BAB I PENDAHULUAN Herpes zoster merupakan penyakit yang terjadi karena reaktivasi dari Varicella zoster virus (VZV)

yang mengenai kulit dan mukosa dengan lesi berupa erupsi vesikular yang pada umumnya bersifat dermatomal dan unilateral. Infeksi primer VZV menyebabkan penyakit varisela.1-5 Reaktivasi VZV yang berdiam di ganglion posterior terjadi secara sporadik disebabkan oleh beberapa faktor, antara lain penekanan atau penurunan sistim imun tubuh, radiasi pada spinal, tumor pada ganglion, trauma lokal, manipulasi bedah pada spinal serta sinusitis frontalis sebagai faktor presipitasi pada herpes zoster oftalmikus. Namun yang paling penting adalah respon imun selular yang menurun terhadap VZV seiring dengan meningkatnya usia.1-5 Hubungan antara herpes zoster dengan varisela pertama kali digambarkan oleh Bokay pada tahun 1888. Dimana dalam pengamatannya ditemukan varisela pada anak-anak setelah kontak dengan penderita herpes zoster. Herpes zoster biasanya terjadi pada individu yang pernah mengalami infeksi primer VZV sebelumnya.5 Herpes zoster muncul di seluruh dunia secara sporadik tanpa dipengaruhi faktor musim. Berbeda dengan varisela yang insidennya meningkat saat musim hujan. Hal ini berhubungan dengan daya tahan virus terhadap panas, dimana VZV menjadi tidak aktif pada suhu 56-600 C dan jika ada kerusakan pada envelope virus. Faktor yang paling berperan adalah usia tua serta imunitas tubuh. Usia tua meningkatkan kemungkinan menderita herpes zoster serta menderita komplikasi yang lebih berat dibandingkan dengan penderita usia muda.3,4,6, 1.1. Epidemiologi Herpes zoster ditemukan pada lebih kurang 20% dewasa sehat dan lebih kurang 50% pada orang dengan imunokompromais yang pernah terinfeksi VZV. Kebanyakan kasus berumur lebih dari 45 tahun dan insidennya meningkat sesuai dengan pertambahan usia. Insiden herpes zoster pada individu kurang dari 50 tahun ratio insidennya 2,5/1000, pada individu lebih tua (60-79 tahun) adalah 6,5/1000, sedangkan pada usia di atas 80 tahun meningkat menjadi 101/1000.6 Herpes zoster sangat jarang ditemukan pada anak-anak usia di bawah 10 tahun, dengan insiden 0,74 per 1000 anak. Adanya herpes zoster pada anak 1

disebabkan infeksi primer VZV selama tahun-tahun pertama kehidupan atau infeksi intra uteri dari ibu selama kehamilan.6 Di Indonesia insiden kasus herpes zoster belum ada yang dipublikasikan. Data dari Sub Bagian Dermatologi Umum Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin FKUI / RSCM selama tahun 2000 tercatat sejumlah 122 pasien.4 Sedangkan insiden di Poli Kulit RS dr M Djamil Padang tahun 2002 2006 berkisar lebih kurang 1,01% dari total pasien baru. Dimana pada tahun 2002 sebanyak 95 kasus dari 9311 pasien (1,02%), tahun 2003 sebanyak 89 kasus dari 9512 pasien (0,93%), tahun 2004 sebanyak 80 kasus dari 9032 pasien (0,88%), tahun 2005 sebanyak 105 kasus dari 9353 pasien (1,12%) dan tahun 2006 sebanyak 98 kasus dari 9380 pasien (1,14%).7 1.2. Gejala klinis Gejala prodormal Manifestasi klinis herpes zoster didahului dengan gejala prodormal diawali dengan nyeri pada daerah lesi. Keadaan ini berlangsung 1 4 hari sebelum erupsi kulit. Nyeri bersifat segmental sesuai dermatom bervariasi secara intermiten. Kadangkadang subjektifnya berupa rasa gatal, kesemutan, panas, pedih bahkan sampai rasa ditusuk- tusuk. Gejala umum berupa malaise, sefalgia, nausea yang mana keadaan ini hilang setelah erupsi kulit muncul.1-4 Erupsi kulit Kemudian diikuti dengan erupsi kulit pada daerah yang nyeri tersebut. Lesi awal berupa makula eritem dan papula eritem yang dalam 12 - 24 jam menjadi vesikel berkelompok terletak pada satu sisi (unilateral) dan dapat berkembang menjadi pustul dalam 3 hari. Lesi akan mengering dan menjadi krusta dalam 7 10 hari. Krusta biasanya bertahan selama 2 3 minggu kemudian mengelupas. Pada individu normal, lesi baru tetap muncul dalam 1 4 hari. Lesi lebih berat dan bertahan lebih lama pada penderita usia tua dan lebih ringan serta lebih singkat pada anak-anak.1-4 Ciri khas herpes zoster adalah lesi yang berlokasi dan terdistribusi hampir selalu unilateral, tidak melewati garis tengah tubuh dan biasanya terbatas pada daerah yang dipersarafi oleh ganglion sensorik.1-4 1.3. Variasi klinis Secara klinis manifestasi herpes zoster antara lain :

Zoster sine herpete : Adanya nyeri dermatom yang jelas tanpa disertai dengan erupsi kulit. Hal ini disebabkan gagalnya penyebaran VZV ke kulit saat fase reaktivasi.4,5,8,9

Herpes zoster abortif : Perjalanan penyakit sangat singkat disertai dengan kelainan kulit yang sangat ringan.4,5,8,9 Herpes zoster oftalmikus : Herpes zoster yang menyerang ganglion oftalmikus yang merupakan cabang I nervus trigeminal. Bila mengenai anak cabang nervus nasosiliaris dapat menimbulkan kelainan pada mata yang bisa berupa konjungtivitis, keratitis, uveitis anterior, iridosiklitis bahkan panoftalmitis.4,5,8,9

Sindrom Ramsay Hunt : Herpes zoster pada liang telinga eksterna atau membran timpani, terdapat paralisis fasialis, gangguan lakrimasi, gangguan mengecap pada 2/3 bagian depan lidah, tinitus, vertigo dan tuli. Pada keadaan ini virus menyerang nervus fasialis dan nervus auditorius.4,5,8,9

Herpes zoster generalisata atau diseminata : Lesi utama disertai penyebaran vesikel-vesikel soliter pada tubuh.4,5,8,9 Herpes zoster pada pasien imunokompromais : Lesi cukup berat bisa multi dermatom, ditemukan bula hemoragik, nyeri hebat, dapat mengenai organ dalam dengan gejala prodormal hebat dan erupsi kulit yang berlangsung lebih lama.10

1.4. Komplikasi Komplikasi herpes zoster secara garis besar bisa dikelompokan pada komplikasi di kulit, organ viseral dan neurologik.3,9 Infeksi sekunder oleh bakteri memperlambat proses penyembuhan. Pada erupsi kulit yang disertai infeksi sekunder dapat meninggalkan bekas berupa jaringan parut, dan pada penderita dengan bakat keloid dapat terjadi keloid. Pada keadaan dengan gangguan imunitas dapat terjadi herpes zoster dengan lesi kulit yang luas yang dikenal dengan herpes zoster diseminata.3,4,9 Komplikasi terhadap organ viseral yang sering dijumpai adalah pneumonitis, hepatitis, pericarditis dan lain-lain. Sedangkan komplikasi neurologik yang paling sering ditemui adalah neuralgia paska herpetik (NPH), meningoensefalitis, myelitis transversa, komplikasi pada mata berupa keratitis akut, skleritis, uveitis, glaukoma

sekunder, ptosis, korioretinitis, neuritis optika dan parese otot penggerak bola mata.3,4,5,9 Pada NPH nyeri menetap 1 - 3 bulan atau lebih sesudah lesi herpes menyembuh. Terjadinya NPH ini sangat erat hubungannya dengan umur penderita saat timbulnya herpes zoster. NPH menimbulkan gejala nyeri hebat yang kadang sulit diatasi sampai berbulan-bulan bahkan bertahun-tahun sesudah herpes zoster menghilang. Hal ini disebabkan karena kerusakan neuron yang terjadi pada fase akut menjadi permanen karena daya regenerasi sel neuron yang rendah.3,8,11
Tabel 1 : Komplikasi herpes zoster

Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 3

1.5. Pengobatan Untuk gejala ringan pengobatan cukup dengan analgetik, seperti asam mefenamat 3x500mg / hari, parasetamol 3x500mg / hari yang dikombinasikan dengan kodein 3x10mg / hari atau dengan tramadol 3x50mg / hari. Kodein merupakan analgetik yang bekerja secara sentral di susunan saraf pusat untuk memperkuat efek analgetik parasetamol yang bekerja di perifer.5 Pada lesi luas dan berat selain analgetik juga diberikan antivirus seperti asiklovir oral 5x800mg / hari selama 7 hari, atau valasiklovir oral 3x1000mg / hari selama 5-7 hari, atau alternatif lain famsiklovir oral 3x250mg / hari. Terapi antivirus memberikan hasil optimal jika diberikan pada 3 hari pertama sejak erupsi kulit muncul.5

Pada keadaan yang disertai keterlibatan organ-organ viseral diberikan asiklovir intravena 10mg/kgBB 3x / hari selama 5-10 hari. Asiklovir dilarutkan dalam 100cc NaCl 0,9% dan diberikan dengan tetes selama 1 jam.5 Pada penderita HIV/AIDS merupakan penyulit pada herpes zoster ini karena terdapat gangguan imunologis, diberikan foscarnet intravena 60mg/kgBB / hari setiap 8 jam selama 14-21 hari.5 Kortikosteroid sistemik diindikasikan pada penderita sindrom Ramsay Hunt. Dosis kortikosteroid yang digunakan adalah 40-60mg / hari. Penggunaan kortikosteroid dapat dipertimbangkan pada herpes zoster yang disertai dengan nyeri hebat dengan tujuan menghambat inflamasi yang terjadi pada ganglion sensorik sehingga dapat mengurangi lamanya nyeri pada fase akut, tetapi penggunaan kortikosteroid pada keadaan ini masih diperdebatkan.5 1.6. Latar belakangy Di dalam tinjauan kepustakaan ini akan dibahas mengenai Varicella zoster virus dan patogenesis herpes zoster. Hal ini didasari data epidemilogi tampak bahwa insiden herpes zoster yang masih tinggi yaitu sekitar 20% dari individu dewasa yang pernah terinfeksi VZV dan semakin meningkat dengan pertambahan usia. Seiring dengan bertambahnya angka harapan hidup akan berakibat meningkatnya insiden herpes zoster. Terdapatnya berbagai variasi klinis herpes zoster, diharapkan dengan memahami patogenesis penyakit tersebut dapat membantu dalam penegakan diagnosis sehingga dapat memberikan penatalaksanaan yang tepat. Komplikasi yang muncul selama perjalanan penyakit seperti NPH yang merupakan komplikasi yang paling sering ditemui juga menjadi dasar penulisan refrat ini, diharapkan dengan lebih memahami patogenesisnya dapat memberikan pemahaman tentang pengobatan yang tepat terhadap berbagai komplikasi yang timbul.

BAB II HUMAN HERPES VIRUS 2.1. Klasifikasi Varicella zoster virus adalah 1 dari 8 vrus dalam famili Herpesviridae yang menyerang manusia, dikenal dengan human Herpes virus (HHV). Famili Herpesviridae ini dibedakan lagi atas 3 sub-famili yaitu Alfaherpesvirus, Betaherpesvirus dan Gammaherpesvirus. Pembagian ini berdasarkan kepada properti biologis, seperti kemampuan menjadi laten pada sel-sel tertentu dan manifestasi klinis yang ditimbulkan. Akan tetapi saat ini sudah ditetapkan pembagian virus berdasarkan kepada kandungan gen dan kemiripan susunan gen tersebut.12,13
Tabel 2. Klasifikasi virus Herpes

Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 13

Varicella zoster virus termasuk dalam subfamili Alfaherpesvirus dengan karakteristik siklus reproduksi relatif singkat, penyebaran sel yang cepat, kemampuannya menetap sebagai infeksi primer laten di ganglion sensorik. Alfaherpesvirus ini dibagi menjadi 2 genus, yaitu genus Varicellovirus dan Simplexvirus. Varicella zoster virus termasuk dalam kelompok genus Varicellovirus yang hanya menginfeksi manusia.12-17

Saat ini sudah ditetapkan juga pembagian virus berdasarkan kandungan gen dan kemiripan susunan gen tersebut. Gen virus herpes mempunyai kestabilan genetik dengan sedikit perbedaan nukleotida dari isolasi virus dari penderita yang sama. Varicella zoster virus memperlihatkan variasi nukleotida yang paling sedikit dibanding virus herpes lainnya, dengan estimasi sekitar 0,05%-0,06%. Tampak bahwa variasi nukleotioda ini 10 kali lebih rendah dibanding HSV, HHV8, CMV, dan PRV dengan estimasi 0,32-0,81%, 1,5-2%, 2,5% dan 2-3%. Dari perbandingan tersebut terlihat bahwa VZV mempunyai varian yang lebih sedikit dibanding HHV lainnya.12,13,14 Meskipun VZV mempunyai kehomogenan genome, strain VZV masih bisa dibedakan melalui analisis terhadap berbagai tipe mutasi yang terjadi pada susunan genetik virus tersebut. Pembedaan tersebut dilakukan dengan berbagai cara, seperti analisis terhadap restriction fragmen length polymorphisms (RFLPs), komposisi Saat ini dikenal 3 tipe genotip utama VZV, yaitu yang sudah bisa diketahui susunan genetiknya secara lengkap, seperti strain European Dumas, strain Japanese Oka Vaccine dan Parental virus.12,13 Keunikan VZV dibanding HHV lainnya adalah kemampuan untuk menyebar melalui inhalasi partikel virus yang terdapat di udara. Penyebaran VZV melalui inhalasi berdasarkan fakta bahwa VZV mempunyai kestabilan biologik untuk bertahan di lingkungan luar. Berdasarkan proses penyebaran ini, varicella zoster virus menginfeksi mukosa traktus respiratorius bagian atas. Varicella zoster virus ini hanya dapat bereplikasi di sel neuron, sel-sel kulit dan mukosa, dan perifer blood mononucleus cells (PBMCs) yang dikenal sebagai sel host.12,13,16,17 2.2. Struktur virus Seperti semua famili herpes virus, Varicella zoster virus merupakan virus dengan DNA rantai ganda. Varicella zoster virus merupakan virus terkecil dalam kelompok human Herpes virus. Genome virus ditutupi oleh nucleocapsid yaitu membran yang membungkus inti sel virus yang berbentuk ikosahedral dengan ukuran 80-120 nm yang terdiri dari 162 kapsomer yang isometrik. Lapisan luar disebut lipid envelope merupakan suatu lapisan lipid bilayer dan glikoprotein. Glikoprotein yang terdapat pada VZV adalah glikoprotein B, C, D, E, H, I, L dan M (gB, gC, gD, gE, gH, gI, gL dan gM). Glikoprotein ini mempunyai peranan penting pada proses variabel repeat region dan identifikasi single nukleotida polymorphisms (SNPs).12,13

masuknya virus ke sel host, pembentukan virion, penyebaran virus dari sel host ke sel host lainnya dan berfungsi sebagai target respon imun sel host. Antara lipid envelope dan nucleocapsid terdapat tegumen, suatu amorfik yang kaya protein yang berfungsi dalam memulai dan mengontrol transkripsi gen virus.13
Gambar 1 : Struktur Varicella Zoster Virus

Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 13

2.3. Multiplikasi virus Sama dengan virus lainnya, proses multiplikasi VZV terjadi di dalam sel host. Proses multiplikasi VZV dimulai dengan invasi, pembentukan virus, dan penyebaran virus ke sel host lain yang belum terinfeksi.13 Invasi Proses invasi dimulai dengan : Masuknya virus Masuknya virus kedalam sel host dimulai dengan perlengketan antara envelope virus dengan membran sel host. Perlengketan ini dilakukan dengan interaksi antara mannose 6 phosphat (M6P); suatu molekul di bagian luar envelope virus dengan heparan sulphate, yaitu suatu proteoglycan yang terdapat di permukaan membran sel host yang berfungsi sebagai reseptor terhadap virus.13 Kemudian dilanjutkan dengan fusi membran sel host dengan envelope virus yang terjadi melalui interaksi residu mannose 6 phosphate yang terdapat di ektodomain virus pada permukaan envelope virus dengan reseptor mannosa 6

phosphate (heparan sulfat) di permukaan sel host. Glikprotein virus yang berperanan dalam proses perlengketan ini adalah gB, gC dan gD.12-16 Proses selanjutnya berupa penetrasi virus yang terjadi dengan masuknya protein tegumen virus ke dalam sitosol sel host. Kemudian tegumen ini menuju nukleus sel host, dilanjutkan pembukaan nucleocapsid sehingga terjadi fusi gen DNA virus ke nukleus sel host. Saat fusi tersebut protein-protein yang terdapat dalam tegumen berikatan dengan DNA virus.12-16
Gambar 2 : Proses perlengketan virus

Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 16

Sintesis protein Setelah gen virus berada dalam nukleus sel host, ekspresi gen virus ini

dikontrol oleh berbagai protein dalam tegumen yang berikatan dengan DNA virus. Sintesis protein VZV ini terdiri dari tahapan yaitu ; ekspresi gen immediate early (IE) yang menghasilkan protein yang berfungsi dalam regulator dan mengaktivasi proses 9

transkripsi. Salah satu gen terpenting sebagai regulator dalam proses transkripsi adalah gen IE62. Gen IE62 berfungsi dalam mensinergiskan protein virus dan protein sel host pada awal proses transkripsi. Gen IE lainnya adalah IE61 yang berfungsi menekan proses aktivasi transkripsi DNA virus ketika virus memasuki tahapan berikutnya (replikasi DNA virus), dan IE17 dengan fungsi host shut-off, yaitu gen yang berperanan terjadinya kematian sel host setelah terinfeksi VZV.12,13,16 Proses selanjutnya adalah sintesis early (E) protein. Dimana di sintesis protein-protein seperti DNA helicase / primase, DNA polymerase, dan rantai tunggal DNA, merupakan protein-protein yang berperanan dalam replikasi DNA virus.12,13,16 Tahap yang ketiga adalah sintesis late (L) protein. Merupakan protein-protein yang dibutuhkan dalam pembentukan struktur virion (virus imatur yang belum infeksius) seperti protein nucleocapsid dan glikoprotein virus M, L, I dan E.12,13,16 Replikasi DNA Replikasi DNA virus terjadi dalam nukleus dimulai dengan terjadinya jarak antara rantai-rantai DNA virus, sehingga rantai DNA terpisah. Pemisahan ini disebabkan oleh suatu binding protein yang dikenal dengan Ul9 ori. Kemudian dilanjutkan dengan pemutusan rantai DNA tersebut yang disebabkan adanya komplek enzim polimerase / Ul42. Proses selanjutnya adalah pembentukan rantai DNA virus yang baru melalui mekanisme perputaran lingkaran rantai DNA. Dimana rantai DNA berubah bentuk menjadi lingkaran yang berputar dan menghasilkan satu rantai DNA baru pada setiap satu kali putarannya.13,16 Pembentukan virus Pembentukan nucleocapsid Primer nucleocapsid dibentuk di dalam nukleus sel host dimana pada fase ini nucleocapsid masih bersifat imatur. Selanjutnya nucleocapsid primer melewati membran nukleus sel host. Komponen glikoprotein virus yang terdapat pada membran nukleus sel host berperanan saat transisi nucleocapsid primer dari nukleus ke sitoplasma melewati membran tersebut.13,16 Pembentukan virion Proses selanjutnya adalah pembentukan envelope virus primer terjadi di sitoplasma sel host yang diproses retikulum endoplasma, sesudah envelope membungkus nucleocapsid virion baru tersebut melewati sitoplasma sel untuk keluar

10

dari retikulum endoplasma melalui trans-Golgi network (TGN). Dalam TGN terjadi re-envelope virion sehingga virion menjadi matur dan infeksius.13,16 Pelepasan virion dari sel Infeksius virion dengan bantuan TGN mengalami fusi dengan membran sel host dan keluar dari sel host.13,16
Gambar 3 : Pembentukan virion

Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 16

Penyebaran virus ke sel Varicella zoster virus bisa dengan cepat menyebar ke 3 tipe sel, yaitu sel epidermal kulit, sel mononukleus darah perifer dan sel neuron sensorik untuk bereplikasi. Di sel epidermal kulit replikasi virus menimbulkan lesi vesikuler herpes zoster. Sel mono nukleus darah perifer juga berperan sebagai transpor VZV ke sel epidermal kulit. Sel neuron sensorik juga berfungsi sebagai tempat infeksi laten VZV.12-16

11

Pada sel host yang setipe penyebaran terjadi dengan cara fusi antara sel-sel yang terinfeksi virus dengan sel-sel di sekitarnya yang belum terinfeksi. Pada kulit manusia terdapat respon imun alami dan respon imun didapat yang mengontrol penyebaran virus dari sel yang sudah terinfeksi ke sel belum terinfeksi.12,13 Bukti keterlibatan respon imun alami tampak dari ditemukannya keratinosit dan sel Langerhans dan adanya sel raksasa berinti banyak pada lesi infeksi virus Varicella zoster. Keterlibatan antibodi dalam melawan infeksi VZV didasari adanya glikoprotein virus yang menjadi antigen pada permukaan membran sel host. Adanya glikoprotein tersebut karena telah terjadi fusi antara membran sel virus dengan membran sel host saat proses perlengketan di awal infeksi VZV. Glikoprotein yang berperanan ditemukan pada membran sel host antara lain glikoprotein H, L, B dan E (gH, gL, gB, gE). Bagaimana persisnya keempat glikoprotein ini menyebabkan terjadinya fusi antara sel host masih belum diketahui. Penelitian terhadap glikoprotein E memperlihatkan bahwa protein ini mempunyai cadherin E (suatu domain ekstra seluler) yang berfungsi sebagai protein adhesi terhadap sel host yang sudah terinfeksi dan yang belum terinfeksi.12,13,16 .

12

BAB III PATOGENESIS HERPES ZOSTER Pada sebagian besar individu satu kali infeksi VZV biasanya memberikan perlindungan seumur hidup terhadap infeksi ulang VZV dari luar. Tetapi sudah diketahui bahwa infeksi ulang dapat terjadi baik klinis atau sub-klinis; yang diketahui dengan peningkatan titer antibodi VZV setelah terpapar sumber infeksi.3,6 Hal ini biasa dijumpai pada orang dewasa yang sudah pernah menderita varisela, tetapi mempunyai kontak serumah dengan penderita varisela. Salah satu penelitian mengatakan infeksi ulang VZV ditemukan 64% asimtomatik pada individu imunokompeten, yang ditandai dengan peningkatan antibodi VZV sampai 4 kali lipat. Infeksi ulang dengan gejala klinis varisela ditemukan sekitar 13% pada kelompok imunokompeten dan 19% pada kelompok imunokompromais.6,8 Faktor-faktor yang diduga memungkinkan timbulnya infeksi ulang dengan gejala klinis adalah : (1) usia muda (kurang dari 12 bulan), (2) infeksi primer yang terlalu ringan sehingga tidak bisa memproduksi respon sel memori yang adekuat untuk melawan infeksi berikutnya, (3) faktor genetik, yang didasari pada ditemukannya 45% individu dengan infeksi ulang dengan gejala klinis mempunyai 1 atau lebih anggota keluarga yang pernah menderita varisela berulang.6,8 Herpes zoster tidak bisa dipisahkan dengan infeksi primernya yaitu varisela. Untuk lebih memahami patogenesis herpes zoster ini juga dibicarakan perjalanan penyakit yang dimulai dari munculnya varisela. 3.1. Patogenesis varisela 3.1.1. Infeksi primer Varicella zoster virus Infeksi primer VZV 90% terjadi pada anak-anak berusia kurang dari 10 tahun dan 5% pada usia di atas 15 tahun. Pada anak imunokompetan gejala klinis biasanya ringan, dapat sembuh sendiri dan jarang terjadi komplikasi. Pada sebagian individu, infeksi VZV tidak menimbulkan gejala klinis.6,8 Manusia akan terinfeksi oleh VZV ketika virus berkontak dengan mukosa traktus respiratorius bagian atas atau konjungtiva. Varicella zoster virus tersebut bisa berasal dari sekret mukosa traktus respiratorius bagian atas, cairan vesikel penderita varisela atau cairan vesikel penderita herpes zoster. Dari mukosa traktus respiratorius bagian atas VZV menuju kelenjar limfe regional dan mengalami replikasi pertama.6,8

13

3.1.2. Viremia primer Di kelenjar limfe regional virus mengalami replikasi pertama di sel-sel mononukleus darah perifer / PBMCs, diikuti dengan fase viremia primer dimana VZV dalam jumlah yang sedikit menyebar melalui aliran limfe dan darah ke seluruh bagian tubuh untuk selanjutnya mengalami replikasi kedua di liver, limfa atau sel mononukleus dalam jumlah yang lebih banyak. Masa inkubasi ini biasanya berlangsung selama 2 minggu. Adanya DNA VZV di PBMCs pasien imunokompeten dengan varisela sudah dibuktikan dengan metode PCR setelah 24-72 jam munculnya lesi kulit. Pada pasien imunokompeten perkiraan jumlah PBMCs yang terinfeksi VZV sekitar 0,01% - 0,001%.6,8,12 Varicella zoster virus dimusnahkan oleh sel sistim retikuloendotelial, yang merupakan tempat utama replikasi virus selama masa inkubasi. Infeksi virus dihambat sebagian oleh mekanisme pertahanan tubuh alami dan respon imun didapat yang timbul.8,12 Pada sebagian besar individu replikasi virus tidak dapat diatasi oleh sistim pertahanan tubuh yang belum berkembang. Sehingga terjadi viremia sekunder dalam jumlah virus yang lebih banyak.6,12
Gambar 4 : Skema viremia primer

Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 12

14

3.1.3. Viremia sekunder Viremia sekunder terjadi setelah virus yang bertambah banyak dan menyebar ke seluruh tubuh dan menimbulkan gejala demam dan malaise. Pada viremia sekunder virus terutama menyebar ke kulit, mukosa dan neuron ganglion dorsalis untuk menjadi infeksi laten. Varicella zoster virus dibawa ke kulit oleh sel mononukleus darah perifer yang sudah terinfeksi VZV sebelum muncul lesi di kulit. Di kulit VZV mengalami replikasi pada sel endotel kapiler, fibroblas, epitel kulit dan menimbulkan vaskulitis di pembuluh darah kecil, degenerasi sel-sel epitel kulit yang bermanifestasi sebagai lesi varisela.6,12 Respon imun alami dan didapat menghambat berlanjutnya viremia sekunder ini, sehingga menghambat berkembangnya lesi di kulit, timbulnya varisela yang luas dan varisela pada organ viseral seperti paru yang dikenal dengan varisela pneumonia. Respon imun seluler yang berperan dalam menghambat penyebaran VZV adalah natural killer cells, dengan cara membunuh sel yang terinfeksi oleh VZV. Terjadinya komplikasi varisela mencerminkan gagalnya sistim imun dalam menghentikan replikasi dan penyebaran virus.6,8,10,11,12
Gambar 5 : Skema viremia sekunder

Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 12

15

3.2. Patogenesis herpes zoster 3.2.1. Infeksi laten Varicella zoster virus Selama penyembuhan varisela, Varicella zoster virus menjadi laten di nervus kranialis seperti nervus trigeminal, fasialis dan di serabut ganglion posterior medula spinalis. Pada sebagian besar individu virus ini menjadi laten seumur hidup. Perjalanan virus ke ganglion sensoris diduga dengan cara hematogenik, transport neuronal retrograde atau keduanya. Selama infeksi laten di serabut ganglion posterior ini tidak menimbulkan apoptosis sel saraf, karena pada infeksi laten tidak terjadi inflamasi sehingga tidak merusak sel-sel neuron.18-20 Pada fase laten ini VZV tidak infeksius dan sebagian besar ekspresi gen VZV tidak ditemukan pada sel neuron dari ganglion dorsalis yang merupakan tempat infeksi laten VZV. Sehingga virus tidak bisa dideteksi dan dibersihkan oleh sistim imun. Sistim imun yang berperan dalam mempertahankan keadaan laten ini adalah sistim imun seluler. Hal ini terbukti dengan tingginya insiden herpes zoster pada pasien HIV dengan jumlah CD4 menurun dibandingkan insiden pada individu dengan status imun yang baik.13,19 Hanya beberapa material genetik VZV yang diekspresikan di ganglion posteriror. Gen-gen yang biasa ditemukan pada fase ini adalah gen 21, 29, 62, dan 63. Gen-gen tersebut umumnya ditemukan dalam sitoplasma neuron ganglion dorsalis. Kadang-kadang juga ditemukan di sel-sel satelit ganglion seperti sel Schwann dan astrosit. Berbeda pada fase reaktivasi, gen-gen tersebut terdapat di dalam nukleus sel neuron yang terinfeksi VZV. Gen 63 berfungsi sebagai protein yang menekan apoptosis neuron selama fase laten. Gen 62 berfungsi sebagai regulator transkripsi ketika gen tersebut berada di dalam nukleus pada fase reaktivasi. Tidak adanya gengen regulator transkripsi lainnya menyebabkan tidak terjadi replikasi VZV selama fase laten.13,19 Dari penelitian kuantitatif PCR mengindikasikan sangat sedikit jumlah gen VZV, yaitu sekitar 6-31 per 100.000 sel ganglion yang terinfeksi laten. Pengetahuan mengenai gen mana yang diekspresikan selama fase laten penting untuk berbagai alasan. Dengan diketahuinya berbagai fungsi gen VZV diharapkan dapat lebih memahami proses yang terjadi pada fase laten ini. Ekspresi gen VZV tersebut dapat digunakan sebagai dasar terapi antivirus dalam mencegah terjadinya reaktivasi virus, dan selanjutnya dapat mengidentifikasi secara spesifik enzim-enzim yang dapat menghambat reaktivasi VZV, seperti enzim anti-sense oligonukleotidase dapat 16

menghambat reaktivasi virus laten dan kemungkinan pengembangan vaksin melawan protein VZV.13,19 Komponen genetik VZV terdapat ekstrakromosomal dalam bentuk yang tidak infeksius. Hal ini berbeda dengan retrovirus, dimana komponen genetiknya terdapat di DNA sel host. Sebagian besar penelitian memperlihatkan bahwa komponen DNA virus berada di dalam sitoplasma sel neuron serabut saraf baik nervus trigeminal ataupun di neuron serabut ganglion posterior. Pada infeksi ini ditemukan sedikit perubahan morfologi tanpa disertai peradangan pada neuron-neuron tersebut.13,19 3.2.2. Reaktivasi Varicella zoster virus Reaktivasi VZV bisa terjadi secara spontan atau mengikuti berbagai faktor pencetus, seperti infeksi, imunosupresi, trauma, radiasi dan keganasan. Selama fase klinis aktivasi terjadi berbagai perubahan patologik pada serabut ganglion. Perubahan utama adalah nekrosis dari sel-sel neuron baik sebagian maupun keseluruhan ganglion. Perubahan lain adalah infiltrasi limfosit dan hemoragik pada sel-sel neuron.3,14,15,18
Gambar 6 : Varisela, fase laten dan reaktivasi

Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 3

Proses patologik tersebut pada akhirnya akan menyebabkan terjadinya neuralgia. VZV kemudian menyebar secara sentrifugal ke saraf sensorik dan menyebabkan neuritis. Virus yang terdapat pada ujung saraf sensorik menyebar di

17

kulit menimbulkan kelompok-kelompok vesikel herpes zoster. Biasanya keadaan ini berada pada satu unilateral dermatom.3,18,19 Pada keadaan reaktivasi didahului dengan keberadaan komponen genetik virus yang sebelumnya berada di sitoplasma neuron selama fase laten, mencapai nukleus dan mengaktifkan proses replikasi virus, kemudian memproduksi virus yang infeksius. Virus tersebut kemudian keluar dari sel neuron ganglion posterior ke saraf sensorik, dan mencapai kulit menginfeksi sel-sel epitel kulit dan menimbulkan lesi herpes zoster.13,19,20 Pada keadaan reaktivasi ini, VZV menstimulasi respon imun yang mampu mencegah reaktivasi pada ganglion lainnya dan reaktivasi klinis berikutnya. Sehingga herpes zoster hanya menyerang satu dermatom dan muncul hanya sekali seumur hidup.13,18,19
Gambar 7 : Dermatom kulit

Sumber : sesuai asli dari kepustakaan no 20

Reaktivasi bisa menghasilkan klinis herpes zoster yang generalisata hal ini disebabkan karena gagalnya sistem imun menghamabat perkembangan lesi herpes yang terjadi. Keadaan ini biasanya ditemui pada pasien-pasien imunokompromais

18

seperti penderita HIV, pasien yang mendapat pengobatan dengan imunosupresan atau sitostatik.21 Hal ini bertolak belakang dengan variasi klinis herpes zoster lainnya seperti pada zoster sine herpete dimana klinis hanya berupa rasa nyeri pada dermatom yang terkena tanpa disertai munculnya erupsi kulit. Pada keadaan tersebut sistim imun dapat mencegah penyebaran virus ke kulit saat reaktivasi sehingga lesi kulit tidak muncul. Herpes zoster abortif dimana klinis yang muncul sangat ringan dan berlangsung sebentar disebabkan sistim imun dapat menekan perkembangan lebih lanjut virus sehingga tidak menimbulkan lesi yang lebih berat.21 3.2.3 Patogenesis nyeri pada herpes zoster dan neuralgia paska herpetik Nyeri merupakan keluhan yang dirasakan penderita herpes zoster. Khususnya pada pasien tua, nyeri yang terdistribusi pada saraf sensorik bisa menetap sampai beberapa minggu, bulan, bahkan tahun setelah lesi kulit sembuh. Nyeri kronis yang menetap ini disebut neuralgia paska herpetik, didefinisikan dengan nyeri yang menetap setelah lesi kulit sembuh atau yang menetap lebih dari 4 minggu, tanpa melihat derajat perbaikan.3,6,21,22 Tidak seperti nyeri yang menyertai kerusakan jaringan akut dimana pada NPH tidak ditemukan kelainan biologik. Nyeri pada herpes merupakan hasil dari aktifitas jaras spinotalamikus dan pontin hipotalamik. Nyeri ini adalah suatu bentuk nyeri neuropati yang disebabkan oleh kerusakan pada sistim saraf. Sensasi nyeri tersebut merupakan hasil dari proses komplek sensorik pada level tertinggi di susunan saraf pusat.23 Dari pemeriksaan neuropatologi ditemukan adanya inflamasi akut oleh herpes zoster yang maksimal pada serabut ganglion posterior. Inflamasi akut ini menyebabkan nyeri pada suatu dermatom kemudian meluas ke perifer sepanjang saraf sensorik dan kadang-kadang ke bagian proksimal saraf sensorik dan motorik dari dermatom yang terkena. Replikasi VZV di sel neuron ganglion posterior menimbulkan inflamasi dan kerusakan pada sel tersebut, sehingga terjadi peningkatan sensitifitas dan respon yang berlebihan pada nosireseptor / reseptor taktil yang dikenal dengan sensitisasi perifer. Pada proses inflamasi ini terjadi pelepasan sitokin-sitokin yang ikut memperberat kerusakan neuron. Nyeri pada herpes tidak disebabkan oleh kuatnya rangsangan pada reseptor sensorik, tetapi disebabkan oleh gangguan fungsi

19

transmisi pada serat saraf sensorik setelah rangsangan taktil pada nosireseptor di kulit.21-23 Meskipun sensitisasi perifer penting pada mekanisme terjadinya nyeri pada herpes zoster, masih tidak bisa dijelaskan kenapa area kulit yang mengalami hipersensitifitas hanya terjadi di dermatom yang terkena, seperti allodynia atau hiperalgesia yang merupakan hasil dari sensitisasi sentral, yaitu perubahan yang terjadi pada kornu posterior medula spinalis sebagai konsekuensi rangsangan pada nosireseptor. Kerusakan akson sensorik karena herpes zoster menimbulkan gangguan impuls yang menyebabkan depolarisasi terus-menerus pada medula spinalis menimbulkan respon yang berlebihan pada kornu posterior medula spinalis terhadap semua rangsangan (wind up mechanism). 21,23 Gangguan fungsi saraf yang berkepanjangan pada kornu posterior medula spinalis juga disebabkan karena pada saat depolarisasi, kalsium masuk ke sel neuron. Masuknya kalsium diinduksi rangsangan glutamat atau aspartat terhadap reseptor Nmetil-d-asam glutamat / aspartat yang terjadi ketika sel neuron yang rusak di kornu posterior menghantarkan impuls. Glutamat atau aspartat merupakan neurotransmiter yang dikeluarkan oleh sel neuron yang rusak akibat proses peradangan. 24 Akibat gangguan fungsi pada kornu posterior medula spinalis terjadi sensitisasi sentral temporer bahkan permanen meskipun tidak ada rangsangan taktil pada nosireseptor.23 Berbagai perubahan patologik bisa menyebabkan nyeri berkepanjangan yang susah dikontrol setelah herpes zoster. Tahapan respon yang menyebabkan nyeri sesudah terjadinya kerusakan saraf terjadi sangat cepat. Pelepasan neurotransmiter timbul dalam beberapa detik setelah kerusakan saraf. Hipersensitifitas dan sensitisasi sel neuron terjadi dalam beberapa menit, remodeling sel-sel neuron terjadi dalam beberapa jam, responstruktural terjadi dalam beberapa hari atau dalam beberapa bulan. Hal ini berarti setiap usaha pengobatan bisa mengurangi kerusakan saraf lebih lanjut selama dilakukan pada fase akut.23

20

BAB IV KESIMPULAN Varicella zoster virus bisa berasal dari sekret mukosa traktus respiratorius bagian atas, cairan vesikel penderita varisela atau cairan vesikel penderita herpes zoster. Varicella zoster virus dari luar yang berkontak dengan mukosa traktus respiratorius bagian atas kemudian ke kelenjar getah bening regional. Di kelenjar getah bening regional VZV mengalami replikasi pertama dan kemudian mengalami viremia primer dalam jumlah yang sedikit menyebar ke liver dan limfa. Di liver dan limfa VZV mengalami replikasi ke dua dalam jumlah yang lebih banyak mengalami viremia sekunder ke kulit muncul lesi varisela dan akhirnya ke ganglion posterior atau saraf kranialis menjadi laten. Selama fase laten VZV tidak mengalami replikasi. Reaktivasi terjadi saat penurunan sistem imun menyebabkan replikasi VZV di ganglion posterior atau saraf kranialis yang berakibat peradangan dan menimbulkan nyeri herpes zoster, virus menyebar ke kulit membentuk lesi herpes zoster. Nyeri pada herpes zoster disebabkan terjadinya sensitisasi perifer dan sentral pada saraf sensorik.

21