LAM-TUDOMNY TOVBBKPZS KONZLIUM

A thrombocytaaggregci-gtl kezels j irnyelvei a stroke prevencijban

Szapry Lszl

z agyrbetegsgek igen magas incidencija, a regci-gtlk. Fiziolgis krlmnyek kztt a krkpbl szrmaz jelents mortalits s thrombocytk nyugalmi llapotban, szabadon keringerokkantsg (90%-ban szlelhet funkcionlis nek az rplyban. Az rfal srlsekor (pldul plakkdeficit) a betegsgcsoportot npegszsggyi probl- ruptura) a vrlemezkk a szabadd vl subendothelialis mv teszi. A cardiovascularis s tumoros hallozst ktszvetekhez kapcsoldnak. A folyamatban alapvet kveten a stroke jelenti a harmadik leggyakoribb ha- szerepet jtszik a thrombocytk adhzija, aktivcija s llokot a fejlett orszgokban. A magas mortalits mel- aggregcija, amely intravascularis thrombus kpzdlett a gygyuls rvid tv kiltsai is rosszak, a bete- shez, vgl akut ischaemis vascularis krkpek kialagek mindssze 10%-a tudja folytatni korbbi normlis kulshoz vezethet. A fenti folyamatba avatkoznak be a letvitelt, a betegek 3242%-a dependens (ksbbi thrombocytaaggregci-gtl ksztmnyek. Jelenleg nll letvitelben valamilyen formban segtsgre mr tbbfle hatsmechanizmus szer szles sklja ll rendelkezsnkre (1. bra). szorul)! Az eddigi 287 randomizlt vizsglat 135 000 betegA patomechanizmus alapjn az agyrbetegsgek 80%-a ischaemis eredet. Az agyrbetegeknl jval nek adatai alapjn az antiaggregcis kezels slyos kimagasabb az ismtelt stroke elszenvedsnek az eslye, menetel vascularis esemnyeket cskkent effektusa mint egyb vascularis szvdmnyek [akut myocar- krlbell 25%. dialis infarctus (AMI), perifris rbe1. BRA tegsg] kialakulsa. Tranziens ischaemis attakot (TIA) vagy stroke-ot A thrombocytaaggregci-gtlk hatsmechanizmusa kveten az agyi vascularis esemny ismtldsi kockzata klnsen az ADP-receptor (P2Y12) clopidogrel els 30 napban magas, a rekurrens stroke arnya az els vben: 10-12%, dipyridamol, ticlopidin ADP t ven tl 30-40%. A legmagasabb foszfodiszterz ismtldsi rizikval a nagyartrikat THROMBOCYTA ADP rint (atherothromboticus) stroke esetn kell szmolni, a kardiogn GP IIb/IIIakollagn, stroke esetn ez az rtk kzepes, mg receptor aktivci thrombin, agyi kisrbetegsg esetn a legalacsoTXA2 nyabb. COX
GP IIb/IIIainhibitorok

Az ischaemis stroke megelzse

A stroke hatkony megelzsnek alapvet gygyszerei a thrombocytaagg-

TXA2 acetilszalicilsav
ADP: adenozin-difoszft, COX: ciklooxigenz, GP: glikoprotein, TXA2 : thromboxanA2

Levelezsi cm: dr. Szapry Lszl, Pcsi Tudomnyegyetem, ltalnos Orvostudomnyi Kar, Neurolgiai Klinika, 7623 Pcs, Rt u. 2. E-mail: laszlo.szapary@aok.pte.hu

Szapry: A thrombocytaaggregci-gtl kezels j irnyelvei a stroke prevencijban LAM 2009;19(1):5153.

51

Az albbi dokumentumot magnclra tltttk le az eLitMed.hu webportlrl. A dokumentum felhasznlsa a szerzi jog szablyozsa al esik.

LAM-TUDOMNY TOVBBKPZS KONZLIUM

Acetilszalicilsav
A legrgebben s leggyakrabban hasznlt gygyszer az acetilszalicilsav; irreverzbilisen gtolja a thrombocytk ciklooxigenz enzimjt. Primer prevenciban, kis kockzat betegek esetben az acetilszalicilsav a metaanalzisek alapjn nem effektv, csak a koszorr-betegsg rizikja mrskldtt, a stroke- s a hallozskockzat nem cskkent szignifiknsan, a vrzses strokeok kockzata emelkedett. Ez azt jelenti, hogy rutinszeren nem rdemes acetilszalicilsavat javasolni az els stroke megelzse cljbl azoknak, akiknek csak ismert rizikfaktorai A stroke-ot vannak. Kzel 40 000 egszsges, 45 v feletti n esetben az acetilszalicilsav tll betegek cskkentette az ischaemis stroke rizi3242%-a kjt. Az ESO (European Stroke Iniksbbi tiative) 2008-as ajnlsa alapjn kis dletvitelben zis acetilszalicilsav szedse strokevalamilyen prevenci cljbl 45 ves vagy annl formban idsebb nknek ajnlhat, akiknl nem emelkedett az intracerebralis vrzs segtsgre kockzata, s j a gastrointestinalis toleszorul! rancijuk. A kis dzis acetilszalicilsav szedst frfiak esetben csak az els myocardialis infarctus megelzsre javasolhatjuk. Az egyb tpus antiaggregcis ksztmnyekkel nem vgeztek primer prevencis vizsglatokat. A korbbi stroke-ot vagy tranziens ischaemis attakot (TIA) elszenvedett betegeknl a thrombocytaaggregci-gtl kezels alkalmazsa a szekunder prevenci rsze, hatkonyan cskkenti a cardio- s cerebrovascularis esemnyek elfordulsi gyakorisgt s a mortalitst. Az acetilszalicilsav az adagolt dzistl (501300 mg/ nap) fggetlenl cskkenti a stroke-ismtlds kockzatt (23%), habr a nagy adagok nvelik a mellkhatsok szmt. Fenti tanulmnyok mellett tbb vizsglat adatai is altmasztjk, hogy nincs szignifikns klnbsg a rizikcskkensben a kis s nagy dzis acetilszalicilsavval kezelt betegek kztt, a kis dzis acetilszalicilsav kevsb gastrotoxicus. Az acetilszalicilsav hatkonysgban individulis klnbsgek szlelhetk, st, a populci egy rsze rezisztens a terpira. Az irodalomban az acetilszalicilsav-rezisztencia prevalencija az alkalmazott dzis s a vizsglati mdszerek fggvnyben szles hatrok kztt (0,435%) vltozik. Egyik lehetsges magyarzatknt egyes szemlyek klnbz acetilszalicilsavrzkenysge ttelezhet fel, amely kvetkeztben az alkalmazott dzis adott esetben kevs lehet a COX komplett gtlshoz, de szba jhet mg a COX-tl fggetlen aktivcis mechanizmusok dominancija s a vrlemezkk kollagn irnti fokozott rzkenysge, a COX-1 gn polimorfizmusa. Az acetilszalicilsav thrombocytaaggregci-gtl hatsnak mrsre tbbfle laboratriumi mdszer ltezik, haznkban legelterjedtebb az aggregometria. Ersen vitatjk e mdszer alkalmazst a klinikai gyakorlatban, mindazonltal az utbbi vekben szmos publikci t52

masztja al, hogy a laboratriumilag igazolt acetilszalicilsav-rezisztencia esetn szignifiknsan magasabb az jabb vascularis esemnyek rizikja.

Ticlopidin
A ticlopidin thienopyridin tpus vegylet, a thrombocytaaktivciban kulcsfontossg ADP-receptort blokkolja. Az acetilszalicilsavticlopidin medikcit sszehasonlt eddigi nagy nemzetkzi vizsglatok szerint a ticlopidin hatkonyabb ksztmny, mint az acetilszalicilsav. Az elfordul mellkhatsok elssorban a krlbell 1%-ban szlelt slyos neutropenia miatt az aktulis ajnlsok a ksztmny hasznlatt mr nem javasoljk; azon betegeknl, akik a gygyszert mr szedik, s mellkhats nem jelentkezett, a szer felfggesztse nem felttlenl indokolt.

Clopidogrel
A clopidogrel thienopyridinszrmazk; szintn az ADP-receptor blokkolsa rvn hat, antithromboticus effektivitst a CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) vizsglatban rtkeltk: 19 185 beteg 36 hnapos kvetse sorn napi 75 mg clopidogrel versus 325 mg acetilszalicilsav hatst hasonltottk ssze direkt mdon. A kombinlt vgpontokban a clopidogrel szignifikns, 8,7%-os relatvrizik-cskkenst eredmnyezett az acetilszalicilsavhoz kpest; kiemelkeden magas volt az akut cardialis esemnyeket megelz hatsa. Az alcsoport-analzisek alapjn a clopidogrel klnsen effektv azon betegeknl, akiknl a kzelmltban ischaemis stroke, AMI zajlott le, diabetesesek, coronariarevascularizcijuk volt. Mellkhatsprofilja kedvez.

Triflusal
A triflusal az acetilszalicilsavhoz hasonl hatkonysggal cskkenti a stroke ismtldsnek rizikjt, de kevesebb a mellkhatsa.

Kombinlt tmadspont thrombocytaaggregci-gtls

A dipyridamol foszfodiszterzgtl; stroke-preventv effektivitsa nmagban adva egyezik a kis dzis acetilszalicilsav hatsval; a klinikai gyakorlatban nem hasznlt ksztmny. Kt nagy, nemzetkzi, randomizlt vizsglat alapjn a 250 mg acetilszalicilsav s 2200 mg elnyjtott hats dipyridamol kombincija szignifikns, 18%-os relatvrizik-cskkenst eredmnyez az ismtld stroke tekintetben az acetilszalicilsav-monoterpival szemben. A European Heart Journalban idn kzlt metaanalzis 24 vizsglat adatait elemezte. sszesen 42 688, korbban TIA-t vagy

LAM 2009;19(1):5153. Szapry: A thrombocytaaggregci-gtl kezels j irnyelvei a stroke prevencijban

Az albbi dokumentumot magnclra tltttk le az eLitMed.hu webportlrl. A dokumentum felhasznlsa a szerzi jog szablyozsa al esik.

LAM-TUDOMNY TOVBBKPZS KONZLIUM

stroke-ot elszenvedett betegnl alkalmazott thrombocytaaggregci-gtl kezels hatkonysgt hasonltottk ssze: a leghatkonyabb kezelsnek az acetilszalicilsav+ER-dipyridamol kombincit minstette (ER: extended release, nyjtott hatanyag-leads). A ksztmny alkalmazst fokozatos dzisemelssel javasolt kezdeni (nhny napig csak napi egyszeri adssal), gy kivdhet a dipyridamolkomponens okozta leggyakoribb mellkhats, az tmenetileg megjelen fejfjs. Az acetilszalicilsav kombincija clopidogrellel az eltr hatsmechanizmus miatt logikus vlaszts, coronariabetegek prevencijban gyakran alkalmazzk. A MATCH vizsglatban (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients) napi 75 mg acetilszalicilsav+75 mg clopidogrel hatst hasonltottk ssze 75 mg acetilszalicilsav-monoterpival ismerten agyrbetegek krben. A primer vascularis vgpontokat (stroke, AMI, vascularis hallozs) illeten nem sikerlt igazolni a kombinlt kezels elnyt a clopidogrel-monoterpival szemben, a nagyobb vrzsek szma ugyanakkor szignifiknsan nvekedett. Hasonl eredmnyt adott a CHARISMA vizsglat; ugyanakkor azoknl a betegeknl, akiknl az elmlt 12 hnapban akut coronariaesemny zajlott vagy coronariastentet helyeztek be, a clopidrogel-acetilszalicilsav kombinci cskkentette az j vascularis esemny kialakulsnak rizikjt. Mindezek alapjn a kombinlt clopidogrelacetilszalicilsav kezels rutinszeren nem ajnlott a stroke prevencijaknt, specilis eseteket instabil angina, kzelmltban lezajlott stentbehelyezs kivve. A fenti adatok ismeretben a stroke msodlagos prevencijnak kt leghatkonyabb thrombocytaaggregci-gtl ksztmnye az acetilszalicilsav+ER-dipyridamol kombinci, illetve a clopidogrel. 2008-ban publikltk az eddigi legnagyobb stroke-prevencis (PROFESS) vizsglatot, amely az elbbi kt ksztmnyt hasonltotta ssze, tbb mint 20 000 beteg tlagosan 2,5 ves kvetse sorn. Az eredmnyek alapjn a kt gygyszer azonos mrtkben cskkenti az ismtld stroke, a myocardialis infarctus s a vascularis hallozs rizikjt. A kombinlt ksztmny esetn szignifiknsan ritkbban fordult el jonnan megjelen vagy rosszabbod congestiv szvelgtelensg. Major vrzses szvdmny (pldul intracranialis vrzs) AJNLOTT IRODALOM
1. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992;339:342-4. 2. Antithrombotic Trials Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. Brit Med J 2002;324:71-86. 3. The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991; 325:1261-6. 4. Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;134:1-13. 5. CAPRIE Steering Commitee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. 6. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopi-

gyakrabban fordult el az acetilszalicilsav+ER-dipyridamol csoportban, de ennek abszolt rizikja alacsony volt, elfordulsukat a ritkbb ischaemis esemnyek szma kompenzlta. A vizsglat alapjn teht a kt ksztmny preIschaemis ventv hatsa valamennyi vascularis vgpont tekintetben azonos, nem emelheagyrbetegsgt ki olyan vizsglati alcsoport, amelyben szenvedknl az egyik vagy msik kezels elnynek nem sebb lenne.

sszegzs

Az ischaemis agyrbetegsg prevencijban nem cardioembolizcis eredet esetn, kontraindikci hinyban gyakorlatilag ktelez thrombocytaaggregci-gtl szert adni. A korbbi nemzetkzi ajnlsok alapjn az elmlt vig a kis dzis acetilszalicilsav szmtott az elsknt vlasztand ksztmnynek, gy az ischaemis agyrbetegsgben szenvedk tbbsgnl mg aktulisan is ezt a terpit alkalmazzk rutinszeren. Az ER dipyridamol+acetilszalicilsav kombinci s a clopidogrelmonoterpia az eddigi sszehasonlt vizsglatok alapjn egyarnt fellmljk az acetilszalicilsav-monoterpia hatkonysgt, a kt ksztmny preventv hatsban rdemi klnbsg a legjabb adatok alapjn nincs. A thrombocytaaggregci-gtlkkal vgzett multicentrikus vizsglatok, majd ezek metaanalzisei alapjn a 2008-ban megjelent j nemzetkzi (eurpai s amerikai) ajnlsok az ER-dipyridamol+acetilszalicilsav kombincit tartalmaz ksztmnyt s a clopidogrel-monoterpit jellik meg, mint elsknt vlasztand antiaggregcis szerek az ischaemis stroke szekunder prevencijban. Azzal kapcsolatban, hogy a kt ksztmny kzl melyiket vlasszuk, egyrtelm irnyelvek mg nem llnak rendelkezsre. Az eddigi klinikai tapasztalatok s vizsglatok alapjn a clopidogrel elssorban a slyosabb (revascularisatit ignyl) coronariabetegsgben is szenved agyrbetegek szmra ajnlhat, mg az acetilszalicilsav s ERdipyridamol kombinci az ilyen rintettsgtl mentes stroke-betegek szmra idelis vlaszts.

cardioembolizcis eredet esetn, kontraindikci hinyban gyakorlatilag ktelez thrombocytaaggregcigtl szert adni.

7. 8.

9. 10.

dogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364(9431):331-7. Liao JK. Secondary prevention of stroke and transient ischemic attack. Is more platelet inhibition the answer? Circulation 2007; 115:1615-21. Thijs V , Lemmens R, Fieuws S. Network meta-analysis: simultaneous meta-analysis of common antiplatelet regimens after transient ischaemic attack or stroke. European Heart Journal 2008; 29(9):1086-92. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359. New ESO Recommendations for Stroke Management. www.esostroke.org/recommendations

Szapry: A thrombocytaaggregci-gtl kezels j irnyelvei a stroke prevencijban LAM 2009;19(1):5153.

53

Az albbi dokumentumot magnclra tltttk le az eLitMed.hu webportlrl. A dokumentum felhasznlsa a szerzi jog szablyozsa al esik.