Analgetika narkotik Analgetika-antipiretik (NSAID)

Analgetik Narkotik

Mekanisme kerja ?

Pengikatan pada reseptor khas Stereospesifik & stereoselektif (SBC) yang mengikat opiat pada suhu dan pH yang optimum yaitu suhu 350C dan pH 7,4.

Menurut Beckett & Casy

RESEPTOR MORFIN:

Sisi bidang datar, yang berinteraksi dengan cincin aromatik melalui ikatan Van der Walls. Sisi anionik, yang berinteraksi dengan pusat muatan positif obat (atom nitrogen terprotonasi). Sisi berlubang (cavity site), yang berinteraksi HO dengan bagian CH2 pada cincin piperidin.

CH3 N+ H

O OH

Reseptor Utama

Reseptor Reseptor Reseptor Reseptor

Afinitas relatif opiat terhadap SBC mempunyai korelasi dengan kekuatan analgesik maupun efek fisiologis yang ditimbulkan oleh opiat.

Afinitas dipengaruhi ion Na+ Keberadaan ion natrium (100nM) menurunkan aktivitas reseptor terhadap agonis dan menaikkannya terhadap antagonis. efek ion natrium ini diberikan oleh kemampuan ion natrium untuk melindungi reseptor terhadap penonaktifan oleh obat pengalkilasi sulhidril. Terjadi perubahan konformasi reseptor bila ion natrium mengikat sehingga sehingga afinitasnya meningkat terhadap antagonis

Reseptor Utama

Reseptor berperan dalam :

Analgesia suprasinal. Depresi respirasi. Euforia.

Analgesia spinal. Miosis. Sedasi.

Reseptor berperan dalam :

Reseptor Utama

Reseptor berperan dalam :

Disforia. Halusinasi. Stimulasi pusat vasomotor.

Mania. Midriasis

Reseptor berperan dalam :

Distribusi

Sistem paleospinotalamus dan substansia gelatinosa penghantaran dan modulasi impuls nyeri. Periaqueductul gray perasaan nyeri. Sejumlah komponen sistem limbus terutama inti amigdaloid perilaku emosional. Locus ceruleus pusat kesenangan. Sedangkan distribusi SBC di luar SSP di usus dan vas deferens

Efek Sentral

Menurunkan persepsi nyeri dengan stimulasi pada reseptor opiat (efek analgesia). Mengurangi aktivitas mental (efek sedatif). Menghilangkan konflik dan kecemasan (efek tranquilizer). Meningkatkan suasana hati (efek euforia) walaupun sejumlah pasien merasakan sebaliknya (efek disforia). Menghambat pusat respirasi dan batuk (efek depresi respirasi dan antitusif). Pada awalnya menimbulkan mual dan muntah (efek emetik), tapi akhirnya menghambat pusat emetik (efek antiemetik). Menyebabkan miosis (efek miotik). Memicu pelepasan hormon antidiuretik (efek antidiuretik). Menunjukkan perkembangan toleransi dan ketergantungan dengan pemberian dosis yang berkepanjangan.

Opiat Endogen

Sistem analgetik endogen yang dapat memodulasi nyeri dan menaikkan toleransi terhadap nyeri dengan menekan kesadaran akan nyeri. Agonis reseptor opiat, yaitu -endorfin, dinorfin, enkefalin (metionin enkefalin dan leusin enkefalin). Perangsangan listrik pada beberapa urat saraf menghasilkan pembebasan enkefalin. Penonaktifan sistem enkefalenergik memacu timbulnya toleransi dan ketergantungan.

* Dihambat oleh: Opioid Enkefalin Dirangsang oleh Dopamin Prostaglandin E1

**Kadar rendah: Analgesia Kadar tinggi: Toleransi & adiksi Sindrom penghentian o antagonis narkotik

ATP

*
Adenilsiklase

** cAMP ***

Fosfodiesterase

AMP

Biosintesis adenilsiklase dirangsang o : Actinomisin D (inhibitor sintesis). *** Kadar rendah cAMP: Merangsang biosintesis adenilsiklase Fosfodiesterase dihambat o : Metilxantin

Antagonis Narkotik

Menghambat efek farmakologik dari narkotik tms analgesia, euforia, dan depresi pernafasan dg jalan menghambat secara kompetitif pengikatan agonis terhadap reseptor opiat ttp kurang atau tdk mpy aktiv intrinsik (kemampuan tuk memulai respon biologi). Obat opiat mungkin agonis untuk satu macam reseptor tetapi antagonis untuk reseptor yang lain.

R N

Antagonis narkotik menaikkan kadar cAMP pada sel yang diperlakukan dengan morfin dan pada hewan yang ketagihan. Jadi dasar biokimia untuk sindrom penghentian adalah kadar cAMP yang meningkat karena diinduksi oleh pembalikan penghambatan sejumlah besar adenilsiklase yang dibentuk selama timbulnya toleransi dan ketergantungan.

Golongan Analgetik Narkotik 1. Turunan morfin

Struktur umum turunan morfin :

CH3 N
16 10 1 11 15 2 12 13 6 14 7 9 8

HO

OH

Contoh : morfin, kodein (metil morfin), dionin (etil

morfin), heroin (diasetil morfin).

HKSA

Eterifikasi & esterifikasi OH fenol: mnurunkan aktiv analgesik, mningkatkan aktv antibatuk & antikejang. Eterifikasi, esterifikasi& substitusi OH alkohol mningkatkan aktiv analgesik& stimulan, ttp juga toksisitas. Subsitusi pd cc Ar: mngurangi aktiv analgesik. Pemecahan jembatan eter C4-C5: mnurunkan aktiv analg Pembukaan cc piperidin : mnurunkan aktiv analg Demetilasi pada C17 & ppanjangan rantai alifatik yg terikat pada atom N: mnurunkan aktiv analg Adanya ggs alil pada atom N: bersifat antagonis kompetitif.

2. Turunan meperidin

Struktur umum turunan R1 meperidin : Mempunyai

pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N tersier, dan cincin aromatik so dapat berinteraksi dengan reseptor opiat.

R2
1 NR
4

R3
3

Contoh : meperidin, difenoksilat, loperamid.

Meperidin {R1,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH3}

pethidin=dolantin efek analgesik antara morfin & kodein u/ mengurangi rasa sakit pd kasus obsetri & pramedikasi pd anestesi. Pengganti morfin tuk pobatan kecanduan morfin Difenoksilat (lomotil)

{R1,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH2CH2C(CN)(C6H5)2}

Efek analgesik rendah Konstipan diare cos dpt mhambat pergerakan saluran cerna. Loperamid (imodium) O=C-N-(CH3)2

{R1= p-Cl,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH2CH2C(C6H5)2}

Konstipan diare, efeknya lbh kuat & lbh lama dibanding difenoksilat

3. Turunan metadon

Struktur umum turunan metadon :

R1 C R2

Contoh : metadon, levanon, propoksifen.

Pembentukan cincin akibat daya tarik dipol-dipol dari O metadon

C-CH2CH3 C :N (CH3)2 CH2CHCH3

Metadon {R1=COC2H5, R2=CH2CH(CH3)N(CH3)2}

Efek analgetik 2Xmorfin & 10Xmeperidin. Pengganti morfin tuk pobatan kecanduan morfin cos kecenderungan kecanduan lbh rendah tapi toksisitasnya lbh besar. Isomer levo dari metadon Tidak mnimbulkan euforia seperti morfin tuk pobatan kecanduan morfin Yg aktif bentuk isomer (+) Aktivitas analgetik=kodein,ES lebih rendah Untuk menekan efek withdrawal morfin & nyeri gigi Bentuk (-) mpy efek antibatuk cukup besar.

Levanon

Propoksifen {R1=COC2H5, R2=CH(CH3)CH2N(CH3)2}

Analgetik Non Narkotik Analgetik-antipiretik (NSAID)

Bekerja pada perifer (antiinflamasi) & sentral SSP (analgesik). Pd umumnya memberikan jg efek antiplatelet. U pngobatan simptomatik Mengadakan potensiasi dg obat2 penekan SSP. ES iritasi GI, agranulasitosis or aplastic anemia, beberapa mberikan reaksi alergi dan retensi air serta mnurunkan ekskresi Na+. Prinsip kerjanya dg mhambat sintesis prostaglandin dg mhambat enzim siklooksigenase (COX). Berikatan dg bg polar dr asam amino arginin (Arg120) dari enzim siklooksigenase . Nonselektive COX inhibitors.

Mekanisme kerja:

Analgetik Mhambat scr lsng & selektif enzim2 pd SSP yg mkatalisis biosintesis prostaglandin, spt siklooksigenase, shg mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator2 rasa sakit. Antipiretik Mningkatkan eliminasi panas pada waktu demam, dg cara mnimbulkan dilatasi pembuluh darah perifer & mobilisasi air shg terjadi pengenceran darah & pngeluaran keringat. Mrupakan hasil kerja obat pada SSP yg mlibatkan pusat kontrol suhu di hipotalamus. Antiinflamasi Mhambat biosintesis & pngeluaran prostaglandin dg mblok reversibel siklooksigenase. Mhambat enzim2 yg terlibat pd biosintesis mukopolisakarida & glikoprotein, mningkatkan pergantian jaringan kolagen &stabilisasi membran.

Proses timbulnya radang / inflamasi:

Kerusakan sel Fosfolipid yg mgd as arakhidonat
fosfolipase A2 PG sintetase

metabolit tak aktif

metabolisme

Asam arakhidonat

prostaglandin & metabolit yg bsangkutan

Penghambatan salisisilat

Sel efektor terangsang

Sel efektor

Mediator lain pd proses peradangan

7 Golongan

Turunan salisilat Turunan anilin & p-aminofenol Turunan5-pirazolon, 5-pirazolidindion Turunan asam N-arilantranilat Asam Aril asetat Turunan oksikam Turunan lain-lain

Turunan salisilat

OH

As salisilat tdk oral cos toksik so dipake turunannya ES iritasi lambung Iritasi akut (ggs COOH) Iritasi kronik (phambatan prostaglandin E1 & E2: mningkatkan sekresi asam lambung & vasokontriksi mukosa lambung) Contoh: metil salisilat, salisilamida, aspirin (asam asetil salisilat), diflunisal

C R2

COOH

OH

Yg aktif sbg antiinflamasi: anion salisilat. Ggs COOH penting tuk aktiv dan ggs OH hrs bdekatan dengannya. Tur halogen: aktiv naik tp toksisitas > Ggs aril posisi 5: mningkatkan aktivitas Ggs difluorofenil pd posisi meta dari COOH: analgesik mningkat & masa kerja > panjang, ES iritasi sal lambung turun Esterifikasi ggs COOH: iritasi sal lambung turun

Turunan anilin & p-aminofenol

Analg-antipiretik sebanding dg aspirin,tp R1 tdk py antiinflamasi&antirematik ES : metHb dan hepatotoksik Substitusi pd ggs amin: me(-) kebasaan & mnurunkan aktiv & toksisitasnya. Asetilasi amin: toksisitas mnurun Asetilasi amin pada p-aminofenol: toksisitas mnurun Etil eter dari asetaminofen; mnaikkan aktiv. Contoh : anilin {R1,R2=H} asetanilid {R1=H,R2=COCH3}, parasetamol {R1=OH,R2=COCH3} fenasetin {R1=OC2H5 ,R2=COCH3}

NHR2

Turunan5-pirazolon, 5-pirazolidindion

Aktiv serupa dg aspirin ES agranulasitosis Ex.

CH3

Antipirin {R=H}: tdk lg digunakan Metampiron (R= N(CH3)CH2SO3Na)

N O N CH3

Tur. 5-pirazolon

Ex. Fenilbutazon (prodrug) (R1=H; R2= CH2CH2CH2CH3) Tidak lagi dianjurkan cos ES agranulasitosis & aplastic anemia Oksifenbutazon (R1=p-OH; R2=CH2CH2CH2CH3)

O N N H R2 O

Tur. 5-pirazolidindion

Turunan asam N-arilantranilat

Mrp analog nitrogen dari asam salisilat Antiinflamasinya lemah Substitusi pd posisi 2,3, & 6 pd cc Ar yg terikat N: aktiv mningkat. Yg aktiv adl tur 2,3-disubstitusi.Ex. As. Mefenamat R1=CH3;R2=CH3;R3=H As meklofenamat R1=Cl;R2=Cl;R3=H Pggantian N dg O, S, CH2: menurunkan aktiv

COOH

R1

R2

N H

R3

Asam Aril asetat

(H3C)2HCH2C

CH(R)COOH

Aktiv tinggi, tu untuk antirematik Mpy gugus COOH atau ekivalennya, yg terpisah oleh 1 C dari cc Ar. Jika > 1 C akan menurunkan aktivitas. Mpy ggs hidrofob pada posisi para atau meta dari ggs asetat Turunan ester & amida, in vivo dihirolisis bentuk asamnya. Turunan alkohol & aldehid , in vivo dioksidasi bentuk asamnya. Contoh turunan naftalenasetat: naproksen Contoh turunan heteroarilasetat: indometasin

Ex. Ibufenak {R=H} Ibuprofen {R=CH3} Aktiv lebih tinggi cos ada ggs -CH3 pada rantai samping asetat, jika makin panjang C maka aktiv turun.

CH(CH3)COOH

H3CO

NAPROKSEN

CH2COOH H3CO CH3 N C O Cl

INDOMETAZIN

Turunan oksikam

OH N CONH

Umumnya bersifat asam Contoh: piroksikam, tenoksikam (ES iritasi sal cerna cukup besar) Meloksikam

N S O2 CH3

piroksikam

Generasi baru NSAID Selektif COX-2 ES iritasi sal cerna lebih rendah dibanding NSAID yg lain

Selective COX-2 Inhibitors

COX-1 asam amino pd posisi 523 isoleusin, sdkan COX2 valin.

SO2(NH2)

F F F

N N

SO2(CH3)

CH3

ROFECOXIB

CELECOXIB

SO2(NH2)

N O CH3

VALDECOXIB