UJI KLINIK OBAT

dr.Theodorus,MMedSc Staf Bagian Farmakologi

Fakultas Kedokteran Unsri

PENDAHULUAN
Dalam dunia Kedokteran dan Kesehatan: 1. Penelitian Diagnostik: membandingkan satu jenis pemeriksaan (kriteria) dengan pemeriksaan lain, misalnya USG dan endoskopi untuk Ulkus peptikum Sensitivitas dan spesifisitas
2. Penelitian Etiologik (studi observasi): Crosssectional, Case-control dan Cohort study

3. Penelitian Prognostik ( Uji Klinik): membandingkan satu intervensi (obat, tindakan bedah) dengan intervensi lain misal: membandingkan 1 obat baru dengan plasebo; atau 1 tehnik operasi baru dengan standar

Uji Klinik Obat (Randomised Controlled Trials) gold standard

KEBERHASILAN PENGOBATAN
1. Perubahan pengukuran misal, WHO (1996) : Hipertensi ringan: 140/80 mmHg 140/90 mmHg 2. Perjalanan Penyakit misal: Common cold self remedy (istirahat dan roboransia)

3. Efek plasebo (labelling effect) - Obat ataupun Pengobat - Dipengaruhi oleh pengalaman masa lalu dan pengetahuan seseorang 4. Efek Hawtorn: penelitian tersebut yang menyebabkan perubahan; biasanya terjadi bila ke 2 kelompok dari tempat yg sama 5. Obat itu sendiri

Drug Discovery
1. Discovery of the candidate drug 2. Basic Scientific Characterisation: a. Kimia: isolasi bahan aktif dan mensintesanya untuk menjamin pengadaan uji awal farmakologi b. Biologi: dicobakan pada hewan coba untuk mengetahui aktivitas biologiknya; pada hewan tersebut juga dilakukan induced disease, isolasi jaringan/organ

3. Safety evaluation in animal spesies: - toxicology: dosis letal - carcinogenicity - teratogenik ( 3 spesies) Sampel: (WHO, 2000) - Rodent: minimal 6/ seks - Non-rodent: minimal 2/seks - Etika menurut GCP WHO - Pembanding : plasebo dan drug of choice Lama penelitian : 7 14 hari - Bila ada yang mati: otopsi

Drug Development in Human

Fase Lamanya 1. First adminstration to human 3-6 bulan Who? Normal Volounters- small numbers (30-80) Why? Determine safety (dose tolerability) and pharmacokinetics 2. Administration to patients 6-12 bulan Who? Selected patients (min: 100) Why? Determine efficacy, dose or concentration, variability/side effect Tidak menggunakan pembanding Interventional case series/survival analysis

Fase Lamanya 3 . Large clinical trials in patients 12-36 bulan (2000 3000 sampel) Who? Patients with disease target Why? Determine efficacy and safety for short/long periode and rates of common adverse reactions Untuk obat baru: - Harus double blind etika - Pembanding harus plasebo

Fase 4 Lamanya Post Marketing Surveilane Ongoing after Who? Patients treated with approval under condition with actual indeterminate use Why? Determine patterns of drug utilization, additional efficacy and toxicity By whom? All physicians and pharmacist to participate in organized reporting

STUDY PROTOCOL
1. Title page 2. Summary 3. Background, general aims: Including: important topics, short review (literature review) 4. Research question Including: domain, determinant and outcome 5. Study design: Including: spesific design, randomization and blinding 6. Study population: Including: inclusion, exclusion, drop out or withdrawn criteria

STUDY PROTOCOL
7 . Treatment schedule 8. Methods of patients evaluation Including: efficacy and safety parameters 9. Detailed discription of measurement Including: detailed definitions, data collections (source), validations 10. Sample size calculation Including: , , baseline risk, anticipated effect, nonresponse 11. Data analysis: Including: Statistical analysis outcome measure, interim analysis

STUDY PROTOCOL
12. Ethical Consideration: Including: ethics committee, informed consent 13. Protocol deviations/violations 14. Time and event schedule 15. Monitoring Trial Progress 16. Administrative responsibility Including: analysist 17. References

DISAIN UJI KLINIK OBAT

1. BACKGROUND AND GENERAL AIMS Mengapa penelitian tersebut penting? misalnya: - Tidak ada data - Conflicting /controversy data - Melengkapi data - Spesific local area - New indication

Background and general aims

Base evidence ( literatur, hasil penelitian) Manfaatnya apa ? - secara klinis - secara sosial Hindari gejala yang bersifat subjektif misal: nyeri

DISAIN UJI KLINIK OBAT

2. HIPOTESA This is a proportion about the relation among two or more factors or variables May not be stated, but it is implicit Are often stated in null form Debateable or refuteable

Hipotesa
3. RESEARCH QUESTION: the essensial
question the study is set up to answer menilai berapa besar masalah kesehatan menilai hubungan 1/kelompok faktor dng penyakit/hasil yang akan diteliti nenilai perjalanan penyakit menilai efektifitas intervensi: obat, tindakan operasi

RESEARCH QUESTION
4 TO: to measure (determine) to evaluate to assess to compare
Untuk uji klinik, berisikan: Determinant Domain Outcome

RESEARCH QUESTION
Misal: 1. Apakah amoksisilin + metronidazole (outcome) dapat menurunkan kejadian Ulkus Peptikum (determinant) pada penderita yang terinfeksi H.Pilori (domain)? 2. Membandingkan efektifitas kaptopril dan enalapril dalam menurunkan LVH pada penderita Hipertensi ringan-sedang

DISAIN UJI KLINIK

4. DISAIN STUDI
a. Bentuk Uji Kklinik Paralel
Sampel Washout periode

Disain studi
Washout-periode: dilakukan tergantung kasus; misal menilai efektifitas kaptopril pada penderita Hipertensi ringan-sedang, sebaiknya pada penderita yang menggunakan antihipertensi sebelumnya harus menjalani hal ini. Washout periode biasanya 3,5 4 kali waktu paruh Bentuk paralel : biasanya 1 X WO Bentuk cross-over: biasanya 2 X WO

Disain studi
Wash-out periode: tidak dapat dilakukan untuk semua golongan obat seperti misalnya obat-obat yang menimbulkan withdrawal effect: a. Golongan steroid b. Golongan penghambat c. Golongan psikotropika

Disain studi
Cross-over: biasanya dilakukan pada kasus-kasus kronik atau jarang
Sampel Washout periode Washout periode

Disain studi
Add-on : penambahan obat baru pada pengobatan standar (protab) yang sudah baku. Bisa dalam bentuk paralel atau crossover. Misal: Membandingkan efek pemberian Bisoprolol yang dikombinasi dengan Ace inhibitor + diuretika pada pengobatan payah jantung diastolik

Disain studi
b. Blinding/masking (Pembutaan) Open label (No blind): peneliti dan sampel tahu

obat yang diberikan - Penyakit berat yang mengancam kehidupan - Kasus yang jarang terjadi - Masalah etika - Parameter pengukuran harus objektif - Fase 1 dan 2 Single blind (tersamar tunggal): peneliti tahu, sampel tidak - Untuk melengkapi validitas open label

Disain studi
Double blind (tersamar ganda): peneliti dan sampel tidak tahu - pra-syarat untuk pemasaran obat dan sebaiknya dibandingkan dengan plasebo - Jumlah sampel: Trias WHO: 1 % ESO : 300 0,1 % ESO : 3000 0,01 % ESO : 30000 Triple blind( tersamar tripel): peneliti, sampel dan penganalisa tidak tahu

Disain studi
Pembutaan dilakukan untuk menghindari bias (peneliti), biasanya dibutuhkan pembanding yaitu: Plasebo: harus sama dengan obat yang diteliti baik ukuran, bentuk, warna, rasa dan cara pemberian Obat lain: hendaknya merupakan drug of choice. Misal: uji klinik obat baru yang diindikasikan untuk demam tifoid, maka pembandingnya kloramfenikol No treatment: biasanya untuk field research

Disain studi
c. Cara pengambilan sampel (mengatasi bias) Randomisasi: memberikan kesempatan yang sama terhadap semua sampel untuk mengikuti uji klinik to avoid by chance - Simpel random sampling - Sistematic random sampling - Cluster random sampling (Block) - Multistage random sampling kedua kelompok menjadi homogen (sebanding)

Disain studi
Stratifikasi: biasanya dibagi berdasarkan - Umur - Jenis kelamin - Pekerjaan - Tempat tinggal
Matching : menyamakan semua variabel antara kedua kelompok, biasanya untuk variabel yang bersifat kontinyu (Matched pair t test) memerlukan waktu tetapi hampir semua bias dapat diatasi

Disain studi
d. Jumlah sampel (sample size)
Biasanya menggunakan formula (Peacock): Pt (1 Pt) + Pc (1 Pc) F(,) (Pt Pc)
Type I error, 0,01 0,02 0,05 0,1
0,05 17,8 15,8 13,0 10,8

Type II error, 0,1 0,2 14,9 11,7 13,0 10,0 10,5 7,9 8,6 6,2

O,5 6,6 5,4 3,8 2,7

Disain studi
N = jumlah sampel setiap kelompok Pt = probabilitas sukses obat baru Kepustakaan Penelitian (laporan) Pilot study Pc = probabilitas sukses plasebo/drug of choice Plasebo ditetapkan 50% = tidak boleh < 80%

DISAIN UJI KLINIK

5. STUDY POPULATION (SELEKSI SAMPEL)

a. Kriteria penerimaan: syarat sampel yang harus dipenuhi untuk ikut UKO Gejala subjektif dihindari, misal: nyeri Kriteria diagnosa harus jelas; penggunaan alat sebaiknya 1 orang uji kesesuaian Semakin ketat kriteria generalisasinya sempit

Study population
b.Kriteria penolakan: suatu keadaan dimana
seseorang tidak dapat diikutsertakan dalam UKO Menderita penyakit yang kontraindikasi dengan obat yang diteliti Adanya penyakit penyerta Menggunakan obat segolongan Gangguan kesehatan jiwa atau kelainan organ

Study population
c. Kriteria drop-out
Timbul efek samping obat yang berat Penyakit bertambah berat Penderita tidak kooperatif Lepas Follow up Mati d. Kriteria withdrawn: sampel menarik diri dari UKO

Study population
e. Ciri sampel: erat hubungan dengan kriteria
penerimaan Jenis kelamin: UKO tertentu adakalanya terbatas pada jenis kelamin tertentu; misal kanker prostat/mamae WHO: wanita hamil dan menyusui; serta menarche tidak diikutsertakan Umur : anak < 2 tahun dan orang tua > 65 tahun tidak diikutsertakan Habit: alkohol, obat-obatan tidak diikutsertakan

Study population
Riwayat alergi obat: perlu diketahui
Pekerjaan: pengguna mesin tidak diikutsertakan Status gizi: yang menjalankan diet tidak diikutsertakan Etnis/ras: obat-obat tertentu berpengaruh misal: INH (kulit putih), klorokuin (kulit hitam) Pertimbangan anatomi/operasi/gangguan kesehatan jiwa: tidak diikutsertakan

DISAIN UJI KLINIK

6. Macam-macam bias Bias is any effect at any stage of investigation (or inference) tending to produce result that depart systematically from the truth a. Bias pengukuran (measurement bias): Untuk menegakkan diagnosa: - Alat yang digunakan (standar atau tidak) - Yang menggunakan alat (expert/tidak)

b. Bias seleksi (selection bias): pemelihan sampel yang tidak random, sehingga kedua kelompok memang berbeda; misal memang kontraindikasi atau lebih berat

Macam-macam bias
c. Bias respon (response bias): cara bertanya yang sifatnya menggiring (kuesioner) dan sangat dipengaruhi oleh pengetahuan dan pengalaman masa lalu responden thd suatu obat Misal: - penderita ansietas obat warna hijau - penderita depresi obat warna kuning d. Bias indikasi (indication bias): bila prognosa kedua kelompok berbeda e. Bias peneliti (observer bias): biasanya terjadi pada uji klinik open label/single blind

Macam-macam bias
* CONFOUNDER (Faktor pengganggu): is a
factor that distort the apparent magnitude of the study factor on the outcome factor
AINS Perdarahan Saluran cerna

> 65 TAHUN

DISAIN UJI KLINIK

7.

JADUAL PEMBERIAN OBAT

Formulasi obat nama generik (farmasi dicantumkan) Cara pemberian: oral/parenteral/supostoria Dosis yang diberikan: mg atau gr Frekuensi pemberian: half-life Lama pemberian: hari/bulan/tahun Efek samping: - modifikasi dosis - emergensi treatment - drop-out

Jadual pemberian obat

Kepatuhan pasien Pengobatan/perawatan tambahan pada pasien Pengepakan (biasanya diberikan dalam botol dengan jumlah obat tertentu) dan siapa yang memberikan administrasi tersendiri terutama yang membuka kode Washout periode: sebelum uji klinik dan atau pada cross-over design setelah pemberian dalam suatu periode

DISAIN UJI KLINIK

8. Metoda evaluasi

a. Alat pengukuran keberhasilan: - Kuesionair ( terbuka/tertutup/kombinasi) - Alat: gold standard untuk kasus b. Memilih parameter hasil: Skala Nominal: nilai yang sifatnya penamaan atau pelabelan dan tidak ada peringkat atau urutan Misal: golongan darah, ras, warna kulit, agama haruslah dikotomik: sembuh dan tidak sembuh terkontrol dan tidak terkontrol

Metoda evaluasi
Skala ordinal: lebih tinggi dari nominal, karena sudah peringkat atau urutan Misal: - Tekanan darah: ringan, sedang, berat - Kadar gula protein: negatif, positif 1 Skala interval: lebih tinggi dari ordinal, karena selain ada peringkat , masing-masing nilai mempunyai interval yang dapat diukur, tetapi tidak ada nol absolut Misal: suhu atau tempertur (nol derajat Celcius) Skala rasional: sama dengan interval tetapi mempunyai nol absolut Misal: Tinggi badan, berat badan

Metoda evaluasi
c. Hasil yang objektif dan sahih lebih disukai
Misal: Hasil rontgen (ukuran tumor) dari pada hasil perbaikan klinis d. Relevan terhadap hasil klinik e. Dapat diukur secara klinis f. Hasil primer/sekunder selanjutnya: Misal; pada kasus hiperlipidemia yang mana primer atau sekunder: penurunan tekanan darah ataukah penurunan kadar kolesterol

DISAIN UJI KLINIK

9. Menilai kepatuhan pasien a. Cara mengurangi ketidakpatuhan: Dijelaskan tujuan, maksud dan pentingnya UKO Dosis dan cara pemberian sesederhana mungkin Kemasan blister/botol kalender (terutama untuk waktu yang lama) Diberi kartu jadual makan obat Bila perlu, disediakan petugas makan obat

Menilai kepatuhan pasien

b. Mengetahui ketidakpatuhan Ditanya langsung Menghitung sisa obat Mengukur kadar obat: - serum (darah) - urin - saliva

DISAIN UJI KLINIK

10. Informed Consent: adalah suatu catatan tertulis

dari responder untuk secara sukarela mengikuti UKO dan harus sesuai dengan Deklarasi Helsinki:

Informasi tentang UKO harus diberikan sejelasjelasnya, tidak ada kewajiban dan harus bersifat sukarela Informasi yang diberikan oleh pasien selama UKO bersifat confidential, biaya yang diakibatkan selama penelitian ditanggung oleh peneliti/sponsor

DISAIN UJI KLINIK

11. Prinsip Etika Harus punya Komite Etik, yang bertugas mensahkan proposal dan turut memonitor jalannya penelitian. Komite etik juga menentukan biaya kompensasi bila terjadi ESO atau hal-hal yang tidak menyenangkan Keadilan, menghormati individu dan bermanfaat

Interim Analysis of Clinical Trials

An interim analysis is any assessment of data done during the patient nrollment or follow-up stages of a trial for the purpose of assessing center performance, the quality ofthe data collected, or treatment effects.[1] Interim analysis is also called datadependentstopping or early stopping. Interim analyses are most often used to find convincingenough evidence to say that there is a significance large treatment difference, and that thedifference is convincing enough to chance the trial at a point earlier than planned at first.Ethical and economic reasons are also taken into consideration to stop the trial early.[4] [10]

Interim Analysis of Clinical Trials

The ethical reason is the most important reason to stop the trial. We want to make sure that the maximum number of patients receives the most effective treatment at the earliest stage. Since clinical trials are expensive, there are also economic reasons to include as few patients as possible.[10]Interim analysis is also used to possibly reduce the expected number of patients and to shorten the follow-up time needed to make a conclusion. [11].You dont want to spend extra money if you already have enough evidence.

Interim Analysis of Clinical Trials

Other Examples of Why a Trial May Be Terminated* Treatments are convincingly different Treatments are convincingly not different Unacceptable side effects or toxicity Accumulation is so slow that trial is no longer sufficient Outside information surfaces that makes the trial unnecessary or unethical Poor execution compromises the ability of the study to meet its objectives Disastrous fraud or misconduct.

VISIBILITAS STUDI
Hal ini harus dipertimbangkan sebelum penelitian dilakukan, dan ada beberapa faktor yang harus dicermati: a. Masalah etika: efek teratogenik pada penggunaan metilprednisolon pada wanita hamil b. Jumlah kasus: prevalensi penyakit bila prevalens cross-over c. Adakah tindakan: misal untuk mengevaluasi hasil dengan menggunakan endoskopi

Visibilitas studi
d. Sarana dan prasarana: apakah laboratorium lengkap e. Waktu: terutama untuk kasus-kasus yang berkaitan endemisitas f. Pemilihan preparat: terutama bila ingin melakukan UKO buta ganda; misal: obat-obat secara turbohaler atau metered dose inhaler g. Dana