FRMACOS MODULADORES DE LA DOPAMINA

Prof. Dr. Carlos Davio CONSULTAS Email cardavio@ffyb.uba.ar

BIOSNTESIS DE CATECOLAMINAS

BIOSNTESIS Y METABOLISMO DE LA DOPAMINA

ESQUEMA DE LA SINAPSIS DOPAMINRGICA

LIBERACIN

ALMACENAMIENTO METABOLISMO

ALMACENAMIENTO

RECAPTACIN

UNIN A RECEPTORES

RECEPTORES DOPAMINRGICOS
En los aos 70s se estudi la distribucin de los receptores para dopamina y se plante la existencia de dos tipos de receptores dopaminrgicos, denominados D1 y D2, aunque no fue hasta 1988 cuando se clon el primer receptor dopaminrgico, el subtipo D2. Los ltimos aos se han caracterizado por el uso de diferentes estrategias experimentales para el estudio in situ e in vivo de los sistemas dopaminrgicos, as como de las caractersticas farmacolgicas y moleculares de los diferentes receptores para el neurotransmisor.

D2 D3 D4

D1 D5

Al presente han sido descriptos 5 tipos de receptores dopaminrgicos (GPCRs), divididos en dos familias D1 y D2. Familia D1 (subtipos D1 y D5) acoplados a protenas Gas y estimulan la formacin de AMPc. Familia D2 (D2, D3 y D4) inhiben la formacin de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a travs de canales dependientes del voltaje, efectos mediados tambin por protenas G (Gai y Gao).

CARACTERIZACIN FARMACOLGICA DE RECEPTORES DOPAMINRGICOS

DOPAMINA
Detectada por vez primera en el SNC en 1958
Diversas alteraciones en la transmisin dopaminrgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos del SNC, tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos psicticos que incluyen a la esquizofrenia y la dependencia a drogas como la anfetamina y la cocana.

Dopamina: neurotransmisor excitador del SNC

DESARROLLO DE FARMACOS DOPAMINRGICOS

EXCESO

PROCESOS
DOPAMINA

BIOSNTESIS ALMACENAMIENTO LIBERACIN RECAPTACIN METABOLISMO RECEPTORES ESPECFICOS

INHIBIDORES

AGONISTAS ANTAGONISTAS, AGONISTAS INVERSOS

DEFECTO

FARMACOS DOPAMINRGICOS
ANTAGONISTAS AGONISTAS
DIRECTOS INDIRECTOS

NEUROLPTICOS ESQUIZOFRENIA ANTIEMTICOS

FENOTIAZINAS TIOXANTENOS BUTIROFENONAS

ANTIPARKINSONIANOS

DIFENILBUTILPIPERIDINAS
ORTO-METOXIBENZAMIDAS DIBENZOHETEROAZEPINAS

ANTIPARKINSONIANOS
PRECURSORES BIOSINTETICOS

ANICOLINERGICOS

DOPAMINA

NO PASA BHE

Receptores perifricos especficos arterias renales, vasodilatacin

Receptores perifricos NO especficos AGONISTA ADRENRGICO (b1) CARDIOTNICOS

ANLOGOS CONFORMACIONALMENTE RESTRINGIDOS

N-metildopamina
agonista tan potente como la Dopamina

activo

inactivo

HIPOTESIS

AMINOHIDROXITETRALINAS

AGONISTAS DOPAMINRGICOS DIRECTOS

Precursor biosinttico Absorcin oral BHE transporte de aminocidos

INHIBIDORES NO PASAN BHE Inhiben actividad perisferica

L-aminocido aromtico descarboxilasa

DOPAMINA

LATENTIZACIN DE LA DOPAMINA
PROFRMACO LIPOFLICO
BIOPRECURSOR SELECTIVO SNC SISTEMA REDOX DERIVADO DIPIVALOILADO DIHIDROPIRIDINA

SAL DE
PIRIDINIO

AGONISTAS DOPAMINRGICOS DIRECTOS

DERIVADOS DEL CORNEZUELO DEL CENTENO

DERIVADOS SEMISINTTICOS

INHIBIDOR DE PROLACTINA

AGONISTAS DOPAMINRGICOS DIRECTOS

DERIVADOS SINTTICOS POR SIMPLIFICACIN ESTRUCTUAL DE ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DEL CENTENO

SELECTIVOS SOBRE RECEPTORES D2 COMO ANTIPARKINSONIANOS

AGONISTAS DOPAMINRGICOS INDIRECTOS

LIBERACIN DE DOPAMINA

SE ACUMULA EN SNC
ESTABLE Se elimina por orina sin metabolizacin previa

BHE

LIPOFILIA ELEVADA

AMANTADINA DOPAMINA

pKa = 10.8 pKa = 10.6

PROTONADA A pH FISIOLGICO

LIBERACIN DE DOPAMINA DE LAS VESCULAS DE ALMACENAMIENTO

AGONISTAS DOPAMINRGICOS INDIRECTOS

INHIBIDORES DEL METABOLISMO

Irreversibles selectivos
CH3 H3C N H HN
(R)-(+)-rasagilina

(R)-(+)-selegilina

O HO HO

O N
F
mofegilina

NH2

HO NO2
TOLCAPONA

CH3

CN HO NO2
ENTACAPONA

Irreversibles reversibles selectivos

O N N H Cl
RO-19-6327

NH2

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS
SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2

FENOTIAZINAS

TIOXANTENOS
BUTIROFENONAS

DIFENILBUTILPIPERIDINAS
ORTO-METOXIBENZAMIDAS

DIBENZOHETEROAZEPINAS

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS
SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2
FENOTIAZINAS

FARMACOMODULACIN

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS
SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2
FENOTIAZINAS
CADENA LATERAR DE 3 TOMOS DE CARBONO O DISTANCIA EQUIVALENTE ENTRE LOS NITROGENOS
ACORTAMIENTO DE LA CADENA LE CONFIERE MAYOR CARACTER COMO ANTIHISTAMINICO (H1)

REA
GRUPO FUNCIONAL O HETEROTOMO ATRAYENTE DE ELECTRONES

Alquilaminas

Alquilpiperidina

Alquilpiperazina

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS
SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2 FENOTIAZINAS
FARMACOMODULACIN

TIOXANTENOS

ISOMEROS GEOMETRICOS

CADENA LATERAR DE 3 TOMOS DE CARBONO O DISTANCIA EQUIVALENTE ENTRE LOS NITROGENOS

MAYOR ACTIVIDAD NEUROLEPTICA

MAYOR ACTIVIDAD
ANITHISTAMINICA

GRUPO FUNCIONAL O HETEROTOMO ATRAYENTE DE ELECTRONES

PROFARMACOS DERIVADOS DE ACIDOS GRASOS (Esteres de palmitato, decanoato, etc

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS
SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2
BUTIROFENONAS

BUTIROFENONA IMPRESCINDIBLE PARA LA ACCIN NEUROLPTICA

GRUPO AMINO TERCIARIO IMPRESCINDIBLE PARA LA ACCIN NEUROLPTICA

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS
SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2
BUTIROFENONAS
FARMACOMODULACIN

DIFENILBUTILPIPERIDINAS

ESQUIZOFRENIA

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS
SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2
ORTO-METOXIBENZAMIDAS
ANTIEMTICO POTENTE y ANESTSICO LOCAL y ANTIEMTICO ANESTSICO LOCAL MODERADO

ACCIN PERISFERICA MOTILIDAD INTESTINAL

ANTIEMTICO POTENTE y ANESTSICO LOCAL MODERADO

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS
SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2

ORTO-METOXIBENZAMIDAS

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS
SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2

ORTO-METOXIBENZAMIDAS
EJEMPLO DEL ENLACE DE HIDROGENO INTRAMOLECULAR EN LA ACCIN FARMACOLGICA

ACCIN PERISFERICA
MOTILIDAD INTESTINAL PROCINETICOS

ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS
NO TAN SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2
( y ANTICOLINRGICOS, ANTISEROTONINRGICOS, ANTIHISTAMINICOS, BLOQUEADORES GANGLIONARES)

DIBENZOHETEROAZEPINAS

DIBENZODIAZEPINAS, DIBENZOXAZEPINAS, DIBENZOTIAZEPINAS

Pelcula RECOMENDA: Spider, de David Cronenberg

Spider (2002)
TTULO ORIGINAL: Spider DIRECTOR: David Cronenberg REPARTO: Ralph Fiennes, Gabriel Byrne, Lynn Redgrave, Miranda Richardson, Philip Craig