ANALGETIK NARKOTIK, AGONIS DAN ANTAGONIS ANALGETIK

Dr. Pudjono, SU, Apt. Oktober 2013

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi saraf pusat secara selektif dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.
Analgetika digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran.

Struktur senyawa analgetik

CH3 N 17
16 Cincin Piperidin 10 1
Cincin aromatik

Gugus N tersier

9 15 14 13 6 5 8 Cincin alisiklik tidak jenuh 7

11

2 12 3 4

R1
5 6

R2 N 1 R4

HO

OH
Jembatan eter

Gugus hidroksi alkohol

Gugus hidroksi fenol

R3

Turunan Morfin

Turunan Fenilpiperidin

C2 H5 C=O R1 C R2
Turunan Metadon

N CH3 CH2 N
Propilanilida

CH2-CH2CH3

Analgetika narkotik dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif sehingga berguna untuk mengurangi rasa sakit karena: penyakit kanker; serangan jantung akut; sesudah operasi; kolik usus/ginjal. Efek samping : euforia; ketergantungan fisik dan mental, konstipasi, kontraksi pupil, nausea dan toleransi. Penghentian pemberian obat secara tiba-tiba menyebabkan sindrom abstinence atau gejala withdrawal. Kelebihan dosis dpt menyebabkan kematian karena terjadi depresi pernafasan.

Analgetika mempunyai karakteristik sebagai sebagai berikut : a. Mempunyai suatu atom pusat (C atau N) yang tidak mengikat atom H. b. Pada atom pusat ini langsung mengikat cincin aromatik c. Suatu basa yang terikat pada atom pusat dengan perantaraan 2 atom C.

RESEPTOR OPIAT Dua penta-peptida yang menyebabkan aktivitas senyawa opioid, yakni: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-enkephalin) dan Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-enkephalin).

Umumnya , aksi opioid pada reseptor mu-, delta-, dan kappapada neuron CNS menghasilkan:

Receptor Location type

Effects

Analgesia melaluipembebasan transmiter neural yang diturunkan. Kenaikan nilai ambang sakit sehingga menurunkan kesadaran otak dari sakit.

Brain, spinal cord

Analgesia, respiratory depression, euphoria, addiction, ALL pain messages blocked

Analgesia, sedation, all non-thermal pain messages blocked Analgesia, antidepression, dependence

Brain, spinal cord Brain

reseptor opioid delta sebagai reseptor OP1, reseptor opioid kappa sebagai reseptor OP2 dan reseptor opioid mu sebagai reseptor OP3.

Sampai sekarang morfin merupakan analgetika yang paling kuat. Morfin diperoleh dari opium yang berasal dari getah kering tan. Papaver somniferum. Opium mengandung kurang lebih 30 alkaloida, antara lain : morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan narsein. Narsein tak begitu penting dalam pengobatan.

2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe : a. fenantren (morfin) yang mempunyai aksi pada susunan saraf pusat b. benzil isokinolin (papaverin) yang mempunyai aksi sebagai antispasmodik otot polos.

TIPE / KERANGKA Morfinan/Fenantren

ALKALOID OPIUM Morfin Kodein Tebain

% ISI

2-23 % 0,3 3 % 0,3 1,0 %

Benzilisokinolin Papaverin Noskapin (=Narkotin) Narsein 0,8 1,5 % 2 12 % 0,1 0,2 %

Mekanisme kerja :

Efek analgetika karena adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan ini juga menimbulkan efek euphoria dan perasaan mengantuk.

Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai 3 sisi untuk menimbulkan aktivitas analgetika, yaitu : a. Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der Waals. b.Tempat anionik yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat c. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian CH2 dari proyeksi cincin piperidin yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatik dan pusat dasar.

CH3 N 17
16 Cincin Piperidin 10 1 Cincin aromatik 2 12 3 4 11 15 9 14 13 6 5 8 Cincin alisiklik tidak jenuh 7 Gugus N tersier

HO

OH
Jembatan eter

Gugus hidroksi alkohol

Gugus hidroksi fenol

Hubungan antara struktur dan aktivitas turunan morfin: a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksi fenol akan menurunkan aktivitas analgetik meningkatkan aktivitas anti batuk dan meningkatkan efek kejang b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alcohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgetik, meningkatkan efek stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitasnya. c. Pengubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgetik secara drastis. d. Pengubahan konfigurasi hidroksi pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgetik.

e.Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin. f. Substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgetik. g. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan menurunkan aktivitas. h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas. i. Demetilisasi pada C17 dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom N dapat menurunkan aktivitas. Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan senyawa bersifat antagonis kompetitif.

Tabel : Hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin.

Gugus Modifikasi

Nama obat Morfin

Akt. analgetik 100 15 (+ antibatuk) 10 (+kemosis)

Hidroksi Fenol -OH -OCH3

-OCH2CH3

Kodein Etilmorfin (Dionin)

Hidroksi Alkohol -OH -OCH3 - OC2H5 -OCOCH3 =O

Heterokodein Asetilmorfin Morfinon

500 240 420 37

Alisiklik tidak jenuh

-CH = CH-

-CH2-CH2- Dihidromorfin

120

Jembatan eter
N-tersier

= C O CHN-CH3

=C-OH H2C-

13

N-H Normorfin 5 N-R antagonis morfin (R= allil, propil,isobutil) N+(CH3)3 1 (+efek kurare kuat) N-CH2-CH2- C6H5 1400 -NH2 (pada posisi 2) - Cl / Br (pada posisi 1) -CH3 (pada posisi 6 ) aktivitas turun 50 280

Substitusi pada cincin aromatik

Alkaloid Isoquinolin
Morfin diperoleh dari opium 1803 (Morpheus: gresk svngud)

Isoquinoline

HO

OH

Derivative of phenantrene

Analog morfin, terikat pada reseptor opiopeptida (endorfin / enkefalin)

HO N OH O HO O H2 N OH OH O O H N

S O

N H O

NH H N O

Met-enkefalin
OH

Morfin

Tyr N-terminal hos opiope ptider

Naturally occuring and semisynth analgetic opioides

Morphine
N

Codeine
N

also against cough slow metabol. to morphine

OH

HO

OH

Small amounts in opium, semisynth from morphine

CH3

CH3

H3C H3C

Base
HO O OH O O OH

CH3 Ph

CH3

OH
O

H3C O

OH

CH3-I
OH OH N CH3 CH2 N CH

I Hoffman elim
O

pKa=10.0

pKa ca 17
O

CH3-I
H3C O OH H3C O O

CH3 N CH3

OH

H3C O

OH

Total synthetic analgetic opioides

SAR - morphine
Must be tert N. N-CH3: agonist N-R (3-4 C, unsat. or ring): antagonist N-R (large): agonist: Ph-CH2CH2 10X more active enn -CH3
N CH3 N OH

Model of morphine bound to m-reseptor

Anion cavity
HO O

Nalokson Antidote

Lipophilic area H-bind acceptor

HO

OH increase (often)activity
N

OH

HO

OH

OH O

Ether bridge not neccesary

Morfin

OH

Petidin (Meperidin) Ketodur,Ketorax

N O O

Fenantyl Fenantyl, Leptanal (anestetica)

N

Ketobemidon Ketodur,Ketorax Ketogan

N

in vivo

O OH

HN O O

Moscow theatre
CNS eksitering

N OH O

Dekstropropoksyfen Aporex
N

Metadon
N

Morfin

OH
O O
O

Buprenorfin Temgesic, Subutex

HO N O O OH

(+) most active less adict. than M.

m-Agonist analgetc, not euphoria, Long duration Good oral availabil.

N CH3

O O

HO

OH

Less active m-agonist

N N

More potent than M. (pain) Partiell m-agonist: Antagonister high doses Naloxon effects (dysfori etc)

O O

O O

in vivo
HO O O

Heroin increased BBB penetration bad m-agonist

bether m-agonist than morphine

Naturally occuring and antitussiva opioides

O

Biosynthetic routes in Papaver somniferum

NH2 CO2H HO NH OH HO OH OH HO HO NH OH

N O O O O

Papaverine (against spasms)

N O O O O O

Tyr

Norlaudanosoline

OH

Noskapin (not analgetic, not adiction)

N CH3

CH3

CH3

H3C O

O CH3

H3C O

OH

HO

OH

Thebaine
CH3 N CH3 CH3

Codeine

Morfin

OH

HO

OH

OH

Kodein

Morfin

Etylmorfin Cosylan

CH3

Hydrokon Hydrokon
O O N O

CH3

Folkodin Tuxi
OH

1. Morfin Alkaloida ini pertama kali diisolasi oleh Serturner dan Derasne (1803). Merupakan basa dari tanaman yang pertama kali dikenal dan diisolasi. Morfin diperoleh dari buah opium, Papaver somniferum, resin yang diperoleh dengan menusuk polong yang belum masak, atau dari jerami buah opium. Dalam opium kadar morfinnya beragam dari 5 20 %. Alkaloida bebas berupa kristal seperti jarum putih, levo rotatori, tidak berbau, mempunyai rasa pahit.

Hampir tidak larut dalam air (1:5000), eter (1:6250) atau kloroform (1:1220). Agak larut dalam alkohol (1:210). Karena adanya gugus fenolat, mudah larut dalam hidroksida, logam alkali atau alkali tanah. Morfin merupakan analgetik yang poten, terhadap segala penyakit, tetapi mudah menyebabkan addiksi.

Morfin dapat mengendalikan nyeri yang disebabkan luka yang serius, neoplasma, migrain, radang selaput dada, kolik pada ginjal dan empedu, dan berbagai penyebab lain. Sediaan berupa garam HCl atau sulfat.
Morfin diikat oleh protein plasma 20-35 %, dan mempunyai waktu paro eliminasi : 2,4 - 3,4 jam. Dosis oral 20 25 mg / 4 jam.

Anorexia Kehilangan berat badan Dilatasi pupil dingin Keluar keringat berlebihan Abdominal cramps Muscle spasms Hyperirritability Lacrimation Tremor Increased heart rate Increased blood pressure

2. Kodein Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol morfin. Efek analgetik lemah tapi mempunyai efek anti batuk yang kuat. Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding morfin dan tidak menimbulkan depresi pernafasan. Dalam sediaan sebagai garam HCl, fosfat dan sulfat. Obat terikat oleh protein plasma 7-25 %. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 0,5 1,5 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro plasma 2 4 jam. Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari. Dosis oral anti batuk : 5 10 mg , 4 kali sehari.

3. Heroin
Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua gugus hidroksi dari morfin. Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi dibanding morfin. Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek sampingnya jauh lebih besar dari morfin. Heroin sering disalah gunakan sehingga dikatagorikan sebagai obat terlarang.

4. Apomorfin Hidroklorida Berupa kristal putih, atau putih keabuan, tidak berbau, berkilauan dan peka terhadap cahaya. Dapat dibuat dengan cara memanaskan morfin HCl pada suhu 140oC dengan HCl 35% dibawah tekanan. Apomorfin mempunyai efek stimulan yang tinggi sehingga mempunyai aksi sebagai emesis dengan mekanisme sentral murni. Untuk menghasilkan emesis diberikan secara subkutan, secara oral tidak efektif. Apomorfin merupakan emetik yang cepat (10-15 menit) paling efektif dan aman.

Pada penyimpanan dalam larutan asam kuat, morfin akan menjadi apomorfin yang mudah teroksidasi menjadi turunan aril kinon yang berwarna hijau tua (Reaksi Pellagri)

II. Turunan Meperidin Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C-kuartener,rantai etilen, gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgetik. Walaupun kedudukan fenil pada posisi ekuatorial lebih disukai namun daya analgetik meperidin lebih poten bila cincin aromatik pada posisi aksial, karena pada posisi aksial lebih cocok dengan permukaan reseptor. Contoh obat-obat turunan meperidin

R2 R1 N R3 Struktur dan aktivitas turunan meperidin R4

R1 H H

R2 H H

R3 COOC2H5 COOCH(CH3)2

R4 CH3 CH3

Nama obat Meperidin Pro peridin

Aktivitas analgetik 1 15

H
H H H H P-Cl H

3-CH3
3,6-diCH3 H H H H H

OCOC2H5
OCOC2H5 COOC2H5 COOC2H5 COOC2H5 COOC2H5 C2 H5 C=O -N-C6H5

CH3
CH3 CH2CH2-C6H5 CH2CH2-C6H4-NH2 CH2CH2CN-C(C6H5)2 CON(CH3)2 CH2CH2C (C6H5)2 CH2CH2-C6H5

Alfaprodin
Trimeperidin Feneridin Anileridin Defenoksilat Loperamida Fentanil

5
7,5 2,5 3,5 konstipan konstipan konstipan

Turunan Meperidin

1. Meperidin HCl = Pethidine HCl = Dolantin

Aktivitas analgetiknya diantara morfin dan kodein. Meperidin digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada kasus obsetri dan untuk premedikasi pada anestesi. Sering digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan penderita kecanduan turunan morfin karena mempunyai efek analgetik seperti morfin tetapi kecenderungan ketagihannya rendah.

Mempunyai efek spasmolitik, karena penekanan langsung menyerupai papaverin pada otot polos. Pemakaian lain adalah mengurangi nyeri keguguran yang berat, dan dengan barbiturat atau obat penenang lain menghasilkan amnesia/kelupaan pada keguguran. Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, obat diikat oleh protein plasma sekitar 40 50%. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1 2 jam, dengan waktu paro plasma sekitar 5 jam. Dosis oral, IM dan SC : 50 100 mg, dapat diulang setiap 3 4 jam.

2. Difenoksilat (Lomotil)
Strukturnya berhubungan erat dengan meperidin, tetapi efek analgetiknya lemah karena adanya gugus yang besar pada atom nitrogen. Mempunyai efek penghambatan pergerakan saluran cerna sehingga digunakan sebagai konstipan pada diare. Pada dosis normal obat tidak menimbulkan adiksi. Digunakan untuk pengobatan diarrhae dengan pelbagai sebab. Dosis lazim dewasa untuk permulaan 5 mg, 3 4 x sehari, dengan dosis perawatan sangat rendah dan ditentukan secara individu. Obat ini mempertinggi toksisitas barbiturat.

3. Loperamid HCl (Imodium) Strukturnya mirip dengan difenoksilat, tetapi efeknya lebih spesifik, lebih kuat dan lebih lama. Loperamid mempunyai efek langsung pada otot longitudinal dan sirkular usus dan menyebabkan konstipasi, sehingga dapat digunakan sebagai konstipan pada kasus diare akut dan kronik. Efek lebih kuat dibandingkan lomotil. Dosis awal dewasa 4 mg, diikuti dengan dosis pemeliharaan 2 mg, sampai diare berhenti.

4. Fentanil
Merupakan analgetik narkotik yang sangat kuat, yang digunakan sebagai premedikasi pada anestesi sistemik sebelum operasi. Aktivitasnya 100 x morfin, dengan masa kerja yang pendek (0,5 jam). Umumnya pemakaiannya dikombinasi dengan droperidol. Dosis IM atau IV : 100 mcg, untuk premedikasi dikombinasi dengan droperidol ( 2,5 5 mg), dosis IV 50 100 mcg.

Turunan Metadon:

C - C2H5 C
*

N(CH3)2
CH2-CH(CH3)

Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon

Pada tahun 1945 Ehrhart, Bockmuhl dan Schaumann telah mensintesis analgetika metadon dan mengujinya secara farmakologik. Kerja analgetik ini ditemukan secara kebetulan. Metadon bersifat optis-aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, tetapi turunan metadon dapat membentuk cincin bila dalam larutan atau cairan tubuh karena ada daya tarik menarik antara basa N dengan gugus karbonil

C - C2H5 C N(CH3)2
CH2-CH(CH3)

Contoh obat : 1. Metadon Efek analgetika, 2 x morfin, 10x meperidin tapi toksisitasnya 3 10 kali morfin. Turunan metadon digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan turunan morfin, karena dapat menimbulkan efek analgetik seperti morfin, tetapi efek addiksinya lebih rendah.

2. Propoksifen Dalam sediaan biasanya dalam bentuk garam HCl atau nafsilat. Yang aktif sebagai analgetik adalah bentuk isomer (+) . Bentuk isomer (-) dan diastereoisomer mempunyai aktivitas analgetik rendah. Propoksifen praktis tidak menunjukkan bahaya Addiksi dan dibanyak negara termasuk senyawa analgetika yang paling banyak digunakan.

2. Butorfanol Tartrat ( Stadol NS)

Merupakan turunan morfinan dengan efek analgetik kuat. Digunakan dalam bentuk semprot untuk mengatasi nyeri yang sedang dan kuat. Sediaan semprot hidung : 10 mg / mL Dosis : 1 mg

OCH3

CH2-N(CH3)2

HO Tramadol

1. Tramadol ( Tramal , Seminac ) Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1 0,2 kali dari morfin. Meskipun efeknya melalui reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan kemungkinan resiko addiksi relatif kecil. Senyawa ini diabsorbsi dalam saluran cerna 90 % dengan masa kerja 4 6 jam. Dosis : 50 mg , 1 kali sehari