dr. JUARA. P.L.

H HORMON INSULIN

PENDAHULUAN Pulau Langerhans pankreas menyekresikan insulin dari se1-B, glukagon dari selA dan somatostatin dari sel-D. Insulin merupakan protein pertama yang rangkaian asam aminonya telah ditetapkan oleh Brown (1955). Terdiri atas dua rantai peptida (A dan B, masing-masing 21 dan 30 asam amino) yang dihubungkan oleh dua jembatan disulfida.

Sintesis dan Sekresi Insulin disintesis sebagai prekursor (praproinsulin) di dalam retikulum endoplasmik. Praproinsulin ditransportasikan ke badan Golgi yang praproinsulinnya mengalami modifikasi post-translational dalam bentuk pemecahan proteolitik menjadi proinsulin dan C-peptida. Disimpan dalam benluk granul di dalam sel-B pulau pankreas. Sekresi normal berpulsasi setiap 15-30 menit. Faktor utanra yang mengontrol sintesis dan sekresi insulin adalah kadar gula darah. Sel-B merespon terhadap konsentrasi glukosa absolut dan juga terhadap perubahan laju glukosa darah. Perangsang pelepasan insulin (selaln glukosa) adalah asam amino (terutama arginin dan leusin), sistem saraf parasimpatik, glukagon, dan berbagai hormon saluran cerna serta obat sulfonilurea. Ini terjadi pada fase pertama pelepasan insulin. Hormon saluran cerna yang merangsang sekresi insulin adalah gastrin, sekretin, kolesistokinin, gastic-inhibitory polypeptide (GTP), dan peptida yang berkaitan dengan

enterogltikagon, seperti glucagon-like peptide (GLP) dan GLP, (amida dari fragmen GLP) yang dilepaskan pada waktu makan. Hal ini menerangkan mengapa glukosa oral menyebabkan pelepasan insulin lebih besar dari pada pemberian glukosa intravena. Pelepasan insulin dihambat oleh sejumlah hormon peptida, seperti somatoitatin, galanin (suatu aktivator endogen kanal K+ yang sensitif terhadap ATP), dan oleh sistem saraf simpatik. Adrenalin meningkatkan glukosa darah dengan jalan menghambat pelepasan insulin dari pankreas (melalui reseptor- 2) dan meningkatkan glikogenolisis melalui reseptor- 2 pada otot rangka dan hati. Kira-kira seperlima dari insulin yang disekresi per hari disimpan di dalam pankreas orang dewasa (+ 5 mg), dan konsentrasi plasma rerata setelah semalaman puasa adalah 20-50 pmol/l. Insulin yang disekresikan ke dalam sirkulasi vena porta

dr. JUARA. P.L.H dan dalam keadaan puasa, konsentrasinya dalam vena porta kira-kira tiga kali lebih tinggi dari pada yang tertinggal dalam sirkulasi, yang menunjukkan adanya klirens hepatik. Perbandingan ini akan meningkat menjadi 10:1 setelah pankreas dirangsang oleh glukosa.

Efek Insulin Insulin merupakan hormon perantara yang mengontrol metabolisme, serta mempunyai pengaruh pada hati, otot, dan lemak.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Karbohidrat Insulin memengaruhi metabolisme glukosa pada semua jaringan, terutama hati dengan cara menghambat glikogenolisis dan glukoneogenesis dan merangsang sintesis glikogen. Insulin juga meningkatkan pemakaian glukosa (glikolisis). Semua efek ini meningkatkan simpanan glikogen hati. Pada otot, tidak seperti pada hati, ambilan glukosa lambat dan laju langkah metabolisme karbohidrat terbatas. Efek utama insulin adalah meningkatkan fasilitas transportasi glukosa melalui transporter Glut-4, dan merangsang sintesis glikogen dan glikolisis. Insulin meningkatkan ambilan glukosa melalui Glut-4 di dalam jaringan adiposa sama seperti di otot, dengan meningkatkan metabolisme glukosa. Salah satu hasil produk akhir metabolisme glukosa pada jaringan adiposa adalah gliserol, yang diesterifikasi dengan asam lemak membentuk trigliserida sehingga memengaruhi juga metabolisme lemak.

Efek Insulin Terhadap Metabolisme Lemak Insulin meningkatkan sintesis asam lemak dan pembentukan trigliserida dalam jaringan adiposa, dan menghambat lipolisis, sebagian melalui defosforilasi (inaktivasi) lipase. Juga menghambat kerja lipolitik adrenalin, GH, dan glukagon dengan menghambat efeknya pada adenilat siklase. Insulin juga menyebabkan lipogenesis di hati.

dr. JUARA. P.L.H Efek Insulin Terhadap Metabolisme Protein Insulin merangsang ambilan asam amino ke dalam otot dan meningkatkan sintesis protein. Juga menurunkan katabolisme protein dan menghambat oksidasi asam amino di hati.

Efek Metabolik Insulin yang Lain Efek metabolik insulin yang lain adalah transpor K+, Ca2+, nukleosida, dan fosfat anorganik ke dalam se1. Metabolisme Karbohidrat Sel hati glukoneogenesis glikogenolisis glikolisis glikogenesis lipogenesisi lipolisis pemecahan protein sintesis triglaserida sintesis asam lemak lipolisis Protein ambilan as.Amino sintesis protein Sel lemak ambilan glukosa sintesis gliserol Otot ambilan glukosa glikolisis glikogenesis

Lemak

Efek Insulin Jangka Lama Sebagai tambahan efek perantara pada metabolisme, insulin mempunyai efek jangka lama dengan meningkatkan atau menurunkan sintesis enzim, insulin merangsang enzim yang perlu untuk glikolisis dan menghambat enzim yang perlu untuk glukoneogenesis. lnsulin merupakan hormon anabolik, terutama selama perkembangan janin, insulin juga merangsang proliferasi sel dan dilibatkan dalam perkembangan dan pertumbuhan somatik dan visceral.

DIABETES MELITUS Diabetes melitus adalah gangguan metabolik kronis yang ditandai dengan kadar gula darah lebih dari normal-hiperglikemia (glukosa plasma puasa >7,0 mmol/l, atau glukosa plasma setelah makan 2 jam >10 mmol/l) yang disebabkan oleh defisiensi insulin dan,/atau resistensi insulin. Hiperglikemia terjadi karena keluaran glukosa hati tidak terkontrol dan pengambilan giukosa oleh otot rangka berkurang dengan

dr. JUARA. P.L.H pengurangan sintesis glikogen. Jika ambang ginjal untuk reabsorpsi glukosa terlewati, glukosa banyak terdapat dalam urine (glycoruria) dan menyebabkan diuresis osmotik (polyuria) yang kemudian dapat menimbulkan dehidrasi, haus, dan banyak minum (polyrlipsia). Defisiensi irsulin dapat menyebabkan pemborosan yang disebabkan oleh peningkatan pemecahan dan pengurangan sintesis protein. Ketosis dapat terjadi dengan ketiadaan insulin karena adanya percepatan pemecahan lemak menjadi CoA. Dengan ketiadaan metabolisme karbohidrat aerobik, asetil CoA dikonversi anaerobik menjadi asetoasetat, -hidroksibutirat, dan aseton. Ada dua tipe diabetes melitus: 1. Diabetes tipe 1. (insulin-dependent diabetes mellitus-IDDM-atau juvenile onset diabetes). Diabetes tipe 1 merupakan defisiensi insulin absolut sebagai akibat destruksi sel- autoimmun dan kalau tidak diberikan terapi insulin penderita akan meninggal karena ketoasidosis. penderita biasanya muda (anak-anak atau dewasa muda) dan tidak gemuk. Diabetes tipe ini bersifat menurun. 2. Diabetes tipe 2 (non-insulin-dependent diabetes mellitus-NIDDM-atau maturity onset diabetes). Diabetes tipe 2 disebabkan karena resistensi insulin dan gangguan pengaturan sekresi insulin penderitanya biasanya gemuk dan biasanya timbul setelah dewasa, insidennya meningkat secara progesif dengan umur karena fungsi sel- menurun. Pengobatan dimulai engan diet, obat hipoglikemik oral atau insulin.

Macam-Macam Sediaan lnsulin Sediaan insulin tersedia dari berbagai sumber hewan (babi dan sapi) dan dari tknologi rekombinan DNA manusia (sekarang lebih banyak digunakan karena kurang bersifat antigenik). Molekul insulin mempunyai wakyu paruh hanya beberapa menit di dalam sirkulasi sehingga banyak sediaan yang digunakan untuk penderita diabetes diformulasikan sedemikian rupa agar hormon yang dilepaskan ke dalam sirkulasi lambat. Tersedia 3 beniuk berdasarkan lama kerjanya: masa kerja singkat, masa kerja sedang, dan masa kerja lama.

Insulin Kerja Singkat Reguler insulin. Prompt insulin zinc suspension (semilente).

dr. JUARA. P.L.H 1. Setelah pemberian menyebar luas sebagai hormon Bebas pada cairan ekstraselular. 2. Pemberian secara subkutan yang efeknya mulai timbul dalam waktu 1/2-1 jam, kadar puncak dicapai daram waktu 2-3 jam dan efeknya berlangsung 5-8 jam dan sampai 14 jam untuk semilente. 3. Juga dapat diberikan secara intravena bagi penderita yang memerlukan pengobatan segera (ketoasidosis) dan dalam keadaan tidat sadar. Efek mulai timbul dalam waktu 10-30 menit, kadar puncak dicapai dalam waktu -1 jam dan efeknya berlangsung 1-2 jam.

Insulin Kerja Sedang Suspensi insulin isopan (Neutral-protamine-Hagedorn-NPH insulin). Lente insulin. 1. Pemberian hanya secara subkutan, efek mulai timbul dalam waktu 1-1 jam, kadar puncak dicapai dalam waktu 8-12 jam, dan efeknya berlangsung 18-24 jam. 2. Lente insulin adalah kombinasi 70% ultralente dan 30% semilente.

Insulin Kerja Lama PZl (Protamin Zinc Insulin). Ultralente insulin (Insulin Zinc Suspension Extended) 1. Di sini ditambahkan zink klorida atau protamin sulfat untuk menurunkan solubilitas dan memperlambat absorpsi sehingga efeknya dapat berlagsung lama. 2. Biaya digunakan dalam gabungan dengan insulin kerja singkat 3. Pemberian secara subkutan, efek rnulai timbul dalam waktu 4 jam, kadar puncak dicapai dalam waktu 14-20 jam, dan efeknya berlangsung 30 jam.

lndikasi Klinik Insulin 1. Penderita diabetes tipe 1 yang memerlukan pengobatan jangka lama insulin. 2. Penderita diabetes tipe 2 yang juga memerlukan pengobatan jangka lama insulin. 3. Pengobatan singkat insulin pada penderita diabetes tipe 2 yang memerlukan insulin atau adanya gangguan toleransi glukosa pada keadaan infeksi, infark miokard, kehamilan, dan selama operasi besar.

dr. JUARA. P.L.H Efek Samping 1. Efek samping utama insulin adalah hipoglikemia. Ini dapat menyebabkan kerusakan otak. Terapi insulin intensif dapat menyebabkan hipoglikemia berat 3x lebih tinggi. Terapi hipoglikemia adalah minum air gula atau jika penderita tidak sadar dapat diberikan glukosa intravena atau glukagon intramuskular. 2. Hiperglikemia kambuhan (Sontogyi effect) yang disebabkan oleh pemberian insulin berlebihan. Ini adalah akibat dari insulin-opposing atau counter-regulatory hormones dalam respons terhadap insulin yang menimbulkan hipoglikemia. Dapat menimbulkan hiperglikemia sebelum sara pan yang mengikuti serangan hiperglikemia selama tidur fajar. Perlu mengenal ini untuk mencegah kesalahan dosis insulin pada situasi ini. 3. Alergi terhadap insulin berupa reaksi lokal atau sistemik. Jarang terjadi resisiensi insulin yang berat sebagai konsekuensi pembentukan antibodi. Hal ini lebih sering terjadi pada penderita yang mendapat insulin yang berasal dari hewan. Insulin dari manusia (Human rekombinnn DNA) kurang bersifat immunogenik dari pada insulin yang berasal dari hewan

GLUKAGON Glukagon merupakan rantai tunggal polipeptida dari 2l residu asam amino.

Sintesis dan Sekresi Glukagon terutama disintesis oleh sel-A pulau Langerhans, dan juga didalam lambung. Strukturnya homolog dengan hormon saluran cerna, seperti sekretin, peptida intestinal, dan peptida inhibitor lambung. Salah satu rangsangan fisiologi terhadap sekresi glukagon adalah asam amino, terutama arginin dalam plasma. Sekresi glukagon dirangsang oleh kadar rendah glukosa serta dihambat oleh konsentrasi tinggi glukosa dan asam lemak dalam plasma. Aktivitas saraf simpatik dan adrenalin yang bersikulasi akan merangsang pelepasan glukagon melalui adrenoseplor- . Aktivitas saraf parasimpatik juga meningkatkan sekresi, sedangkan somatostatin, yang dilepaskan dari sel-D, menghambat pelepasan glukagon.

dr. JUARA. P.L.H Efek Glukagon Glukagon bekerja pada reseptor spesifik bersama dengan rangsangan G-protein terhadap adenilat-siklase, dan kerjanya mirip dengan adrenoseptor- yang

diperantarai adrenalin. Tidak seperti adrenalin, efek metabolik glukagon lebih kuat dari pada efek kardiovaskulernya. Efek metabolik glukagon lebih aktif di hati, sedangkan adrenalin lebih aktif pada otot dan lemak. Glukagon bekerja pada hati untuk merangsang pemecahan glikogen dan glukoneogenesis, dan menghambat sintesis glikogen dan oksidasl glukosa. Oleh karena itu, terjadi peningkatan glukosa darah. Glukagon menyebabkan lipolisis di sel hati dan lemak (dihasilkan asam lemak sehingga meningkatkan glukoneogenesis), serta katabolisme protein di otot. Kerjanya pada iaringan target berlawanan dengan insulin. secara paradoks, glukagon meningkatkan pelepasan insulin. Penggunaan Klinik Gukagon dapat diberikan secara intramuskuler atau subkutan atau intravena pada : 1. Pengobatan hipoglikemia secara intramuskuler pada penderita yang tidak sadar. Kontras dengan pemberian glukosa intravena yang dapat dilakukan oleh pasangannya atau kru ambulans. 2. Menguatkan kontraksi jantung (positive inotropic action) pada gagal jantung akut yang disebabkan oleh pemakaian antagonis adrenoseptor- yang sembrono.