TUGAS KIMIA MEDISINAL AGONIS DAN PEMBLOK SELEKTIF

Kelompok XIV :
Alfina Faizah Evarisky Prilly H Fachrunisa Fadila Asti 1041311169 1041211060 1041211061 1041211062

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI YAYASAN PHARMASI SEMARANG 2013

BAB I PENDAHULUAN Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, menghasilkan respons biologis yang spesifik pula. Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik molekul obat harus mempunyai faktor sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula. Interaksi obat-reseptor dapat membentuk kompleks obat-reseptor yang merangsang timbulnya respons biologis, baik respons agonis maupun antagonis. Agonis adalah zat yang berinteraksi menjadi bagian khusus pada sel, yaitu reseptor dan memberikan respon yang dapat diamati. Sedangkan antagonis menghambat efek agonis, tetapi tidak mempunyai aktivitas hayati sendiri dalam sistem tertentu itu. Pengetahuan tentang agonis dan antagonis penting untuk diketahui karena dapat digunakan untuk : a. Merancang kombinasi obat, terutama dalam formulasi obat di industri farmasi b. Pembuatan komposisi obat, terutama dalam pencampuran obat di apotek c. Merancang senyawa antagonis terhadap senyawa agonis endogen, seperti : metabolit-antimetabolit, antineurotransmiter. histamin-antihistamin dan neurotransmiter-

Berdasarkan fase kerja obat, senyawa antagonis dikelompokkan sebagai berikut : a. Antagonis Ketersediaan Farmasetik Antagonis ini menyebabkan ketersediaan obat dalam fase farmasetik menurun. b. Antagonis Ketersediaan Biologis Antagonis ini menyebabkan ketersediaan biologis obat menurun sehingga kadar obat dalam darah dan jaringan juga menurun c. Antagonis Farmakodinamik Antagonis ini mempengaruhi proses interaksi obat dengan reseptor spesifik, sehingga menurunkan respon biologis obat. Antagonis berperan pada proses biokimia penting atau melakukan pemblokan pada reseptor spesifik. Interaksi dapat bersifat reversibel, kompetitif atau irreversibel. Agonis dan antagonis kompetitif mempunyai afinitas terhadap reseptor yang sama dan yang berbeda adalah aktivitas intrinsiknya. Interaksi obat dengan tempat aktif atau reseptor berdasarkan pada keseimbangan dinamik antara sifat-sifat kimia obat dan reseptor. Oleh karena itu hubungan antara struktur kimia senyawa agonis dan antagonis kompetitif dibagi menjadi 3 yaitu: a. Metabolit dan Antimetabolit b. Agonis dan Pemblok Selektif c. Hubungan struktur Kimia Agonis dan Antagonis Ireversibel Selektif

BAB II ISI A. Agonis dan Pemblok Selektif Suatu fakta bahwa apabila struktur asetilkolin dipotong sehingga tinggal molekul tetrametil amonium, ternyata masih menunjukkan aktivitas intrinsik yang tinggi karena interaksi gugus onium dengan reseptor kolinergik masih cukup untuk aktivitas reseptor. Hilangnya gugus onium akan menghilangkan aktivitas kolinergik. Proses asetilkolin 1000 kali lebih tinggi dibanding tetrametil amonium, hal ini berarti bahwa sisa molekul, yaitu gugus ester sangat penting untuk menunjang afinitas asetilkolin terhadap reseptor kolinergik. Gugus ester berfungsi sebagai fasilitator interaksi gugus onium dengan komplemen reseptor, sehingga untuk mengubah senyawa kolinergik menjadi antikolinergik dapat dilakukan dengan substitusi secara bertingkat gugus metil pada gugus onium dengan gugus etil, diikuti dengan penghilangan gugus ester dalam molekul. Pengaruh etilasi bertingkat dari turunan amonium kuartener terhadap afinitas dan aktivitas intrinsik kolinergik dapat dilihat pada Tabel 1. Yang berperan terhadap aktivitas kolinergik turunan amonium kuartener adalah gugus ester dan gugus onium. Pada Tabel 1 terlihat bahwa bila gugus ester diubah atau dihilangkan sedang gugus onium tetap (R= Me3) maka afinitas senyawa terhadap reseptor kolinergik akan menurun, sedang aktivitas intrinsiknya tetap.

Tabel 1. Pengaruh etilasi bertingkat turunan amonium kuartener pada afinitas (aff.) dan aktifitas intrinsik (a.i.) kolinergik, diuji pada jejunum tikus.
Turunan Amonium Kuartener (R)3 (Me)3 a.i. aff. (Me)2 (Et) a.i. aff. (Me)(Et)2 a.i. aff. (Et)3 a.i. aff.

O C H3C O CH2 CH2 N+ (R)3 1 7,0 1 6,3 1 4,2 1 4,1

O CH H3C O

CH2 CH CH2 N+ (R)3 CH2 N+ (R)3

7,1

6,4

0,3

4,0

3,6

CH2 H3C O

CH2

5,9

5,3

4,1

4,0

CH2 H3C CH2

CH2 CH2

N+ (R)3

5,4

0,4

5,2

4,1

4,4

(Disadur dari Ariens EJ, ed Drug Design, Vol 1, New York : Academic Press, 1971, hal. 176, dengan modifikasi)

Perubahan pada gugus onium, yaitu penggantian gugus metil dengan etil secara bertahap, dan penghilangan gugus ester, akan menurunkan aktivitas intrinsik dan afinitas, sehingga dihasilkan senyawa antagonis, yang aktivitas intrinsiknya =0.

Senyawa -adrenergik, seperti isoprenalin dan sotalol, serta senyawa pemblok adrenergik, seperti propanolol dan praktolol, mempunyai struktur kimia yang hampir sama dan juga sifat steriknya.

HNCOCH3

OH HO

HNSO2CH3

O
CH2 *CHOH CH2 NH C H 3C H CH3 *CHOH CH2 NH C H3C H CH3 H3C *CHOH CH2 NH C H CH3

O
CH2 *CHOH CH2 NH CH H3C CH3

Isoprenalin

Sotalol

Propanolol

Praktolol

Obat -adrenergik

Obat Pemblok -adrenergik

Kedua tipe senyawa mempunyai pusat atom C asimetri pada gugus hidroksi yang terikat pada atom C rantai samping. Isomer yang lebih aktif pada kedua tipe obat mempunyai konfigurasi yang identik. Hubungan yang teramati di atas bukan merupakan suatu hukum atau ketentuan untuk aktivitas tertentu suatu tipe obat. Hal tersebut menjadi lebih jelas apabila dibandingkan struktur obat kolinergik dan anti kolinergik, obat histamin dan antihistamin, serta senyawa -adrenergik dengan senyawa pemblok -adrenergik seperti yang terlihat pada Gambar 1.

Kolinergik O C H3C O CH3 N+ CH3 CH3

Agonis Histaminergik CH2 HN N HO NH2 CH2

-Adrenergik
HO CH OH Norepinefrin CH2 NH2

CH2 CH2 Asetilkolin

N-Metilhistamin

CH2 O C H3C O CH3 CH CH3 N+ CH3 CH2 CH3 HN N

NHCH3 CH2

HO HO

CH OH

CH2 NHCH3

Metakolin

N-Metilhistamin Antagonis kompetitif Antihistaminik

Epinefrin Pemblok -adrenergik

Anti kolinergik

CH3 CH(CH3)2 O H2 H2 HC C C N+ CH3 O C H2 CH(CH3)2 H3C Propantelin Neobenodin CH2 N CH O CH2 CH3

HO

N CH2 NH N H3C Fentolamin

O C H2N

CH(CH3)2 H2 H2 C C C N+ CH3 CH(CH3)2

CH3 CH N N CH2 CH2 N CH2 CH2 Cl O H2C CH Cl CH3 Meklisin Dibenzilin

Isopropamid

Gambar 1. Hubungan struktur agonis dan antagonis kompetitif (Disadur dari Ariens EJ, ed Drug Design, Vol 1, New York : Academic Press, 1971, hal. 178-179, dengan modifikasi)

Pada gambar 1 terlihat bahwa ada hubungan struktur yang jelas antar senyawa agonis dan juga antar senyawa antagonis, tetapi sedikit atau tidak ada hubungan struktur antara senyawa agonis dengan senyawa antagonis yang sesuai. Hal tersebut juga disebabkan karena senyawa pemblok yang berbeda tipenya bekerja pada reseptor yang berbeda, seperti reseptor kolinergik, histaminergik dan -adrenergik. Juga perlu diperhatikan bahwa ada senyawa yang bersifat antagonis kompetitif multipoten, seperti prometazin dan klorpromazin, yang mempunyai efek anti kolinergik, antihistaminik dan pemblok -adrenergik, karena mengandung gugusgugus yang dapat berinteraksi dengan ketiga reseptor.

Antagonis kompetitif multipoten Antihistaminik Antikolinergik Pemblok -adrenergik

CH3 S N CH2 CH N

CH 3 CH3

Prometazin

BAB III PENUTUP Kesimpulan yang dapat diambil dari makalah ini adalah : 1. Yang berperan terhadap aktivitas kolinergik turunan amonium kuartener adalah gugus ester dan gugus onium, dapat dilihat bahwa bila gugus ester diubah atau dihilangkan sedang gugus onium tetap (R= Me3) maka afinitas senyawa terhadap reseptor kolinergik akan menurun, sedang aktivitas intrinsiknya tetap. 2. Perubahan pada gugus onium, yaitu penggantian gugus metil dengan etil secara bertahap, dan penghilangan gugus ester, akan menurunkan aktivitas intrinsik dan afinitas, sehingga dihasilkan senyawa antagonis, yang aktivitas intrinsiknya = 0. 3. Dapat di lihat bahwa ada hubungan struktur yang jelas antar senyawa agonis dan juga antar senyawa antagonis, tetapi sedikit atau tidak ada hubungan struktur antara senyawa agonis dengan senyawa antagonis yang sesuai. Hal tersebut juga disebabkan karena senyawa pemblok yang berbeda tipenya bekerja pada reseptor yang berbeda, seperti reseptor kolinergik, histaminergik dan -adrenergik.

DAFTAR PUSTAKA Siswandono & Bambang Soekardjo. 2000. Kimia Medisinal 1.Surabaya:Airlangga University Press. Norady,Thomas. 1988. Kimia Medisinial. Bandung:Penerbit ITB.