estradiol. Va tpica: La administracin vaginal (vulos) o cutnea (cremas) se acompaa de acciones sistmicas y puede aparecer metrorragias Este dato cobra importancia en las pacientes menopusicas en las cuales habr que hacer el diagnstico diferencial con el carcinoma de endometrio. DESTINO Y EXCRECION Los estrgenos circulan en sangre unidos a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en un 95% y se distribuyen por todo el organismo (distribucin generalizada). Se pueden depositar en tejido adiposo, esto que es poco significante para los naturales, es muy 21

importante para el quinestrol (sintetico) que por esta razn se lo administra una sola vez por mes como anticonceptivo El sitio mas importante de biotransformacin es el hgado. Las vas de la degradacin metablica se encuentran ilustradas en la Figura N 10 El estradiol y la estrona pueden interconvertirse, pero la reaccin predominante es la deshidrogenacin del estradiol en estrona La va ms importante de metabolizacin de la estrona es su transformacin en estriol. Otra va es la formacin de 2 hidroxiestrona, la que puede convertirse en 2 metoxiestrona por accin de la COMT. La mayor parte de los estrogenos naturales se conjugan con el acido sulfrico y en menor proporcin al cido glucurnico. El sulfato de estrona es el estrogeno natural circulante cuantitativamente ms importante y posee una vida media ms prolongada que antes de conjugar. A nivel de la pared intestinal existen enzimas capaces de promover la conjugacin de la molcula esteroidea a nivel del carbono 3. Los estrgenos pueden desconjugarse por hidrolisis en ciertos tejidos perifricos y actuar como hormona libre. Figura 10 Principales Vas Metablicas De Los Estrogenos

Los estrgenos sintticos tienen una inactivacin ms lenta. El mestranol se convierte por desmetilacion en etinilestradiol Este ltimo se conjuga rpidamente formando sulfato de etinilestradiol Este compuesto posee un ndice de depuracin metablica bajo y una prolongada vida media de accin biolgica (aproximadamente 24 hs.).
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Los estrgenos naturales se excretan en un porcentaje elevado por vas biliares, pero no aparecen en las heces en una proporcin similar a la que se elimina por la bilis. Esto es debido a la circulacin o recirculacin enteroheptica de estas hormonas y de sus metabolitos La excrecion urinaria en forma de conjugados con el cido glucurnico representa el destino final de los estrgenos naturales y de un 10% aproximadamente del etinilestradiol Dosis de proliferacin: es aquella que cuando se administran estrgenos exgenos, produce un estado de proliferacin del endometrio similar al que se observa en el da 14 de un ciclo difsico normal.
PREPARADOS ESTROGENICOS Naturales: Estradiol, estriol, estrona. Semisintticos: Etinilestradiol, mestranol, quinestrol. Sintticos: Dietilestilbestrol, dienestrol. CONTRAINDICACIONES -Absolutas- hipertensin arterial no compensada - antecedentes de tromboembolismo pulmonar - antecedentes de infarto agudo de miocardio - enfermedad arterial de cefebro, coronaria o perifrica - cncer genital estrgeno dependiente - antecedentes de colestasis, hepatitis o insuficiencia heptica - enzimopatia de dubin - johnson y rotor - porfiria

-- Relativas - hipertensin arterial compensada - diabetes - hiperlipemias - litiasis biliar - alteraciones del ciclo sexual sin diagnstico - primer trimestre de embarazo - signos de hiperestrogenismo CASOS EN LOS CUALES HABR QUE EVALUAR CLINICAMENTE ANTES DE ADMINISTRAR ESTRGENOS - vrices - climaterio - tabaquismo 23

- epilepsia - cardio o nefropatas - leiomiomatosis uterina - displasia mamaria - displasia cervical INDICACLONES DE SUSPENSION INMEDIATA DE LA MEDICACION - migraa - hipertensin arterial - alteraciones visuales o neurolgicas - amenorrea persistente - alergia - prurito intenso - ictericia - trombosis venosas - accidentes vasculares de cualquier tipo
ANTIESTROGNICOS

Bajo esta denominacin se incluye a un grupo de drogas capaces de inhibir o modificar las acciones fisiolgicas o farmacolgicas de los estrgenos. Si bien suelen incluirse diferentes drogas dentro de este grupo, los compuestos ms importantes son el citrato de clomifeno y el Tamoxifeno.
CLOMIFENO El clomifeno es un anlogo distante de un estrgeno no esteroideo, el dietilestilbestrol y derivado estructuralmente de otro compuesto estrognico no esteroideo de accin muy prolongada el clorotrianisene. El clomifeno puede adoptar dos configuraciones estereoisomtricas, cis- y trans-. Se acepta que la actividad antiestrognica corresponde al cis-clomifeno mientras que el ismero trans- posee accin estrognica.

Acciones farmacolgicas 1) Los estudios iniciales en animales experimentales demostraron que esta droga ejerca una ligera accin estrognica asociada a ciertas acciones antiestrognicas. Entre estas ltimas se describieron la detencin del ciclo estral y la atrofia ovrica en las ratas as como la inhibicin de la espermatognesis, al parecer por inhibicin de la secrecin gonadotrfica. De acuerdo a estos resultados esta droga parecera responder al grupo de agentes anticonceptivos. 2) Paradjicamente en los seres humanos el clomifeno posee una potente y efectiva accin estimulante de los ovarios. Promueve un marcado aumento del tamao y desarrollo de los mismos. 3) Actualmente se considera que esta droga acta a nivel hipotalmico compitiendo con el 24

estradiol por los receptores o sitios especficos de combinacin citoplasmtica en las neuronas del centro gonadotrflco. Si bien el clomifeno es capaz de interactuar con los receptores estrognicos, no posee al parecer, la capacidad de inducir un efecto biolgico objetivable a travs de la activacin gnica nuclear como ocurre con las sustancias estrognicas. Es decir, el clomifeno se comporta como un antagonista (posee afinidad pero no actividad intrnseca). 4) Como consecuencia de esta interaccin (clomifeno-receptor estrognico) estas neuronas actan y responden como si estuvieran en un medio o condicin hipoestrognica. El resultado es la marcada secrecin del factor hipotalmico liberador gonadotrfico (LH-RH o GnRh). La accin es mucho ms evidente sobre la secrecin de LH que sobre FSH. 5) El objetivo teraputico del clomifeno en la actualidad es su empleo en ciertos casos de esterilidad como agente inductor de la ovulacin a travs del incremento de la secrecin gonadotrfica. Esto posibilitara el inicio del desarrollo y maduracin folicular. Si bien el clomifeno favorece en un porcentaje elevado (70-90%) la induccin de la ovulacin, no produce un aumento proporcional del porcentaje de casos que alcanzan a concebir (3040%). Dentro de las posibles explicaciones de dicha diferencia se pueden mencionar: a) accin estiestrognica del clomifeno sobre la formacin del mucus cervical y el desarrollo del endometrio. b) excesiva secrecin de andrgenos de origen ovrico por accin del clomifeno. c) alta incidencia de las fases lutenicas defectuosas o procesos ovulatorios anormales. 6) Debido a que algunas pacientes responden al tratamiento con clomifeno aumentando la secrecin de gonadotrofinas con la subsiguiente maduracin folicular pero son incapaces de ovular, se aconseja la asociacin del clomifeno con la gonadotrofina corinica humana. 7) Dado que el clomifeno posee acciones antiestrognicas, la produccin de mucus cervical puede ser inadecuada. Es por ello que en dichas circunstancias se puede adicionar al tratamiento previo con clomifeno una cierta cantidad de estrgenos a partir del 9 o 10 da el ciclo. 8) En ciertas pacientes en que se asocia un fenmeno anovulatorio con un exceso de andrgenos circulantes, la combinacin del clomifeno con dexametasona favorecera la respuesta teraputica. Efectos colaterales En general se observan con dosis altas. Entre los ms importantes figuran: a) Reacciones vasomotoras (llamaradas de calor) . b) Distensin abdominal (por agrandamiento ovrico) . c) Nuseas y vmitos. d) Sntomas visuales (visin borrosa, escotomas, etc.) . e) Aumento de los riesgos fetales por embarazos mltiples y prematuros. O Aumento del porcentaje de malformaciones congnitas y anomalas cromosmicas.
TAMOXIFENO

Es el otro compuesto con propiedades antiestrognicas de configuracin estructural similar al clomifeno. Su empleo se ha preconizado en el cncer de mama

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hormonodependiente, Prcticamente posee las mismas indicaciones teraputicas que el clomifeno.

DANAZOL Es un derivado de la noretisterona que se emplea fundamentalmente en los casos de endometriosis y en las displasias mamarias. PROGESTAGENOS

Con la denominacin de progestgenos o gestgenos se incluye a un grupo de drogas de origen sinttico que tienen la propiedad comn de inducir modificaciones endometriales similares a las producidas por la progesterona. Hoy tambin se incluyen en esta denominacin drogas que tienen acciones similares a la progesterona: estas drogas son los 19-noresteroides.
CLASIFICACION

De acuerdo a su origen y estructura qumica se los clasifica de la siguiente mantra: A) Naturales: -PROGESTERONA -17 ALFA HIDROXIPROGESTERONA B) Sintticos: 1) derivados de la 17 alfa progesterona: -ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA -CAPROATO DE H1DROXIPROGESTERONA -ACETATO DE CLORMADINONA -CAPROATO DE GESTERONONA 2) derivados de la 19 nortestosterona: -NORETISTERONA -NORETINODREL -NORGESTREL -DIACETATO DE ETINODIOL -ACETATO DE NORETISTERONA -LINESTRENOL -ALILESTRENOL En la primera parte de este fascculo se ha descripto la biosntesis y el rol fisiolgico de la progesterona junto a los estrgenos en el ciclo sexual femenino. Las acciones de la progesterona y sus derivados sintticos se evidencian principalmente sobre el aparato genital, las mamas y el centro termorregulador hipotalmico.

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Utero
Endometrio: La progesterona y sus derivados inducen la transformacin secretora del endometrio una vez proliferado por los estrgenos. Este efecto se caracteriza por: aumento de la longitud y tortuosidad glandular; incremento de la actividad secretora glandular; mayor contenido endgeno de glucgeno en las clulas epiteliales; loa vasos sanguneos adoptan una forma espiralada; engrosamiento e incremento del contenido de lquido en el endometrio. En relacin al efecto del levonorgestrel en el endometrio, los reportes actuales permiten concluir que el uso del mismo no produce caractersticas inflamatorias, reactivas u otra caracterstica anormal en las pacientes tratadas; adems, algunos estudios han observado que los cambios predeciduales como la presencia de arterias espiraladas prominentes, cruciales para la implantacin, no son modificadas por el uso de levonorgestrel. Asimismo, el uso de levonorgestrel en el perodo postovulatorio no mostr cambios en los marcadores de receptibilidad endometrial en comparacin con endometrios de mujeres no tratadas. Miometrio: Igual que los estrgenos, los progestgenos inducen, durante la fase secretora, una retencin lquida pero de menor intensidad. As mismo, tienen una accin relajante de la fibra muscular lisa uterina; este efecto es ms evidente en los primeros meses del embarazo.

Cuello uterino Los progestgenos provocan un moco cervical viscoso, espeso y escaso, con ausencia de cristalizacin en hojas de helecho, infiltracin leucocitaria y resistente a la penetracin de los espermatozoides. Trompas de Falopio Disminuyen la contractilidad tubrica y enlentecen la movilidad de las cilias del endosalpinx. Esta modificacin de la contractilidad tubaria guarda un estrecho sincronismo con la maduracin de un vulo fecundado, para que ste llegue al tero cuando ha alcanzado la capacidad de anidacin. Epitelio vsico-vaginal La progesterona induce modificaciones en el epitelio que la caracterizan. Entre ellas se encuentran:disminucin de las clulas eosinfilas, aumento de las clulas cianfilas y disminucin del grado de queratinizacin. Glndula mamaria Junto con los estrgenos y otras hormonas, favorecen el desarrollo de la misma. Este efecto se ejerce fundamentalmente sobre el parnquima glandular y especficamente sobre los acinos mamarios. Adems, favorecen la sntesis y secrecin de calostro. Centro termorregulador del hipotlamo

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Producen un efecto termognico aparentemente por una accin directa sobre dicho centro. Elevan la temperatura basal de 2 a 4 grados centgrados durante la segunda fase del ciclo ovrico, fase postovulatoria. Para los noresteroides esta accin es mucho ms intensa. Sistema endocrino Los progestgenos inhiben la liberacin de gonadotrofinas actuando a nivel fundamentalmente hipotlamo-hipofisario. Durante la fase folicular aumenta la amplitud y disminuye la frecuencia del pulso de LH. A nivel del ovario inhiben la maduracin folicular va intraovrica o va hipotalmica. Tienen accin antiestrognica ya que reducen la sntesis de estrgenos, as como tambin la aromatizacin de la androstenediona. Cuerpo lteo Los progestgenos tienen una accin luteoltica. El mecanismo de accin estara dado por la inhibicin de la enzima que a nivel ovrico transforma pregnenolona en progesterona. Metabolismo interno En general, la progesterona y sus derivados no presentan diferencias cualitativas en los efectos metablicos con los estrgenos. Durante la fase ltea se constata una cada de colesterol unido a las lipoprotenas de baja densidad (LDL-C) del orden del 10 al 25%. Esto se debera a una captacin del cuerpo lteo, donde la clula ltea extrae colesterol para la sntesis de progesterona. Sin embargo, cuando se administran progestgenos derivados de la progesterona o noresteroides, se produce un ascenso relativo del LDL-C como lo efectan los andrgenos y una disminucin del colesterol HDL. Con respecto a los hidratos de carbono, algunos noresteroides poseen una accin hiperglucemiante. Existen diferencias entre los distintos preparados siendo el desagestrel y el levonorgestrel los que la presentan en mayor y menor proporcin respectivamente. Accin andrognica Los noresteroides pueden tener distinto grado de accin andrognica, segn su origen y estructura qumica. Tabla: POTENCIA ANDROGENICA RELATIVA DE LOS NORESTEROIDES DROGA LINESTRENOL ALILESTRENOL NORETISTERONA ETINODIOL POTENCIA ANDROGENICA ++++ +++ ++ +

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NORGESTREL De O a 4-+++: incremento de la potencia.

MECANISMO DE ACCIN El mecanismo de accin de la progesterona encaja con el modelo de interaccin con un receptor citoplasmtico o nuclear que desencadena una serie de eventos que finaliza con el efecto de las hormonas esteroides, La diferencia con los estrgenos es que la progesterona interaccionara con un receptor 7S ubicado en el citoplasma o en el ncleo (modelo del receptor nuclear) y se unira a un sitio aceptor especfico. Hay muchas evidencias que hacen responsables a los estrgenos de la sntesis de los receptores para la progesterona. FARMACOCINETICA a) Progesterona La progesterona es poco o nada activa por va oral ya que se metaboliza rpidamente a nivel de la pared del tubo gastrointestinal y en el hgado. Adems, administrada por va parenteral su accin es muy fgaz como consecuencia de su corta vida media. Se explica entonces su empleo en soluciones oleosas por va intramuscular con el objeto de reducir su velocidad de absorcin y prolongar de esta forma la duracin de sus efectos. En la sangre, la progesterona circula combinada con las protenas del plasma, Esta hormona se une a las seroalbminas, las que poseen una baja afinidad pero una alta capacidad de transporte de progesterona. En forma ms especfica se une a las globulinas fijadoras de hormonas sexuales y a la transportadora de corticoides (transcortina). La vida media de la progesterona inyectada por va intravenosa se ha calculado que es del orgen de 27 a 45 minutos. Es importante recordar adems que la progesterona es un precursor importante en la sntesis de andrgenos y estrgenos. El sitio ms importante de metabolizacin de esta hormona es el hgado. Adems, se estima que un 30% puede biotransformarse en tejidos extrahepticos. El metabolismo de la progesterona involucra distintas vas, en las que se incluyen reacciones de reduccin, hidroxilacin, conjugacin, etc. De los distintos metabolitos formados en el hgado (aproximadamente son 26) el pregnandiol es el ms importante. Estos se conjugan con el cido glucurnico y se excretan por orina. Adems, una fraccin importante se elimina por bilis y se reabsorbe de la luz intestinal danto lugar a la recirculacin enteroheptica de los mismos. El pregnandiol representa un 12 a 25% de la progesterona metabolizada por el organismo. El pregnandiol es un metabolito especfico que sirve para valorar el grado de secrecin endgena y velocidad de metabolizacin de la progesterona. Los valores de eliminacin diaria de pregnandiol urinario se modifican en distintas circunstancias fisiolgicas tales como: -fase proliferativa del ciclo: 1 mg/da -fase secretoria del ciclo: 2 a 4 mg/da -final del embarazo: 50 a 70 mg/da. b) Sintticos La medroxiprogesterona es activa por va oral y tiene una vida media de 15 horas. Se

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concentra en la leche materna en una proporcin similar a la del plasma. Los noresteroides se absorben todos en forma completa luego de la administracin oral. La gran mayora son metabolizados a noretisterona para tener accin farmacolgica. Parece ser una excepcin el D-Norgestrel que sufre muy pocas modificaciones y, adems, presenta una unin a protenas plasmticas superior al 90%. El noretinodrel es posible que se transforme en estrgeno, aunque esto no est del todo dilucidado. La vida media de estos preparados vara en cada uno y muchos de ellos no han sido estudiados lo suficiente. Para el D-Norgestrel se ha demostrado una concentracin plasmtica efectiva durante 36 hs.; esto dara una menor posibilidad de fallo en caso de olvido de una pastilla cuando se lo utiliza como anticonceptivo. E! lynestrenol y norgestrel son los que menos pasan a la leche materna, por lo que son muy tiles en el puerperio. Todos se metabolizan en hgado por oxidacin, reduccin y conjugacin con los cidos glucurnico y sulfbrico. Se excretan por orina fundamentalmente conjugados y una muy pequea fraccin como molcula entera.
EFECTOS ADVERSOS Igual que con los estrgenos, se pueden dividir en ginecolgicos y generales. Ginecolgicos a) Por alta concentracin plasmtica: -Mastalgia -Candidiasis vaginal: por las modificaciones secretorias que se producen con la consiguiente modificacin del pH vaginal. -Amenorrea pospildora -Hipomenorrea b) Por baja concentracin plasmtica: -Metrorragia: es una hemorragia uterina pequea (spotting) y que aparece en general entre los das 15 y 28 del ciclo. Generales -Nuseas, vmitos y diarrea -Aumento de peso: progresivo y no cclico. -Acn e hirsutismo -Ictericia colesttica -Hiperglucemia -hiperaldosteronismo -Alteraciones psquicas: astenia, adinamia, depresin, irritabilidad y disminucin de la lbido. Estos efectos aparecen con los de mayor potencia andrognica.

IMPORTANTE Dosis de secrecin: es aquella necesaria para transformar un endornetrio proliferado en secretor. Dosis de disgregacin: es aquella necesaria para producir la disgregacin de un endometrio proliferado y secretor.

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CONTRAINDICACIONES La progesterona prcticamente no tiene contraindicaciones. Estas tienen valor para los progestgenos cuando se los administra en forma continua y por perodos de tiempo prolongado. Las contraindicaciones especficas de los noresteroides, que son drogas que forman parte de la mayora de los anticonceptivos orales son las siguientes: -adolescentes sin madurez del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal. -metrorragias y/o alteraciones del ciclo sin diagnosticar. -atraso menstrual sin haber descartado el embarazo. -embarazo. -antecedentes dc colestasis, hepatitis o insuficiencia heptica. CONTRACEPTIVOS HORMONALES

Introduccin La contracepcin hormonal es la utilizacin de hormonas naturales, semisintticas o sintticas para prevenir el embarazo de forma temporal y reversible. Las hormonas que se utilizan en contracepcin son esteroides sintticos, tanto estrgenos como progestgenos, a los cuales ya hemos descripto en los captulos correspondientes. Aqu, se analizarn los efectos contraceptivos de los mismos, sus combinaciones y las posibles interacciones medicamentosas que modifican sus eficacia anticonceptiva. Mecanismo Anticonceptivo En relacin al mecanismo de accin anovulatorio de los Anticonceptivos Orales Combinados, existen mltiples evidencias que indican la produccin de los siguientes efectos: - Supresin de los niveles plasmticos de las hormonas gonadotrficas hipofisarias, hormona luteinizante (LH) y folculoestimulante (FSH); - Ausencia de la tpica liberacin de LH en la mitad del ciclo menstrual; - Marcada disminucin de los niveles plasmticos de las hormonas sexuales endgenas: estradiol y progesterona. La asociacin sinrgica de estos efectos se considera causante de la inhibicin de la ovulacin. En adicin a la prevencin de la ovulacin, otros efectos contribuyen a la extraordinaria eficacia de los anticonceptivos orales. El trnsito del esperma, del huevo y del vulo frtil son importantes en el establecimiento del embarazo, y es probable que los esteroides afecten el transporte en las trompas de Falopio. Tambin es probable que los efectos de los progestgenos sean dominantes en el crvix al producir un moco espeso y viscoso que reduce la penetracin del esperma. Sin embargo, es difcil determinar cuantitativamente las contribuciones de esos efectos porque las drogas bloquean la ovulacin muy efectivamente. Los Anticonceptivos Orales Combinados son altamente eficaces, con una efectividad terica generalmente considerada de 99,9% y una efectividad de uso de 97 a 98%. La falta de efectividad en el uso de estas drogas se manifiesta con embarazos que presentan 31

evoluciones similares a los embarazos de mujeres que no toman ningn tipo de anticonceptivos orales. Sin duda, esta falta de efectividad se debe a la falla de estas drogas, en esos casos, en provocar el caracterstico efecto inhibitorio sobre la ovulacin. Si las concentraciones en sangre de las sustancias que constituyen la frmula anticonceptiva (estrgeno y progestgeno) son insuficientes para inhibir la descarga tpica de LH en la mitad del ciclo, consecuentemente fallan en la inhibicin de la ovulacin, y la mujer ovula. Los estrgenos no son esenciales para un rgimen anticonceptivo y no todas las mujeres son capaces de tolerar sus efectos adversos y sus riesgos. Los anticonceptivos slo progestnicos pueden ofrecer ventajas especficas para algunas mujeres y circunstancias en particular. En el caso particular del levonorgestrel, segn los reportes actuales, el mismo actuara al igual que los anticonceptivos combinados produciendo la inhibicin o un retraso en la ovulacin, no habindose observado en varios estudios cambios morfolgicos endometriales.
METODOS DE CONTRACEPCION HORMONAL Las posibilidades contraceptivas, que a travs de sus distintos efectos brindan las hormonas sexuales femeninas, son ciertamente variadas, dependiendo fundamentalmente de la va de administracin, de la composicin y de la dosis. Distinguiremos los siguientes grupos: A) por va oral -Pldoras combinadas -Pildoras secuenciales -Pldoras trifsicas -Pldoras mensuales -Pldoras de gestgeno

B) por va intramuscular -aplicacin mensual -aplicacin trimestral C) implantes A) Por va oral Pldoras combinadas: contienen un estrgeno y un gestgeno asociados en una proporcin fija, sin cambios a lo largo de todo el tratamiento. Este se inicia entre el 1 y el 5 da posteriores al inicio de la menstruacin y requiere la ingesta de una pldora diaria durante 20 a 22 das; se realiza luego una pausa de una semana, durante la cual se presenta normalmente el sangrado menstrual como consecuencia de la deprivacin hormonal, y luego comienza un nuevo ciclo de 20 a 22 comprimidos, uno por da. Por su composicin, tienen una accin fundamentalmente anovulatoria proporcionan adems la seguridad extra de los otros mecanismos contraceptivos. Los efectos adversos estn determinados por la prevalencia de la accin estrognica o progestacional de cada preparado. Para saber que accin prevalecer se deber conocer: 32

1) potencia estrognica: se basa en el anlisis del volumen uterino alcanzado por los estrgenos administrados a iguales dosis. En la prctica quiere decir que a iguales dosis el etinilestradiol desarrolla una accin estrognica doble que la del mestranol; es decir una relacin de potencia etinilestradiol/mestranol de 2:1. 2) potencia progestacional: Test de Greenblatt: la potencia de los gestgenos ha sido valorada en la mujer sobre la base de su capacidad para provocar el retraso de la menstruacin. Teniendo en cuenta las dosis necesarias de cada compuesto para lograr este efecto se los ha tabulado segn se expone en la tabla siguiente
POTENCIA COMPARADA DE VARIOS GESTAGENOS Sustancias Potencia 1 mg acetato de medroxiprogesterona = 1

Acetato de medroxiprogesterona 1,0 Noretisterona Acetato de megestrol Acetato de noretisterona Linestrenol Acetato de clormadinona Diacetato de etinodiol D,L-Norgestrel Levonorgestrel 1,3 2,0 2,7 2,7 20,0 20.0 40,0 80,0

De esta forma, cada anticonceptivo hormonal puede ser caracterizado por su potencia progestacional y por su potencia estrognica. Este conocimiento permite seleccionar el preparado apropiado segn las caractersticas clnicas de cada paciente. Pldoras secuenciales: Tambin se emplean estrgenos y progestgenos y se trata de 21 comprimidos que se administran a partir del 5 da de iniciada la menstruacin. La composicin no es fija y el ciclo teraputico incluye dos clases de comprimidos 1) estrgenos exclusivamente: se administran durante los primeros das del ciclo y provocan la inhibicin de la ovulacin. 2) estrgenos + progestgenos: se emplean al final del ciclo y actan sobre el endometrio transformndolo en secretor, evitando la hemorragia hasta que e produce la cada hormonal. Pldora Trifsica: 33

Constituyen la asociacin de estrgenos ms progestgenos con las siguientes caractersticas: -bajas dosis de ambas hormonas. -leve efecto estrognico. -tratamiento dividido en tres fases. Estos preparados tienen como efecto fundamental la anovulacin pew tambin actan sobre el endometrio, moco cervical y trompas de Falopio Pldoras mensuales: Estn constituidas por estrgenos sintticos. El ms usado es el quinestrol que se deposita en el tejido adiposo, se. libera lentamente y tiene un prolongado tiempo de accin. Tambin incluye un gestgeno en dosis de disgregacin endometrial para asegurar el sangrado seudomenstrual. Minipldora de gestgeno: Tiene dos caractersticas principales: -solo tiene un gestgeno a baja dosis -no inhibe la ovulacin. Estn compuestas por acetato de clormadinoma y lynestrenol. Las pldoras se toman todos los das, sin pausas, incluso durante la menstruacin. B) Por va intramuscular: - aplicacin mensual: Se trata de estrgenos y progestgenos de depsito con un tiempo de eficacia de unos 25 das apioximadamente. Se utiliza el enantato de estradiol y el acetofnico de dihidroxiprogesterona. El mecanismo de accin fundamental es la inhibicin de la ovulacin, aunque tambin posee los otros efectos contraceptivos. - aplicacin trimestral: En este caso la composicin es nicamente progestacional. La inyeccin de; acetato de medroxiprogesterona se hace por va intramuscular antes del da 5 del ciclo y luego regularmente, cada 3 meses. El mecanismo de accin anticonceptivo es la anovulacin pero tambin produce modificaciones del endometrio, moco y trompas de Falopio.
C) Implantes En los ltimos aos se ha obtenido bastante experiencia con los implantes subdrrnicos de progestgenos. En la actualidad han cado en desuso por sus inconvenientes tcnicos (ciruga mayor) y por la incidencia de amenorrea prolongada. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS CONTRACEPTIVOS HORMONALES La consecuencia de la interaccin entre las hormonas esteroideas femeninas y otros medicamentos que se utilizan en la prctica mdica cuando se los administra

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simultneamente puede ser: 1) Con disminucin del efecto contraceptivo 2) Sin modificacin del efecto contraceptivo Con disminucin del efecto contraceptivo Se puede producir por frmacos que induzcan enzimas que metabolizan a las hormonas esteroideas femeninas o por frmacos que interfieran con la absorcin de aquellas en el intestino: -Frmacos que inducen las enzimas que metabolizan a los estrgenos y progestgenos: -Difenilhidantona -Fenobarbital -Primidona -Rifampicina -Frmacos que disminuyen la absorcin intestinal de los estrgenos y progestgenos: -Ampicilina -Cloranfenicol -Metronidazol
Interacciones que no modifican el efecto anticonceptivo

Anticoagulantes orales Corticoides Hipoglucemiantes Imipramina y derivados

Aumento de los factores de la coagulacin por los estrgenos. Competencia en la unin a protenas. plasmticas Hiperglucemia por los estrgenos y progest. Inhibicin enzimtica de los estrgenos y progestgenos

Disminucin del efecto anticoagulante Aumento del efecto corticoide Descompensacin de la diabetes Aumento de los efectos txicos de los antidepresivos

EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES Los efectos adversos y contraindicaciones de los contraceptivos hormonales corresponden, respectivamente, a cada tino de los agentes activos. Esto ha sido descripto previamente en los captulos de estrgenos y progestgenos.

ANDRGENOS Mnica Poggi

En los hombres, la testosterona el principal andrgeno secretado. La mayor parte de la testosterona es producida por las clulas de Leydig. En las mujeres el principal andrgeno 35

tambin sea probablemente la testosterona que es sintetizada en el cuerpo luteo y en la androstenediona y corteza suprarrenal. Los precursores andrognicos: dehidroepiandrosterona (DEA) son convertidos perifricamente en testosterona. SECRECION Y TRANSPORTE La magnitud de la secrecin es grande en los hombres en relacin a la mujer, y depende de las etapas de la vida. Durante el primer trimestre de la gestacin, los testculos masculinos comienzan a secretar testosterona, que es el principal factor en la diferenciacin sexual masculina, probablemente estimulado por la Gonadotrofina Corionica Humana (GCH) producida por la placenta. Desde el comienzo del segundo trimestre, la concentracin es similar al del inicio de la pubertad, con un valor cercano a los 250 ng/dl. La produccin luego cae al final del segundo trimestre, pero al nacer los valores vuelven a elevarse a 250 ng/dl, posiblemente por la estimulacin de las clulas de Leydig por parte de la Hormona Luteinizante (LH) proveniente de la hipfisis fetal. Los valores de testosterona nuevamente caen en los primeros das despus del nacimiento, vuelven a elevarse cerca de los 2 a 3 meses de vida y finalmente caen por debajo de los 50 ng/dl a partir del sexto mes de vida. Durante la pubertad entre los 12 y los 17 aos, las concentraciones sricas de testosterona aumentan a valores entre los 500 y 700 mg/dl, (en las mujeres ese aumento es de 30 a 50 ng/dl). Esos valores elevados son los responsables de los cambios puberales que se observan en los hombres. Luego con el correr de los aos esas concentraciones van decreciendo gradualmente. La LH secretada por la hipfisis, es el principal estmulo para la secrecin de testosterona en los hombres, quizs potenciada por la Hormona Folculo Estimulante (FSH) tambin producida por la glndula hipfisis. La secrecin de gonadotrofinas est positivamente regulada por la Hormona Liberadora de LH (LHRH), mientras que la testosterona la inhibe negativamente. La LH es secretada en pulsos, que ocurren aproximadamente cada dos horas y tienen mayor magnitud durante la maana. Esta pulsatilidad tiene concordancia con la secrecin de LHRH. La administracin de LHRH en forma de pulsos en un hombre con hipogonadismo por alteracin hipotalamica resulta en la secrecin pulstil normal de LH y testosterona, no siendo as si se administra en forma continua. La secrecin de testosterona es pulstil con una concentracin pico a las 8 de la maana y una menor a las 8 de la noche. Los picos matutinos van disminuyendo con la edad. En las mujeres, la LH producida por el cuerpo luteo estimula la secrecin de testosterona. En circunstancias normales, los estrgenos y la progesterona son los principales inhibidores de la secrecin de LH. La Globulina Ligadora de Hormonas sexuales (GBHS) transporta aproximadamente el 40% de la testosterona secretada, con gran afinidad. La albmina liga casi el 60 % restante con baja afinidad. METABOLISMO DE LA TESTOSTERONA 36

La testosterona tiene muchos efectos en los diferentes tejidos. Uno de los mecanismos que implica esta variabilidad esta mediado por el metabolismo de la testosterona en otros dos esteroides activos: Dihidrotestosterona (DHT) y Estradiol (E2). La enzima 5 reductasa cataliza la conversin de testosterona en DHT. Si bien ambos compuestos actan a travs del receptor de andrgenos, la DHT se liga con mayor afinidad y activa con mayor eficiencia la expresin de genes. Como se puede concluir, lo efectos de la testosterona mediados por la DHT, solo se producen donde la enzima 5 reductasa se exprese. Existen dos tipos de enzimas 5 reductasa: la tipo I, presente en mayor medida en tejido no genital (piel, hgado y hueso) y la tipo II que predomina en tejido urogenital en hombres y en piel genital de hombres y mujeres. El complejo enzimtico aromatasa (CYP19) que esta presente en muchos tejidos, especialmente en hgado y tejido adiposo, cataliza la conversin de testosterona en E2. Esta conversin produce aproximadamente el 85% del E2 circulante en los hombres. El otro 15% es secretado como tal por los testculos, probablemente por las clulas de Leydig. La testosterona es metabolizada en el hgado a androsterona y etiocolanona que es biolgicamente inactivo. La DHT es metabolizada a androsterona, androstenediona y androstenediol. EFECTOS FARMACOLGICOS Y PSICOLGICOS DE LOS ANDRGENOS. La testosterona puede actuar en forma directa sobre el receptor andrognico, o indirectamente tras la conversin a DHT. Tambin puede actuar sobre el receptor estrogenico, tras la conversin a estradiol.
Efectos va receptor androgenico (NR3A).

El receptor andrognico, es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares. Est formado por un dominio amino-terminal, un dominio de unin al ADN, y un dominio de unin. La testosterona y la DHT se unen a ste ultimo causando un cambio conformacional en el receptor que se trasloca hacia el ncleo, unindose al ADN sobre los genes o los sitios de respuesta a los andrgenos. El complejo receptor-ligando, acta como un complejo de trascripcin estimulando la expresin de dichos genes. La variabilidad de efectos de la testosterona sobre los distintos tejidos, est relacionada con la menor afinidad en la unin y la menor capacidad de activacin del receptor andrognico con respecto a la DHT. Pero tambin implica la trascripcin de distintos co-factores, coactivadores y co-represores que son especficos en cada tejido. La importancia del receptor andrognico queda demostrada con las consecuencias de su mutacin. Un simple cambio en la secuencia de aminocidos del sitio de unin a la hormona o al ADN, resulta en una resistencia a la accin de la testosterona desde el comienzo de accin en el tero. Esto implica una diferenciacin masculina incompleta, al

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igual que el desarrollo puberal. Estas mutaciones en el receptor tambin estaran relacionadas con el desarrollo y la respuesta al tratamiento del cncer prosttico dependiente de andrgenos.
Efectos va receptor estrognico: La conversin de testosterona en estradiol es catalizada por la enzima CYP19. Existen casos raros de no expresin de dicha enzima o del receptor estrognico, en los cuales las epfisis no se fusionan y se produce el crecimiento indefinido de los huesos largos y osteoporosis. La administracin de estradiol en un hombre con dficit de CYP19 aumenta su libido, lo que sugerira que la accin de la testosterona sobre la libido masculina puede estar mediada por la conversin a estradiol.

EFECTOS DE LA TESTOSTERONA EN LOS DIFERENTES MOMENTOS DE LA VIDA:

In tero: Cerca de la octava semana de gestacin, las altas concentraciones locales de testosterona secretada por los testculos estimulan a los conductos de Wolf a diferenciarse en los genitales internos masculinos: epiddimo, conductos deferentes y vesculas seminales. En la posterior formacin de los genitales externos, la testosterona convertida en DHT, estimula el desarrollo del pene, el escroto y la prstata. El pico tardo de testosterona, cerca del nacimiento provoca el crecimiento flico. Pubertad: La pubertad en los hombres comienza alrededor de los 12 aos, con el aumento de la secrecin de LH y FSH, estimulado por el aumento de la secrecin de GnRH. El incremento en los niveles de LH y FSH estimulan a los testculos, por eso el primer signo del desarrollo puberal es el aumento del tamao testicular. El aumento en la secrecin de testosterona por las clulas de Leydig junto con el efecto de la hormona FSH sobre las clulas de Sertoli, estimulan el desarrollo de los conductos seminferos, con la eventual produccin de esperma maduro. El aumento de las concentraciones sricas de testosterona afecta a muchos tejidos en forma simultnea y los cambios en muchos de ellos ocurren gradualmente durante el curso de los siguientes aos. El pene crece en longitud y anchura, el escroto se vuelve rugoso y la prstata comienza a secretar un fluido que contribuye con el semen. La piel se torna gruesa y grasosa debida al incremento en la produccin sebcea, que contribuyen al desarrollo del acn. El pelo comienza a crecer inicialmente en la zona pbica y axilar y luego en la cara y resto del cuerpo. Estos dos ltimos ocurren completamente hasta alrededor de 10 aos despus de iniciado el proceso y marcan el final de la pubertad. La fuerza y la masa muscular aumentan, especialmente en el rea de los hombros, mientras que la grasa subcutnea disminuye. El crecimiento de las epfisis seas esta acelerado y resulta en el estiramiento puberal. Luego la maduracin epifisaria conlleva a un enlentecimiento y cese del crecimiento. La densidad sea tambin aumenta, debido a que favorece la formacin de la matriz sea y su mineralizacin.

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El aumento de la masa sea y muscular, adems de la retencin de potasio, cloro, sodio, fosfato, calcio y azufre con la consecuente retencin hdrica; provocan un pronunciado aumento de peso. La eritropoyesis aumenta resultando en una mayor concentracin de hemoglobina y valor del hematocrito. La laringe crece provocando una voz ms gruesa. Tambin se desarrolla la libido.
Adultez: Uno de los cambios que aparecen durante esta etapa es el desarrollo gradual de la calvicie, inicindose en el vertex. Los cambios en la prstata pueden tener significancia mdica: uno es el desarrollo gradual de hiperplasia prosttica benigna, que en ocasiones puede ocluir el pasaje de la orina por compresin uretral. El otro es el desarrollo de cncer de prstata, dependiente de testosterona. Vejez: La concentracin srica de testosterona decrece. Esto se relaciona con la disminucin de la fuerza, la libido y la masa muscular. Adems de la disminucin de la densidad sea.

CONSECUENCIAS DEL DFICIT DE TESTOSTERONA: Las consecuencias del dficit de testosterona dependen de la etapa de la vida en la cual ocurre o del grado de deficiencia.
Durante el desarrollo fetal: El dficit parcial de testosterona en fetos masculinos durante el primer trimestre del desarrollo causa virilizacin incompleta de los genitales externos. Si el dficit es completo resulta en el desarrollo de genitales externos femeninos. Tambin provoca la falla en la diferenciacin de los conductos de Wolf, los conductos deferentes y las vesculas seminales. Tampoco se desarrollaran los conductos de Mller mientras que los testculos que se encuentran presentes secreten la sustancia inhibidora mulleriana. Antes de completar la pubertad: Resulta en la falla completa el desarrollo puberal. Todos los cambios puberales se producen de acuerdo con el grado de dficit (genitales externos, vello genital, voz, etc.). Si la secrecin de hormona de crecimiento es normal mientras que la de testosterona es subnormal los huesos largos continan creciendo porque las epfisis no se cierran. Esto resulta en piernas y brazos mas largos en relacin al tronco (rasgo eunucoide). El dficit tambin puede provocar el agrandamiento de la glndula mamaria (ginecomastia). Luego de completar la pubertad: Puede ocurrir la regresin de los efectos puberales de la testosterona, dependiendo del grado y el tiempo del dficit. La energa y la lbido disminuyen en un lapso de una a dos semanas. El resto de las caractersticas declinan ms lentamente. La disminucin de la masa muscular no ocurre hasta pasados varios aos. En pocos meses disminuyen la hemoglobina y el hematocrito. La disminucin de la densidad sea se produce en el lapso de 2 aos. La desaparicin del vello sexual puede llevar muchos aos.

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En mujeres: El dficit de testosterona puede resultar en la disminucin del vello sexual, la lbido, la energa, la masa y la fuerza muscular y la densidad mineral sea.

PREPARADOS ANDROGENICOS USADOS EN TERAPEUTICA Todos los andrgenos tienen las mismas caractersticas: 19 tomos de carbono, un grupo C=O en posicin 3 del anillo A y un OH en posicin 17. Naturales: testosterona, DHT y sustancias dbilmente andrognicas como: androstenediona, Dihidroepiandrosterona (DHEA) y DHEA-sulfato. Sintticos: Esteres de testosterona: propionato, cipionato, undecanoato, enantato de testosterona. Se obtienen por esterificacion en posicin 17 Derivados alquilados: metiltestosterona, fluoximesterona, oxandrolona, estanozolol, danazol. Se obtienen por sustituciones en posicin 17. Estos compuestos tambin se denominan esteroides anablicos.
Farmacocintica de los andrgenos: Los andrgenos de origen natural no son activos por va oral porque sufren inactivacion heptica presistmica. La esterificacin origina compuestos ms liposolubles, poco activos por va oral, pero con una lenta absorcin por va intramuscular, relacionada con la longitud de la cadena esterificada. Estos frmacos se hidrolizan a testosterona una vez absorbidos. Los alquilados son frmacos ms resistentes al metabolismo heptico, por lo que resisten el primer paso heptico y pueden administrarse por va oral. Los andrgenos alquilados muestran poca afinidad por la SHBG y se unen preferentemente a la albmina. La vida media de los agentes alquilados es ms larga y permite administraciones ms distanciadas que por va oral. El metabolismo de los andrgenos es fundamentalmente heptico para los naturales y los sintticos, aunque los naturales pueden transformarse fuera del hgado. La eliminacin urinaria de andrgenos se produce por secrecin tubular a travs del transportador de cidos, por lo que puede bloquearse con probenecid.

REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas de los andrgenos pueden clasificarse en tres grupos atendiendo a su relacin con la actividad estrognica, virilizante y anabolizante, siempre que no sean las acciones buscadas de su utilizacin. Una reaccin adversa comn a todos los derivados alquilados es la hepatotoxicidad, manifestada con ictericia. Es un efecto txico directo, con un perodo de latencia de 2 a 5 meses, y generalmente, reversible al retirar el tratamiento. Tambin, cuando son administrados en altas dosis pueden afectar la concentracin serica de los lpidos. Especficamente disminuye las HDL y aumentan las LDL.

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De las reacciones adversas estrognicas la ms frecuente y evidente es la ginecomastia. Se presenta con los andrgenos y es menos frecuente con los que han sufrido alguna modificacin en sus anillos ya que no pueden ser metabolizados por la aromatasa. Las reacciones adversas virilizantes son muy frecuentes cuando se administran a nios o mujeres. Los frmacos involucrados con mayor frecuencia son los anabolizantes. Entre los efectos reversibles se destacan: Alteraciones de la liberacin de gonadotropinas que provocan irregularidades menstruales en las mujeres y oligospermia o azoospermia e infertilidad en los varones. Inclusive en tratamientos que se prolongan aos puede llegar a reducirse el tamao testicular. Aumento de la liberacin de hormona del crecimiento (GH) e hipotiroidismo por disminucin de la tirotrofina (TSH), tiroxina (T4) y triiodotironina (T3). Signos de virilizacin en la mujer como acn, hirsutismo, calvicie masculina, musculatura prominente. En ambos sexos puede producirse aumento de la lbido y de la agresividad. Los varones pueden presentar priapismo. Efectos virilizantes irreversibles son el cambio de la voz y el alargamiento del cltoris en las mujeres y el freno en el desarrollo ponderal por el cierre de las epfisis en ambos sexos. Las reacciones adversas relacionadas con la actividad anabolizante de los esteroides son de varios tipos: Alteraciones metablicas: aumento de la resistencia a la insulina, edemas y aumento de peso reversibles al suspender el frmaco. La hipertrofia muscular puede producir ruptura tendinosa. Alteraciones cardiovasculares: aumento de la presin arterial debido en parte a la retencin hidrosalina, pero tambin a la perdida de la capacidad de dilatacin vascular asociada a dao endotelial. Ms frecuentes son las hemorragias cerebrales o los ataques isquemicos transitorios. Alteraciones hematolgicas: aumento del hematocrito, que en circunstancias de hemoconcentracin (diaforesis) puede favorecer la aparicin de trombosis. Esta posibilidad esta acrecentada por el efecto trombognico, derivado del aumento de la agregacin plaquetaria, de la antitrombina III, del plasmingeno y del fibringeno. USOS TERAPEUTICOS Los andrgenos se utilizan, preferentemente como terapia de sustitucin en el hipogonadismo y en menor medida, en el tratamiento de algunas afecciones aprovechando sus efectos anabolizantes.
Hipogonadismo masculino: Todos los preparados disponibles (intramuscular, transdrmico) proporcionan buenos resultados. El objetivo en la terapia sustitutiva es imitar lo ms que se pueda los valores normales de testosterona srica. Dichas concentraciones deben ser monitoreadas durante el tratamiento. La normalizacin de los niveles de testosterona induce la virilizacin normal en varones prepuberales y restaura la virilizacin en hombres que desarrollaron hipogonadismo de adultos.

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Es importante tener en cuenta que en los varones prepuberales, la administracin de andrgenos debe ser seguida de cerca, ya que la testosterona acelera la maduracin epifisaria, provocando el cierre prematuro del cartlago de crecimiento, y en consecuencia baja estatura. Si adems el varn tiene dficit de hormona de crecimiento, debe ser tratado con sta antes de iniciar la terapia andrognica.
Anabolizantes: Actualmente se consideran de eleccin en pocas situaciones. Son eficaces en el tratamiento del angioedema hereditario. Esta alteracin, autosmica dominante, se debe al dficit del inhibidor del primer componente de la cascada del complemento (C1), responsable de la permeabilidad vascular y crisis de angioedema. Los andrgenos alquilados son eficaces al estimular la sntesis heptica de dicho inhibidor. Estados hipercatabolicos: En la perdida de masa muscular asociada a SIDA, que muchas veces se acompaa de hipogonadismo, se administra testosterona como terapia recuperacional. Discrasias sanguneas: En algunos casos se emplea el Danazol como tratamiento coadyuvante a la eritropoyetina en la anemia hemoltica y la prpura trombocitopenica idioptica refractarias al tratamiento de primera lnea. ANTIANDROGENOS Mnica Poggi

Se denomina as a una serie de frmacos que se oponen a los efectos de los andrgenos por diferentes mecanismos: inhibicin de la sntesis de testosterona, antagonismo competitivo o inhibicin de la 5-reductasa.
ANALOGOS DE LHRH

Tanto los agonistas como los antagonistas del receptor de LHRH se utilizan para disminuir la sntesis y secrecin de testosterona, al inhibir la secrecin de LH. Son ejemplos de estas drogas: buserelina, goserelina, leuprorelina y triptorelina. Estas tienen mayor actividad biolgica y duracin de efectos que la hormona biolgica. Los anlogos de la LHRH producen estimulacin enrgica y selectiva de los receptores hipofisarios de LHRH, causando una facilitacin inicial de la liberacin de FSH y LH. No obstante se produce desensibilizacin del receptor cuando se utilizan en forma mantenida. Como consecuencia durante las 2 a 4 primeras semanas del tratamiento, los anlogos de LHRH pueden aumentar los niveles de testosterona circulante, que posteriormente descienden a los niveles de castracin qumica en el 90-95% de los pacientes y puede mantenerse as largo tiempo con su administracin regular. Durante las primeras semanas, los anlogos de la LHRH deben asociarse con algn antiandrgeno puro para evitar el empeoramiento de los procesos dependientes de andrgenos. Los anlogos de LHRH no modifican la secrecin de otras hormonas hipofisarias. 42

Estn indicados en el tratamiento del cncer de prstata, cncer de mama, endometriosis, pubertad precoz e infertilidad femenina. En las 2 a 4 primeras semanas, los anlogos de LHRH pueden estimular el crecimiento tumoral en el cncer de prstata y empeorar sus sntomas. Otros efectos son sofocos, cefaleas, hipertensin y dolor en la zona de inyeccin, disminucin de la libido e impotencia y, con menor frecuencia nauseas, prurito, fatiga, labilidad emocional, ginecomastia y disminucin del HDL colesterol.
CETOCONAZOL

Algunas drogas antimicticas de la familia de los imidazoles, como el cetoconazol inhiben a enzimas CYPs, por lo que bloquean la sntesis de hormonas esteroideas, incluyendo a la testosterona y el cortisol. Dado que pueden inducir insuficiencia suprarrenal y estn asociadas con hepatotoxicidad, estas drogas no se usan generalmente para inhibir la sntesis de andrgenos.
ANTAGONISTAS ANDROGENICOS

Son frmacos con elevada afinidad por el receptor andrognico, al que se unen de forma reversible. De acuerdo a su estructura qumica existen dos grupos: Esteroideos: como el acetato de ciproterona (ACP), que adems tiene afinidad por los receptores de progesterona y glucocorticoides. No esteroideos: flutamida, nilutamida, bicalutamida. Son antagonistas competitivos puros y carecen de afinidad por cualquier otro tipo de receptor.
Farmacocintica: Los antiandrgenos son activos por va oral y presentan una biodisponibilidad casi total. Presentan una unin proteica del 96%. Se metabolizan a nivel heptico, dando el ACP dos metabolitos activos el16-OH-ACP y 15-OH-ACP. La flutamida debe transformarse en 2HO-flutamida para ejercer su efecto. Se eliminan mayormente por orina. Las vidas medias de eliminacin son variables siendo de 38 horas para el ACP, 4 horas para la flutamida, 7 das para la bicalutamida (que puede aumentar al doble en insuficiencia heptica) y 56 horas para la nilutamida. Acciones farmacolgicas: Por su accin gestacional, el ACP inhibe la secrecin de gonadotropinas hipofisarias y de andrgenos testiculares y previene los sntomas asociados a los anlogos de LHRH. Tambin suprime los niveles de testosterona, DHT, E2, y LH. Por accin glucocorticoidea disminuye la produccin suprarrenal de andrgenos porque reduce, en dosis altas, la liberacin hipofisaria de ACTH. Los antiandrgenos puros en monoterapia aumentan los niveles de LH en todos los pacientes, incremento que puede llegar al 100% a las 24 semanas. Como consecuencia, los niveles de testosterona total, de DHT y testosterona libre aumentan 59, 51 y 25%, respectivamente. Debido a la transformacin perifrica de la testosterona, el nivel de E2

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aumenta un 65%, lo que induce un aumento de los niveles circulantes de SHBG y de prolactina del 8 y 49% respectivamente. La FSH aumenta solo hasta un 10%. La nilutamida en dosis altas puede inhibir la sintesis de testosterona. Este frmaco aumenta el nivel de HDL-colesterol. El folculo pilosebceo, que tiene la capacidad para transformar la androstenediona y la DHEA en testosterona y reducir esta a DHT, es muy sensible a la accin de los andrgenos. Por eso en situaciones de hiperandrogenismo se producen acn, seborrea e incluso alopeca andrognica. En consecuencia, el ACP en monoterapia o generalmente, asociado a etinilestradiol como anticonceptivo se utiliza en el tratamiento de los sntomas de hiperandrogenismo femenino.
Indicaciones teraputicas y contraindicaciones: Los antagonistas andrognicos estn indicados en el cncer de prstata. El ACP est tambin indicado como anticonceptivo femenino, asociado al etinilestradiol, y en el tratamiento del hipergonadismo femenino, en el que la eficacia del tratamiento depende de la dosis y del tiempo: el acn responde muy bien, con efecto mximo a los 3 meses, mientras que la seborrea requiere entre 3 y 6 meses, y son necesarios hasta 12 meses para alcanzar la respuesta mxima en el tratamiento de la alopeca. Estos efectos son reversibles. Los antagonistas andrognicos estn contraindicados en pacientes con cardiopatas, durante la gestacin y la lactancia. Debido a su potencial hepatotoxicidad, mas frecuente con flutamida, los no esteroideos estn contraindicados en pacientes con insuficiencia heptica y se recomienda usarlos con precaucin cuando hay antecedentes de afeccin heptica. Reacciones adversas: Las reacciones adversas comunes a todos los antiandrgenos, relacionadas con su mecanismo de accin, son: ginecomastia (ms frecuente con flutamida) con mastodinia en varones y tensin mamaria en las mujeres, disminucin de la libido, la ereccin y la eyaculacin, oligospermia e infertilidad, sofocos, cefaleas, alteraciones del humor y depresin. Algunas reacciones adversas especficas son: alteraciones cardiovasculares y coagulopatas con el ACP, aumento doloroso del volumen testicular con los antiandrgenos no esteroideos en monoterapia, metahemoglobinemia con flutamida, alteraciones de la acomodacin visual en la oscuridad con nilutamida y toxicidad heptica, que puede ser grave con flutamida y, con menor frecuencia, con nilutamida y bicalutamida. El ACP produce hepatomas en animales de laboratorio, no confirmndose que ocurra lo mismo en el hombre. Los anticoagulantes orales, la cimetidina y el cetoconazol aumentan las concentraciones plasmticas de bicalutamida. ESPIRONOLACTONA

La espironolactona es un inhibidor de la aldosterona que tambin puede actuar dbilmente como antagonista del receptor andrognico y de la sntesis de testosterona, aparentemente por inhibicin de la enzima CYP17. Cuando se utiliza para tratar la retencin de lquidos o hipertensin en hombres, aparece comnmente como efecto adverso la ginecomastia.

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INHIBIDORES DE LA 5 REDUCTASA

Los inhibidores de la 5 reductasa se oponen a los efectos de los andrgenos al impedir la transformacin de testosterona en DHT, reduciendo la concentracin intracelular de esta ultima. Entre ellos se encuentran: Finasteride, turosterida y 4-OH-androstenediona. El finasteride se utiliza en clnica desde hace unos aos y es el primer tratamiento hormonal de la hipertrofia prosttica benigna, en la que son ineficaces todos los antagonistas andrognicos. Tiene una buena biodisponibilidad por va oral, con una unin a protenas plasmticas del 93%. Se metaboliza a nivel heptico. Sus metabolitos son relativamente inactivos y poco txicos. Se elimina mayormente por heces, con una vida media de eliminacin de 5-6 horas. No se requiere ajuste de dosis en ancianos ni en pacientes con insuficiencia renal. De las dos isoenzimas de la 5 reductasa, el finasteride inhibe preferentemente a la de tipo 2, distribuida sobre todo en prstata y la piel genital. Debido a su mecanismo de accin reduce, de forma dependiente de la dosis, los niveles circulantes y la concentracin prosttica de DHT, sin que se modifiquen significativamente los niveles de testosterona. El finasteride tambin se usa en dosis inferiores (1 mg) en el tratamiento de algunas formas de alopeca. Este efecto se obtiene por inhibicin de la 5 reductasa de tipo 1, distribuida en piel no genital y que requiere altas concentraciones para inhibir su actividad. Los resultados son parciales y reversibles al suspender el tratamiento. El finasteride es relativamente bien tolerado. Las reacciones adversas ms frecuentes son de tipo sexual: disminucin de la libido, alteraciones de la eyaculacin, y disfuncin erctil. Algunos pacientes presentan ginecomastia con mastodinia-. Un problema importante es que reduce los niveles del Antgeno Prosttico Especfico (PSA), lo que puede dificultar el diagnstico de cncer de prstata. Con fines prcticos, se estima que los niveles de PSA en un paciente que toma finasteride deben multiplicarse por dos para obtener su valor real.
FARMACOLOGIA UTERINA Oxitcicos Los oxitcicos (de tokos=parto y oxites=que acelera) son frmacos que producen contraccin del tero, por lo que son tiles para inducir o dirigir el parto mediante un estmulo controlado de la motilidad uterina. Actualmente los frmacos que se utilizan como oxitcicos son la oxitocina, las prostaglandinas y la metilergonovina. 1) Oxitocina La oxitocina es un nonapptido cclico, que difiere de la vasopresina en solo dos aminocidos. Es sintetizada como una larga molcula precursora en los cuerpos celulares del los ncleos paraventriculares y en menor medida en el ncleo supraptico en el hipotlamo. El precursor es rpidamente convertido por protelisis en la hormona activa y

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es almacenada en los grnulos secretores formando un complejo oxitocina-neurofisina. Luego es secretada desde las terminales nerviosas que estimulan la neurohipfisis. En adicin, las neuronas oxitocinrgicas tambin regulan el sistema nervioso autnomo proyectndose sobre regiones del hipotlamo, el cerebelo y la medula espinal. Otros sitios donde se sintetiza la oxitocina incluyen: el cuerpo lteo, el endometrio y la placenta. Los factores que influyen en la secrecin de oxitocina incluyen: el estmulo sensitivo proveniente de la dilatacin del cuello uterino y la vagina y de la succin mamaria. El estradiol estimula la secrecin de oxitocina, mientras que el pptido ovrico relaxina la inhibe.
Roles fisiolgicos tero: El tero humano tiene una actividad motora muy leve durante los dos primeros trimestres del embarazo. Durante el tercer trimestre, la actividad motora espontnea aumenta progresivamente hasta que se mantiene en forma sostenida y constituye el inicio del trabajo de parto. La oxitocina estimula la frecuencia y la fuerza de las contracciones. La respuesta uterina es paralela al aumento de la actividad espontnea, y es dependiente del estrgeno, que genera un aumento de la expresin de receptores para oxitocina. La progesterona antagoniza el efecto estimulante de la oxitocina in vitro, y la disminucin de los receptores de progesterona al final del embarazo podra contribuir al inicio del parto normal. La oxitocina exgena puede iniciar o aumentar las concentraciones rtmicas en cualquier momento, pero se necesitan muy altas dosis para lograr tal efecto al inicio del embarazo. La sensibilidad uterina a la oxitocina se multiplica por ocho en la segunda mitad del embarazo, sobre todo en las ltimas nueve semanas, acompaada por la multiplicacin por treinta del nmero de receptores de oxitocina en relacin al comienzo del embarazo y el principio del trabajo de parto. El antagonista de oxitocina, atosiban, es efectivo para suprimir el trabajo de parto pretermino, lo que apoyara la importancia fisiolgica de la oxitocina durante el mismo. Mama: La oxitocina juega un rol fisiolgico importante en la eyeccin de leche. La succin o la estimulacin mecnica de la mama inducen la secrecin de oxitocina, causando la contraccin del mioepitelio que rodea a los conductos alveolares en la glndula mamaria. Esta accin moviliza a la leche desde los conductos alveolares hacia los senos galactoforos colectores y es en este lugar donde se encuentra fcilmente disponible para el lactante. Mecanismo de accin La oxitocina acta a travs de receptores especficos asociados a protena G, relacionados con los receptores V1a y V2 de vasopresina. En el miometrio humano estos receptores se acoplan a las protenas Gq y G11, activando a la fosfolipasa C, la produccin de IP3 y el aumento del Ca++; activndose por esta va los canales voltaje dependientes sensibles al Ca++. La oxitocina tambin puede aumentar la produccin local de prostaglandinas, que estimulan las contracciones uterinas.

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Usos clnicos Induccin del trabajo de parto: Los agentes estimulantes uterinos se emplean mas frecuentemente para inducir o aumentar el trabajo de parto en mujeres embarazadas. Las indicaciones para dicha induccin incluyen situaciones en las cuales la continuacin del embarazo pone en riesgo la vida de la madre o del feto, aun ms que el empleo de estos frmacos. Estas circunstancias incluyen: la ruptura prematura de membranas, isoinmunizacin, detencin del crecimiento fetal e insuficiencia tero-placentaria (como en diabetes, preeclampsia o eclampsia). Antes de que se induzca el trabajo de parto es esencial verificar que los pulmones fetales estn suficientemente maduros (un valor de lecitina-esfingomielina en liquido amnitico > 2) y que las potenciales contraindicaciones estn excluidas (posicin fetal anormal, evidencia de distress fetal, anormalidades placentarias y cirugas uterinas previas que puedan predisponer a la ruptura uterina durante el trabajo de parto). La oxitocina es la droga de eleccin para la induccin del trabajo de parto. Slo es activa administrada por va parenteral. La va de eleccin para la administracin es la intravenosa, mediante la cual se consiguen niveles estables, se regula adecuadamente la cantidad administrada y se induce una contraccin uterina eficaz y controlada con dosis inferiores a la de cualquier otra va. La induccin del trabajo de parto debe ser supervisada por un mdico, y tanto la madre como el feto deben ser continuamente monitoreados para determinar los latidos maternos y fetales, la presin materna y la fuerza de las contracciones uterinas. Si ocurriera una estimulacin muy importante, que se evidenciara con contracciones muy frecuentes o el desarrollo de tetania uterina, la administracin de oxitocina debe ser discontinuada inmediatamente. La oxitocina sufre inactivacin por oxitocinasas, enzimas presentes en el SNC, el plasma, la placenta, el hgado y el rin, con una vida media de eliminacin corta (alrededor de 3 minutos). Por lo que los efectos por exceso de estmulo desaparecen varios minutos luego de que se detiene la infusin. Dada su estructura similar a la de la vasopresina, la oxitocina a altas dosis puede tener efectos antidiurticos. Esto provoca una disminucin del clearence de agua libre por el rin. Particularmente si se infunden fluidos hipotnicos muy libremente, puede resultar en una intoxicacin por agua, pudiendo provocar convulsiones, coma e incluso muerte. Las acciones vasodilatadoras de la oxitocina pueden provocar hipotensin y taquicardia refleja. Aumento del trabajo de parto: Dado que el estmulo uterino a menudo es muy fuerte y sostenido como para ser compatible con la salud de la madre y el feto, la oxitocina generalmente no se debe emplear para aumentar el trabajo de parto si este progresa en forma normal. La oxitocina se reserva para casos de contracciones hipotnicas y se emplea a bajas dosis para evitar las potenciales complicaciones que incluyen: trauma materno o fetal al intentar forzar el pasaje a travs de un cerviz dilatado en forma incompleta, ruptura uterina y compromiso de la oxigenacin fetal secundaria a la disminucin de la perfusion uterina. En el desarrollo de un trabajo de parto disfuncional, como se ve ms frecuentemente en mujeres nulparas, la oxitocina puede utilizarse para facilitar la progresin. Usualmente es efectiva cuando hay una fase prolongada de dilatacin cervical y cuando, en ausencia de una desproporcin cfaloplvica, hay una detencin de la dilatacin o del descenso. La anestesia epidural puede interferir en el estmulo reflejo de la oxitocina endgena durante la segunda parte del

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trabajo de parto, por lo que en este caso su cuidadosa administracin puede facilitar la progresin del mismo. Tercera parte del trabajo de parto y puerperio: La hemorragia posparto es un problema significativo. Luego de la expulsin fetal, una contraccin uterina firme reduce la incidencia y la extensin de la hemorragia. La oxitocina administrada inmediatamente luego de la concepcin, ayuda a mantener las contracciones y el tono uterino. Si esto fuera inefectivo, pueden emplearse los alcaloides del cornezuelo del centeno o los anlogos de las prostaglandinas. 2) Prostaglandinas En el tero gestante tanto la PGF2 como la PGE2 son potentes estimulantes uterinos en todos los estados de la gestacin, a diferencia de la oxitocina. La contraccin es dependiente de la dosis y se caracteriza por una rpida elevacin del tono muscular, seguida por una relajacin ms lenta. Tambin contraen el tero administradas por va intraamnitica y producen maduracin del cuello uterino en administracin tpica. La contraccin uterina se produce bsicamente por mecanismos similares a la oxitocina. La PGE2 y la PGE1 se utilizan, por va intracervical, para la maduracin del cuello al final de la gestacin en la induccin del parto. En el perodo expulsivo, sobre todo en el caso del feto muerto y retenido, suele utilizarse la metil-PGF2 (misoprostol)
3) Alcaloides del cornezuelo del centeno En clnica obsttrica se utiliza sobre todo la metilergonovina. Su mecanismo de accin no se ha esclarecido totalmente, aunque se sabe que no actan sobre los receptores de otros oxitcicos y que puede comportarse como agonista parcial de receptores serotoninrgicos. Produce contraccin uterina de forma dependiente de la dosis. En dosis bajas aumenta la frecuencia y la fuerza de la contraccin, pero dosis superiores producen contraccin tnica del tero. Ambas dosis estn suficientemente prximas como para descartar su uso en la induccin y en la estimulacin de la progresin del parto. Se utilizan exclusivamente en el posparto inmediato por va intramuscular para la prevencin y el tratamiento de las hemorragias uterinas despus del desprendimiento de la placenta. Nunca deben utilizarse antes del alumbramiento. Espasmolticos uterinos Los frmacos que se utilizan para disminuir la motilidad uterina se agrupan bajo la denominacin de espasmolticos uterinos o tocolticos. Su principal indicacin obsttrica es el tratamiento del parto prematuro, para suprimir la motilidad uterina cuando esta se instaura entre la 24 y la 37 semana de gestacin, en la que el feto an es inmaduro. Con su uso se trata de prolongar el embarazo, asegurar un mayor crecimiento, ganancia de peso y maduracin fetal, adems de reducir la mortalidad perinatal. Su eficacia se basa en el control de la motilidad uterina y tambin en su incidencia positiva sobre el feto: mayor puntuacin en la prueba de Apgar, mayor ganancia de peso, menos problemas respiratorios y menor mortalidad e incidencia de lesiones neurolgicas irreversibles en los grupos que no reciben tratamiento, siempre que se consiga mantener el embarazo mas all de la semana 37. Entre los frmacos disponibles se encuentran los estimulantes de los receptores adrenergicos 2, los inhibidores de la sntesis de prostaglandinas (indometacina), el sulfato de magnesio y los antagonistas del calcio, a los que recientemente se a incorporado el atosiban, un antagonista de oxitocina. La eficacia espasmoltica de la indometacina es

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inferior a la de los estimulantes 2 y su uso entraa el riesgo de hipertensin pulmonar fetal por el cierre del conducto arterioso, mientras que la del sulfato de magnesio se considera equivalente y con un perfil de reacciones adversas similares.
1) Estimulantes 2 adrenrgicos Todos los estimulantes 2 adrenrgicos (salbutamol, terbutalina, fenoterol, hexoprenalina y ritodrina) han demostrado una eficacia superior a la del placebo en el tratamiento del parto prematuro. Los estimulantes 2 adrenrgicos antagonizan de forma no competitiva la contraccin uterina y revierten la hipertona inducida por diversos contracturantes (oxitocina, prostaglandinas, etc.). Los mecanismos que participan en su efecto espasmoltico son varios, aunque todos dependen de AMPc. El estmulo de receptores 2 produce un aumento de AMPC dependiente de adenilciclasa. Tambin deprimen la actividad elctrica en las zonas que funcionan como marcapasos y disminuyen la velocidad de despolarizacin de los miocitos. Los estimulantes 2 se administran inicialmente en infusin intravenosa continua, habitualmente precedidos de una dosis de ataque, que se mantiene hasta el cese de las contracciones. Posteriormente se instaura un tratamiento de mantenimiento por va oral. Todos los estimulantes 2 producen efectos adversos cuando se utilizan como espasmolticos uterinos. Los ms frecuentes son cardiovasculares (hipotensin y taquicardia, dolor precordial, y en menor medida, arritmias) y metablicos (hiperglucemia y acidosis lctica), por aumento de degradacin del glucgeno heptico y muscular. Tambin se produce tolerancia por desensibilizacion del receptor. Como reacciones adversas en el feto y en el recin nacido se han descrito taquicardia e hipotensin, as como hipoglucemia transitoria, asociada con altos niveles de insulina en el posparto. Estos efectos estn en relacin con el paso del frmaco a travs de la placenta, por lo que la hexoprenalina y el formoterol, que la atraviesan en menor medida, los producen con menos frecuencia e intensidad. 2) Atosiban El atosiban es un anlogo estructural de la oxitocina con actividad antagonista sobre los receptores oxitcicos. En consecuencia, inhibe tanto las contracciones uterinas inducidas por oxitocina en animales de laboratorio como las que se presentan en el parto prematuro humano. El atosiban administrado por va intravenosa ha demostrado una eficacia similar como tocoltico a los estimulantes 2 adrenrgicos y una baja incidencia de reacciones adversas cardiovasculares y metablicas (8% frente a 81% de los estimulantes 2) ya que los receptores de oxitocina no estn involucrados en acciones de este tipo. Las reacciones adversas ms frecuentes son el malestar general y las nauseas, seguido de trastornos cardiovasculares y metablicos. Tambin se han descripto hemorragia y atona uterina. HORMONA DEL CRECIMIENTO Introduccin

El gen que codifica la hormona de crecimiento humana (GH) reside en el brazo largo del cromosoma 17 (17q22), el cual contiene tres variantes diferentes del lactgeno placentario y una variante de GH expresada en el sinciciotrofoblasto, (somatotrofina corionica) La GH 49

secretada es una mezcla heterognea de pptidos. La forma principal de 22.000 daltons es una sola cadena polipeptdica de 191 aminocidos, unida por dos puentes disulfuro. La delecin de los residuos 32 y 46 de la forma larga, produce una forma ms pequea, con bioactividad equivalente. Aproximadamente un 45% de la forma larga y un 25% de la forma corta de GH circula unida a una protena de 55.000 daltons que contiene el dominio extracelular de unin al receptor de GH que aparece, aparentemente, luego de su clivaje proteoltico. Una segunda protena relacionada con el receptor de GH une aproximadamente del 5 al 10% de la GH circulante con baja afinidad. La GH unida es eliminada ms lentamente, con una vida media 10 veces ms larga que la libre. Esto sugiere que la GH unida puede ser un reservorio para amortiguar las fluctuaciones agudas en los niveles de GH asociados con su secrecin pulstil. Alternativamente, la protena de unin puede disminuir los niveles de GH bioactiva para prevenir su unin al receptor en los tejidos blanco. La obesidad y el tratamiento con estrgenos aumentan los niveles circulantes de GH unida a protenas.
Regulacin de la secrecin

La GH es sintetizada y secretada por las clulas somatotropas en la hipfisis anterior. La secrecin diaria de GH vara a lo largo de la vida. Es elevada en nios y alcanza sus mximos niveles durante la pubertad, y luego decrece en relacin con la edad en los adultos. La GH es secretada en pulsos discretos pero irregulares. Entre dichos pulsos la hormona circulante cae a niveles indetectables. La amplitud de los pulsos secretorios es mxima a la noche, y el perodo ms consistente es corto luego de alcanzar el sueo profundo. La GHRH, producida en las neuronas hipotalmicas que forman predominantemente el ncleo arcuato, estimula la sntesis y secrecin de GH a travs de un mecanismo asociado a protena Gs, con el consecuente aumento del AMPc intracelular y del Ca++. La prdida de la funcin por mutaciones en el receptor de GHRH causa una forma rara de enanismo en humanos, demostrando el rol esencial del receptor para la normal secrecin de GH. Como ocurre con otros ejes endocrinolgicos, tanto la GH como su principal efector perifrico, el factor de crecimiento insulina smil tipo 1 (IGF-1), actan suprimiendo la secrecin (feed back negativo). El efecto negativo del IGF-1 es directo sobre la hipfisis anterior. En cambio el efecto negativo de GH es mediado en parte por la somatostatina que es sintetizada por las clulas neuroendcrinas en el tracto gastrointestinal y el pncreas. Una tercera forma de regulacin la componen los pptidos llamados GH secretagogos que estimulan su secrecin. Estos pptidos actan primariamente sobre un receptor acoplado a protena G llamado GH secretagogo receptor. A pesar de que estos secretagogos estimulan directamente la liberacin de GH en las clulas somatotropas, su mayor accin estara sobre la secrecin de GHRH a nivel del ncleo arcuato. El ligando endgeno para el receptor GH secretagogo es un pptido de 28 aminocidos llamado grelin. Este compuesto es sintetizado predominantemente en las clulas endcrinas que se encuentran a nivel del fundus gstrico. Tanto en humanos como en animales de experimentacin, grelin estimula el apetito, promoviendo el aumento de la ingesta de alimentos, aparentemente por acciones a nivel del hipotlamo. Diversos neurotransmisores, drogas, metabolitos y otros estmulos regulan la liberacin de GHRH y/o STT y por ende afectan la liberacin de GH. Son estimulantes de la secrecin: dopamina, 5-HT, estimulantes 2 adrenergicos, hipoglucemia, ejercicio, estrs y comidas 50

ricas en protenas. En contraste son inhibidores de su secrecin: agonistas adrenergicos, cidos grasos, IGF-1 y la propia GH. Las pruebas para provocar la secrecin de GH a nivel hipofisario incluyen como estmulos: arginina, glucagn, hipoglucemia inducida por insulina, clonidina y levodopa. Estas sustancias pueden elevar el nivel de GH circulante en sujetos normales luego de 45 a 90 minutos de haber sido administradas. Cuando se sospecha un exceso de secrecin de GH, el fracaso en la inhibicin de la secrecin tras una prueba con glucosa oral, confirma el diagnstico. Finalmente, la respuesta secretora ante la estimulacin con GHRH, permite distinguir entre la enfermedad hipofisaria de la hipotalmica.
Bases celulares y moleculares de la accin de la hormona de crecimiento

Todos los efectos de GH resultan de la interaccin con su receptor. El receptor de GH est ampliamente distribuido sobre la membrana celular. Comprende la superfamilia de receptores de las citoquinas clase I y tiene semejanza estructural con los receptores de prolactina, eritropoyetina, el factor estimulante de colonias granulocito-macrfago, y varias interleuquinas. Como otros miembros de la familia de citoquinas, el receptor de GH contiene un dominio extracelular que une a GH, un simple dominio transmembrana y un dominio intracelular que media la seal de transduccin. La activacin del receptor se produce luego de la unin de una molcula de GH con dos molculas del receptor. Esto conducira al acercamiento con los componentes citoslicos necesarios para comenzar con la cascada de seales. El receptor de GH humano contiene 620 aminocidos (250 extracelulares, 24 transmembrana y 350 citoplasmticos) El receptor de GH es un dmero que forma un complejo ternario con una molcula de GH. Esta interaccin induce un cambio conformacional que activa la sealizacin de transduccin. Los anlogos de GH inducen la internalizacin del receptor, pero no su cambio conformacional ni la cascada de eventos posteriores, por lo que terminan actuando como antagonistas. Uno de ellos el pegvisomant, se utiliza en el tratamiento de la acromegalia. El receptor unido a su ligando, provee un sitio de acople para dos molculas de Jak2, (tirosinas quinasas citoplasmticas). La superposicin de estas dos molculas de Jak2 media una transfosforilacion y la auto activacin de las mismas, con la consecuente tirosina fosforilacin de las protenas citoplasmticas que median la cascada de eventos. Estas protenas incluyen: Stat (signal transducer and activators of transcripcion), Shc (una protena adaptadora que regula la sealizacin Ras/MAP quinasa), y a los receptores IRS-1 e IRS-2.
Efectos fisiolgicos

El ms llamativo efecto fisiolgico de la GH, y la base de su nombre, es la estimulacin del crecimiento longitudinal de los huesos. Tambin aumenta la densidad mineral sea, luego de que el crecimiento longitudinal cesa y las epfisis estn cerradas. Este efecto incluye la diferenciacin de los procondrocitos en condrocitos y el estmulo de la proliferacin de osteoclastos y osteoblastos. Otros efectos comprenden: la estimulacin de la diferenciacin de los mioblastos con el consecuente incremento de la masa muscular; el aumento del filtrado glomerular a nivel renal; y el estmulo para la diferenciacin de los preadipocitos en 51

adipocitos. La hormona de crecimiento tiene potentes acciones anti insulina tanto sobre el hgado como en otros sitios perifricos. Por ejemplo, sobre el msculo y los adipocitos, disminuye la utilizacin de glucosa y aumenta la liplisis. Finalmente la hormona se encuentra implicada en el desarrollo y la funcin del sistema inmune. GH acta directamente sobre los adipocitos aumentando la liplisis y sobre los hepatocitos estimulando la gluconeognesis, pero sus efectos anablicos y los que promueven el crecimiento son indirectos y estn mediados por la induccin del IGF-1. Si bien la mayor parte del IGF-1 circulante se sintetiza en el hgado, tambin es producido localmente en muchos tejidos. El IGF-1 circula unido a una familia de protenas transportadoras, que tambin median algunos aspectos de la sealizacin. Luego de su sntesis y liberacin, el IGF-1 interacta con receptores ubicados sobre la membrana celular. El receptor de IGF tipo 1 esta estrechamente relacionado con el receptor de insulina. Consiste en un htero-tetrmero con actividad intrnseca de tirosina quinasa. Este receptor est presente esencialmente en todos los tejidos y se une tanto a IGF-1 como a IGF-2, con gran afinidad. La insulina tambin puede activar a este receptor pero con dos veces menor afinidad.
Desordenes clnicos relacionados con la hormona de crecimiento

La variacin de las manifestaciones depende de la edad de aparicin. Tanto el dficit como el exceso en la secrecin de GH estn asociados a entidades clnicas que forman parte importante de la endocrinologa.
Dficit de GH. Diagnstico Los nios con dficit de GH se presentan clnicamente con estatura baja, retardo de la edad sea, y una disminucin de la velocidad de crecimiento. Ms comnmente estos chicos tienen dficit aislado de GH sin otro tipo de patologa asociada. Se presume que tienen un defecto a nivel hipotalmico. Dada que la secrecin de GH es episdica, el dosaje de las concentraciones sricas es insuficiente como para poder hacer diagnstico. Luego de descartadas otras causas de pobre crecimiento, el diagnstico de dficit de GH debe ser realizado en pacientes con alturas con ms de 2 a 2.5 desvos estndar por debajo de lo normal, retraso en la edad sea, disminucin de la velocidad de crecimiento, y una altura predictiva como adulto por debajo de la esperada en relacin a la altura de ambos padres. En estas pruebas, un nivel de GH < 10 ng/dl luego de la provocacin con hipoglucemia inducida por insulina o arginina, por ejemplo, indica un dficit de GH. Valores < 5ng/dl, indican un dficit severo. En los adultos, el dficit de GH casi siempre resulta de patologas a nivel hipofisario, como adenomas funcionantes o no, o secundario a ciruga o radioterapia. Generalmente presentan dficit de otras hormonas hipofisarias, por lo que se incluyen sus dosajes en las pruebas de dficit de GH. Los valores de IGF-1 disminuidos (ajustados segn sexo y edad) son indicativos de un dficit de GH en pacientes con enfermedad hipofisaria conocida. Finalmente se pueden realizar las pruebas de estimulacin de su secrecin teniendo en cuenta que pueden presentarse falsos positivos en sujetos obesos. Indicaciones de tratamiento con GH El dficit de GH en nios es una causa de estatura corta, y la terapia de reemplazo ha sido usada por ms de 30 aos para tratar nios con dficit severo de GH. Con la aparicin de la

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GH recombinante, la terapia se ha extendido a nios con otras condiciones asociadas con estatura corta con adecuada produccin de GH, como por ejemplo: Sndrome de Turner, Sndrome de Prader Willi (en ausencia de obesidad mrbida o apnea obstructiva del sueo), insuficiencia renal crnica, nios con huesos pequeos para la edad gestacional y nios con estatura baja idioptica (ms de 2.25 DS por debajo de la estatura normal para sexo y edad con valores de GH sricos normales). En adultos el dficit de GH est asociado con endocrinopatas definidas que incluyen el aumento de mortalidad asociada a causas cardiovasculares, probablemente secundarias a los cambios deletreos en la distribucin de la grasa, el aumento en la circulacin de lpidos y el aumento de la inflamacin. Tambin se asocia con la disminucin de la masa muscular y la capacidad para hacer ejercicio fsico; la disminucin de la densidad sea; y el deterioro de la funcin psicosocial. Si bien su uso es controvertido, los consensos indican que los adultos con dficit severos de GH se pueden beneficiar con la terapia de reemplazo con GH. La FDA tambin ha aprobado la terapia con GH en pacientes con SIDA que presentan adelgazamiento y mala absorcin asociados con el sndrome de huesos cortos. Basado en trabajos clnicos controlados que mostraron aumento de la mortalidad, no debe utilizarse GH en pacientes con enfermedades agudas debidas a complicaciones luego de cirugas a corazn abierto o cirugas abdominales o politraumatismos o insuficiencia respiratoria. Tampoco debe utilizarse en pacientes con neoplasias y el tratamiento antitumoral debe haberse finalizado completamente antes de iniciar la terapia con GH. La hormona de crecimiento usada al principio en teraputica era purificada de hipfisis de cadveres humanos por lo que estaba disponible en muy bajas cantidades y conllevaba el riesgo de transmitir la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. La produccin de GH humana recombinante, no slo aument su biodisponibilidad, sino que elimin el riesgo de transmisin de enfermedad. Por convencin todas las formas de GH recombinante cuyas secuencias son iguales a la GH nativa se denominan somatropina, mientras que las que tienen agregado una metionina al amino terminal se denominan somatrem. La forma de administracin es por va subcutnea diaria o de depsito intramuscular aplicada mensualmente o cada 2 semanas. En adicin, en el tratamiento del dficit de GH, tambin se emplea una forma sinttica de GHRH humana llamada sermorrelina acetato. Este compuesto es un pptido de 29 aminocidos que se corresponden en secuencia con los primeros 29 aminocidos de GHRH humana, y tiene toda la actividad biolgica. Este agente no es efectivo en pacientes cuyo dficit de GH resulta por defectos en la hipfisis anterior. En algunos pacientes el dficit de crecimiento se asocia con niveles elevados de GH y GH resistencia, ms frecuentemente secundaria a mutaciones en el receptor de GH. Estos pacientes pueden ser tratados efectivamente con IGF-1 recombinante humana, administrada por va subcutnea.
Efectos adversos asociados a la terapia de reemplazo

En nios, las reacciones adversas se observan dentro de las 8 primeras semanas del tratamiento pudiendo manifestar hipertensin intracraneana con sntomas como: edema de papila, cambios visuales, cefalea, nauseas y vmitos. Por este motivo se recomienda realizar al inicio de la terapia un fondo de ojo y luego continuar realizando controles peridicos del mismo. Se han reportado algunos casos de leucemia en algunos pacientes 53

que reciban el tratamiento con GH. La relacin causal no se ha establecido, y las condiciones asociadas al dficit de GH (como Sndrome de Down e irradiacin craneana por tumores del SNC) probablemente expliquen el aparente aumento de la incidencia de leucemia. Debido a esto se ha consensuado que no debe administrarse GH durante el primer ao luego del tratamiento de tumores en pediatra como leucemia, o luego de dos aos tras el tratamiento de meduloblastomas o ependimomas. Tambin se ha reportado el aumento de la incidencia de Diabetes mellitus tipo II. Por ltimo, la aceleracin del crecimiento puede asociarse con escoliosis o desplazamiento de las epfisis. En adultos, los efectos adversos asociados con el comienzo de la terapia incluyen: edema perifrico, sndrome del tnel carpiano, artralgia y mialgia. Estos sntomas, que ocurren ms frecuentemente en pacientes ms aosos u obesos, generalmente mejoran al disminuir la dosis. Tambin puede desarrollarse intolerancia a la glucosa dadas las acciones anti insulina de GH, esto generalmente no resulta problemtico con las dosis usadas en el tratamiento.
Sndromes por exceso de GH

El exceso de GH causa distintos sndromes clnicos de acuerdo con la edad del paciente. Si las epfisis no se han cerrado, el exceso de GH provoca aumento de la longitud de los huesos, resultando en gigantismo. En adultos, el exceso de GH causa acromegalia. Los sntomas y signos de acromegalia incluyen: artropata, sndrome del tnel carpiano, visceromegalia generalizada, macroglosia, hipertensin, intolerancia a la glucosa, cefalea, letargo, exceso de transpiracin y apnea del sueo. Estos progresan lentamente, y el diagnstico generalmente es tardo. La expectativa de vida en estos pacientes generalmente se encuentra acortada. La mortalidad se duplica en relacin al incremento de la posibilidad de padecer enfermedad cardiovascular, obstruccin de la va area superior y tumores gastrointestinales.
Diagnostico del exceso de GH El diagnstico de acromegalia puede realizarse en pacientes con los signos y sntomas caractersticos. La confirmacin requiere la demostracin de valores circulantes de GH o IGF-1 elevados. El gold-standard dentro de las pruebas diagnsticas es la prueba de tolerancia oral a la glucosa. En sujetos normales los niveles de GH disminuyen por debajo de 1 ng/dl luego de la administracin de 75 g de glucosa. En cambio, en los pacientes con acromegalia, en lugar de suprimir la secrecin de GH, aumenta sus niveles. Las opciones teraputicas para el tratamiento de acromegalia incluyen: ciruga transesfenoidal, radioterapia y drogas que inhiben la secrecin o la accin de GH. Anlogos de somatostatina (STT) El desarrollo de anlogos de la STT revolucion el tratamiento mdico de la acromegalia. Basado en su estructura, se sabe que los residuos aminocidos ubicados en posicin 7 y 10 son los determinantes de su actividad biolgica. Los anlogos de STT activos, conservan este segmento en una estructura cclica, formada por puentes disulfuro que estabilizan su conformacin. Los pptidos endogenos STT-14 y STT-28, no muestran especificad por los subtipos de receptores SSTR. Algunos de los anlogos de STT en cambio, muestran gran selectividad. Por ejemplo, los octapptidos octreotido, lanreotido y vapreotido y el

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exapptido seglitide, se unen a los receptores en el siguiente orden de afinidad: SSTR2 > SSTR5 > SSTR3 >> SSTR1 Y SSTR4. El octapptido anlogo BIM23268 exhibe modesta selectividad por el SSTR5, y el undecapptido CH275 se une preferentemente a SSTR1 y SSTR4. El anlogo de STT ms utilizado es el octreotido, un derivado sinttico de 8 aminocidos que tiene una vida media ms larga y que se une preferentemente a los receptores SSTR2 y SSTR5. Es administrado por va subcutnea. El pico del efecto se observa a los 30 minutos de administrado. La vida media plasmtica es de aproximadamente 90 minutos, y su duracin de accin es de aproximadamente 12 horas. Adems de provocar la disminucin de la secrecin de GH, el octreotido tiene la capacidad de disminuir el tamao del tumor secretor. Tambin tiene efectos inhibitorios sobre la secrecin de tirotrofina, y es el tratamiento de eleccin en pacientes que tienen adenomas tirotropos que no pueden ser sometidos a ciruga. Los efectos adversos gastrointestinales, incluyendo diarrea, nauseas y dolor abdominal, ocurren en mas del 50% de los pacientes que reciben tratamiento con octreotido. En la mayora de los pacientes estos sntomas disminuyen con el tiempo y no requieren de su suspensin. Un 25% de los pacientes desarrollan clculos biliares que, en ausencia de sntomas no contraindican la continuidad del tratamiento. El lanreotido es otro anlogo octapptido de accin prolongada que provoca la supresin de la secrecin de GH. Se administra por va intramuscular. SST no solo suprime la secrecin de GH, sino tambin de otras hormonas, factores de crecimiento y citoquinas. Por este motivo se emplea, junto con sus anlogos, para tratar sntomas asociados con tumores carcinoides metastticos (por ej. rubicundez y diarrea) y con adenomas secretores de pptido intestinal vasoactivo (por ej. diarrea). El octreotido tambin se emplea en el tratamiento de vrices sangrantes, profilaxis prequirrgica de ciruga pancretica y en pacientes con adenomas secretores de TSH que no pueden ser sometidos a ciruga.
Agonistas del receptor dopaminergico Los receptores dopaminrgicos normalmente estimulan la secrecin de GH, pero en pacientes con acromegalia, paradjicamente, el efecto es el contrario. Las mejores respuestas al tratamiento se han visto en aquellos pacientes con tumores secretores tanto de GH como de prolactina. El agonista dopaminergico de accin prolongada, cabergolide, logra descender los niveles tanto de GH como de IGF-1 a un rango normal. Antagonistas de la hormona de crecimiento Pegvisomant es un antagonista de GH que se emplea en el tratamiento de la acromegalia. Esta droga se une al receptor de GH pero no lo activa (no inicia las seales Jak-Stat) ni tampoco estimula la secrecin de IGF-1. Se administra por va subcutnea. La funcin heptica debe ser monitoreada en todos los pacientes, y el pegvisomant no debe ser utilizado en aquellos que tengan valores de transaminasas elevados. Dado que se pierde el feed-back negativo ejercido por GH e IGF-1, podra aumentar el tamao del adenoma secretor, por este motivo se debe controlar cuidadosamente el tamao hipofisario con RMI. Tambin, al diferir estructuralmente con GH puede inducir la produccin de anticuerpos especficos, pero hasta el momento no se han reportado casos de anafilaxia.

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PROLACTINA

Como miembro de la familia de las somatotrofinas, est relacionada estructuralmente con la hormona del crecimiento (GH) y el lactgeno placentario. La prolactina humana es una protena de 23.000 dalton, con 199 aminocidos, con tres puentes disulfuros intracatenarios. Es sintetizada por las clulas lactotropas en la parte anterior de la glndula hipfisis. Una porcin de la prolactina secretada es glicosilada con un residuo asparagina. Circula en plasma como dmeros y polmeros, y se degrada en molculas de 16.000 y 18.000 daltons.
Secrecin: La secrecin de prolactina comienza en la vida fetal a partir de la quinta semana de gestacin. Los niveles sricos disminuyen levemente al momento del nacimiento. Luego se mantienen bajos en los hombres y aumentan con cada ciclo femenino a lo largo de toda la vida. Los niveles de prolactina aumentan marcadamente durante el embarazo, alcanzando un mximo al momento del nacimiento, y declinando luego a menos que la madre amamante al beb. La succin o la manipulacin de la mama en las mujeres que han dado a luz estimulan el aumento de los niveles circulantes de prolactina hasta 100 veces. Esta repuesta es transmitida desde la mama al hipotlamo a travs de las vas espinales. El mecanismo exacto por el cual la succin estimula la secrecin de prolactina no esta bien aclarado pero envuelve tanto la disminucin de la secrecin de dopamina de las neuronas tuberoinfundibulares como el aumento de otros factores que actan como estimulantes. La respuesta a la succin decae luego de varios meses de lactancia, y los niveles de prolactina disminuyen a valores similares a los que se observan durante el embarazo. La prolactina detectada en la circulacin materna y fetal se origina de las hipfisis materna y fetal respectivamente. La prolactina tambin es sintetizada por las clulas deciduales cerca del final de la fase lutea del ciclo menstrual y al principio del embarazo, siendo responsables de los niveles elevados en el lquido amnitico durante el primer trimestre. Muchos factores fisiolgicos influyen en la secrecin de prolactina aumentndola, como por ejemplo: sueo, estrs, hipoglucemia, ejercicio y estrgenos. Como otras hormonas secretadas por la hipfisis anterior, la prolactina se libera en forma pulstil. La prolactina es la nica cuya regulacin hipotalmica es predominantemente inhibitoria. La mayor regulacin esta dada por la dopamina liberada desde las neuronas tuberoinfundibulares e interacta con los receptores D2 de las clulas lactotropas inhibiendo su secrecin. Existen muchos factores liberadores de prolactina incluyendo: TRH, VIP, pptido liberador de prolactina y PACAP (pptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria). Pero sus roles fisiolgicos no estn claros. Bajo algunas circunstancias patolgicas, como en el hipertiroidismo primario severo, los niveles persistentemente elevados de TRH pueden inducir hiperprolactinemia y galactorrea. Bases celulares y moleculares de la accin de la prolactina: Los efectos de la prolactina resultan de la interaccin con receptores especficos que estn ampliamente distribuidos en varios tipos celulares de muchos tejidos. El receptor de prolactina esta codificado en el cromosoma 5 en un solo gen. La expresin alternativa de este gen da como resultado mltiples formas para dicho receptor, incluyendo una forma corta de 310 aminocidos, una forma larga de 610 aminocidos, y una forma intermedia de 412 aminocidos. La forma soluble que corresponde al dominio extracelular

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del receptor se encuentra en la circulacin. La parte unida a membrana del receptor esta relacionada estructuralmente con los receptores de GH y de muchas citoquinas, y los mecanismos de sealizacin que utilizan son similares. Como el receptor de GH, el receptor de prolactina carece de actividad de tirosina quinasa intrnseca. La prolactina unida induce un cambio conformacional que inicia el reclutamiento y la activacin de Jak quinasas. La activacin de la Jak2, induce la fosforilacin, la dimerizacion y la traslocacion al ncleo de la trascripcin del factor Stat5.
Efectos fisiolgicos de la prolactina: Muchas hormonas, incluyendo los estrgenos, la progesterona, el lactgeno placentario y la GH, estimulan el desarrollo de la mama y la preparan para la lactancia. La prolactina, actuando a travs de sus receptores, juega un importante rol en inducir el crecimiento y diferenciacin del epitelio ductal y lbulo alveolar, esencial para la lactancia. Los genes blanco sobre los cuales induce el desarrollo mamario incluye aquellos que codifican a las protenas de la leche (ej. casena), las estructuras intracelulares (ej. queratina), la comunicacin intercelular (ej. anfiregulina y WNT4) y componentes de la matriz extracelular (ej. laminina y colgeno). Los receptores de prolactina estn presentes en muchos otros sitios, incluyendo el hipotlamo, hgado, testculos, ovarios, prstata y el sistema inmunolgico, apoyando la hiptesis de que la prolactina juega muchos papeles fuera de la mama. Los efectos fisiolgicos de la prolactina en estos sitios, se encuentran pobremente caracterizados. Por ejemplo, existen sugerencias de que la prolactina puede estimular la funcin inmune por sus efectos sobre mltiples tipos celulares, sin embargo la carencia de prolactina o de su receptor no se exhibe inmunodeficiencias en enfermedades inmunolgicas. Algunos proponen que la prolactina modula la funcin inmune durante situaciones de estrs, ms que sobre circunstancias normales. Frmacos utilizados en sndromes con exceso de prolactina: La prolactina no tiene usos teraputicos. La hiperprolactinemia es una anormalidad endocrinolgica relativamente comn que puede resultar de enfermedades hipofisarias o hipotalmicas que interfieren con la llegada de seales inhibitorias dopaminrgicas, de la falla renal, del hipotiroidismo primario asociado con aumento de TRH, o del tratamiento con antagonistas del receptor dopaminrgico. Ms comnmente, la hiperprolactinemia es causada por adenomas hipofisarios secretores de prolactina (tanto micro como macro adenomas). La manifestacin del exceso de prolactina en mujeres incluye: galactorrea, amenorrea e infertilidad. En los hombres la hiperprolactinemia causa disminucin de la lbido, impotencia e infertilidad. Las opciones teraputicas en pacientes con prolactinomas incluyen: la ciruga transesfenoidal, la radiacin, y el tratamiento con agonistas del receptor dopaminrgico, que suprimen la secrecin de prolactina por activacin de los receptores D2. Dado que la ciruga cura a un porcentaje del 50 al 70% de los pacientes con microadenomas y al 30% con macroadenomas, la mayora de ellos requieren la terapia con drogas. El tratamiento de eleccin inicial es con agonistas de los receptores dopaminrgicos. Estos agentes generalmente disminuyen tanto la secrecin de prolactina como el tamao del adenoma y con ello mejoran las anormalidades endocrinolgicas y los sntomas neurolgicos causados directamente por el adenoma (incluyendo los defectos visuales).

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Bromocriptina Es la droga patrn de los agonistas dopaminergicos. La bromocriptina es un alcaloide ergotamnico semisinttico que interacta con los receptores D2 inhibiendo la liberacin de prolactina, tanto la espontnea como la inducida por TRH. En menor medida tambin activa los receptores D1. La bromocriptina normaliza los niveles sricos de prolactina en el 70 al 80% de los pacientes con prolactinomas y disminuye el tamao tumoral en mas del 50% de los pacientes, incluyendo aquellos con macroadenomas. Si bien los pacientes mejoran, no se produce la curacin, por lo que si la terapia se discontinua, la hiperprolactinemia reaparece y el tumor vuelve a crecer. Las reacciones adversas ms frecuentes que se producen con la bromocriptina incluyen: nauseas, vmitos, cefaleas e hipotensin ortosttica (especialmente al comienzo del tratamiento). Menos frecuentemente se producen: congestin nasal, vasoespasmo digital, y efectos sobre el SNC como psicosis, alucinaciones, pesadillas e insomnio. Estos efectos adversos se pueden disminuir comenzando la terapia con dosis bajas administradas antes de ir a dormir acompaadas por algn alimento. Luego de una semana de tratamiento se puede adicionar una dosis matinal. Si los sntomas persistieran o los niveles de prolactina sricos persistieran elevados, la dosis se puede incrementar gradualmente cada 3 a 7 das. Los pacientes a menudo desarrollan tolerancia a los efectos adversos. En aquellos que no responden al tratamiento o que desarrollan efectos adversos intratables pueden responder a otros agonistas dopaminrgicos. A pesar de que se absorbe una alta fraccin de la dosis de bromocriptina administrada por va oral, solo un 7% alcanza la circulacin sistmica dado que presenta una alta extraccin presistmica por un importante primer paso heptico. Adems la bromocriptina tiene una vida media de eliminacin relativamente corta (entre 2 y 8 horas). Tambin puede administrarse por va intravaginal, presentando mayor proporcin de efectos adversos gastrointestinales. La bromocriptina se emplea a dosis mayores en el tratamiento de la acromegalia, y en dosis aun ms altas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Tambin existen preparados que se emplean por va parenteral, con iguales resultados que por va oral. Cabergolina Es un derivado ergotamnico con una vida media ms prolongada (65 horas aproximadamente), mayor afinidad y mayor selectividad por el receptor D2 con respecto a la bromocriptina. Presenta mucha mayor tendencia a producir nauseas, hipotensin y mareos con respecto a la bromocriptina. Se administra una a dos veces por semana. Quinagolida Es un agonista D2 no ergotamnico, con una vida media de 22 horas. Se administra en una dosis diaria. Estas drogas permiten que desaparezca el efecto inhibitorio de la prolactina sobre la ovulacin, por lo que muchas pacientes con prolactinomas pueden quedar embarazadas, sin efectos aparentes sobre el feto o el embarazo.

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