Test de Ames

El test de Ames es un ensayo biolgico para evaluar el potencial mutagnico de compuestos qumicos. Puesto que el cncer est vinculado a menudo con el dao de el ADN, la prueba tambin sirve como un ensayo rpido para estimar el potencial cancergeno de un compuesto, ya que las pruebas estndar para la carcinogenicidad hechas sobre roedores toman aos para completarse y son caras de realizar. El procedimiento se describe en una serie de documentos de principios de 1970, escritos por Bruce Ames y su grupo en laUniversidad de California, Berkeley

Procedimiento general[editar editar fuente]

La prueba utiliza varias cepas de la bacteria Salmonella typhimurium alteradas genticamente para presentar mutaciones en los genes implicados en la sntesis de histidina. A causa de dichas mutaciones, estas bacterias requieren de un suministro externo de histidina para su crecimiento. El ensayo pone a prueba la capacidad del mutgeno para provocar una alteracin gentica en las bacterias que permita el retorno al crecimiento en un soporte libre de histidina. Las cepas del probador estn especialmente construidas para tener una Mutacin con cambio puntual en los genes necesarios para sintetizar histidina, que permite la deteccin de mutgenos que actan a travs de diferentes mecanismos. Algunos compuestos son muy especficos, causando reversiones en slo una o dos cepas.1 El probador de cepas tambin lleva mutaciones en los genes responsables de la sntesis del lipopolisacrido, haciendo que la pared celular de las bacterias sea ms permeable,2 y en la supresin reparan el sistema para hacer la prueba ms sensible.3 En el ensayo tambin se aaden enzimas del hgado4 (provenientes de extracto de hgado de rata) para simular el efecto del metabolismo, ya que algunos compuestos como el benzopireno no son mutagnicos, pero s lo son sus productos metablicos.5 Las bacterias se extienden sobre una placa de agar con una pequea cantidad de histidina y el compuesto qumico cuyo efecto mutagnico se quiere comprobar. Esta pequea cantidad de histidina en el medio de cultivo permite a las bacterias crecer por un tiempo inicial y tener la oportunidad de mutar. Cuando la histidina se agota, slo las bacterias que hayan mutado para obtener la capacidad de producir su propia histidina van a sobrevivir y multiplicarse. En el experimento la placa se incuba durante 48 horas, y la mutagenicidad de la sustancia ser proporcional al nmero de colonias observadas en la placa.

Inconvenientes[editar editar fuente]

Puesto que la Salmonella es una Clula procariota, no es el modelo ms adecuado para simular el efecto mutagnico de un compuesto en clulas humanas. Por ello se han adaptado modelos in vitro para algunas clulas eucariotas como la levadura, y se estn probando nuevos experimentos combinando el test de Ames con modernas tcnicas basadas en el uso de ADN recombinante.4

Prueba de Ames
Una prueba para determinar si un producto qumico es un mutgeno . Llamado as por su creador, Bruce Ames. El uso de la prueba de Ames se basa en el supuesto de que cualquier sustancia que es mutagnico para las bacterias utilizadas en la prueba tambin puede llegar a ser un agente carcingeno , es decir, que causan cncer. Aunque, de hecho, algunas sustancias que causan cncer en animales de laboratorio ( dioxinas , por ejemplo) no dan una prueba de Ames positivo (y viceversa), la facilidad y el bajo costo de la prueba que sea valiosa para las sustancias de deteccin en nuestro entorno para su posible carcinogenicidad. La bacteria utilizada en la prueba es una cepa de Salmonella typhimurium que la caries un gen defectuoso (mutante) por lo que es incapaz de sintetizar el aminocido histidina (His) a partir de los ingredientes en su medio de cultivo. Sin embargo, algunos tipos de mutaciones (incluido ste) se puede revertir, unamutacin de nuevo , con el gen de la recuperacin de su funcin. Estos revertientes son capaces de crecer en un medio que carece de histidina. La imagen (cortesa de Bruce Ames) muestra una versin cualitativa de la prueba de Ames. Una suspensin de una histidina-que requiere (Su - ) cepa de Salmonella typhimurium ha sido chapada con una mezcla de enzimas de hgado de rata en agar carece de histidina. El disco de papel de filtro ha sido impregnado con 10g de 2-aminofluoreno , un carcingeno conocido.El efecto mutagnico de la qumica ha causado muchas bacterias para recuperar la capacidad de crecer sin histidina, la formacin de las colonias visto alrededor del disco. Las colonias dispersas cerca de la margen del disco representan revertidas espontneamente. Muchos productos qumicos no son mutagnicos (o cancergenos) en s mismos, pero quedan convertidos en mutgenos (y carcingenos) como que son metabolizados por el cuerpo. Esta es la razn por la prueba de Ames incluye una mezcla de enzimas hepticas. Un gran nmero de productos qumicos utilizados en la agricultura y la industria dar un test de Ames positivo. Ejemplos de ello son bromuro de etileno (EDB), que se aadi a la gasolina con plomo (para vaporizar depsitos de plomo en el motor y las envan a los gases de escape), y ziram,

que se utiliza para prevenir la enfermedad de hongos en los cultivos. Algunos medicamentos, tales como isoniazida (utilizada para prevenir la tuberculosis) son mutagnicos en esta prueba. La potencia de AF-2 , un aditivo alimentario, una vez ampliamente utilizado en Japn, y safrol , un agente saborizante que se utiliza para ser aadido a las cervezas de raz, los llev a ser prohibidos. Sacarina , sospechoso por algunos de ser un carcingeno, no se dar una prueba de Ames positivo. Aunque la mayora de las pruebas se ha hecho en productos de la industria qumica, muchas sustancias de origen natural (como safrol) han demostrado ser mutagnico. Estos incluyen la aflatoxina , producidas en grano y cacahuetes mohosos (y presente en la mantequilla de man en un promedio de 2 partes por billn,ppb se han encontrado. Huellas de nueve sustancias diferentes que dan pruebas de Ames positivo en la hamburguesa frita. Salmonella typhimurium es una bacteria y por lo tanto no es un modelo perfecto del cuerpo humano (que es la razn por enzimas del hgado se aaden a la prueba).Rapid in vitro en pruebas segn el modelo de la prueba de Ames han sido adaptados para algunas clulas eucariotas tales como levaduras y clulas de mamfero crecidas en cultivo. Y gracias a la tecnologa de ADN recombinante , ahora es posible combinar las ventajas de la rpida en las pruebas in vitro como la prueba de Ames con las condiciones ms realistas de estudios a largo plazo en animales enteros. Lea acerca de esto en pruebas de mutacin en ratones .

berraciones cromosmicas
Enviado por Cristina Isabel Mosquera Cuello

1. 2. 3. 4.

Partes: 1, 2 Anomalas Cromosmicas Autosmicas Numricas Anomalas Cromosmicas Sexuales Numricas Anamolas Cromosmicas Autosmicas Estructurales Anomalas Cromosmicas Sexuales Estructurales

Aberracin cromosmica: es un error durante la meiosis de los gametos o de las primeras divisiones del huevo y que provoca una anomala de nmero o estructura de los cromosomas. Estos cambios pueden ser observados en la metafase del ciclo celular y que tienen su origen en roturas (procesos clastognicos) de las cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas, entre otros factores.

Anomalas Cromosmicas Autosmicas Numricas

Nos referimos con anomalas cromosmicas autosmicas a aquellas alteraciones en el nmero de copias de alguno de los cromosomas no sexuales. En humanos, no todas las aneuploidias numricas son viables, pero existen y generan alteraciones en el fenotipo de los humanos. Entre las ms frecuentes destacan: trisoma del cromosoma 21 ms conocida como Sndrome de Down: es un trastorno gentico causado por la copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisoma del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de retraso mental y unos rasgos fsicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa ms frecuente de discapacidad psquica congnita1 y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteracin gentica en 1866, aunque nunca lleg a descubrir las causas que la producan. No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosmico, aunque se relaciona estadsticamente con una edad materna superior a los 35 aos tienen una probabilidad del 20% de dar a luz a un nio con Sndrome de Down. Las personas con Sndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la poblacin general de padecer algunas patologas, especialmente de corazn, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de protenas sintetizadas por el cromosoma de ms. Estos individuos son mentalmente retardados, de baja estatura, presentan pliegue en los ojos que recuerdan a la raza de mongololica, tienen dedos cortos y gordezuelos y lengua engrosada.la no disyunco ion del par cromosmico 21 durante la espermatogenesis tambin puede producir un nio con Sndrome de Down. Trisoma del cromosoma 18 ms conocida como Sndrome de Edwards (Trisoma: cromosoma adicional en uno de los pares de cromosomas), se trata de una enfermedad cromosmica rara, caracterizada por la presencia de un cromosoma adicional en el par 18. Su prevalencia se estima entre 1/6.000 - 1/13.000 nacidos vivos. Ocurre en todas las razas y zonas geogrficas. No se conoce la causa exacta de esta enfermedad, pero se relaciona con la edad materna, es ms frecuente en madres de edad avanzada; a partir de los 35 aos la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2.500 hasta 1/500 a los 44 aos. En mujeres mayores a 35 aos de edad, o con un hijo anterior

con trisoma 18 debe hacerse diagnstico prenatal mediante amniocentesis (procedimiento obsttrico mediante el cual se extrae una pequea cantidad de lquido amnitico para su posterior anlisis).los nios con esta enfermedad mueren por lo general antes del primer ao. Trisoma del cromosoma 13 ms conocida como Sndrome de Patau El sndrome de Patau, trisoma en el par 13 o trisoma D es una enfermedad gentica que resulta de la presencia de un cromosoma 13 suplementario. El cariotipo da 47 cromosomas y sirve de diagnstico prenatal por amniocentesis o coriocentesis sobre todo si los padres optan por el aborto eugensico. Se trata de la trisoma menos frecuente, descubierta en 1960 por Patau. Se suele asociar con un problema meitico materno, ms que paterno y como el sndrome de Down, el riesgo aumenta con la edad de la mujer. Los afectados mueren poco tiempo despus de nacer, la mayora a los 3 meses, como mucho llegan al ao. Se cree que entre el 80-90% de los fetos con el sndrome no llegan a trmino. DESCRICCION El feto presenta un retraso en el desarrollo y uno o varios de los siguientes sntomas: Anomalas en el sistema nervioso Retraso mental Holoprosencefalia: es un trastorno caracterizado por la ausencia del desarrollo del prosencfalo (el lbulo frontal del cerebro del embrin). (50% de los casos) Dilatacin de la bifurcacin ventricular Alargamiento del surco posterior El bulbo raqudeo o mdula oblonga es el ms bajo de los tres segmentos del tronco del encfalo, situndose entre el puente troncoenceflico o protuberancia anular por arriba y la mdula espinal por debajo. Est separado de la protuberancia anular por el surco bulboprotuberancial. Anomalas faciales Disminucin de distancia interorbital (hipotelorismo) que puede llegar a la presencia de un solo ojo (aspecto de cclope) y coloboma.

Leer ms: http://www.monografias.com/trabajos82/aberraciones-cromosomicas/aberracionescromosomicas.shtml#ixzz2e4HIz7um

Labio leporino. Ausencia de paladar Trastornos en la lengua, aparicin de ms de dos narinas. Anomalas renales Hidronefrosis La hidronefrosis se define como la dilatacin de la pelvis y clices renales (pielocalicial). La hidronefrosis unilateral se presenta cuando un solo rin est distendido o inflamado debido a una acumulacin de orina y cuando ambos riones estn involucrados la enfermedad se llama hidronefrosis bilateral. Aumento de tamao del rin Anomalas cardacas Comunicacin interventricular Displasia valvular Tetraloga de Fallot es una cardiopata congnita caracterizada por cuatro malformaciones que dan lugar a la mezcla de sangre arterial y venosa con efectos cianotizantes (nios azules). Esta enfermedad era conocida antao como Mal Azul. Es una enfermedad letal de no ser tratada quirrgicamente. Anomalas de miembros Polidactilia es un trastorno gentico donde un humano u otro animal nace con ms dedos en la mano o en el pie de los que le corresponde. Pie vago ausencia de curvatura plantar, es decir, toda la planta del pie est en contacto con el suelo cuando camina. Anomalas en abdomen Onfalocele La Onfalocele, u onfalocele infantil se da en el momento en el que el embrin presenta las vsceras de la region abdominal fuera de su cuerpo. Estas vsceras

provocan una hernia; el rgano o tejido debido a una debilidad abdominal, genera un hueco que da cabida a esta extravisceracin. Extrofa vesicular Hipotona muscular

Trisoma del cromosoma 22 Monosoma del cromosoma 21

Anomalas Cromosmicas Sexuales Numricas

Nos referimos a aquellas alteraciones en el nmero de copia de alguno de los dos cromosomas sexuales humanos. Las aneuploidias en este caso suelen ser viables. Entre las ms frecuentes destacan: Sndrome de Klinefelter (trisoma de los cromosomas sexuales: XXY) los valores anormales que presentan un cromosoma X extra (XXY)tiene un cariotipo 2n +1 = 47. Se les denomina hombres Klinefelter. Las personas que padecen este simdrome presenta esterilidad, extremidades largas, desarrollo de pecho feminoide (ginecomastia), pelo corporal escaso y deficiencia mental. Los varones son positivos para la cromatina sexual. Sndrome de Turner (monosoma de los cromosomas sexuales: X0) o sndrome de Ullrich Turner o Monosoma X es una enfermedad gentica rara caracterizada por presencia de un solo cromosoma X. Fenotpicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). A las mujeres con sndrome de Turner les falta parte o todo un cromosoma X. La falta de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X, la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el sndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida. Su incidencia es de alrededor de 1 de cada 2.500 nias. Trastorno presente en mujeres causado por un defecto cromosmico. Este trastorno inhibe el desarrollo sexual y causa infertilidad. El sndrome de Turner generalmente se origina en un cromosoma X ausente. ste afecta a 1 de cada 3.000 nacimientos vivos. Usualmente es espordico, lo que significa que no es heredado de uno de los padres. En pocos casos, uno de los padres lleva silenciosamente cromosomas reorganizados que pueden ocasionar el sndrome de Turner en una hija; esta es la nica situacin en la que este sndrome es heredado. Existen muchas manifestaciones de este sndrome pero los rasgos principales son: baja estatura, piel del cuello ondulada, desarrollo retardado o ausente de las caractersticas sexuales secundarias, ausencia de la menstruacin, coartacin (estrechamiento) de la aorta y anomalas de los ojos y huesos. La condicin se diagnstica ya sea al nacer, a causa de anomalas asociadas, o en la pubertad cuando existe ausencia o retraso de la menstruacin y se presenta un retraso en el desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias normales. Sntomas Talla Baja 98% Falla Gonadal (infertilidad) 95% Micrognatia 60% Cbito valgo 47% Implantacin baja del pelo 42% Cuello corto 40% Paladar ojival 38% Cuarto metacarpiano corto 37% Nevus mltiples 25% Pterigion 25% Displasia ungueal 13% Escoliosis 11% Rasgos oculares anormales (cada de los prpados) Desarrollo seo anormal, por ejemplo, trax plano, amplio en forma de escudo Desarrollo retrasado o ausente de los rasgos fsicos que aparecen normalmente en la pubertad, entre los cuales se incluye mamas pequeas y vello pbico disperso Lagrimeo disminuido Menstruacin ausente Pliegue simiesco (un slo pliegue en la palma) Carencia de la humedad normal en la vagina, relaciones sexuales dolorosas Sndrome del doble Y (llamado a veces sndrome del supermacho: XYY) (tambin llamado sndrome del superhombre, entre otros nombres) es una anomala (especficamente una trisoma) de los cromosomas sexuales donde el hombre recibe un cromosoma Y extra, produciendo el cariotipo 47,XYY.

Algunos mdicos genetistas cuestionan si el uso del trmino "sndrome" es apropiado para sta condicin, porque el fenotipo es normal, ya que la gran mayora (estimando que un 97% en el Reino Unido) de hombres con 47,XYY no conocen su cariotipo. El 47,XYY no es heredable, pero usualmente ocurre como evento aleatorio durante la formacin del espermatozoide. Un error en la divisin celular durante la metafase II de la meiosis, llamada no disyuncin meitica, puede dar como resultado un espermatozoide con una copia extra del cromosoma Y. Si uno de estos espermatozoides atpicos contribuye a la formacin gentica del nio, ste tendr un cromosoma Y extra en cada clula de su cuerpo. En algunos casos, la adicin del cromosoma Y extra resulta de la no disyuncin durante la divisin celular postcigtica (mitosis) en el desarrollo embrionario temprano. Esto puede producir 46,XY/47,XYY, es decir, mosaico gentico (mosaicismo). Con gran frecuencia, esta alteracin cromosmica no causa caractersticas fsicas inusuales o problemas mdicos. Los jvenes y adultos con 47,XYY son regularmente algunos centmetros ms altos que sus padres y hermanos. En muy pocos casos se ha reportado acn severo, pero dermatlogos especialistas en este campo manifiestan que no existe evidencia que se relacione con 47,XYY. Los niveles de testosterona (prenatal y postnatal) son normales en hombres con 47,XYY. La mayora de los hombres con 47,XYY tienen un desarrollo sexual normal y por lo regular son frtiles. El XYY no ha sido identificado por las caractersticas fsicas, la condicin es usualmente detectada slo durante el anlisis gentico, solicitado por razones distintas. Sndrome del triple X (llamado a veces sndrome de la superhembra: XXX) El sndrome XXX o triple X, es una anomala genmica o numrica que se presenta en las mujeres que poseen un cromosoma X extra. Esta anormalidad no provoca casi ninguna complicacin en los recin nacidos. Las mujeres que lo padecen son, por lo general, altas, poseen unainteligencia normal y son frtiles. Pueden llegar a padecer algunos trastornos de aprendizaje. Las probabilidades que se desarrolle esta anormalidad son de aproximadamente 1 de cada 1.500 nias. Los padres o las nias afectadas probablemente no lleguen a darse cuenta de la presencia de esta enfermedad, a menos que se sometan a los exmenes mdicos pertinentes.

Anamolas Cromosmicas Autosmicas Estructurales

Nos referimos a aquellas alteraciones de cromosomas no sexuales que afectan al ordenamiento interno del cromosoma. Entre las anomalas ms comunes con sintomatologa destacan: Delecin de brazos Sndrome del maullido del gato (dileccin del brazo corto del cromosoma 5) es una enfermedad congnita rara con alteracin cromosmica provocada por un tipo de dileccin estructural de parte o de todo el brazo corto del cromosoma 5, caracterizada por un llanto que se asemeja al maullido de un gato y que se va modificando con el tiempo. El sndrome del maullido del gato fue descrito inicialmente por Lejeune en 1963. Tiene una prevalencia estimada de aproximadamente de 1/20.000-50.000 nacimientos y predomina en las nias. . La clnica fundamental es un retraso mental y del crecimiento, con microcefalia (cabeza pequea), hipertelorismo (aumento de la separacin de los ojos), pliegues palpebrales antimongoloides (el canto externo del ojo ms bajo que el canto interno), epicantus (pliegue de la piel que cubre el ngulo interno y carncula de los ojos), alteraciones en las orejas con implantacin baja y mandbula pequea (micrognatia). En el nacimiento hay un bajo peso y falta de desarrollo larngeo lo que provoca el llanto caracterstico de estos nios. Provoca muerte prematura. Sndrome de Prader-Willi (delecin del brazo largo del cromosoma 15) es una alteracin gentica descrita en el ao 1956 por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi en nueve pacientes que presentaban un cuadro clnico de obesidad, talla baja, criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotona muscular pre- y postnatal, dando la impresin de una lesin cerebral severa. La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptndose que 1 de cada 15.000 nios nace con esta compleja alteracin gentica. Considerada una enfermedad rara, parte de la complejidad, se basa en el amplio rango de manifestaciones clnicas y en su variable grado de severidad, que puede presentarse de persona a persona. Todos los hombres, sin importar etnia, edad, sexo o color, compartimos por igual el 99,9 por ciento del genoma humano, y variaciones en el 0.1 por ciento restante son las que nos confieren individualidad; es decir, nos hacen fsica y bioqumicamente diferentes.

CAUSAS En el origen del SPW se han constatado varios mecanismos genticos de origen desconocido. En la dcada de los 80 fue objetivado su origen gentico y en la actualidad se sabe que el 70% de los casos consiste en una ausencia genes (delecin del brazo largo del cromosoma 15 paterno 15q 11-13, 1981), un 30% de casos presentan la herencia de dos copias de origen materno (disomia uniparetal materna, 1989. Puede existir asimismo en 1 al 2% de los casos un defecto en el imprinting o una reorganizacin cromosmica en forma de translocaciones o inversiones (alteracin de la impronta o imprinting). En 1993, Holm y col. establecieron los criterios de diagnstico clnico del SPW para recomendar el test gentico. En 2001, en Pediatrics, se public una revisin consensuada por varios especialistas de dichos criterios. Sndrome de Angelman (dileccin del brazo largo del cromosoma 15) es una enfermedad gentica rara que ocasiona un desorden neurolgico en el cual se detectan dificultades severas de aprendizaje que estn asociadas con caractersticas de apariencia facial y de comportamiento determinadas. En el pasado a este padecimiento se la conoca con el nombre de sndrome del bebe feliz, que ha quedado en desuso debido a los prejuicios y la estigmatizacin.

PATOLOGIA El sndrome de Angelman es causado por la prdida de una regin del cromosoma 15, que principalmente es aportada de forma materna. Otra de las causas incluye la disoma uniparental, la translocacin o la mutacin puntual de un gen de esa regin. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15, uno de aportacin materna y el otro por va paterna. Sin embargo, la contribucin materno-paterna es diferente ya que existen ciertos genes que se expresan de forma muy diferente dependiendo del sexo. Esto est muy relacionado con el fenmeno de impronta gentica; este mecanismo consiste en la metilacin del ADN. Si la contribucin materna se pierde o muta, el resultado es el sndrome Angelman. Si por el contrario la prdida o mutacin ocurren en la contribucin paterna el resultado se conoce como sndrome de Prader-Willi. El sndrome de Angelman tambin puede ser el resultado de una mutacin puntual de un nico gen. Este gen se conoce por el nombre de Ube3a, que es parte de la ruta de la ubiquitina. El gen est presente tanto en los cromosomas 15 de la madre como el de la madre, pero difieren en el patrn de metilacin (impronta). El patrn de silenciamiento gnico del gen Ube3a ocurre de manera especfica de las distintas regiones cerebrales; el alelo materno est siempre activo exclusivamente en el hipocampo y en el cerebelo. La gran mayora de los casos se producen por una delecin de aproximadamente 4 Mb de la regin materna 15q11-13, causando la ausencia de expresin de Ube3a en las regiones cerebrales especificadas anteriormente. Ube3a codifica para la protena E6-AP ligasa de ubiquitina.La ausencia de esta protena va a propiciar que se acumulen protenas no degradadas. Esta enzima es muy selectiva y se han determinado cuatro sustratos dando un mecanismo molecular por el cual se llega al estado asociado al sndrome Angelman.

Los estudios iniciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a materno, han mostrado serias deficiencias en la formacin de la memoria del hipocampo. En adicin, un mantenimiento de la plasticidad sinptica a largo trmino en el rea del hipocampo CA1 in vitro est interrumpida en un ratn Ube3a mutante. Este resultado prueba conexiones entre la plasticidad sinptica del hipocampo in vitro, la formacin de la memoria dependiente de hipocampo in vitro y la patologa molecular del sndrome de Angelm CARACTERISTICAS Trastornos alimenticios en el 75%. Dilacin en sentarse y andar. Ausencia de habla. Poca capacidad de atencin e hiperactividad. Falta de aprendizaje. Epilepsia en un 80%. Movimientos poco comunes como temblores suaves, aleteo de brazos, movimientos espasmdicos. Afectividad natural y frecuencia de risas. Tamao de la cabeza menor de lo habitual, incluso plana por la parte trasera. Caractersticas faciales como boca sonriente, barbilla prominente, labio superior fino, ojos hundidos, y tendencia a mantener la lengua entre los labios. Ojos azules y pelo rubio en un 95% de los casos. Patrn de deficiente de sueo. Escoliosis en un 10% Estrabismo en un 40% Sndrome delecin 22q13 o de Phelan-McDermid (delecin el extremo distal del cromosoma 22): La delecin afecta la regin terminal del brazo largo del cromosoma 22 (el cromosoma paterno en 75% de los casos), desde 22q13.3 hasta 22qter. Aunque la delecin es el resultado de una mutacin de novo la mayor parte del tiempo, existe tambin una forma hereditaria debida a traslocaciones cromosomales familiares involucrando el cromosoma 22. En la forma de novo, el tamao de la delecin es variable y puede ir desde los 130kbp (130.000 pares de bases) hasta los 9Mbp (9.000.000 de pares de bases). Algunos signos clnicos parecen estar correlacionados con el tamao de la delecin, sin embargo, las caractersticas principales del sndrome parecen ser independientes del tamao, y dependientes solo de la delecin del gen Shank3 Se cree que la haploinsuficiencia de Shank3 es la responsable de los dficits neurolgicos del sndrome (Wilson et al., 2003).

Las protenas codificadas por los genes Shank juegan un rol importante en la maduracin y estabilizacin de las sinapsis entre neuronas en el cerebro. Estas protenas proveen el soporte estructural para el asamblaje de los receptores de glutamato con el aparato de sealizacin intracelular y el citoesqueleto en la densidad postsinptica: La induccin experimental de la expresin de Shank3 ha mostrado ser capaz de producir la formacin de espinas dendrticas funcionales en neuronas cerebelares lisas (sin espinas dendrticas) (Roussignol et al., 2005). La actividad de las redes de neuronas cerebrales regula la degradacin de grandes grupos de protenas postsinpticas a travs de la protena ubiquitina. Las protenas Shank fueron identificadas como unas de las pocas protenas de la densidad postsinptica que pueden ser degradadas por ubiquitinacin (Waites et al., 2005)

Van Bokhoven et al. (1997) han asignado tambin el gen WNT7B a la posicin 22q13.3 [2]. Wnt7b acta a travs Dvl1 para regular el desarrollo dendrtico. Rosso et al. (2005) descubrieron que la sobreexpresin de Wnt7b produce un aumento de la ramificacin dendrtica en neuronas del hipocampo en el cerebro del ratn. Ratones knockout de Dvl1 son viables, frtiles y estructuralmente normales, pero muestran interaccin social reducida y patrones de sueo anormales (Lijam et al, 1997) Translocacin de brazos Sndrome de Down familiar es un trastorno gentico causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisoma del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de retraso mental y unos rasgos fsicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa ms frecuente dediscapacidad psquica congnita1 y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteracin gentica en 1866, aunque nunca lleg a descubrir las causas que la producan. En julio de 1958 un joven investigador llamado Jrme Lejeune descubri que el sndrome es una alteracin en el mencionado par de cromosomas. No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosmico, aunque se relaciona estadsticamente con una edad materna superior a los 35 aos. Las personas con Sndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la poblacin general de padecer algunas patologas, especialmente de corazn, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de protenas sintetizadas por el cromosoma de ms. Los avances actuales en el descifrado del genoma humano estn desvelando algunos de los procesos bioqumicos subyacentes al retraso mental, pero en la actualidad no existe ningn tratamiento farmacolgico que haya demostrado mejorar las capacidades intelectuales de estas personas.2 Las terapias de estimulacin precoz y el cambio en la mentalidad de la sociedad, por el contrario, s estn suponiendo un cambio cualitativo positivo en sus expectativas vitales. Cromosoma Filadelfia Esta anormalidad afecta a los cromosomas 9 y 22. El 95 por ciento de los enfermos de leucemia mieloide crnica presenta esta anormalidad, mientras el resto de los enfermos padecen translocaciones crpticas invisibles a las preparaciones mediante mtodo de banda G u otras translocaciones que afectan a otro u otros cromosomas de la misma forma que sucede con los cromosomas 9 y 22. Tambin se encuentran casos de cromosoma Filadelfia en enfermos de leucemia linfoblstica aguda (25 al 30 por ciento en adultos y 2 al 10 por ciento en nios), y ocasionalmente, en casos de leucemia mieloctica aguda (LMA). El defecto gentico del cromosoma Filadelfia consiste en un fenmeno conocido como translocacin. Partes de dos cromosomas, el 9 y el 22, intercambian sus posiciones. El resultado es que parte del gen de regin de fractura (BCR, Breakpoint Cluster Region, en ingls) del cromosoma 22 (regin q11) se fusiona con parte del gen ABL del cromosoma 9 (regin q34). El gen ABL toma su nombre de Abelson, el nombre de un virus causante de leucemias precursor de una protena similar a la que produce este gen. El resultado de esta translocacin es la produccin de una protena de peso p210 o p185 (p es una medida de peso para protenas celulares en unidades de masa atmica). Puesto que el cdigo del gen ABL es capaz de aadir grupos fosfatados a residuos de tirosina (mediante la enzima Tirosinquinasa), la fusin de los genes BCR-ABL tambin es una enzima Tirosincinasa (Aunque la regin BCR del gen es tambin una enzima serina/treonina protena-kinasa, la funcin de la tirosina kinasa es muy relevante para la terapia de esta enfermedad). La protena resultante de la fusin BCR-ABL interacta con la subunidad receptora Interleuquina 3beta(c). La transcripcin del BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de ser activado por otras preteinas mensajeras. En cambio, el BCR-ABL activa un nmero de protenas y enzimas controladoras del ciclo de divisin celular. Adems, inhibe la reparacin del ADN, causando la inestabilidad del genoma y siendo una potencial causante de la temida crisis en cadena de la leucemia mieloide crnica, con una alta tasa de mortalidad.

Anomalas Cromosmicas Sexuales Estructurales

Son aquellas alteraciones que afectan a la organizacin interna de los cromosomas sexuales. Entre las anomalas ms comunes y que presentan sintomatologa destaca: Sndrome X frgil: es un trastorno que ocasiona retraso mental. Es la primera causa hereditaria de retraso mental y la segunda asociada a factores genticos luego del sndrome de Down, siendo este ltimo de origen congnito (no necesariamente heredado).

Este trastorno ocasiona una clase de mutacin poco habitual: una secuencia reiterada de tres letras del cdigo del ADN, llamada repeticin de triplete. Cuanto mayor sea el nmero de repeticiones, ms alta ser la probabilidad de que el afectado sufra mayores alteraciones patolgicas. El SXF resulta, en particular, de un defecto en un gen llamado FMR1. El defecto en este gen es una repeticin del trinucletido CGGn (triplete Citosina-Guanina-Guanina), en una parte del mismo que regula su expresin. Cuando este grupo de tres nucletidos se amplifica (se repite) ms de 200 veces, se extingue la expresin del gen o, en otras palabras, se apaga el gen, producindose as lo que conocemos como sndrome del X frgil. Las caractersticas fsicas tpicas del sndrome de X frgil incluye cara larga, orejas prominentes y testculos grandes (macroorquidismo). Sin embargo, a menudo los nios pequeos tienen esas caractersticas. La cara alargada y el macroorquidismo usualmente no son notables sino hasta la pubertad. Al menos 25-30% de los nios pequeos pueden no tener las caractersticas tpicas faciales del sndrome de X frgil. Algunas veces estos nios son diagnosticados como afectados de otras enfermedades, tales como autismo, sndrome de Sotos (gigantismo cerebral), sndrome de Tourette, sndrome de Prader Willi o sndrome de Pierre Robin (tambin llamado complejo o secuencia de Pierre Robin). El fenotipo fsico de los nios pequeos incluye usualmente hiperextensibilidad de los dedos, piel laxa, pie plano, presentando usualmente retardo en el lenguaje o sntomas de desatencin. En todos los nios que presenten retraso mental o autismo de etiologa desconocida debe ser descartado el sndrome de X frgil. Tambin deberan ser estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje, con caractersticas fsicas o conductuales del sndrome de X frgil. El fenotipo conductual del sndrome de X frgil incluye pobre contacto visual, rechazo al tacto, aleteo, mordisqueo de manos, y timidez o ansiedad social. Aproximadamente del 15 al 30% de los nios con X frgil tienen autismo y aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el sndrome de X frgil. Las nias con X frgil usualmente presentan timidez, ansiedad social, dificultades con las matemticas en la escuela, y problemas de atencin. Las rabietas son comunes en la niez temprana. Los comportamientos explosivos o de agresin pueden ser un problema en la adolescencia para aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatmicos en el cerebro de individuos con el sndrome de X frgil incluyen un agrandamiento del ncleo caudado, del hipocampo, y ventrculos laterales. El vermis cerebeloso es ms pequeo de lo normal. El tamao del cerebelo est correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la funcin ejecutiva.8 Ciertos diagnsticos psiquitricos, incluyendo el Sndrome de Asperger, trastornos evitativos de la niez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo selectivo, tambin deben ser considerados para pruebas de ADN. Caractersticas ms frecuentes Caractersticas fsicas tpicas del SXF: cara alargada, frente prominente, mentn pronunciado, grandes orejas Retraso mental Hiperactividad Problemas de atencin Aleteo con los brazos Contacto visual escaso Hablar reiterativamente Articulaciones hiper-extensibles Testculos grandes Orejas prominentes

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