Abstrak: Sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) pada orang dewasa dikaitkan dengan berbagai faktor pencetus, sering

tidak secara langsung melibatkan paru-paru, dan memiliki angka kematian terkait 50-80%. ARDS hampir selalu dikaitkan dengan sepsis, baik sebagai faktor memulai atau sebagai komplikasi sekunder, yang meningkatkan ekspresi dari sejumlah sitokin berdampak pada beberapa sistem selular. Secara khusus, aktivasi neutrofil diasingkan dalam sirkulasi paru oleh proses ini, menyebabkan pelepasan radikal bebas dan spesies oksigen reaktif (ROS), semakin dianggap sebagai zat kunci modulasi disfungsi endotel dan gangguan bertanggung jawab atas manifestasi klinis utama dari sindrom. Di sini kita membahas secara singkat patofisiologi ARDS dan dampaknya atas kontrol pembuluh darah paru, asal-usul biologis radikal bebas dan ROS lainnya yang terlibat, mekanisme efek merusak mereka, kontribusi mereka terhadap modifikasi mekanisme kontrol vaskular paru pada cedera paru-paru dan kemungkinan terapi perspektif. Sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) pada orang dewasa ditandai dengan hipoksemia refraktori dengan adanya infiltrat paru bilateral di dada radiografi [1]. ARDS dikaitkan dengan berbagai faktor pencetus, sering tidak secara langsung melibatkan paru-paru, dan memiliki angka kematian terkait 50-80%. ARDS dapat hasil dari kondisi klinis yang beragam seperti aspirasi lambung, politrauma, pankreatitis, syok hemoragik, luka bakar, keracunan oksigen dan operasi yang melibatkan cardiopulmonary bypass. ARDS hampir selalu dikaitkan dengan sepsis, baik sebagai faktor memulai atau sebagai komplikasi sekunder, yang melalui aksi lipopolisakarida bakteri, meningkatkan ekspresi dari sejumlah sitokin mengaktifkan komplemen dan air terjun koagulasi. Perubahan ini berdampak pada beberapa sistem seluler, termasuk beredar dan penduduk sel fagosit paru. Aktivasi neutrofil diasingkan dalam sirkulasi paru oleh proses ini, menyebabkan pelepasan radikal bebas dan spesies oksigen reaktif (ROS), yang semakin dianggap sebagai zat kunci modulasi kerusakan endotel vaskular paru yang mencirikan ARDS (gbr. 1). Hasil disfungsi endotel dan gangguan bertanggung jawab atas manifestasi klinis utama dari sindrom. Di sini kita membahas secara singkat patofisiologi ARDS dan dampaknya atas kontrol pembuluh darah paru, asal-usul biologis radikal bebas dan ROS lainnya yang terlibat, mekanisme efek merusak mereka, kontribusi mereka terhadap modifikasi mekanisme kontrol vaskular paru pada cedera paru-paru, dan kemungkinan perspektif terapeutik. Patofisiologi ARDS Studi awal meneliti karakteristik cairan edema paru, dan studi isotop yang lebih baru telah menunjukkan bahwa peningkatan permeabilitas kapiler alveolar manamana dalam ARDS dan derajat yang lebih rendah dari cedera paru akut (ALI). Meskipun beratnya hipoksemia memiliki pengaruh pada hasil, tidak dengan sendirinya merupakan tanda prognostik yang merugikan dan mayoritas pasien

dengan ARDS mati kematian nonrespiratory, terutama dari kegagalan organ multiple (MOF). Karena itu nampaknya bahwa ARDS hanya mewakili manifestasi paru dari penghinaan panendothelial, yang dapat mengakibatkan pembentukan edema interstitial di sebagian sistem organ, menyebabkan gangguan oksigenasi jaringan, sebagian melalui efek langsung pada difusi, tetapi juga melalui efek buruk pada kontrol mikrovaskuler dalam mikrosirkulasi regional.
Pulmonary circulation in ARDS

Peningkatan permeabilitas mikrovaskuler paru adalah refleksi dari kerusakan pada endotel paru. Seperti dalam sirkulasi sistemik, sel endotel mempengaruhi tonus pembuluh darah paru, merilis beberapa vasokonstriktor dan zat vasodilator, serta agen yang mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi sel dalam pembuluh dinding [2]. Banyak agen vasodilator mengerahkan tindakan mereka melalui mekanisme endotelium-dependen. Dengan demikian, ketika membahas tindakan obat pada pembuluh paru, penting untuk mempertimbangkan efeknya pada kedua sel otot polos pembuluh darah endotel dan paru. Dalam ALI / ARDS, alveolar pembentukan edema dapat langsung mengganggu oksigenasi, tetapi tampaknya bahwa ventilasi (V ') / perfusi (Q') mismatch dapat menjelaskan sebagian jika tidak semua hipoksemia refraktori characterisitc. Ini pada gilirannya hampir pasti disebabkan oleh hilangnya vasokonstriksi paru hipoksia (HPV), refleks fisiologis yang menjamin V '/ Q' pencocokan terjadi bahkan di hadapan kerusakan paru lokal. Selain itu, ada bukti di kedua model hewan dan penyelidikan klinis bahwa pasien dengan ALI / ARDS mengembangkan peningkatan resistensi vaskuler paru (PVR), tingkat yang mungkin memiliki makna prognostik. Intervensi terapi yang ideal di ALI / ARDS karena itu akan mengurangi PVR, meningkatkan V '/ Q' pencocokan dengan mengurangi shunt dan menyebabkan penurunan permeabilitas membran alveolar-kapiler. Banyak upaya untuk farmakologi memanipulasi sirkulasi paru-paru pada pasien dengan ARDS karena itu telah dibuat [3], tetapi tidak ada yang belum terbukti memberikan pengaruh yang menguntungkan pada kematian. Selain itu, vasodilator intravena biasanya menyebabkan pertukaran gas memburuk [4].
Free radicals in ALI/ARDS

Radikal bebas biasanya spesies reaktif, ditandai dengan kepemilikan satu atau lebih elektron tidak berpasangan (e-) (gbr. 2). Pentingnya biologis mereka dalam berbagai bentuk modulasi cedera jaringan, serta molekul sinyal, semakin jelas. Dengan demikian, sejumlah laporan menunjukkan bahwa peningkatan produksi radikal bebas yang dikombinasikan dengan kapasitas antioksidan penurunan jaringan pembuluh darah paru dapat berkontribusi pada prognosis pasien dengan ARDS. Mereka hampir pasti memberikan kontribusi pada kerusakan pembuluh darah terlihat pada sepsis, atau setelah iskemia / reperfusi yang melekat dalam proses yang mendasari ARDS, operasi memerlukan bypass jantung dan paru-paru transplantasi prosedur [untuk review lihat 5]. Radikal bebas juga mungkin terlibat

dalam regulasi nada vasomotor, dengan bertindak pada sel otot halus endotel dan pembuluh darah. Apakah mereka berpartisipasi dalam regulasi nada arteri dalam kondisi normal adalah kepentingan saat ini untuk kita, tetapi, belum, diketahui.

Free radicals, ROS, and reactive nitrogen species (RNS)

Radikal bebas, ROS, dan spesies nitrogen reaktif (RNS) Radikal bebas seperti superoksida radikal (O 2 -) dan radikal hidroksil (OH ) mengandung e-sedangkan ROS seperti hidrogen peroksida (H2O2) dan hidroperoksida organik (Rooh ) tidak (gbr. 2). Radikal dapat bereaksi dengan radikal lainnya menggabungkan e-atau, jika cukup reaktif, dengan molekul nonradical. Ketika yang terakhir adalah asam lemak tak jenuh ganda, serangan radikal dapat menyebabkan inisiasi reaksi berantai radikal bebas [untuk review lihat 6]. Karena radikal bebas yang paling dalam sistem biologis bereaksi cepat dengan molekul oksigen berlimpah (O2), sejumlah besar ROS telah diidentifikasi (Tabel 1). Reduksi univalen O2, yaitu penambahan satu elektron untuk O2, menghasilkan O 2 -, sebuah produk sampingan dari metabolisme aerobik normal. O 2 - adalah agen mengurangi baik tetapi molekul pengoksidasi miskin yang nasibnya, dan reaktivitas sangat tergantung pada kondisi lingkungan di mana terbentuk. O 2 - dengan cepat dilemahkan oleh superoksida dismutase (Sods) [7], atau dengan mereaksikan dengan radikal dan endogen vasodilator nitrat oksida bebas (NO ) (gbr. 2). O 2 -/NO interaksi bahkan lebih cepat dari itu dengan Sods, dan dengan demikian membatasi efek vasodilatasi dimediasi oleh NO . Reaksi ini menghasilkan kuat oksidan, peroxynitrite (ONOO-) [8] disebut sebagai RNS (tabel 1). ONOO-mungkin intrinsik beracun, atau mungkin terurai untuk membentuk oksidan kuat lainnya, dengan reaktivitas mirip dengan OH (gbr. 2). Namun, interaksi antara O 2 - dan NO mungkin tidak selalu merugikan biologis. Beberapa percobaan telah menunjukkan bahwa NO dapat melindungi terhadap kerusakan oksidatif ketika O 2 - yang dihasilkan [untuk review lihat 9]. Dua molekul O 2 - dikurangi, baik secara spontan, atau dengan SOD-katalis dismutasi untuk membentuk O2 dan H2O2, yang juga banyak dibentuk oleh twoelectron langsung pengurangan O2 selama banyak reaksi enzimatik. H2O2 adalah molekul bermuatan bahwa, tidak seperti O 2 - bisa masuk sel dalam banyak cara yang sama seperti air (H2O). H2O2 adalah molekul relatif stabil, kecuali ion logam transisi (seperti zat besi yang rendah massa molekul atau tembaga) yang hadir. Dengan demikian, dengan adanya garam besi, H2O2 diurai untuk menghasilkan yang sangat reaktif OH dengan reaksi Fenton [10]. Pentingnya O 2 - dalam reaksi ini adalah untuk memberikan H2O2 oleh reaksi dismutasi, dan bertindak sebagai reduktor besi dengan mengubah ion besi ke keadaan besi (sering disebut sebagai O 2 - didorong Fenton kimia). OH adalah produk utama

yang radiolisis (homolysis) H2O oleh radiasi pengion [untuk review lihat 6], dan sembarangan dalam reaktivitas biologis mereka, menyerang setiap molekul hadir di situs mereka pembentukan. Asam hipoklorit (HOCl), oksidan kuat terbentuk dari H2O2 dan ion klorida oleh myeloperoxidase dilepaskan dari granula neutrofil semakin diakui sebagai spesies utama dalam merusak sistem biologis [11].
Production and regulation of free radicals in cells

Radikal bebas secara biologis diproduksi dalam sel oleh reaksi transfer elektron, dan berfungsi sebagai sinyal dan utusan molekul [6, 12]. Beberapa enzim bahkan memanfaatkan intermediet radikal bebas pada situs aktif mereka selama katalisis. Dengan demikian, O 2 - dihasilkan oleh fagosit aktif sebagai bagian dari sistem pertahanan mikroba [13]. Selama metabolisme normal, O 2 - terus-menerus terbentuk selama oksigenasi hemoglobin, dan melalui kebocoran dari rantai transpor elektron. The disengaja produksi radikal bebas disimpan ke minimum dengan transfer elektron efisien, penghapusan enzymic, pembilasan dan dengan menjaga ion logam transisi erat diasingkan. Sistem tersebut terkoordinasi untuk menyediakan mekanisme pertahanan antioksidan biologis yang penting. Perlindungan tidak pernah dapat benar-benar efisien dan kerusakan oksidatif pada steady state rendah selalu dapat dideteksi. Produksi radikal bebas dalam sel dapat sangat meningkat dengan meningkatkan konsentrasi O2 dalam mikro, dan dengan pemberian "redoks-bersepeda" obat-obatan atau racun. Sumber seluler ROS jelas banyak dan meliputi: auto-oksidasi dan reduksi bersepeda molekul kecil, generasi oleh enzim, kebocoran dari rantai transpor elektron, hipo-dan hyperoxic negara, dan reoxygenation sindrom [6, ulasan tentang 14].
Oxidant-antioxidant balance

Dalam kesehatan yang normal, pembentukan oksidan yang seimbang dengan penghilangan mereka dengan antioksidan [untuk review lihat 15], zat yang ketika hadir pada konsentrasi rendah dibandingkan dengan mereka dari substrat teroksidasi, secara signifikan menunda, atau menghambat oksidasi bahwa substrat [6] . Plasma dan jaringan antioksidan dapat diklasifikasikan menjadi primer, sekunder, dan tersier pertahanan antioksidan [16]. Pertahanan primer terbaik didefinisikan sebagai orang yang mencegah pembentukan radikal. Sifat pengikat besi dari transferin dan laktoferin memenuhi peran tersebut dalam cairan ekstraselular, karena besi benar melekat pada situs afinitas tinggi mengikat protein ini tidak lagi mengkatalisis pembentukan radikal. Pertahanan sekunder menghapus, atau menonaktifkan, dibentuk ROS. Dalam beberapa kasus ini mungkin sistem enzim seperti SOD, katalase dan glutation (GSH) peroksidase, atau rendah molekul massa molekul seperti vitamin E, askorbat dan GSH. Pertahanan Tersier beroperasi untuk menghapus dan memperbaiki molekul yang rusak secara oksidatif, dan sangat penting untuk asam deoksiribonukleat (DNA).

Tiga bentuk SOD secara fisiologis hadir: tembaga-seng (CuZn)-SOD dalam sitoplasma, mangan (MT) - SOD dalam mitokondria, dan ekstraseluler (EC)-SOD, bentuk utama dalam matriks ekstraseluler. Tergantung pada kondisi dan konsentrasi, SOD dapat melindungi NO dari inaktivasi oleh O 2 - [17], dan diperlukan untuk pelepasan biologis aktif NO [18]. Kehadiran SOD sepanjang jalur difusi NO sel-sel otot polos pembuluh darah juga harus meningkatkan biologis aktif paruh, dan mendukung fungsi untuk EC-SOD sebagai mediator NO Kegiatan dalam pemeliharaan rendah tonus pembuluh darah paru [19]. Distribusi EC-SOD menunjukkan bahwa peran spesifik mungkin termasuk perlindungan permukaan sel endotel dari stres oksidatif. Sel memiliki sistem redoks yang menjaga konsentrasi tinggi mengurangi GSH, yang bisa digunakan untuk detoksifikasi hidroperoksida H2O2 dan lemak. Sintetase GSH, dan peroksidase reduktase enzim biasanya menjaga tingkat GSH tinggi dan teroksidasi GSH (GSSG) tingkat rendah. Selama periode stres oksidatif, GSH diubah menjadi GSSG, yang dapat diubah kembali menjadi GSH GSH oleh reduktase. Detoksifikasi H2O2 dalam cara ini mengarah ke akumulasi GSSH. Karena konsentrasi tinggi GSSG bisa sitotoksik, yang dengan cepat dihapus dari sel. Katalase merupakan enzim penting yang mengurangi H2O2 ke H2O, menghapus perantara kunci dalam pembentukan OH dan HOCl. Isi katalase paru-paru, bagaimanapun, adalah rendah [6, 20, 21], dan pertahanan pelindung lainnya beroperasi.

Seperti disebutkan sebelumnya, pertahanan sekunder meliputi molekul enzimatik dan nonenzimatik. Efisiensi molekul nonenzimatik mungkin terbatas, karena mereka sering dikonsumsi selama peran mereka pemulungan. Dalam membran sel, -tokoferol (vitamin E) memainkan peran penting dalam melindungi pemulungan asam lemak tak jenuh ganda (PUFA), serta berkontribusi terhadap struktur membran [22]. Banyak molekul lain yang dapat mencegat atau "mengais" radikal bebas, dan ini termasuk: asam askorbat; GSH, vitamin A, albumin, glukosa, bilirubin, dan asam urat, meskipun peran biologis mereka tepat, sebagai antioksidan, tetap menjadi topik diskusi.
Control of cellular antioxidant capacity

Hasil kerusakan oksidatif dari stres oksidatif ketika ketidakseimbangan dalam keseimbangan oksidan-antioksidan berkembang [23], melalui penurunan regenerasi kapasitas antioksidan atau dalam hubungan dengan peningkatan produksi ROS. Sebagai protein, antioksidan tingkat enzim yang jelas di bawah kontrol genetik, tetapi dalam sel eukariotik ekspresi mereka tidak baik ditandai. Ditumpangkan pada sistem ini adalah sistem pelindung diinduksi melibatkan stres oksidatif, atau heat shock protein. Sangat mungkin bahwa beberapa sistem perlindungan antioksidan ini diatur oleh sitokin. Dengan demikian, interleukin (IL) -1 dan tumor necrosis factor (TNF)- selektif menginduksi aktivitas Mn-SOD tanpa mempengaruhi ekspresi enzim antioksidan lainnya [24]. Sebaliknya, pada tikus terkena hyperoxia, kegiatan berbagai enzim termasuk Mn-SOD, CuZn-SOD, katalase, peroksidase dan GSH yang meningkat IL-1 dan TNF- [25].

Involvement of ROS in acute lung injury

Kontribusi tujuan dari radikal bebas dengan peraturan fisiologis normal tonus pembuluh darah paru tetap menjadi topik yang menarik penelitian yang cukup. Namun, ada bukti yang cukup untuk mendukung peran merugikan bagi ROS dalam kelainan pembuluh darah paru yang mencirikan ARDS [untuk review lihat 16]. Dalam model hewan, pembentukan edema dan vasokonstriksi diamati ketika sistem pembangkit oksidan, seperti xanthine oxidase ditanamkan di paru kelinci [26]. H2O2 muncul paling merusak sel endotel, dan kemudian menghasilkan OH [27-29]. Selain itu, O 2 - dapat, di bawah kondisi yang sesuai, bereaksi dengan NO untuk menghasilkan oksidan kuat, ONOO-[8], yang dapat protein nitrat, DNA dan lipid. Dalam manusia ALI / ARDS, pewarnaan imunohistokimia paru mengungkapkan residu nitrotyrosine, besarnya yang berkorelasi dengan keparahan cedera paruparu. Hal ini menunjukkan bahwa ONOO-merupakan oksidan penting dalam penyakit radang paru-paru [30]. Selain itu, ROS dapat juga secara tidak langsung berkontribusi terhadap generasi ALI / ARDS dengan menonaktifkan antiprotease dan menipis antioksidan. Dalam model paru-paru hewan perfusi terisolasi, baik H2O2 dan berasal oksidan mengurangi kegiatan anti-elastolytic paru dan sebagai hasilnya, peningkatan neutrofil elastase-dimediasi cedera paru-paru [31].
Damaging reactions of free radicals

Hampir semua molekul biologis diserang oleh radikal bebas yang memiliki reaktivitas OH. Membran sel kaya PUFA, yang sangat rentan terhadap kerusakan oksidatif, menghasilkan reaksi berantai radikal yang dikenal sebagai peroksidasi lipid. Penghancuran oksidatif PUFA membran sangat merusak: pertama, ia menghancurkan integritas membran, dan kedua, menghasilkan sejumlah besar produk peroxidic dan aldehydic yang sangat sitotoksik [untuk ulasan lihat 32]. Modifikasi oksidatif protein dapat menyebabkan gangguan fungsi atau menandai mereka untuk penghancuran cepat. DNA adalah target yang sangat sensitif untuk kerusakan oksidatif [untuk review lihat 33], karena modifikasi dapat menyebabkan pengenalan lesi mutagenik. Sel endotel pembuluh darah dan aorta paru terkena sampai 50 mM H2O2 tampilan bukti kerusakan DNA [34]. Temuan ini konsisten dengan pengamatan bahwa sel-sel dalam budaya memiliki redoks aktif besi dan tembaga ion yang terkait dengan DNA mereka [35]. Asam nukleat menyerang baik pada gula atau dasar, sehingga menimbulkan sejumlah besar produk dan kerusakan untai. Dalam kebanyakan sel, kerusakan DNA menyebabkan penghambatan sementara sintesis protein dan penangkapan pertumbuhan sel dalam kaitannya dengan induksi gen stres dan / atau gen penyandi enzim antioksidan dan protein yang terlibat dalam proses perbaikan [untuk review lihat 36]. Mekanisme yang tepat dari perubahan dalam ekspresi gen setelah stres oksidatif tidak didefinisikan dengan baik. Aktivasi transkripsi beberapa gen dalam respon terhadap stres oksidatif mungkin melibatkan sitokin seperti IL-1 dan TNF-

[37], yang diinduksi dalam berbagai jenis sel terkena ROS, dan untuk meningkatkan ekspresi gen antioksidan [24, 25]. Sitokin memainkan peran kompleks dalam cedera jaringan radikal bebas yang diinduksi, karena mereka dapat mengganggu keseimbangan oksidan / antioksidan, dengan mengaktifkan inflamasi sel, dan dengan menginduksi antioksidan [25].
Effects of ROS on pulmonary vascular endothelial cells

Hal ini semakin jelas bahwa sirkulasi paru-paru bukan hanya jalur pasif terlibat dalam pertukaran gas , tetapi merupakan sistem yang kompleks yang terdiri dari sel-sel yang sangat berbeda dengan fungsi khusus yang memainkan peran kunci dalam kesehatan dan penyakit . Sel endotel memainkan peran penting dalam mengatur tonus pembuluh darah [ 2 , 38 ] dan disfungsi endotel paru merupakan ciri dari ARDS [ 39 ] . Banyak bukti yang menunjukkan bahwa ROS dapat memediasi berbagai bentuk cedera endotel [ 40 ] . Di beberapa seluruh binatang dan model organ terisolasi , cedera endotel tampaknya neutrofil tergantung [ 41 , 42 ] . Activated neutrofil dapat mempengaruhi morfologi sel endotel dan metabolisme , dan ketika " prima " oleh endotoksin , dapat memulai sel endotel cedera membran . ROS tampaknya memediasi cedera endotel neutrofil tergantung di kedua in vivo dan in vitro model . Argumen untuk peran neutrophilderived ROS meliputi: perlunya kontak fisik antara endotelium dan neutrofil , ketidakmampuan neutrofil dari pasien dengan penyakit granulomatosa kronis menyebabkan respon endotel , demonstrasi produk peroksidasi lipid bertepatan dengan cedera , dan penghambatan netrofil efek oleh antioksidan [39 ] . ROS berasal dalam sel endotel juga dapat memediasi cedera endotel dalam ketiadaan neutrofil , khususnya di hyperoxic dan iskemia - reperfusi cedera , dan cedera langsung ke sel endotel oleh endotoksin [ 39 ] . Dalam aloksan -induced cedera paru-paru , pembengkakan endotel , vesiculation , dan vakuolisasi yang disebabkan oleh H2O2 dan generasi berikutnya OH [ 43 ] . Elektrolisis telah digunakan untuk mempelajari efek dari cedera radikal bebas pada sirkulasi paru utuh [ 44 ] , dengan memungkinkan pengiriman beberapa spesies pengoksidasi sangat ampuh langsung ke membran luminal endothelial . Pendekatan seperti menghindari keharusan untuk iskemia sebelumnya atau aktivasi neutrofil untuk menghasilkan radikal . Elektrolisis menginduksi selektif cedera endotel paru dengan asetilkolin gangguan ( endotel ) tergantung vasodilatasi , yang dapat dicegah dengan pemulung radikal bebas tertentu [ 44 ] . Mekanisme biokimia yang tepat yang terlibat dalam disfungsi endotel tetap tidak diketahui, tetapi terkait dengan biosintesis gangguan dan pelepasan NO . Ketika ROS mengubah rilis endotel NO , perubahan patofisiologi karakteristik ARDS terlihat [45]. Generasi H2O2 dan ROS lainnya dapat mengaktifkan fosfolipase (PL) A2, langkah awal dalam produksi metabolit asam arakidonat [26, 46]. Stres

oksidatif juga berhubungan dengan elevasi ion kalsium intraseluler [47]. O 2 menghambat sintesis prostasiklin, tromboksan tapi tidak (Tx) A2, dan mungkin merupakan kontraktor faktor yang diturunkan endotelium [48]. Interaksi O 2 - dan NO batas vasodilatasi, namun dalam prosesnya menghasilkan ONOO-. Jadi, stres oksidan muncul mempengaruhi reaktivitas vaskular dengan mengubah produksinya, pelepasan atau pengaruh faktor parakrin endothelially yang diturunkan melalui perubahan kalsium signaling dalam sel endotel [40].
Effects of ROS on pulmonary vascular smooth muscle

Efek langsung dari ROS pada otot polos pembuluh darah paru kurang jelas. O 2 - memiliki efek kontraktil yang lemah [48, 49], mungkin karena inaktivasi NO [50]. Selain itu, interaksi kimia antara NO dan O 2 - mengarah pada pembentukan ONOO-[8], yang memiliki reaktivitas biologis kompleks. Dengan demikian, melemaskan arteri paru sapi, sebagian dengan nitrosylating GSH jaringan yang kemudian melepaskan NO selama periode waktu yang lama [51], namun produksi persisten ONOO-dapat menyebabkan menipisnya tiol, dan karenanya perlindungan antioksidan, pada akhirnya menyebabkan cedera oksidatif dan gangguan fungsi fisiologis. Dalam hati tikus terisolasi perfusi, ONOO-menyebabkan vasodilatasi koroner. Paparan berulang berikut untuk konsentrasi tinggi, disfungsi pembuluh darah dan penghambatan relaksasi untuk senyawa vasodilator lainnya mengembangkan [52]. Sebaliknya, ONOO-merupakan dilator efektif arteri paru melalui polyadenosine synthase 5'-diphosphoribose Efek langsung dari ROS pada otot polos pembuluh darah paru kurang jelas. O 2 - memiliki efek kontraktil yang lemah [48, 49], mungkin karena inaktivasi NO [50]. Selain itu, interaksi kimia antara NO dan O 2 - mengarah pada pembentukan ONOO-[8], yang memiliki reaktivitas biologis kompleks. Dengan demikian, melemaskan arteri paru sapi, sebagian dengan nitrosylating GSH jaringan yang kemudian melepaskan NO selama periode waktu yang lama [51], namun produksi persisten ONOO-dapat menyebabkan menipisnya tiol, dan karenanya perlindungan antioksidan, akhirnya menimbulkan cedera oksidatif dan gangguan fungsi fisiologis. Dalam hati tikus terisolasi perfusi, ONOO-menyebabkan vasodilatasi koroner. Paparan berulang berikut untuk konsentrasi tinggi, disfungsi pembuluh darah dan penghambatan relaksasi untuk senyawa vasodilator lainnya mengembangkan [52]. Sebaliknya, ONOO-merupakan dilator efektif arteri paru melalui polyadenosine 5'diphosphoribose synthase (PARS) aktivasi [53]. Sebaliknya, H2O2 penyebab relaksasi precontracted terisolasi sapi cincin arteri intrapulmonary, independen mediator endothelially yang diturunkan [54]. Laporan yang saling bertentangan ada mengenai tindakan ROS pada otot polos arteri paru. Dosis tinggi H2O2 menyebabkan kontraksi reversibel endothelially-independen tikus otot polos arteri paru, disertai dengan beberapa kerusakan pada otot polos pembuluh darah [55]. O 2 -, neutrofil, dan

H2O2 diaktifkan menginduksi respon kontraktil dalam arteri paru. Neutrofil yang diinduksi kontraksi dimediasi melalui pelepasan produk siklooksigenase, sedangkan yang disebabkan oleh ROS, adalah tambahan dimodulasi melalui protein kinase C aktivasi [56, 57].
Biological origins of ROS involved in tissue damage