Papiros Egipcios Antigua Grecia y Roma 1920 Ludwing Haberlandt y Otfried Otto Fellener, proponen la administracin de hormonas para

control de la natalidad Infecundidad 1939 Russell Marker, obtiene a partir de la dioscorea mexicana la diosgenina (esteroide vegetal) del cual obtena progesterona

Speroff L,Contraception. Clinical Gynecologic, Endocrinology and Infertility, 7 ed., 2005

1951 Carl Djerassi logra incrementar la potencia de la progesterona

Jhon Rock y Luigi Mastroianni demostraron la inhibicin de la menstruacin y le dan el nombre de la pildora 1956 Celso Garca y Edris Rice-Wray crearon la primera combinacin de estrgeno y progestgeno

Speroff L,Contraception. Clinical Gynecologic, Endocrinology and Infertility, 7 ed., 2005

1960 FDA aprueba el ENOVID que inclua 150 ug de Mestranol y 2,5 mg de Noretindrona
1990 la FDA aprueba 2 nuevos progestgenos el Norgestimato y el Desogestrel 2001 Se aprueba la drospirenona (anlogo de la espironolactona)

Dosis de 150 ug EE.

50 ug EE 30-35 Ug EE 20 Ug EE 15 Ug EE

Primera Generacin: A.O. que contienen 50 ug de ee Segunda Generacin: A.O. que contienen < 35 ug de ee combinados con Levonogestrel, norgestimato, y otros miembros de la famila de la norethindrona.

Tercera Generacin: A.O. que contienen < 30 ug de ee y cuyo progestgeno es desogestrel o gestodeno .

Cuarta Generacin (??): A.O que contienen Drospirenona

AO de baja dosis: contienen menos de 50 ug de ee

Parmetro

Etinilestradiol

Progestina

Protenas
HDL-Colesterol LDL-Colesterol Colesterol total Triglicridos

Mayor sntesis de SHBG

Aumento Disminucin Disminucin Aumento

Disminucin de SHBG
Disminucin Aumento Aumento- variable Disminucin

Protrombticos:

Protrombina, FVII, FVIII, FIX, FX, XI y Fibringeno.. Protena S y Antitrombina III.

Antitrombticos: Protena C, 1-antitripsina y plasmingeno PAI-1

Diversos estudios han sealado un incremento de la presin arterial (7 a 8 mmHg en de presin arterial sistlica, PAS) en mujeres normotensas usuarias de AO comparadas con no usuarias.

El mecanismo del efecto sobre la presin arterial (PA) parece involucrar al sistema renina-angiotensina, siendo el hallazgo mas consistente, la elevacin en plasma del angiotensingeno hasta 8 veces su valor normal con dosis alta de estrgeno

Petiti DB. Clinical Practice. Combination estrogen-progestin oral contraceptives. N Engl J Med 2003;349:1443-50. Chasan-Taber L, Willet WC, Manson JE, Spiegelman D, Hunter DJ, Colditz GA. Prospective study of oral contraception and hypertension among women in the United States. Circulation. 1996;94:483-489.

The Practice Committee on the American Society for Reproductive Medicine. Hormonal contraception: recent advances and controversies. Fertil Steril 2004;82 (suppl 1):S26-S32.

En el Estudio de las Enfermeras report un aumento de la PA en usuarias de AO de bajas dosis, con una incidencia de 41/10.000 Los nuevos progestgenos con efecto antimineralocorticoide reducen los niveles de PA en las usuarias.

Chasan-Taber L, Willet WC, Manson JE, Spiegelman D, Hunter DJ, Colditz GA. Prospective study of oral contraception and hypertension among women in the United States. Circulation. 1996;94:483-489. The Practice Committee on the American Society for Reproductive Medicine. Hormonal contraception: recent advances and controversies. Fertil Steril 2004;82 (suppl 1):S26-S32.

Algunos estudios han sealado un discreto aumento de estas afecciones. En mujeres sanas menores de 35 aos, no fumadoras, el riesgo de infarto del miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (ACV) trombtico o hemorrgico no parece estar aumentado con la ingesta de AO de segunda y tercera generacin, como se evidenci en el estudio de las enfermeras. Sin embargo, existen publicaciones controversiales, como un meta anlisis de estudios realizados entre 1980 y 2002, que informa de un riesgo relativo para IM de 1,84 (IC 95% 1,382,44) y de 2,12 (IC 95% 1,56-2,86) para ACV trombticos con los AO de segunda generacin.

Stampfer MJ, Willett WC, Coldtz GA, Speizer FE, Hennekens CH. A prospective study of past study use of oral contraceptive agents and risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1988;319:1313-1317 Baillargeon JP, McClish DK, Essah PA, Nestler JE. Association between the current use of low-dose oral contraceptive and cardiovascular Arterial diseases: A meta-Analysis. J Clini Endocrinol Metab. 2005;90:3863-3870.

Otros 4 estudios de casos controles con AO de segunda y tercera generacin no encontraron aumento significativo de estos desenlaces. Varios estudios8-12 reportan un menor riesgo para IM y ACV en mujeres que previamente usaron AO de dosis baja cuando se comparan con no usuarias.

Schwartz SM, Siscovick DS, Longstreth WT. Use of low-dose oral contraceptive and stroke in young women. Ann. Intern Med 1997;127:596-603. Siritho S, Thrift AG, Mcneil JJ, You RX, Davis SM, Donnan GA. Risk of isquemic stroke among users of oral contraceptive pills. Stroke 2003; 34: 1575-1580. Acute myocardial infarction and combined oral contraceptive: results of an international multicentre case-control study. WHO collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet. 1997;349:1202-1209.

< 35 aos
No fumadora sin ACO 4/1.000.000/ao

> 35 aos
No fumadora sin ACO 10/1.000.000/ao

No fumadora con ACO 4/1.000.000/ao

No fumadora Con ACO 40/1.000.000/ao

Fumadora sin ACO 8/1.000.000/ao

Fumadora sin ACO 88/1.000.000/ao

Fumadora con ACO 43/1.000.000/ao

Fumadora Con ACO 485/1.000.000/ao

WHO collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception Lancet 1997;349:1202

Un estudio reciente, prospectivo, realizado en Suecia, con un seguimiento de 11 aos, no evidenci un incremento de infarto del miocardio en usuarias recientes o pasadas de AO, tampoco se increment el riesgo en usuarias de AO por ms de 15 aos
En el estudio Womens Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) el uso pasado de AO se relacion con una reduccin del 2,4% de riesgo de enfermedad coronaria aterosclertica

Margolis KL,Adami HO,Luo J,Ye W,Weidrepass E.A prospective study of oral contraceptive use and risk of myocardial infarction among Swedish women. Fertil Steril 2007;88:310-6 Merz CN, Johnson BD, Berga S, Braunstein G, Reis SE, Bittner V. Past oral contraceptive use and angiographic coronary artery disease in postmenopausal women: data from the National Heart, Lung, and Blood Institute sponsored Women`s Ischemia Syndrome Evaluation. Fertil Steril 2006;85:1425-31 Kemmmeren JM, Tanis BC, Van Den Bosch MA. Risk of arterial Thrombosis in relation to oral contraceptive and the risk of ischemic stroke. Stroke 2002;33:1202-1208

Los ACV trombticos son muy raros en mujeres en edad reproductiva (6/1.000.000 en el grupo de 20-24 aos, 10/1.000.000 en 30-34 aos y 16/1.000.000 en 40-44 aos). Los AO de dosis baja elevan el riesgo relativo de este evento a 2,2 (IC 95% 1,9-2,7). El riesgo relativo de ACV trombtico es 1,5 veces mayor en mujeres hipertensas que usan AO .

Kemmmeren JM, Tanis BC, Van Den Bosch MA. Risk of arterial Thrombosis in relation to oral contraceptive and the risk of ischemic stroke. Stroke 2002;33:1202-1208

Los estrgenos juegan un papel importante en diversos procesos vasculares. Ejercen una accin protectora cardiocirculatoria y se ha descrito que son capaces de modular la expresin gentica de la sntesis de algunos componentes del sistema hemosttico. Los progestgenos tambin ejercen un importante rol en la regulacin vasoactiva incrementando la distensibilidad de las venas, disminuyendo el flujo venoso y secundariamente causan stasis sanguneo.

Kluft C, Lansin KM. Effect of oral contraceptives on haemostasis variables. Thromb Haemost 1997;78:315-137. Kuhl H. Effects of progestagens on haemostasis. Maturitas.1996;24:1-19.

El uso de AO induce cambios significativos sobre casi todos los parmetros hemostticos y desde su introduccin se le asocia con un riesgo aumentado de trombosis venosa.

El tromboembolismo venoso (TEV) incluye tanto la trombosis venosa profunda, el embolismo pulmonar y la trombosis del seno venoso cerebral.

Jordan W M. Pulmonary embolism. Lancet 1961; 2: 1146-7.

Definicin
La trombosis venosa profunda generalmente abreviada como TVP consiste en la formacin de un cogulo sanguneo o trombo en una vena profunda.

Durante muchos aos los efectos de los AO sobre los sistemas de coagulacin y fibrinoltico han sido objeto de estudio, sin embargo, los mecanismos moleculares o celulares por los cuales los estrgenos y progesterona producen cambios en las variables hemostticas no han podido ser dilucidados completamente.

Probablemente ambos efectos son consecuencia de la accin estrognica ms que del tipo de progestina.

Kuhl H. Effects of progestagens on haemostasis. Maturitas.1996;24:1-19. Kippling Ch, Marr Joachim. Effects of two combined oral contraceptives containing ethinyl estradiol 20 combined with either drospirenone or desogestrel on lipids, hemotatic parameters and carbohydrate metabolim. Contraception 2005; 71: 409-416.

En general, los AO tienen un efecto procoagulante ocasionado por un incremento de los factores de coagulacin, causando un desequilibrio entre los sistemas de coagulacin y fibrinolsis.
Los niveles aumentados de fibringeno, protrombina y la disminucin de protena S y antitrombina III (ATIII) se consideran efectos protrombticos.

Mientras que los niveles elevados de protena C, 1 antitripsina, plasmingeno y disminucin del inhibidor del plasmingeno tisular (PAI) son efectos antitrombticos.

Kuhl H. Effects of progestagens on haemostasis. Maturitas.1996;24:1-19. Wiegratz I., Lee J.H., Kutschera E., Winkler U.H., Kuhl H. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception 2004; 70: 97-106.

El hallazgo ms importante que se ha reportado en los ltimos aos en usuarias de AO es el relacionado con la presencia de una resistencia adquirida a la protena C activada (PCA), mejor definida, como una disminucin de la respuesta anticoagulante a la protena C activada .Esta alteracin se hace evidente 3 das despus de iniciado el tratamiento y revierte fcilmente una vez suspendido.

Suissa S, Spitzer WO, Rainville B and cols. Recurrent use of newer oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism Hum Reprod 2000;15:817-21. Rosing J, Tans G, Nicolaes GAF. Oral contraceptives and venous thrombosis: different sensitivities to activated protein C in woman using second and third-generation oral contraceptives. Br J Haematol 1997; 97: 233-238.

La incidencia de TEV es poco comn en mujeres en edad reproductiva, con una incidencia general en las menores de 50 aos de 5 x 100.000 mujeres/ao. Los AO, an los de dosis baja, aumentan el riesgo relativo de TEV en 3 o 4 veces; sin embargo, dado lo poco frecuente de la patologa sta contina teniendo una incidencia muy baja . Cuando se asesoran pacientes es importante saber comunicar riesgos absolutos. Decirle a un paciente que los AO aumentan en 3-4 veces el riesgo relativo de sufrir TEV puede generar alarma; tranquilizara saber que eso mismo significa que el riesgo absoluto o probabilidad de sufrir un TEV pasa de 5 x 100.000 a 15 x 100.000 mujeres/ao, sin olvidar que el riesgo de una embarazada es de 60 x 100.000 mujeres /ao.

Speroff L, Fritz M. oral contraception, en Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 7 ed, Lippincott & Williams, 2005, p:861- 938
Todd J, Lawrenson R, Farmer RD, Williams TJ, Leydon GM. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: a reanalysis of MediPlus database. Hum Reprod 1999;14:1500-1505.

Actualmente, se reconoce a la trombosis como un proceso multifactorial, donde pueden estar presentes diversos factores de riesgo como edad, obesidad, HTA o diabetes37. En algunos casos tambin se puede asociar una predisposicin gentica o adquirida a TEV, como es el caso de la deficiencia de ATIII, protena S, mutacin F V Leiden o de Protrombina y sndrome antifosfolpido con anticuerpos circulantes.
En estos casos el riesgo de TEV es mayor en el primer ao de uso de los AO y persiste con el uso de AO de baja dosis en una proporcin 3-4 veces mayor que la incidencia general.

Rosendaal FR. Venous Thrombosis: A multicausal disease. Lancet 1999; 353: 1967-73.

La alteracin hereditaria de la coagulacin ms comn es la mutacin del Factor V Leiden.

El portador heterocigoto tiene un riesgo de TEV entre 6 a 8 veces mayor, y puede aumentar hasta 30 veces con el uso de AO. La aparicin de TEV en los primeros meses despus de iniciado el tratamiento con AO, debe hacer sospechar la presencia de este trastorno. Afortunadamente no es una mutacin comn, estando presente slo en un 3-4 % de poblacin de origen europeo. No est indicado realizar pruebas para detectar el desorden previo al uso de AO.

Todd J, Lawrenson R, Farmer RD, Williams TJ, Leydon GM. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: a reanalysis of MediPlus database. Hum Reprod 1999;14:1500-1505

Estudios realizados por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en 1995 (24), reportaron que las usuarias de AO que contenan Gestodeno o Desogestrel, tenan el doble de riesgo de sufrir TEV que las usuarias de progestgenos de segunda generacin (Levonorgestrel). Catorce aos despus, la publicacin reciente de dos estudios retrospectivos de cohorte, el estudio de los registros Danes y el estudio MEGA que reportaron un incremento del riesgo de trombosis venosa profunda en usuarias de gestodeno, desogestrel, acetato de ciproterona y drospirenoa comparados con levonorgestrel

WHO Collaborative study of Cardiovascular disease and steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives:results of international multicentre case-control study. Lancet 1995;346:1575

Despus de varios aos de controversias y mltiples estudios la comunidad ginecolgica concluy que los estudios iniciales con DESOGESTREL Y GESTODENO, tenan varios sesgos que llevaban a conclusiones equivocadas: 1. Por ser drogas nuevas, se tuvo la percepcin de ser drogas mas seguras por lo que se prescribieron a mujeres de mayor edad y/o con factores de riesgo. 2. Cambio en la prescripcin: mltiples usuarias fueron cambiadas a estos AO por lo que al comenzar de nuevo con otro AO se encuentraban en su 1er ao de uso, perodo de mayor riesgo. 3. Comparacin de poblaciones disimiles.

Lidegaard O, Lokkegaard D, Svendesen AL,Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism:national follow-up study.BMJ 2009;339:b2890 Van Hyclckarna Vileg A,Helmerhorst FM, vanderbrouucke JP,Doggen CJM,Roseendal FR.Effects of oestrogen dose and progestogen type on venous thrombotic risk associated with oral contraceptives: results of the MEGA case-control study BMJ 2009:339:b2921

LA SEGURIDAD DE UN CONTRACEPTIVO CON DROSPIRENONA: RESULTADO FINAL DE LA ENCUESTA EUROPEA ACTIVA (EURAS) ESTUDIO DE ANTICONCEPTIVOS ORALES BASADOS EN 142,475 ANOS-MUJERES DE OBSERVACION

Dinger JC, Heinemann LA, Khl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007; 75:344-54.

MATERIALES Y MTODOS: EL EURAS FUE MULTINACIONAL, PROSPECTIVO,ESTUDIO DE COHORTE NO INTERVENCIONISTA DE NUEVAS USUARIAS DE DRSP, LNG Y OTRAS PROGESTINAS CONTENIDAS EN LOS ACOS. EL SEGUIMIENTO SEMESTRAL BASADO EN CUESTIONARIOS POR CORREO CON PROCEDIMIENTOS ADICIONALES DE SEGUIMIENTO CUANDO FUESE NECESARIO
RESULTADOS: FUERON SEGUIDAS 58674 MUJERES POR 142475 ANO MUJER DE OBSERVACION. SE PERDIERON EN TOTAL 2,4 %. LOS EVENTOS ADVERSOS SEVEROS Y FATALES FUERON RAROS. LOS RESULTADOS PARA EVENTOS CARDIOVASCULARES, TEV,TEA FUERON SIMILARES EN LOS DOS GRUPOS
Dinger JC, Heinemann LA, Khl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007; 75:344-54.

CONCLUSIONES: EL RIESGO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES Y OTROS EVENTOS SERIOS EN USUARIAS DE ACO CON DRSP SON SIMILARES A LAS USUARIAS DE OTROS ACOS

Dinger JC, Heinemann LA, Khl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007; 75:344-54.

Jick uso la US claims database.

Los estudios hechos con bases de datos han sido criticados por varias fallas: Falta de validacin de los casos de TEV Falta de informacin sobre potenciales confundidores como duracion de uso, historia familiar, IMC y cigarrillo. Esto aplica para este estudio, en el que ninguno de los casos fue validado y no hubo informacin sobre historia familiar, IMC y cigarrillo.

Hay signos de sesgo de prescripcion de DRSP a mujeres jvenes y por lo tanto mas probablemente usuarias de corto plazo. La duracion de uso no esta adecuadamente documentada y pueden estarse comparando las nuevas usuarias con las que llevan mas tiempo con AOC, sabiendo que los primeros 3 meses es el periodo de mayor riesgo para TEV.

Parkin uso la UK General Practice Research Database (GPRD) De nuevo, la informacin en confundidores potenciales y sesgo no est o es incompleta. Mas de 1/3 de los casos no fueron validados y no tienen data sobre historia familiar. Cuando el analisis se restringe a los casos validados de VTE, los resultados no fueron estadsticamente significativos. El porcentaje de usuarias de AOCs con DRSP y de LNG con IMC mayor de 30 no se conoce, a pesar del hecho bien conocido de que esto puede duplicar o triplicar el riesgo. Pudiera asumirse que estan distribuidos al azar, pero dado el potencial sesgo de prescripcion esto no est garantizado. Los controles para usuarias de LNG eran 4 por caso, en cambio, para DRSP eran 1.5 por caso. En UK existe restriccin para la prescripcion de DRSP debido a su alto precio, lo que puede significar un sesgo para que sea usado cuando existe un importante razon para preferir DRSP en lugar de las mas baratas. Quizas por esto , el numero menor de mujeres en el grupo DRSP y la dificultad para encontrar suficientes controles.

Es de hacer notar que las tasas de VTE en ambos estudios es de 1 3 por 10.000, menor que las tasas en no usuarias en estudios de vigilancia activa . Esto puede deberse a que solo se incluyeron lo que ellos consideran casos idiopaticos.

La FDA ha revisado seis estudios epidemiolgicos publicados que evaluaron el riesgo de cogulos (tromboembolia venosa o TEV) en mujeres que usan pldoras anticonceptivas que contienen drospirenona, estos estudios tienen resultados contradictorios.
Dos eran estudios posteriores a la comercializacin, requeridos por la FDA o agencias normativas europeas. Estos estudios no informaron de ninguna diferencia en el riesgo de TEV entre los productos que contenan drospirenona y los productos que contenan levonorgestrel u otras progestinas.

Dos artculos publicados desde el 2009, sin embargo, reportaron un aumento del riesgo de TEV de 1.5 a 2.0 veces mayor en mujeres que usan anticonceptivos que contienen drospirenona, en comparacin con el riesgo en mujeres que usan anticonceptivos que contienen levonorgestrel.
Recientemente, dos artculos publicados en el 2011 en el British Medical Journal reportaron un riesgo 2 a 3 veces mayor de formar cogulos de sangre en mujeres que usan anticonceptivos orales que contienen drospirenona en comparacin con levonorgestrel.5,6 Al igual que en todos los estudios epidemiolgicos, hay asuntos metodolgicos que dificultan la interpretacin de estos resultados contradictorios.

La FDA no ha llegado a ninguna conclusin sobre el riesgo de formar cogulos de sangre en mujeres que usan pldoras anticonceptivas que contienen drospirenona, pero contina la preocupacin sobre el potencial de un mayor riesgo.
Los datos iniciales de un estudio epidemiolgico financiado por la FDA que exploraba la asociacin entre los cogulos de sangre con diferentes productos anticonceptivos hormonales, incluyendo los anticonceptivos que contienen levonorgestrel, son similares a los resultados de los estudios publicados en el 2009 y el 2011.

Si bien la revisin de la FDA sigue pendiente, los datos preliminares del estudio financiado por la FDA reportan el mismo aumento en aproximadamente 1,5 veces del riesgo de formar cogulos de sangre para las usuarias de pldoras anticonceptivas que contienen drospirenona, en comparacin con usuarias de otros anticonceptivos hormonales.
Para poner este riesgo en perspectiva, si el riesgo de formar cogulos de sangren en mujeres que usan otros anticonceptivos hormonales es de 6 mujeres en 10.000, en comparacin, el riesgo de formar cogulos de sangre en mujeres que usan pldoras anticonceptivas que contienen drospirenona es de 10 mujeres en 10.000.

La FDA recalca que los estudios disponibles slo han examinado el riesgo de TEV en usuarias de pldoras anticonceptivas que contienen drospirenona y 0,03 mg de etinil estradiol (un estrgeno) y no otras pldoras que contienen drospirenona combinado con una dosis menor de estrgeno (por ejemplo, 0,02 mg de etinil estradiol). En este momento, no se sabe si el riesgo reportado de TEV se aplica a todos los productos que contienen drospirenona.

Los AO de dosis baja no incrementan el riesgo de infarto del miocardio ni de ACV en las mujeres sanas, no fumadoras
El cigarrillo y la hipertensin arterial tienen un efecto de riesgo aditivo para enfermedad aterotrombtica en usuarias de AO. Los AO modifican los parmetros hemostticos ejerciendo una accin procoagulante e hiperfibrinoltica. Los AO aumentan el riesgo de trombosis tanto arterial como venosa.

El aumento de riesgo es atribuido al estrgeno de una manera dependiente de la dosis. Las progestinas no tienen un impacto significativo sobre los factores de coagulacin El antecedente de TEV es una contraindicacin absoluta para el uso de AO. Recordar el sinergismo entre factores de riesgo al momento de prescribir AO.