Manual CTO

de Medicina y Ciruga
8. edicin
a

I T^

BHHH

Inmunologa
Sara Calleja Antoln

Autora

David Pascual Hernndez

Gerard Loughlin Ramrez

Revisin tcnica

B Grupo CTO
Ni CTO Editorial

01.
1.1. 1.2.

Estructura del sistema inmune

Introduccin. I n m u n i d a d rganos d e l sistema i n m u n e

03. 01
01 02 3.1. 3.2. 3.3. 3.4.

Clulas del sistema inmune

Linfocitos T Linfocitos B L i n f o c i t o s g r a n u l a r e s g r a n d e s . Clulas NK Clulas p r e s e n t a d o r a s d e a n t g e n o (CPA)

10
11 13 14 14

02.
2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5.

Inmunoglobulinas
Estructura y funcin d e las i n m u n o g l o b u l i n a s Clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s Antgenos, i n m u n g e n o s , eptopos, idiotipo, haptenos e isotipo U n i n antgeno-anticuerpo: afinidad y avidez C a m b i o d e clase d e i n m u n o g l o b u l i n a

05
05 07 08 09 09 4.1. 4.2. 4.3. 4.4.

04.

El compiejo principal de histocompatibilidad

Introduccin Molculas HLA d e clase I y d e clase II Gentica d e l s i s t e m a HLA y n o m e n c l a t u r a HLA y e n f e r m e d a d

16
16 16 17 18

VI

05.
5.1. 5.2. 5.3. 5.4. 5.5. 5.6.

La respuesta inmunitaria
Respuesta i n m u n i t a r i a Respuesta d e a n t i c u e r p o s primaria y secundaria Respuestas d e las c l u l a s ! Cooperacin y c i t o t o x i c i d a d Alorreactividad Tolerancia Envejecimiento e i n m u n i d a d

19
19 20 21 22 22 22

07.
7.1. 7.2. 7.3. 7.4.

Inmunologa clnica
T r a s p l a n t e d e rganos Reacciones d e hipersensibilidad Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica Inmunidad tumoral

25
25 27 27 29

08.
8.1. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. 8.6. 8.7. 8.8.

Inmunodeficiencias
Concepto de inmunodeficiencia Clnica d e los d e f e c t o s i n m u n i t a r i o s I n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s (IDP) Inmunodeficiencias secundarias Inmunodeficiencias primarias humorales Inmunodeficiencias primarias c o m b i n a d a s D e f e c t o s p r i m a r i o s d e la funcin fagoctica Evaluacin d e la i n m u n i d a d

31
31 32 32 33 33 35 36 37

06.
6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5. 6.6. 6.7.

Complemento
Funciones del c o m p l e m e n t o Vas d e activacin d e l c o m p l e m e n t o Va c o m n Regulacin d e l c o m p l e m e n t o R e c e p t o r e s para el c o m p l e m e n t o C o m p l e m e n t o e inflamacin La c a s c a d a d e las c i n i n a s

23
23 23 24 24 24 24 24

Bibl iografa

38

Vil

Inmunologa

01.
ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE

MIR
Aunque este tema es poco importante para el MIR, su lectura es til, ya que permite tener una idea global del sistema inmune. No es para estudiarlo, es aconsejable leerlo y asimilarlo la primera vez que se haga frente a la asignatura.

Orientacin

Aspectos esenciales

[~~| f~2~| EJ]

El sistema inmune tiene dos tipos de respuestas: la inmunidad natural y la inmunidad adaptativa. Ambas se ponen en marcha de modo simultneo como respuesta a cualquier agresin. La inmunidad natural es inespecfica y carece de memoria. La inmunidad adaptativa se caracteriza por adaptarse a cada antgeno de forma especfica y por conservar memoria de cmo actuar frente al mismo.

1.1. Introduccin. Inmunidad

La inmunologa es la c i e n c i a q u e estudia el sistema i n m u n e (SI) y las patologas c o n l relacionadas. El sistema i n m u n e es el e n c a r g a d o d e proteger al i n d i v i d u o d e las agresiones procedentes t a n t o d e l m e d i o e x t e r n o c o m o del m e d i o i n t e r n o , as c o m o d e ser c a p a z d e aprender a tolerar los agentes n o patognicos. Los diversos c o m p o n e n t e s q u e l o f o r m a n (clulas y molculas solubles), se d i s t r i b u y e n por t o d o s los sistemas del o r g a n i s m o s i e n d o el aparato digestivo el d e m a y o r concentracin. Esta disposicin u b i c u a h a c e q u e sea i m p r e s c i n d i b l e la e x i s t e n c i a d e c o m p l e j o s y precisos m e c a n i s m o s d e intercomunicacin y coordinacin, as c o m o "seales" d e recirculacin q u e p e r m i t a n la m o v i l i d a d d e estas clulas. Clsicamente se p u e d e n d i f e r e n c i a r d o s m e c a n i s m o s d e i n m u n i d a d , la i n n a t a o tambin l l a m a d a inespecfica, y la a d a p t a t i v a o especfica.

Inmunidad innata o inespecfica

Sus c o m p o n e n t e s estn s i e m p r e presentes y dispuestos para actuar i n m e d i a t a m e n t e sin requerir t i e m p o d e latencia para el d e s e n c a d e n a m i e n t o d e las a c c i o n e s defensivas. La i n m u n i d a d innata n o es especfica d e antgeno y carece d e m e m o r i a . Es decir, sus respuestas son estereotipadas -iguales sea cual sea el agente y n o registran u n a u m e n t o d e su e f i c a c i a e n sucesivas e x p o s i c i o n e s al m i s m o . A u n q u e n o es especfica d e antgeno, s q u e es c a p a z d e d i f e r e n c i a r patrones d e estructuras m i c r o b i a n a s c o n servadas o pertenecientes a grandes g r u p o s d e m i c r o o r g a n i s m o s , d e n o m i n a d o s P A M P molecular patterns) {pathogen-associated (LPS, s e c u e n c i a s d e A D N v i r a l , A D N b a c t e r i a n o , etc.), a c t i v a n d o as diferentes m e c a n i s desencadenante-

mos d e activacin i n t r a c e l u l a r , q u e v a n a c o n d i c i o n a r u o r i e n t a r la respuesta a d a p t a t i v a q u e v a n a reclutar (MIR 0 9 - 1 0 , 2 1 4 ) . La i n m u n i d a d innata o natural est c o n s t i t u i d a , entre otros, p o r los siguientes c o m p o n e n t e s : Las barreras epiteliales. I n m u n i d a d innata natural c e l u l a r : fagocitos (monocitos-macrfagos y l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s [ P M N ] ) y clulas agresoras naturales (clulas Natural Killer o LGL) ( M I R 00-01F, 2 0 5 ) . I n m u n i d a d innata h u m o r a l : l i s o z i m a , c o m p l e m e n t o e interferones. 1

RECUERDA

(T|

Preguntas

Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad natural.

MIR 09-10, 214, 217 MIR 08-09, 242 MIR 00-01 F, 205

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Inmunidad adaptativa o especfica

Se caracteriza p o r la especificidad de sus c o m p o n e n t e s por el antgeno y por poseer m e m o r i a (posteriores exposiciones p r o d u c e n una respuesta i n munitaria, cada vez ms potente y rpida, frente al antgeno en cuestin). Tras la entrada d e u n g e r m e n , p o r p r i m e r a v e z , en el o r g a n i s m o se d e sarrolla u n a respuesta i n m u n i t a r i a p r i m a r i a . D i c h a respuesta se p u e d e estructurar en tres etapas: R e c o n o c i m i e n t o del antgeno. P e r i o d o d e latencia, q u e d u r a varios das, en los q u e los l i n f o c i t o s especficos a m p l i f i c a n su nmero (expansin c l o n a l ) , a la v e z q u e se d i f e r e n c i a n en clulas efectoras (MIR 09-10, 2 1 7 ) . Respuesta efectora, q u e consiste e n : Secrecin d e a n t i c u e r p o s especficos. D e s a r r o l l o d e a c t i v i d a d citoltica especfica. Liberacin d e factores q u e a c t i v a n las clulas fagocticas. Adquisicin d e m e m o r i a i n m u n i t a r i a .

Timo
Es u n rgano l i n f o e p i t e l i a l , d e f o r m a b i l o b u l a d a , i m p r e s c i n d i b l e para la adquisicin d e la i n m u n o c o m p e t e n c i a de los l i n f o c i t o s T d u r a n t e los p r i m e r o s aos d e la v i d a . A u n q u e es en el t i m o d o n d e los l i n f o c i tos T a d q u i e r e n su diferenciacin y m a d u r e z , n o se d e b e o l v i d a r q u e sus precursores se o r i g i n a n , al igual q u e los d e los lifocitos B, en la mdula sea desde la q u e m i g r a n hacia el t i m o . El p e r i o d o c l a v e d e este p r o c e s o l o constituiran el d e s a r r o l l o ontognico y la i n f a n c i a , ya q u e la extirpacin del t i m o a u n a d u l t o (o al f i n a l d e la a d o l e s c e n c i a , c o n el d e s a r r o l l o c o m p l e t o del sistema i n m u n e ) , n o i m p l i c a u n dficit inmunitario. El rgano d e r i v a d e u n e s b o z o e p i t e l i a l f o r m a d o a p a r t i r d e la tercera y c u a r t a bolsas farngeas, y es el p r i m e r rgano l i n f o i d e q u e aparece. El tamao del t i m o a u m e n t a a l o largo d e la v i d a fetal y p o s n a t a l hasta a l r e d e d o r d e la p u b e r t a d , m o m e n t o a p a r t i r d e l q u e e m p i e z a a invol u c i o n a r . En el a d u l t o , la produccin y maduracin d e los l i n f o c i t o s T t i e n e lugar en la mdula. Es i m p o r t a n t e c o n o c e r q u e el d e s a r r o l l o de estos l i n f o c i t o s en el t i m o sigue u n a distribucin c o r t i c o m e d u l a r , situndose en la mdula, d e f o r m a m a y o r i t a r i a , los l i n f o c i t o s T c o n

1.2. rganos del sistema inmune

Los l i n f o c i t o s son las p r i n c i p a l e s clulas responsables d e la respuesta i n m u n i t a r i a a d a p t a t i v a . Estn d i s t r i b u i d o s p o r t o d o el o r g a n i s m o en rganos b i e n d e l i m i t a d o s , o en f o r m a d e a c u m u l a c i o n e s difusas; al c o n j u n t o d e estas estructuras se le d e n o m i n a sistema linftico y estn en intercomunicacin c o n t i n u a gracias al trnsito, desde unas a otras, d e los l i n f o c i t o s a travs d e las c i r c u l a c i o n e s sangunea y linftica. Los rganos l i n f o i d e s se d i v i d e n en dos grandes categoras: rganos l i n f o i d e s p r i m a r i o s (centrales) y secundarios (perifricos).

m a y o r g r a d o d e m a d u r e z , desde d o n d e circularn a los rganos l i n foides secundarios.

rganos linfoides secundarios (perifricos)

Son los rganos d o n d e los l i n f o c i t o s ya m a d u r o s , e inmunolgicamente c o m p e t e n t e s , t o m a n c o n t a c t o c o n los antgenos y d o n d e se p r o d u c e n las respuestas i n m u n i t a r i a s f r e n t e a los estmulos antignicos. Bsicamente, existen tres tipos d e rganos l i n f o i d e s s e c u n d a r i o s : los ganglios linfticos, el b a z o y el t e j i d o l i n f o i d e a s o c i a d o a mucosas ( M A L T ) (MIR 0 8 - 0 9 , 2 4 2 ) . El f u n c i o n a m i e n t o d e los tres es s i m i l a r , distinguindose bsicamente p o r la p r o c e d e n c i a de los antgenos q u e penetran en ellos y que provienen, respectivamente, de: 1. Linfa ( m e d i o e x t r a c e l u l a r d e los tejidos), en el caso d e los g a n g l i o s linfticos. 2. Sangre, en el caso del b a z o . 3. Luz intestinal, en el caso d e las placas d e Peyer (tejido M A L T del intestino).

rganos linfoides primarios (centrales)

Se consideran rganos linfoides primarios a aqullos en los q u e se o r i g i nan y m a d u r a n , hasta alcanzar su c o m p e t e n c i a f u n c i o n a l , las clulas del sistema i n m u n e .

Mdula sea
Los l i n f o c i t o s p r o c e d e n d e las clulas hematopoyticas p l u r i p o t e n ciales ( C H P ) , stas s o n d e o r i g e n mesodrmico y a p a r e c e n i n i c i a l m e n t e en el saco v i t e l i n o d e l embrin para l u e g o trasladarse al hg a d o (en la sexta semana) y ms t a r d e (a p a r t i r d e l q u i n t o mes) a la mdula sea, q u e es el rgano hematopoytico f u n d a m e n t a l para el resto d e la v i d a .

Ganglios linfticos
A travs d e la linfa, los antgenos procedentes del m e d i o e x t r a c e l u l a r de los t e j i d o s son c o n d u c i d o s hacia los ganglios linfticos, b i e n d i r e c t a m e n t e o m e d i a n t e clulas presentadoras de antgenos procedentes d e esos t e j i d o s . La localizacin anatmica d e los g a n g l i o s linfticos se sita en zonas d e c o n f l u e n c i a d e varios vasos linfticos (Figura 1). T i e n e n u n a f o r m a s i m i l a r a la d e l rion, c o n u n a l o n g i t u d y grosor,

Los l i n f o c i t o s q u e m a d u r a n (se d i f e r e n c i a n ) en la mdula sea se d e n o m i n a n l i n f o c i t o s B (del ingls bone d e la i n m u n i d a d h u m o r a l . marrow) y estn e s p e c i a l i z a d o s en la produccin d e a n t i c u e r p o s y, p o r t a n t o , son los p r i n c i p a l e s actores

r e s p e c t i v a m e n t e , inferiores a 1 y 0,5 c m , en c o n d i c i o n e s fisiolgicas. C u a n d o se desencadena u n a respuesta, su tamao a u m e n t a . Histolgic a m e n t e se d i s t i n g u e n tres zonas (Figura 2). C o r t e z a : d o n d e se l o c a l i z a n los l i n f o c i t o s B, f o r m a n d o los folculos linfoides p r i m a r i o s y secundarios, en los q u e q u e se sita el c e n t r o g e r m i n a l . Esta estructura (el c e n t r o g e r m i n a l ) es la z o n a en la q u e se genera el m i c r o a m b i e n t e a d e c u a d o para la presentacin antignica entre los l i n f o c i t o s B y los l i n f o c i t o s T, as c o m o para el d e s a r r o l l o , a partir d e esos l i n f o c i t o s B, d e clulas plasmticas y l i n f o c i t o s B memoria.

El m i c r o a m b i e n t e d e la mdula sea q u e d e t e r m i n a la maduracin d e los l i n f o c i t o s B n o se c o n o c e c o n precisin. Se c r e e q u e i m p l i c a la liberacin d e factores solubles ( c o m o la IL-7) y e s t i m u l a c i o n e s yuxtacrinas (entre clulas adyacentes) q u e llevan a c a b o las clulas d e l e s t r o m a m e d u l a r . Tambin es m u y i m p o r t a n t e la interaccin d e las clulas i n m a d u r a s c o n protenas d e la m a t r i z e x t r a c e l u l a r . 2

Inmunologa

Nodos linfticos perifricos

Linfticos eferentes Figura 1. E s q u e m a d e la circulacin linftica

Paracorteza: p o b l a d a p o r l i n f o c i t o s T dispuestos d e m a n e r a difusa. Mdula: c o n t i e n e l i n f o c i t o s B y T. Los c o r d o n e s m e d u l a r e s , q u e parten d e la p a r a c o r t e z a c o m o p r o l o n g a c i o n e s d e t e j i d o l i n f o i d e e n la mdula, c o n t i e n e n la m a y o r parte d e las clulas plasmticas q u e existen en el g a n g l i o . Los l i n f o c i t o s T son la poblacin l i n f o c i t a r i a m a y o r i t a r i a en el g a n g l i o , c o n s i d e r a d o en c o n j u n t o .

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

En la s u b m u c o s a d e los p r i n c i p a l e s p u n t o s d e p o s i b l e entrada d e m i c r o o r g a n i s m o s , se sitan agregados d e t e j i d o l i n f o i d e , difusos en la lmina p r o p i a y/o en n o d u l o s c o m o las amgdalas y las a d e n o i d e s (en la nasofaringe) o las placas d e Peyer (en el intestino). Tambin existen l i n f o c i t o s intraepiteliales, situados e n t r e las clulas del e p i t e l i o , p o r e n c i m a d e la m e m b r a n a basal.

Cpsula

Mdula

RECUERDA En el M A L T , la p o b l a c i n l i n f o c i t a r i a m a y o r i t a r i a s o n los l i n f o c i t o s T .

El M A L T desempea u n papel i m p o r t a n t e en la respuesta i n m u n i t a r i a local d e la s u p e r f i c i e d e las mucosas (Figura 3).

Clula plasmtica Figura 2. reas f u n c i o n a l e s d e l g a n g l i o linftico Figura 3. Clulas d e l sistema i n m u n e asociadas a los b r o n q u i o l o s t e r m i n a l e s y alvolos

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Bazo
En el b a z o se e l i m i n a n los hemates e n v e j e c i d o s ( p u l p a roja), p e r o a d e ms es u n rgano l i n f o i d e s e c u n d a r i o (pulpa b l a n c a ) , y en situaciones extremas p u e d e p r o d u c i r h e m a t o p o y e s i s e x t r a m e d u l a r , al igual q u e el hgado. El t e j i d o l i n f o i d e se o r g a n i z a a l r e d e d o r d e las arteriolas a m o d o d e m a n guitos (tejido l i n f o i d e periarteriolar) y c o n t i e n e reas d e l i n f o c i t o s T y

B, s i e n d o los l i n f o c i t o s B los m a y o r i t a r i o s . El b a z o es el rgano l i n f o i d e s e c u n d a r i o d o n d e los l i n f o c i t o s T y B vrgenes entran en c o n t a c t o c o n los antgenos c i r c u l a n t e s en la sangre, para p o n e r en m a r c h a la respuesta i n m u n i t a r i a a d a p t a t i v a ; hay q u e recordar q u e el b a z o carece d e circulacin linftica. La esplenectoma a u m e n t a el riesgo d e padecer i n f e c c i o n e s p o r bacterias encapsuladas, ya q u e es el rgano en el q u e m a y o r i t a r i a m e n t e se p r o d u c e su eliminacin m e d i a n t e la fagocitosis d e estas bacterias, u n a v e z h a n sido o p s o n i z a d a s (rodeadas p o r i n m u n o globulinas).

Inmunologa

02.
INMUNOGLOBULINAS
r

MIR
En los ltimos aos, este tema ha perdido la importancia que tuvo en otras pocas. No obstante, es imprescindible tener claros los conceptos que se describen en este tema porque no slo son fundamentales y pueden ser objeto de preguntas, sino porque van a ser necesarios para poder abordar preguntas relacionadas con la inmunologa que pueden aparecer en otras asignaturas como Infecciosas, Pediatra, etc. I g C , IgA, I g M , I g D y IgE ( p a l a b r a n e m o t c n i c a C A M D E ) . fjj ("J") [~4~] [5"] c i n c o t i p o s d e c a d e n a s pesadas ( y , a , u,, 5 y e).

Orientacin

L.

Aspectos esenciales

Existen c i n c o clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s q u e , o r d e n a d a s d e m a y o r a m e n o r a b u n d a n c i a e n e l s u e r o , s o n : La i n m u n o g l o b u l i n a p r o t o t i p o est f o r m a d a p o r d o s c a d e n a s p e s a d a s ( H ) y d o s c a d e n a s ligeras (L). Existen La c l a s e d e i n m u n o g l o b u l i n a v i e n e d e t e r m i n a d a p o r la c a d e n a pesada q u e t i e n e . La z o n a d e unin a l antgeno se f o r m a e n e l e x t r e m o t e r m i n a l d e las c a d e n a s l i g e r a y pesada. La p r i m e r a i n m u n o g l o b u l i n a q u e se f a b r i c a e n respuesta a u n antgeno es I g M ; las otras i n m u n o g l o b u l i n a s se secretan f u n d a m e n t a l m e n t e e n la respuesta s e c u n d a r i a . fjf] [Y] fg) IgA es la i n m u n o g l o b u l i n a d e las s e c r e c i o n e s e x t e r n a s ( m u c o s a s , l e c h e m a t e r n a , etc.). En las s e c r e c i o n e s se p r e s e n t a c o m o dmeros, m i e n t r a s q u e en el s u e r o p r e d o m i n a la f o r m a m o n o m r i c a . Las nicas Ig c a p a c e s d e a c t i v a r e l c o m p l e m e n t o p o r la va clsica s o n la I g G ( e x c e p t o lgG4) y la I g M . IgC p r e d o m i n a e n el m e d i o i n t e r n o : suero, m e d i o e x t r a c e l u l a r y f l u i d o s c o r p o r a l e s (LCR, lquido p l e u r a l , etc.).

2.1. Estructura y funcin de las inmunoglobulinas

Los a n t i c u e r p o s son glucoprotenas sintetizadas p o r los l i n f o c i t o s B (en los q u e se p u e d e e n c o n t r a r en f o r m a de receptores d e m e m b r a n a ) y clulas plasmticas (que los secretan c o m o protenas solubles) en respuesta al estmulo antignico. Su caracterstica f u n d a m e n t a l es q u e t i e n e n la p r o p i e d a d d e unirse especficamente al antgeno q u e i n d u j o a

su formacin son p o r e l l o u n o d e los e l e m e n t o s f u n d a m e n t a l e s d e la respuesta i n m u n i t a r i a especfica. Se las d e n o m i n a i n m u n o g l o b u l i n a s (Ig) p o r q u e son protenas f o r m a d a s p o r g r u p o s g l o b u l a r e s y son capaces d e transferir p a s i v a m e n t e la i n m u n i d a d al administrarse a o t r o i n d i v i d u o . Clsicamente r e c i b e n tambin el n o m b r e d e g a m m a g l o b u l i n a s p o r su migracin electrofortica en un p r o t e i n o g r a m a . Existen c i n c o clases bsicas o isotipos d e Ig q u e , agrupadas d e m a y o r a m e n o r concentracin en el suero d e un

a d u l t o n o r m a l , s o n : IgG, IgA, I g M , I g D y IgE. La f r e c u e n c i a d e u n a d e t e r m i n a d a clase d e Ig en los m i e l o m a s es d i r e c t a m e n t e p r o p o r c i o n a l a la concentracin d e d i c h a Ig en suero (G, A , M , D y E).

Regla nemotcnica de las cinco clases bsicas de Ig: CAMDE: IgC, IgA, IgM, IgD y IgE.

RECUERDA

Preguntas
MIR 08-09, 239 -MIR 01-02, 2 4 1 , 2 4 3 -MIR 00-01F, 34,204

Estructura de las inmunoglobulinas

P r i m e r a m e n t e hay q u e referirse, c o m o m o d e l o bsico, a la molcula d e I g G , y p o s t e r i o r m e n t e se analizarn las diferencias d e sta c o n las otras clases. 5

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Se trata d e u n tetrmero (est f o r m a d o p o r c u a t r o c a d e n a s peptdicas) f o r m a d o p o r dos c a d e n a s pesadas H idnticas entre s en u n a m i s m a molcula d e i n m u n o g l o b u l i n a (de Heavy: " p e s a d o " en ingls) y d o s c a d e n a s ligeras L (de Light: " l i g e r o " ) , tambin idnticas, q u e se e n s a m b l a n a d o p t a n d o u n a configuracin espacial en f o r m a d e " Y " (Figura 4 ) .

l a m b d a (X), en u n a proporcin a p r o x i m a d a d e 2 : 1 . En u n a molcula de i n m u n o - g l o b u l i n a d e t e r m i n a d a , las dos cadenas ligeras son s i e m p r e idnticas, i n d e p e n d i e n t e m e n t e de las cadenas pesadas a las q u e estn unidas, es d e c i r q u e p u e d e n existir molculas d e i n m u n o g l o b u l i n a d e clase G (y) c o n cadenas ligeras K y molculas d e i n m u n o g l o b u l i n a d e clase G (y) c o n cadenas ligeras X, y as para c a d a clase d e i n m u n o g l o bulina. Cada c a d e n a ligera est u n i d a a u n a d e las pesadas m e d i a n t e e n l a c e s d i s u l f u r o , y las pesadas tambin estn u n i d a s e n t r e s p o r p u e n t e s d i s u l f u r o . Estas u n i o n e s son e n l a c e s c o v a l e n t e s q u e c o n s t i t u y e n las " r e g i o n e s b i s a g r a " d e las i n m u n o g l o b u l i n a s , s i e n d o stas las z o n a s ms sensibles a la degradacin enzimtica. Las c a d e n a s d e las Ig, t a n t o pesadas c o m o ligeras, p r e s e n t a n u n a p a r t e o regin v a r i a b l e (V) e n el e x t r e m o a m i n o t e r m i n a l y o t r a c o n s t a n t e (C) en la porcin c a r b o x i t e r m i n a l . Se n o m b r a n c o m o V L y CL para las c a d e n a s ligeras y V H y C H para las c a d e n a s pesadas. Esta regin v a r i a b l e es la q u e d e t e r m i n a la e s p e c i f i c i d a d d e la i n m u n o g l o b u l i n a p o r el antgeno. El c o n j u n t o d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e u n i n d i v i d u o es c a p a z d e r e c o n o -

Cadena ligera

cer m i l l o n e s d e antgenos d i f e r e n t e s , p e r o c a d a molcula es especfica para u n nico antgeno ( m o n o c l o n a l : a n t i c u e r p o especfico para un nico antgeno).

Digestin enzimtica de las inmunoglobulinas

Si se realiza c o n papana
Cadenas pesadas

se o b t i e n e n tres f r a g m e n t o s (Figura 5):

Dos idnticos l l a m a d o s Fab; cada f r a g m e n t o Fab c o n t i e n e la z o n a de la molcula responsable de la unin al antgeno (Fraccin Antigen Binding). U n Fab est c o n s t i t u i d o p o r la m i t a d a m i n o t e r m i n a l d e una cadena pesada u n i d a a la cadena ligera ( c o n t i e n e los d o m i n i o s variables y u n d o m i n i o constante d e la cadena pesada y d e la ligera). determina U n f r a g m e n t o Fe (Fraccin cristalizable), f o r m a d o p o r las dos mitades c a r b o x i t e r m i n a l e s de las cadenas pesadas (slo c o n t i e n e d o m i n i o s constantes). Ejerce las f u n c i o n e s efectoras d e las i n m u n o g l o b u l i n a s (activacin del c o m p l e m e n t o , unin a receptores de Fe presentes en las m e m b r a n a s d e algunas clulas) (MIR 08-09, 239). C o n pepsina se c o n s i g u e u n f r a g m e n t o b i v a l e n t e (que r e c o n o c e dos

Figura 4. D o m i n i o d e las i n m u n o g l o b u l i n a s

La secuencia d e aminocidos d e la cadena la clase y la subclase

pesada

es la que

d e la Ig (es d e c i r , l g C 4 , I g D , etc.) (MIR 00-01F,

204). Existen c i n c o clases bsicas d e cadenas pesadas, q u e se d e s i g nan c o n la letra minscula griega h o m o l o g a d e la latina c o n la q u e se n o m b r a la molcula d e Ig c o m p l e t a : g a m m a (y) (IgG), alfa (a) (IgA), m u (p) (IgM), delta (8) (IgD) y psilon (e) (IgE). A su v e z , existen c u a t r o subclases d e c a d e n a g a m m a (y) y dos d e alfa (a). nicamente existen dos t i p o s d e cadenas ligeras: kappa ( K ) y l a m b d a (X). Las Ig c o n cadenas ligeras kappa ( K ) p r e d o m i n a n sobre las d e t i p o

antgenos), l l a m a d o F(ab)2 (fraccin Fab d o b l e ) y dos pptidos grandes l l a m a d o s pFc', as c o m o pequeos f r a g m e n t o s peptdicos q u e d e r i v a n de la z o n a d e la molcula situada entre F(ab)2 y pFc'.

Fab

C3

C=3 1=3 pFc

1

PAPANA

Fe

Figura 5. Digestin enzimtica d e i n m u n o g l o b u l i n a G

Inmunologa

Funciones de las inmunoglobulinas

Las i n m u n o g l o b u l i n a s f u n c i o n a n c o m o " e n l a c e " entre el antgeno q u e reconocen mediante el Fab y la respuesta i n m u n i t a r i a q u e desencadenan a travs del Fe, q u e puede nteraccionar c o n diversos c o m p o n e n t e s solubles ( c o m p l e m e n t o ) y celulares (macrfagos, clulas NK) a los cuales activa. U n i n especfica c o n el antgeno. Reside en el f r a g m e n t o Fab, en una h e n d i d u r a q u e se f o r m a en la conjuncin d e las regiones V H y V L , es d e c i r , los d o m i n i o s v a r i a b l e s d e las cadenas ligera y pesada. El g r a d o d e c o m p l e m e n t a r i e d a d para el antgeno (Ag) q u e presenta esta h e n d i d u r a es l o q u e d e t e r m i n a la e s p e c i f i c i d a d del a n t i c u e r p o . D e n t r o d e las regiones V H y V L e x i s t e n tres regiones h i p e r v a r i a bles (HR 1 , 2 y 3), q u e son las q u e f o r m a n las paredes d e l sitio d e combinacin c o n el antgeno y d e t e r m i n a n su c o m p l e m e n t a r i e d a d para ste. Funciones efectoras. M e d i a d a s p o r los d o m i n i o s constantes d e las cadenas pesadas, c o n c r e t a m e n t e C H 2 y C H 3 (que p e r t e n e c e n a la regin Fe). Las ms i m p o r t a n t e s s o n : Activacin del c o m p l e m e n t o (MIR 01-02, 243). U n i n a los receptores para el Fe d e las clulas fagocticas, c o n lo q u e f a c i l i t a la fagocitosis. ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ La regin Fe es la zona de la Ig a la que se fija el complemento.
RECUERDA

RECUERDA

La IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.

Caractersticas de las otras clases de inmunoglobulinas

IgM. La f o r m a secretada es u n pentmero d e c i n c o molculas d e I g M . Tambin existe en su f o r m a monomrica, c o m o protena de m e m b r a n a en la s u p e r f i c i e d e los l i n f o c i t o s B. Cada u n o d e los c i n c o monmeros de la f o r m a secretada se m a n t i e n e u n i d o gracias a puentes d i s u l f u r o intermonmeros situados en el d o m i n i o C H 3 . La polimerizacin est d e t e r m i n a d a p o r la c a d e n a J ( p r o v i e n e del ingls junction), q u e es s i n tetizada p o r las p r o p i a s clulas secretoras d e a n t i c u e r p o s (clulas plasmticas) y q u e se u n e c o v a l e n t e m e n t e a travs d e u n p u e n t e d i s u l f u r o a la c a d e n a pesada p. El carcter pentamrico c o n f i e r e a los a n t i c u e r p o s d e clase I g M una gran e f i c i e n c i a para activar el c o m p l e m e n t o y para a g l u t i n a r antgenos p a r t i c u l a d o s , ya q u e , al c o n t e n e r c i n c o regiones Fe, lgicamente son c i n c o veces ms potentes q u e u n a f o r m a monomrica. C o m o d e s v e n taja, p o r su gran peso m o l e c u l a r , la I g M n o d i f u n d e fuera d e los vasos s i e n d o p o r e l l o e x c l u s i v a m e n t e intravascular y n o c r u z a n d o t a m p o c o la barrera f e t o p l a c e n t a r i a . IgA. Est presente en suero y secreciones. Es la Ig p r e d o m i n a n t e e n las mucosas y secreciones e x ternas: t u b o digestivo, rbol traqueobronquial, nasofaringe, le-

- U n i n a los receptores para el Fe d e los m a s t o c i t o s , basfilos y eosinfilos, induc i e n d o as su degranulacin. - U n i n a los receptores para

el Fe d e la m e m b r a n a d e las clulas N K . C a p a c i d a d d e atravesar m e m b r a n a s del o r g a n i s m o , c o m o la p l a centa (slo la IgG).

RECUERDA ms eficaz para fijar c o m p l e m e n t o , al ser u n pentmero. t a I g M es la i n m u n o g l o b u l i n a

che y calostro, saliva, lgrimas, bilis y f l u j o v a g i n a l , d o n d e acta

2.2. Clases de inmunoglobulinas

La i n m u n o g l o b u l i n a p r e d o m i n a n t e en el suero y en el espacio extravascular es la IgG; d i f u n d e m u y b i e n a travs d e las m e m b r a n a s y es tambin la q u e p r e d o m i n a en las secreciones internas. Es la nica Ig q u e atraviesa la p l a c e n t a : la IgG p r o c e d e n t e d e la m a d r e es la p r i n c i p a l i n m u n o g l o b u l i n a del feto y del recin n a c i d o , y persiste en la c i r c u lacin del nio d u r a n t e los p r i m e r o s seis u o c h o meses d e v i d a (MIR 01-02, 241). Existen cuatro subclases, determinadas p o r pequeos c a m b i o s d e aa (aminocidos) en sus cadenas pesadas, d e n o m i n a d a s l g G 1 , l g G 2 , lgG3 e l g G 4 , cuya proporcin respecto del total d e IgG srica es 7 0 , 2 0 , 6 y 4 % , respectivamente, es decir, son t a n t o ms abundantes c u a n t o m e n o r es el nmero d e su s u b t i p o . Es i m p o r t a n t e recordar q u e la subclase lgG4 es la nica IgG q u e n o fija c o m p l e m e n t o por la va clsica (Tabla 1).

l o c a l m e n t e n e u t r a l i z a n d o posibles patgenos. Existen dos subclases d e IgA: lgA1 e lgA2 (en funcin d e c a m b i o s d e aminocidos en su c a d e n a pesada a ) . La lgA2 c o n s t i t u y e slo el 1 0 % de la IgA srica, mientras q u e en las secreciones es algo s u p e r i o r al 5 0 % . La IgA srica es, en su m a y o r parte, monomrica (ms d e l 8 0 % ) , n o obstante existe tambin u n a IgA dimrica, q u e es la f o r m a m a y o r i taria en las secreciones, q u e est c o n s t i t u i d a p o r dos molculas d e IgA unidas p o r u n a c a d e n a J. Esta IgA dimrica p r e d o m i n a n t e en las secreciones y mucosas c o n t i e n e , adems, u n polipptido d e n o m i n a d o c o m p o n e n t e secretor (CS) (Figura 6), q u e n o es sino u n f r a g m e n t o q u e p r o v i e n e del receptor d e la m e m brana basal d e la clula e p i t e l i a l d e las mucosas a travs d e la q u e , sta capta d e f o r m a selectiva a la IgA dimrica para ser secretada. La unin del CS a la IgA c o n f i e r e adems u n a m a y o r resistencia al ataque de e n z i m a s proteolticas presentes en el m e d i o e x t r a c e l u l a r . A l c u b r i r z o n a s sensibles a d i c h o a t a q u e , c o m o la "regin b i s a g r a " ,

lgG1 % d e la I g G e n el s u e r o P a s o d e la p l a c e n t a Fijacin d e c o m p l e m e n t o U n i n a Fe d e clulas V i d a m e d i a (das) 70

lgG2 20

lgG3 6

lgG4 4

lo q u e p e r m i t e es q u e los a n t i c u e r p o s d e clase IgA p u e d a n a c t u a r en las s e c r e c i o n e s y p r o t e g e r las m u c o s a s , i m p i d i e n d o o b l o q u e a n d o la adhesin d e los m i c r o o r g a n i s m o s . A l g u n o s a u t o r e s s o s t i e n e n q u e la IgA tambin p u e d e a c t u a r c o m o u n a b a r r e r a c o n t r a alrgenos a l i mentarios. IgD. Su concentracin srica es m u y baja en los sujetos sanos. Los l i n f o c i t o s B vrgenes, c u a n d o a l c a n z a n el estadio d e p l e n a m a d u r e z inmunolgica, coexpresan I g D d e m e m b r a n a j u n t o c o n I g M ; se sugiere q u e el papel fisiolgico d e la I g D reside, sobre t o d o , en actuar c o m o receptor d e los l i n f o c i t o s B para el antgeno. 7

+++ +++ +++

23

+ + +
23

+++ +++ +++

7

+++
23

Tabla 1. Subclases d e i n m u n o g l o b u l i n a s G

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

Clula productora de IgA

yendocitosis de la IgA El c o m p l e j o IgA-receptor pasa

Captacin

Receptor Poli Ig

al o t r o polo de la clula epitelial

CLULAS

iT

EPITELIALES

Luz del bronquio, intestino, etc Liberacin a la luz d e la IgA con parte del receptor: el COMPONENTE SECRETOR

Figura 6. Proceso d e secrecin d e la IgA y c o m p o n e n t e secretor

IgE. La concentracin srica d e IgE es m u y pequea e n sujetos sanos. Interviene f u n d a m e n t a l m e n t e e n la defensa frente a h e l m i n t o s , gracias a su unin a receptores d e m e m b r a n a especficos para la Fe d e la IgE (RFcIgE) presentes e n los eosinfilos, y tambin genera las r e a c c i o n e s alrgicas, p o r su c a p a c i d a d para unirse a los basfilos y mastocitos, m e d i a n t e receptores d e gran a f i n i d a d q u e estas clulas poseen para su e x t r e m o Fe. La activacin d e los eosinfilos p o r m e d i o d e estos receptores p r o d u c e la liberacin d e la protena catinica d e l eosinfilo (PCE), mientras q u e los basfilos y mastocitos l i b e r a n mltiples molculas vasoactivas e i n f l a m a t o r i a s , d e s t a c a n d o la h i s t a m i n a (Tabla 2).

Inmungeno: son a q u e l l o s antgenos capaces d e d e s e n c a d e n a r u n a respuesta i n m u n i t a r i a , de m a n e r a ms c o n c r e t a se suele a p l i c a r a a q u e llos antgenos capaces d e i n d u c i r la activacin d e l c l o n d e l i n f o c i t o s B q u e lo ha r e c o n o c i d o d e m a n e r a especfica. N o t o d o s los antgenos son nmungenos.

EPTOPOS

IgG Concentracin e n suero fmg/dl) Vida media e n suero (das) : Paso por placenta

IgA 200 6

IgM 120 5

IgD 3 3

IgE 0,05 2

1.200 23

+ +++
+++

+++ +

? ?

+++
0

ANTGENO

Idiotipo

Actividad reagnica Actividad antibacteriana Actividad antivrica Zona bisagra sensible a enzimas proteoliticas

c^yv

mym

+
+

+++

+++

Tabla 2. Clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s

2.3. Antgenos, nmungenos, eptopos, idiotipo, haptenos e isotipo

Antgeno: es c u a l q u i e r molcula q u e p u e d a ser r e c o n o c i d a p o r u n a i n m u n o g l o b u l i n a o p o r el receptor d e la clula T (RCT) (Figura 7). 8

Figura 7. Antgeno y eptopos

Eptopo: es la regin c o n c r e t a d e l antgeno a la q u e se u n e el a n t i c u e r p o (entre 15 y 2 0 aminocidos). U n antgeno p u e d e tener varios eptopos distintos, q u e sern r e c o n o c i d o s p o r distintos a n t i c u e r p o s . A los eptopos tambin se les l l a m a d e t e r m i n a n t e s antignicos. Idiotipo: es la z o n a del a n t i c u e r p o q u e se u n e al eptopo (se l o c a l i z a e n los d o m i n i o s v a r i a b l e s de las cadenas pesadas y ligeras).

Inmunologa

Haptenos: son sustancias n o proteicas d e p o c o peso m o l e c u l a r , q u e p o r s solas n o son nmungenas, pero q u e p u e d e n c o m p o r t a r s e c o m o tales si se u n e n c o v a l e n t e m e n t e a otra molcula ms grande (a la q u e se d e n o m i n a p o r t a d o r o carrier).

2.5. Cambio de clase de inmunoglobulina

Los l i n f o c i t o s B m a d u r o s p e r o vrgenes, q u e p r e s e n t a n c o m o r e c e p tores d e m e m b r a n a I g M e I g D , tras el r e c o n o c i m i e n t o especfico d e l antgeno, sufren u n p r o c e s o d e a c t i v a c i n , proliferacin e i n t e r a c cin c o n los l i n f o c i t o s T . D u r a n t e este p r o c e s o d e j a n d e e x p r e s a r I g D y las clulas plasmticas pasan a s i n t e t i z a r la m i s m a I g M q u e antes

Isotipo: es sinnimo d e clase d e i n m u n o g l o b u l i n a y v i e n e d e f i n i d o por el t i p o d e cadena pesada q u e lleve (C, A, M , D, E).

2.4. Unin antgeno-anticuerpo: afinidad y avidez

La unin antgeno-anticuerpo se p r o d u c e p o r enlaces dbiles o n o covalentes, siendo p o r t a n t o reversible. Afinidad: fuerza d e unin e n t r e el eptopo y el a n t i c u e r p o . Pueden existir a n t i c u e r p o s d e igual e s p e c i f i c i d a d , pero d i f e r e n t e a f i n i d a d . La a f i n i d a d a u m e n t a en las sucesivas reexposiciones al antgeno (sta es p r e c i s a m e n t e una d e las caractersticas d e la respuesta i n m u n i t a r i a secundaria). A v i d e z : es la f u e r z a d e unin g l o b a l d e l a n t i c u e r p o p o r el antgeno. U n c o n j u n t o d e a n t i c u e r p o s d e baja a f i n i d a d (por e j . : I g M pentamrica) p u e d e n dar lugar al r e c o n o c i m i e n t o d e u n antgeno c o n a v i d e z alta.

se e x p r e s a b a en la m e m b r a n a , p e r o a h o r a e n f o r m a d e molcula d e secrecin. A l g u n o s d e los m i e m b r o s del c l o n e x p e r i m e n t a n el c a m b i o de clase d e la Ig, pasando a secretar IgG o IgA en lugar de I g M , p e r o c o n s e r v a n d o la m i s m a regin VH-VL p r o p i a d e d i c h o c l o n , es d e c i r , la m i s m a e s p e c i f i c i d a d d e r e c o n o c i m i e n t o del antgeno. Este c a m b i o d e clase es i n d u c i d o en el l i n f o c i t o B p o r la interaccin en la sinapsis inmunolgica c o n el l i n f o c i t o T d e los r e c e p t o r e s d e m e m b r a n a C D 4 0 , d e l l i n f o c i t o B c o n C D 4 0 L ( C D 1 5 4 ) d e l l i n f o c i t o T. El m e c a n i s m o g e ntico d e base es u n a reordenacin en la q u e i n t e r v i e n e n las r e g i o n e s S ( c o n m u t a d o r , d e l ingls Switch) q u e e x i s t e n d e l a n t e d e c a d a g e n C.

Exclusin isotpica. U n a m i s m a clula B y su c l o n (clulas derivadas de una m i s m a clula p r o g e n i t o r a p o r divisin celular) s o l a m e n t e expresan cadenas ligeras K O X, y jams a m b o s t i p o s simultneamente. Exclusin allica. U n a clula B slo e x p r e s a los genes d e las c a denas pesadas y ligeras d e u n o d e los a l e l o s d e los c r o m o s o m a s homlogos (el m a t e r n o o el p a t e r n o ) . El o t r o j a m s ser e x p r e s a d o p o r esa clula.

Inmunologa

-\

03.
CLULAS DEL SISTEMA INMUNE
r

MIR
En los ltimos aos, la media de preguntas relacionadas con este tema est en aproximadamente dos, por lo que se debe estudiar y tener claros todos los conceptos que en l se tratan. Aunque todo el tema es importante, es aconsejable centrarse especialmente en el mecanismo de activacin de los linfocitos T. pj~] q u e t o d o s los l i n f o c i t o s T s o n C D 3 p o s i t i v o s . [~2~| [Y] (la mayora s o n citotxicos).

Orientacin

Aspectos esenciales

Los l i n f o c i t o s T se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r en su m e m b r a n a u n a m o l c u l a p a r a r e c o n o c e r antgenos: e l R C T ( r e c e p t o r antignico d e la clula T). A s o c i a d o a esta molcula se e n c u e n t r a C D 3 , p o r l o q u e se p u e d e a f i r m a r Los l i n f o c i t o s T se p u e d e n d i v i d i r e n d o s g r u p o s bsicos: los C D 4 + (la mayora s o n c o l a b o r a d o r e s ) y los C D 8 + Los l i n f o c i t o s T slo p u e d e n r e c o n o c e r antgenos si stos les s o n p r e s e n t a d o s e n e l i n t e r i o r d e molculas d e l c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ( H L A ) . Los C D 4 + r e c o n o c e n antgenos p r e s e n t a d o s e n e l H L A d e c l a s e II y los C D 8 + r e c o n o c e n e n e l H L A d e c l a s e I.

["4"]

El a c t o d e presentacin s u p o n e la formacin d e u n a sinapsis i n m u n i t a r i a e n t r e la clula q u e presenta e l antgeno ( H L A ) y e l l i n f o c i t o T. En este p r o c e s o se i n t e r c a m b i a informacin, e n f o r m a d e i n t e r a c c i o n e s m o l e c u l a r e s , e n t r e a m b a s clulas.

["jfj jf)

Las tres seales f u n d a m e n t a l e s d e la sinapsis i n m u n i t a r i a s o n : 1) Presentacin d e l antgeno. 2) Seal d e c o e s timulacin ( B 7 / C D 2 8 ) . 3) C i t o c i n a s q u e m o d u l a n la respuesta (IL-4, IL-12, etc.). Tras f o r m a r s e la sinapsis i n m u n i t a r i a y r e c o n o c e r s e e l antgeno, l o s l i n f o c i t o s T se a c t i v a n y p r e s e n t a n u n f e n o t i p o d i s t i n t o , d e s t a c a n d o e n e l m i s m o la expresin d e : 1) C D 2 5 ( r e c e p t o r d e alta a f i n i d a d para IL-2). 2 ) HLA declasell;y3)CD69.

j~7~]

Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s se s u b d i v i d e n , segn su funcin y las c i t o c i n a s q u e s e c r e t a n , e n tres t i p o s : T H 1 , e n c a r g a d o s d e c o o r d i n a r las respuestas d e i n m u n i d a d c e l u l a r . T H 2 , c o o r d i n a n las respuestas d e i n m u n i d a d h u m o r a l . T H 3 , d e s m o n t a n la respuesta u n a v e z c o n c l u i d a la infeccin.

r~[

Los l i n f o c i t o s B se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r e n su m e m b r a n a i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e (su m o l c u l a para r e c o n o c e r antgenos). La Ig d e s u p e r f i c i e se a s o c i a a la m o l c u l a C D 1 9 , p o r l o q u e se p u e d e a f i r m a r q u e los l i n f o c i t o s B s o n C D 1 9 + .

fjn [Tp] QJJ

Los l i n f o c i t o s N K s o n clulas citotxicas q u e i d e n t i f i c a n y e l i m i n a n clulas i n f e c t a d a s p o r v i r u s o c o n m u t a c i o n e s . Se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r C D 1 6 , C D 5 6 y C D 9 4 . Las clulas presentadoras d e antgenos (CPA) s o n las q u e p u e d e n presentar antgenos a t o d o s los l i n f o c i t o s T ( t a n t o C D 4 c o m o C D 8 ) p o r q u e expresan t a n t o H L A d e clase I ( c o m o todas las clulas nucleadas) c o m o d e clase II. Los superantgenos s o n m o l c u l a s c a p a c e s d e a c t i v a r hasta u n 2 0 % d e l i n f o c i t o s T d e sangre perifrica d e f o r m a inespecfica.

Linfocitos
Los l i n f o c i t o s son las clulas l e u c o c i t a r i a s de e s t i r p e l i n f o i d e . En r e p o s o , son clulas pequeas, r e d o n d a s , d e m u y escaso c i t o p l a s m a . Se h a n i d e n t i f i c a d o tres clases p r i n c i p a l e s d e l i n f o c i t o s : B, T y N K . La tasa d e renovacin l i n f o c i t a r i a es m u y e l e v a d a ; se c a l c u l a q u e c a d a da se p r o d u c e n 1 0 existen alrededor de 1 0 Los l i n f o c i t o s clulas l i n f o i d e s . a d a p t a t i v a s o n los B y T. stos r e c o n o c e n antgenos l i n f o c i t o s en los

rganos l i n f o i d e s p r i m a r i o s y q u e d i a r i a m e n t e se r e n u e v a el 2 % de los l i n f o c i t o s . En u n o r g a n i s m o h u m a n o sano

1 2

(T]

Preguntas

i m p l i c a d o s e n la respuesta i n m u n i t a r i a

especficos, y tras el estmulo antignico, d e s a r r o l l a n u n a serie d e t r a n s f o r m a c i o n e s ( p r o c e s o q u e se c o n o c e c o m o a c t i v a c i n ) q u e c o n s i s t e e n u n p r o c e s o d e proliferacin (expansin c l o n a l ) y diferenciacin a clulas efectoras.

- MIR 04-05, 244, 245 - MIR 03-04, 32, - MIR 02-03, 129 - MIR 01-02, 242, 245 - MIR 00-01, 2 3 1 , 232, 233

El l i n f o g r a m a n o r m a l presenta 7 5 - 8 5 % d e l i n f o c i t o s T, 5 - 1 5 % d e l i n f o c i t o s B y 5 - 1 5 % d e clulas N K . Estos v a l o res son dinmicos y p r e s e n t a n d i f e r e n c i a s segn la e d a d d e l i n d i v i d u o .

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Inmunologa

3.1. Linfocitos T
Se p u e d e n d i s t i n g u i r c u a t r o rasgos generales q u e d i f e r e n c i a n la b i o l o ga d e los l i n f o c i t o s T (LT) respecto d e los otros l i n f o c i t o s . Se d e s a r r o l l a n en el t i m o , a p a r t i r d e los p r o g e n i t o r e s l i n f o i d e s d e r i v a d o s d e la C H P (clula hematopoytica p l u r i p o t e n c i a l ) . Se les d e n o m i n a T p o r o r i g i n a r s e en el t i m o (los B l o h a c e n en la mdula sea). Poseen el r e c e p t o r d e la clula T (RCT). Es u n a molcula d e r e c o n o c i m i e n t o especfica para c a d a antgeno, c o m o las i n m u n o g l o b u l i n a s , p e r o nicamente est presente en la m e m b r a n a y n o es l i b e r a d o al m e d i o e x t r a c e l u l a r en f o r m a s o l u b l e e n respuesta al antgeno. T o d o esto se expondr c o n ms d e t a l l e e n o t r o s a p a r t a dos d e l captulo. Presentan d i v e r s i d a d d e f u n c i o n e s , d e esta f o r m a , existen l i n f o c i t o s T reguladores, c o l a b o r a d o r e s y citotxicos. El RCT slo r e c o n o c e al antgeno c u a n d o ste es " p r e s e n t a d o " , f o r m a n d o u n c o m p l e j o c o n las molculas d e l C P H (complejo p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ) , b i e n d e clase I o d e clase II, p r o p i a s d e l i n d i v i d u o , e n c u y o t i m o se d e s a r r o l l a n . Este c o n d i c i o n a m i e n t o d e l r e c o n o c i m i e n t o d e l antgeno a su asociacin c o n las molculas d e l C P H (molculas H L A ) se c o n o c e c o m o restriccin h i s t o c o m p a t i b l e (Figura 8) o restriccin por el C P H 03-04, 32). La excepcin a la restriccin h i s t o c o m p a t i b l e son los superantg e n o s . U n a caracterstica d e l fenmeno d e la restriccin p o r el C P H es la a l o r r e a c t i v i d a d : u n a g r a n proporcin d e los l i n f o c i t o s T d e u n i n d i v i d u o son c a p a c e s d e r e c o n o c e r c o m o extraas las molculas d e l C P H d e o t r o i n d i v i d u o d e su m i s m a e s p e c i e (antignicamente d i s t i n t a s d e las suyas) sin q u e m e d i e inmunizacin p r e v i a . El l i n f o c i t o p e r c i b e la d i f e r e n c i a c o n las molculas CPH p r o p i a s , e i n t e r p r e t a q u e se trata d e su p r o p i o C P H , p e r o q u e lleva i n c o r p o r a d o u n pptido antignico. Este fenmeno es la base d e l r e c h a z o a g u d o d e l t r a s p l a n t e alognico, c o m o se expondr ms adelante. (MIR

El receptor de la clula T (RCT)

El RCT (TCR en terminologa anglosajona) es bastante similar, bioqum i c a , f u n c i o n a l y genticamente, a las i n m u n o g l o b u l i n a s . Son m o l c u las q u e varan en su composicin qumica para adaptarse a antgenos c o n c r e t o s , unindose d e m o d o especfico. N o o b s t a n t e , las i n m u n o g l o b u l i n a s y el RCT, son molculas d i s t i n t a s , c o d i f i c a d a s p o r genes diferentes. El RCT es u n heterodmero c o m puesto p o r dos c a d e n a s polipeptdicas distintas u n i d a s p o r u n e n l a c e d i s u l f u r o ; s i e m p r e se presenta c o m o u n a molcula integral d e la m e m b r a n a plasmtica del l i n f o c i t o T ( n o existen f o r m a s solubles), es d e c i r , t i e n e u n a porcin e x t r a c e l u l a r , o t r a t r a n s m e m b r a n a y u n a c o l a intracitoplsmica. El RCT est c o m p u e s t o p o r dos cadenas, q u e p u e d e n ser a y B, o, y y 8. El 9 5 % d e los l i n f o c i t o s T d e sangre perifrica t i e n e n el RCT t i p o 2 (RCT-2), f o r m a d o p o r una cadena a y otra B, ( l i n f o c i t o s T-aB). M e n o s del 5 % d e l i n f o c i t o s T expresan el RCT-1, f o r m a d o p o r cadenas y y 8, y se les d e n o m i n a l i n f o c i t o s T-y8. Los l i n f o c i t o s T-y8, d e f o r m a m a y o r i t a ria, n o expresan en su m e m b r a n a ni C D 4 , ni C D 8 , p o r lo q u e tambin se les d e n o m i n a clulas " d o b l e s negativas". N o se sabe c o n e x a c t i t u d cul es su c o m e t i d o n i c m o f u n c i o n a el p r o p i o receptor yS, p e r o p a recen estar i m p l i c a d o s en fenmenos d e t o l e r a n c i a (MIR 0 0 - 0 1 , 233). RECUERDA ~ Los linfocitos T-y5 s o n los ms abundantes en el embrin. se s u p o n e q u e j u e g a n u n p a p e l ^ p o r c e n t a j e d e l i n f o c i t o s T ^5 es superior en los l i n f o c i t o s intraepiteliales en mucosas que en sangre perifrica, p o r lo q u e i m p o r t a n t e en la defensa d e stas. El a u m e n t o d e la poblacin y8 e n sangre perifrica aparece en diversas patologas, c o m o son el sndrome l i n f o p r o l i f e r a t i v o a u t o i n m u n i t a r i o y sndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s neoplsicos. En la m u c o s a d u o d e n a l , se ha o b s e r v a d o q u e los pacientes c o n e n f e r m e d a d celaca presentan u n m a y o r p o r c e n t a j e d e l i n f o c i t o s T-y8 intraepiteliales q u e los i n d i v i d u o s n o celacos. La estructura m o l e c u l a r , la organizacin y el r e o r d e n a m i e n t o d e los genes q u e c o d i f i c a n las cadenas del RCT son bastante similares a los d e las i n m u n o g l o b u l i n a s . Las cadenas a y y son m u y parecidas genticamente a las cadenas ligeras, nicamente tienen genes V y J (lo q u e s u p o n e una s i m i l i t u d c o n las cadenas ligeras d e las i n m u n o g l o b i n a s ) , mientras q u e , las B y 8 poseen genes V, D y J, c o m o las cadenas pesadas. El RCT r e c o n o c e pptidos u n i d o s a las molculas del C P H d e antgenos q u e p r e v i a m e n t e han sido procesados p o r otra clula. La excepcin es la c a p a c i d a d d e ciertos antgenos (superantgenos). A s o c i a d o al dm e r o RCT se e n c u e n t r a u n c o m p l e j o d e molculas e n c a b e z a d o p o r C D 3 , q u e est i n v o l u c r a d o en la transmisin d e la seal d e activacin a travs d e la m e m b r a n a plasmtica (transduccin) y es u n m a r c a d o r caracterstico del l i n f o c i t o T.

Sinapsis inmunolgica
Se d e n o m i n a sinapsis inmunolgica al c o n j u n t o d e i n t e r a c c i o n e s q u e se p r o d u c e n entre el l i n f o c i t o T y la clula p r e s e n t a d o r a d e antgeno (CPA), c o n la f i n a l i d a d d e p r o d u c i r la activacin d e l l i n f o c i t o T y p o n e r , as, en m a r c h a la respuesta i n m u n i t a r i a . Estas membrana. interacciones de c o n s i s t e n , p r i n c i p a l m e n t e , e n seales r e c i b i d a s p o r receptores

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Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Secuencia de la sinapsis inmunolgica

En p r i m e r trmino, t i e n e lugar el r e c o n o c i m i e n t o especfico p o r el RCT, del antgeno presentado p o r molculas del C P H . Tras este r e c o n o c i m i e n t o antignico, se p r o d u c e la transduccin d e la p r i m e r a seal d e activacin m e d i a d a p o r C D 3 . Sin e m b a r g o , para la activacin c o m p l e ta del l i n f o c i t o T, es t o t a l m e n t e necesario q u e se p r o d u z c a u n a segunda seal o seal c o e s t i m u l a d o r a . La segunda seal (coestimulacin antignica) se p r o d u c e tras la i n t e r a c cin entre el receptor C D 2 8 (presente en la s u p e r f i c i e del l i n f o c i t o T) y el B7 ( C D 8 0 o C D 8 6 d e la clula presentadora d e antgeno).

Sinapsis inmunolgica linfocito T activo (Figura 9 ) : C D 6 9 , C D 2 5 , C P H II (DR) C a m b i o isotipo Ig: CD40-CD40L Primera seal: HLATCR-CD3 Segunda seal: C D 2 8 B 7 (coestimulacin, seales antiapoptticas) C T L A 4 B 7 (inhibicin) Si no segunda seal: A n e r g i a (tolerancia/apoptosis)

RECUERDA Las clulas p r e s e n t a d o r a s d e antgenos e x p r e s a n B 7 en su s u p e r f i c i e c u a n d o i n g i e r e n antgenos extraos.

Activacin linfocitaria
Los l i n f o c i t o s T se c l a s i f i c a n segn el g r a d o d e activacin q u e p o s e a n . L i n f o c i t o s T quiescentes: tambin l l a m a d o s "vrgenes" o en reposo. Son los q u e n o han t o m a d o c o n t a c t o todava c o n su antgeno. L i n f o c i t o s T activados (tambin l l a m a d o efectores): son aqullos a los q u e les ha sido presentado su antgeno especfico y han r e c i b i d o , adems, las seales d e coestimulacin d e la clula presentadora d e antgeno. Tras activarse, este t i p o d e l i n f o c i t o s expresan: Receptor d e alta a f i n i d a d para IL-2 ( C D 2 5 ) , q u e a su v e z es u n a i n t e r l e u c i n a e s t i m u l a d o r a d e la a c t i v i d a d d e estas clulas. C P H de clase II. T o d o s los l i n f o c i t o s T t i e n e n C P H d e clase I, p e r o nicamente los activados t i e n e n tambin C P H d e clase II ( m a r c a d o r tardo d e activacin). C D 6 9 ( m a r c a d o r p r e c o z d e activacin).

Hasta tal p u n t o es t o t a l m e n t e necesaria esta interaccin para la a c t i vacin del l i n f o c i t o T, q u e si n o sucede, se p r o d u c e el fenmeno d e anergia, en el q u e el LT n o es capaz d e transformarse en u n a clula efectora. Esta anergia c l o n a l es u n o d e los m e c a n i s m o s d e adquisicin de t o l e r a n c i a inmunolgica a nivel perifrico (en rganos l i n f o i d e s sec u n d a r i o s ) . En a l g u n o s l i n f o c i t o s T la anergia i n d u c e su apoptosis m e d i a d a p o r la va FAS/FASL ( C D 9 5 / C D 9 5 L ) . Por t a n t o , slo podr activarse u n a clula T si ambas seales (TCR-CD3 y C D 2 8 ) estn presentes ( M I R 01 -02, 2 4 2 ; M I R 0 1 - 0 2 , 2 4 5 ) . El RCT presenta u n a gran e s p e c i f i c i d a d p e r o baja a f i n i d a d p o r el a n tgeno, p o r lo q u e en la unin e n t r e la CPA (clula presentadora d e antgeno) y el LT se necesita a las d e n o m i n a d a s molculas accesorias para e s t a b i l i z a r l a . As las molculas C D 4 y C D 8 son capaces d e r e c o nocer y unirse a la molcula d e l C P H en la q u e est s i e n d o p r e s e n t a d o el antgeno ( C D 4 se u n e a C P H d e clase II y C D 8 a C P H d e clase I). En fases i n i c i a l e s d e la activacin a p a r e c e u n a n u e v a molcula en la m e m b r a n a , C D 1 5 2 (CTLA4) q u e i n t e r a c c i o n a c o n B7 (CD80/CD86) d e f o r m a m u y s i m i l a r a C D 2 8 , c o m p i t i e n d o c o n e l l a . La p r i n c i p a l d i f e r e n c i a e n t r e a m b a s molculas es q u e C D 1 5 2 c o d i f i c a u n a seal negativa q u e desactiva el l i n f o c i t o T. Se trata d e u n a seal r e g u l a d o r a fisiolgica q u e sirve para i n h i b i r la respuesta i n m u n i t a r i a , u n a v e z v e n c i d a la infeccin.

Diferenciacin de los linfocitos T

La maduracin d e los l i n f o c i t o s T, t a n t o en el nio c o m o en el a d o l e s cente, se p r o d u c e en el t i m o , a partir d e precursores p r o v e n i e n t e s d e la mdula sea. En el a d u l t o , d i c h o rgano se va a t r o f i a n d o y se acepta q u e los l i n f o c i t o s T m a d u r a n en la mdula sea y en otras estructuras similares al t i m o , a u n q u e d e m e n o r tamao, q u e r e c i e n t e m e n t e se han descrito en el c u e l l o . Los l i n f o c i t o s T i n m a d u r o s r e c i b e n el n o m b r e d e t i m o c i t o s y, segn el estadio d e diferenciacin, se p u e d e n s u b d i v i d i r en tres grandes s u b p o b l a c i o n e s c u y o estudio es d e gran inters para c o m p r e n d e r las leucemias d e clulas T: Pretimocitos. Son los p r o g e n i t o r e s l i n f o i d e s d e r i v a d o s d e la C H P

Figura 9. S e g u n d a s seales d e activacin (CD28) e inhibicin p o s t e r i o r a la resolucin d e la infeccin (CD152)

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Inmunologa

(clula hematopoytica p l u r i p o t e n c i a l ) d e la mdula sea. N o e x presan C D 4 ni C D 8 ("dobles negativos"). V i a j a n d e la mdula sea al t i m o para seguir m a d u r a n d o ah. Timocitos comunes. Se c a r a c t e r i z a n p o r la expresin de C D 4 y C D 8 ("dobles p o s i t i v o s " ) . Timocitos tardos. Caracterizados p o r expresar RCT c o n a b u n d a n c i a y adems u n a u otra de las molculas C D 4 o C D 8 (nunca " d o b l e s positivos o negativos"). Sus caractersticas f u n c i o n a l e s y los m a r c a dores d e s u p e r f i c i e son i n d i s t i n g u i b l e s d e los l i n f o c i t o s T m a d u r o s de la periferia.

C D 8 . Los l i n f o c i t o s T C D 8 + r e c o n o c e n antgenos presentados j u n t o c o n el C P H d e clase I. La mayora son citotxicos, pero tambin existen c o l a b o r a d o r e s . Los l i n f o c i t o s T C D 8 + helper 2 c o l a b o r a n en 2. En los p a la respuesta d e a n t i c u e r p o s , igual q u e los C D 4 helper

cientes c o n S I D A existe u n a c a n t i d a d d e i n m u n o g l o b u l i n a s sricas superior a la d e los sujetos sanos. Los l i n f o c i t o s c o l a b o r a d o r e s q u e c o o r d i n a n la elaboracin d e a n t i c u e r p o s en los pacientes c o n S I D A son f u n d a m e n t a l m e n t e C D 8 + . L i n f o c i t o s de m e m o r i a . Son los q u e se a c t i v a r o n d u r a n t e u n a respuesta p r i m a r i a y q u e , u n a v e z pasada sta, p e r m a n e c e n e n r e p o s o d u r a n t e m u c h o t i e m p o ( i n c l u s o t o d a la v i d a ) . Estn p r e p a r a d o s p a r a , c u a n d o se v u e l v e n a e n c o n t r a r c o n el antgeno (respuesta s e c u n d a r i a ) , r e s p o n d e r d e u n m o d o ms rpido, sel e c t i v o e i n t e n s o . Son difciles d e d i s t i n g u i r d e los a c t i v a d o s T y a m b o s c i r c u l a n p o r la sangre y el s i s t e m a linftico. U n a c a r a c terstica d i s t i n t i v a es q u e los d e m e m o r i a e x p r e s a n C D 4 5 Ro y carecen de CD62L.

RECUERDA La s u m a d e C D 4 y C D 8 n o es el t o t a l d e C D 3 , ya q u e h a y q u e t e n e r e n c u e n t a a los l i n f o c i t o s y5 d o b l e s n e g a t i v o s .

Procesos de tolerancia central del linfocito T Seleccin de los linfocitos T D u r a n t e la maduracin de los l i n f o c i t o s T en el t i m o , t i e n e lugar una serie d e procesos e n c a m i n a d o s a lograr la t o l e r a n c i a d e los m i s m o s , es d e c i r , i m p e d i r q u e existan l i n f o c i t o s T autorreactivos (capaces d e r e c o nocer antgenos p r o p i o s ) . Los procesos d e t o l e r a n c i a q u e t i e n e n lugar en el t i m o se d e n o m i n a n procesos de t o l e r a n c i a " c e n t r a l e s " , entre los q u e destacan los procesos d e seleccin. La seleccin est d e t e r m i n a d a por la interaccin entre el RCT q u e a d q u i e r e n los t i m o c i t o s en desar r o l l o y las molculas del c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH) expresadas p o r las clulas del estroma del t i m o . Seleccin positiva. Los t i m o c i t o s c o n u n RCT q u e r e c o n o z c a n las molculas del C P H son s e l e c c i o n a d o s . El resto son e l i m i n a d o s (apoptosis, m u e r t e c e l u l a r p r o g r a m a d a ) . Los t i m o c i t o s q u e n o rec o n o c e n el C P H t a m p o c o seran capaces d e r e c o n o c e r el sistema HLA-pptido antignico, p o r l o q u e jams podran llegar a activarse, es d e c i r , son e l i m i n a d o s p o r q u e n u n c a v a n a ser tiles al o r g a n i s m o . Seleccin negativa. Los t i m o c i t o s c u y o RCT t i e n e u n a m u y alta a f i n i d a d p o r las molculas del C P H p r o p i a s son e l i m i n a d o s p o r q u e , si saliesen del t i m o , se comportaran c o m o l i n f o c i t o s a u t o i n m u n e s . Los t i m o c i t o s capaces d e i n t e r a c c i o n a r c o n las molculas C P H d e clase II se c o n v i e r t e n en l i n f o c i t o s T C D 4 y los q u e lo h a c e n c o n C P H d e clase I, en l i n f o c i t o s T C D 8 . La p r i n c i p a l d i f e r e n c i a entre los l i n f o c i t o s T C D 4 + y los C D 8 + es la clase d e C P H q u e son capaces d e r e c o n o c e r . Existen l i n f o c i t o s , t a n t o T C D 4 + c o m o T C D 8 + , c o l a b o r a d o r e s y citotxicos. La i n m e n s a mayora d e los antgenos se sitan en el surco c r e a d o entre los extremos de las cadenas a y p del C P H d e clase II y son r e c o n o c i dos, a s i m i s m o , p o r los extremos d e las cadenas a y p del receptor d e la clula T. Se trata, pues, de u n a interaccin s i m i l a r a la del antgeno c o n el i d i o t i p o d e las i n m u n o g l o b u l i n a s . Los superantgenos, a d i f e r e n c i a d e los antgenos c o n v e n c i o n a l e s , se u n e n d i r e c t a m e n t e a u n a z o n a lateral d e la cadena B del RCT q u e es m u y p o c o polimrfica, sin t o m a r c o n t a c t o c o n la z o n a polimrfica ( d o n d e se sita la e s p e c i f i c i d a d del RCT p o r el antgeno). A l n o ser capaces d e d i s c r i m i n a r s e l e c t i v a m e n t e los RCT especficos, los superantgenos p u e d e n e s t i m u l a r d e m o d o t o t a l m e n t e inespecfico, hasta el 2 0 % d e la t o t a l i d a d d e los l i n f o c i t o s T perifricos q u e , al activarse, secretarn c i t o c i n a s e i n t e r l e u c i n a s m a s i v a m e n t e . La e n o r m e c a n t i d a d d e c i t o c i n a s a c t u a n d o sobre sus c o r r e s p o n d i e n t e s receptores es la responsable del c u a d r o clnico. U n e j e m p l o d e enferm e d a d i n d u c i d a p o r superantgenos es el s h o c k txico estafiloccico (MIR 04-05, 2 4 5 ; M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 2 ) .

Activacin linfocitaria por superantgenos

3.2. Linfocitos B
Los l i n f o c i t o s B son clulas e s p e c i a l i z a d a s en la p r o d u c c i n d e a n t i c u e r p o s . Se d e s a r r o l l a n a p a r t i r d e la C H P y, u n a v e z m a d u r o s , e x presan el r e c e p t o r d e la clula B, q u e c o n s i s t e en i n m u n o g l o b u l i n a s d e m e m b r a n a a s o c i a d a s a otras molculas ( M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 1 ) .

Fenotipo de los linfocitos T adultos

Los l i n f o c i t o s T m a d u r o s presentes en la periferia se c a r a c t e r i z a n fenotpicamente por expresar las siguientes molculas d e s u p e r f i c i e : RCT, C D 2 , C D 3 , receptor para las lectinas, f i t o h e m a g l u t i n i n a y c o n c a n a v a lina A (mitgenos) y, adems, u n o d e los siguientes (pero n o los dos): C D 4 . Los l i n f o c i t o s T C D 4 + son los q u e r e c o n o c e n antgenos p r e sentados j u n t o c o n el C P H d e clase II. P r e d o m i n a n sobre los C D 8 en u n a relacin 2 : 1 . Esta relacin se i n v i e r t e en la infeccin p o r V I H (por l i n f o p e n i a selectiva C D 4 ) y, d e f o r m a t r a n s i t o r i a , en otras i n f e c c i o n e s virales (por expansin d e la poblacin C D 8 ) . La m a y o r parte d e los C D 4 + desarrollan f u n c i o n e s c o l a b o r a d o r a s (helper), t a n t o para la respuesta d e a n t i c u e r p o s c o m o d e i n m u n i d a d c e l u l a r , a u n q u e tambin existen T C D 4 + c o n a c t i v i d a d citotxica (el 1 0 % ) q u e p a r t i c i p a n en reacciones d e h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada.

Tambin t i e n e n receptores para las lectinas pokeweed

(slo presentes

en los l i n f o c i t o s B) y f i t o h e m a g l u t i n i n a q u e , se d e b e recordar, tambin t i e n e n los l i n f o c i t o s T. Su denominacin c o m o l i n f o c i t o s B se d e b e a su o r i g e n en la mdula sea (en ingls, bone marrow).

Los l i n f o c i t o s B m a d u r o s c i r c u l a n p o r la sangre y el s i s t e m a linftico y, c u a n d o e n c u e n t r a n el antgeno (Ag) para el q u e son especficas sus i n m u n o g l o b u l i n a s d e m e m b r a n a , e x p e r i m e n t a n u n a serie d e c a m b i o s m a d u r a t i v o s c a r a c t e r i z a d o s p o r proliferacin y d i f e r e n c i a c i n h a c i a clula s e c r e t o r a d e a n t i c u e r p o s (clula plasmtica), q u e secreta g r a n d e s c a n t i d a d e s d e i n m u n o g l o b u l i n a c o n las m i s m a s r e g i o n e s v a r i a b l e s ( m i s m a e s p e c i f i c i d a d ) q u e las q u e e x p r e s a b a n e n 13

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

la m e m b r a n a antes d e ser e s t i m u l a d o s p o r e l antgeno. Los l i n f o c i tos B, t a n t o e n r e p o s o c o m o a c t i v a d o s , e x p r e s a n C P H d e c l a s e I y tambin C P H d e c l a s e II ( p u e d e n a c t u a r c o m o clulas p r e s e n t a d o r a s d e antgeno).

Los receptores KIR (Killer cell

ImmunoglobuHn-like

Receptor),

c o m o el

Ly-49, al unirse al C P H d e las hipotticas clulas d i a n a , a p a c i g u a n a las clulas N K citotxicas. Si la clula c a r e c e d e C P H , el receptor KIR dejar d e t r a n s m i t i r la seal i n h i b i t o r i a y la clula N K desencadenar el m e c a n i s m o efector citoltico sobre la clula d i a n a . Los genes d e los r e ceptores KIR son m u y polimrficos, c o n gran d i f e r e n c i a i n t e r i n d i v i d u a l ;

Receptor d e la clula B El r e c e p t o r caracterstico del l i n f o c i t o B y el q u e le p r o p o r c i o n a la esp e c i f i c i d a d para el antgeno es la i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e (de m e m b r a n a ) . A s o c i a d a s a la i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e , existen u n a serie d e molculas c u y o c o n j u n t o c o n s t i t u y e el receptor d e la clula B (RCB). La misin d e ste es activar la clula c u a n d o se f i j e e n l el antgeno. Las p r i n c i p a l e s molculas q u e f o r m a n parte d e l receptor son las siguientes: Inmunoglobulina. Generalm e n t e es I g M , p e r o tambin puede ser IgD (linfocito B m a d u r o pero virgen, q u e expresa I g M e IgD). C D 1 9 . Forma u n c o m p l e j o c o n el C D 2 1 q u e c o n t i e n e u n a t i r o s i n c i nasa. C D 2 1 . Receptor para el f r a g m e n t o C 3 d d e l c o m p l e m e n t o y virus Epstein-Barr. En el proceso d e activacin d e l l i n f o c i t o B, del m i s m o m o d o q u e e n el d e l T, es necesaria la interaccin d e otras molculas d e m e m b r a n a , adems d e l p r o p i o receptor antignico. Linfocitos B C D 5 + . U n a subpoblacin d e los l i n f o c i t o s B m a d u r o s e x presa la molcula C D 5 , q u e paradjicamente es caracterstica de las clulas T, y se les d e n o m i n a l i n f o c i t o s B-1. La poblacin m a y o r i t a r i a d e l i n f o c i t o s B ( l i n f o c i t o s B-2) n o expresan e n su m e m b r a n a la molcula C D 5 . Estos l i n f o c i t o s B C D 5 + secretan a b u n d a n t e I g M y a l g o d e IgG e IgA.

diferentes p o l i m o r f i s m o s se h a n a s o c i a d o c o n diversas presentaciones clnicas d e la infeccin p o r virus d e la f a m i l i a d e los herpes. A s i m i s m o , los l i n f o c i t o s NK poseen receptores activadores, KAR (Killer Activation Receptor), q u e r e c o n o c e n diversos antgenos m i c r o b i a n o s . El l i n f o c i t o N K posee, adems, la c a p a c i d a d d e a m p l i f i c a r la respuesta de i n m u n i d a d , especfica o a d a p t a t i v a , d e a n t i c u e r p o s ; esta c a p a c i d a d v i e n e d a d a p o r la existencia d e receptores para Fe d e la IgG e n su m e m b r a n a ( C D 1 6 ) . Esta a p t i t u d para r e c o n o c e r a n t i c u e r p o s c o n s t i t u y e el n e x o d e la clula N K c o n la i n m u n i d a d a d a p t a t i v a . Fenotpicamente, las molculas q u e d e f i n e n a los l i n f o c i t o s N K s o n C D 9 4 , C D 5 6 y C D 1 6 (Tabla 3 ) .
MARCADOR CARACTERSTICO Ig d e superficie, C D 1 9 , C D 2 0 , CD21 CD2, CD3, CD5, CD7 CD16,CD56 CD14 CD45 Tabla 3. Marcadores celulares

RECUERDA Los l i n f o c i t o s B n o p r e s e n t a n restriccin h i s t o c o m p a t i b l e .

TIPO CELULAR Linfocito B Linfocito T NK Mieloide Leucocitos

3.4. Clulas presentadoras de antgeno (CPA)

Se d e n o m i n a clula presentadora d e antgeno (CPA) a aqulla q u e es c a p a z d e presentar antgenos d e o r i g e n e x t e r n o a travs d e molculas C P H d e clase II. Estas clulas son capaces d e i n t e r n a l i z a r el m i c r o o r g a n i s m o , d i g e r i r l o y procesarlo. Se c o n s i d e r a pertenecientes a esta clase a las clulas d e estirpe monocitomacrofgica, las clulas dendrticas y los l i n f o c i t o s B (MIR 0 2 - 0 3 , 1 2 9 ) .

3.3. Linfocitos granulares grandes. Clulas NK

Los trminos LGL (Large Granular Lymphocyte) Killer) y l i n f o c i t o N K (clulas agresoras naturales o Natural son prcticamente sinnimos y

Se d e b e recordar q u e estas clulas, al igual q u e todas las clulas n u cleadas d e l o r g a n i s m o , tambin expresan C P H d e clase I. Los monocitos-macrfagos, al igual q u e los l i n f o c i t o s N K , poseen

c o n s t i t u y e n el 5 - 1 5 % d e las clulas m o n o n u c l e a d a s d e la sangre perifrica en personas sanas, t i e n e n u n tamao a l g o s u p e r i o r al d e los tpicos l i n f o c i t o s pequeos y una granulacin azurfila e n su c i t o p l a s m a . Los LGL son m u y i m p o r t a n t e s e n los p r i m e r o s m o m e n t o s de u n a infeccin vrica, c u a n d o el virus se est m u l t i p l i c a n d o y todava n o se ha desar r o l l a d o la respuesta d e l i n f o c i t o s T. Su misin, c o n s i d e r a d a c o m o pert e n e c i e n t e al sistema d e i n m u n i d a d natural (innata), es destruir clulas a n o r m a l e s (neoplsicas o infectadas) y c o n t e n e r la infeccin hasta q u e el sistema d e l i n f o c i t o s T se e n c u e n t r e p l e n a m e n t e o p e r a t i v o . U n a d e las principales f u n c i o n e s biolgicas de las clulas N K es la d e destruir clulas q u e carecen d e C P H clase I. D a d o q u e el b l o q u e o de la expresin del C P H en la clula infectada es una estrategia viral para b u r lar al sistema i n m u n e , eso les c o n v i e r t e e n u n m e c a n i s m o alternativo d e defensa antiviral y, e n determinadas ocasiones, d e defensa a n t i t u m o r a l , ya q u e algunas clulas tumorales tambin pierden la expresin d e C P H clase I y se c o n v i e r t e n as e n dianas d e los NK. 14

C D 1 6 , el receptor para la regin Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s . Es i m p o r t a n t e r e c o r d a r q u e se c o n s i d e r a n m o n o c i t o s a las clulas d e esta estirpe q u e estn c i r c u l a n d o p o r el t o r r e n t e sanguneo, m i e n t r a s q u e c u a n d o se e n c u e n t r a n l o c a l i z a d o s e n t e j i d o s , se les l l a m a macrfagos. En a l g u n o s casos, estos macrfagos r e c i b e n n o m b r e p r o p i o , e n funcin del t e j i d o e n el q u e se u b i q u e n (clulas d e Kupffer, en el hgado; osteoclastos, e n el hueso; microgla o clulas d e " d e l Ro H o r t e g a " , en el sistema nervioso). Su funcin p r i n c i p a l es localizar a los invasores e iniciar las respuestas destinadas a restaurar el dao p r o d u c i d o p o r los mismos, es decir, c o menzar la lucha frente a los mismos y los mecanismos de reparacin de los tejidos daados, para lo q u e secretan diversos tipos d e citocinas e interleucinas (IL-1, T N F , IL-6, PDGF, VEGF, interferones, q u i m i o c i n a s , etc.).

Inmunologa

Clulas dendrticas
Son clulas presentadoras d e antgeno q u e t i e n e n unas p r o l o n g a c i o n e s alargadas en su m e m b r a n a c o n la f i n a l i d a d d e o b t e n e r una m a y o r s u p e r f i c i e d e c o n t a c t o . Existen dos clases distintas: Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en su m e m b r a n a una gran c a n t i d a d d e C P H d e clase II y se l o c a l i z a n i n t e r s t i c i a l m e n t e en casi todos los rganos ( p i e l , corazn, pulmn, hgado, intestino, etc.). C u a n d o t o m a n c o n t a c t o c o n u n A g , m i g r a n a travs de los vasos linfticos hacia la paracorteza de los ganglios linfticos regionales; all se t r a n s f o r m a n en clulas dendrticas interdigitantes encargadas d e presentar antgenos a los l i n f o c i t o s T helper. (clulas dendrticas d e la p i e l ) . El p r o t o t i p o d e clula dendrtica i n t e r d i g i t a n t e es la clula de Langerhans

Clulas dendrticas foliculares. Se l o c a l i z a n en los rganos l i n f o i d e s secundarios (sobre t o d o , el b a z o y los ganglios), en reas ricas en l i n f o c i t o s B, c o m o los folculos (a l o q u e debe su denominacin). N o t i e n e n C P H d e clase II, pero s receptores para c o m p l e m e n t o e i n m u n o g l o b u l i n a s , y estn relacionadas c o n el a c l a r a m i e n t o de i n m u n o c o m p l e j o s y el d e s a r r o l l o d e los l i n f o c i t o s B d e m e m o r i a . Las clulas dendrticas f o l i c u l a r e s n o f u n c i o n a n c o m o CPA d e los l i n f o c i t o s T; se cree q u e son f u n d a m e n t a l e s para presentar el a n tgeno a los l i n f o c i t o s B del folculo y para generar las respuestas secundarias d e a n t i c u e r p o s . Los m o n o c i t o s p r o d u c e n IL-1 y otras c i t o c i n a s i m p o r t a n t e s para q u e los l i n f o c i t o s T p u e d a n activarse. Los l i n f o c i t o s B activados tambin p u e d e n p r o d u c i r IL-1, p e r o n o est c l a r o q u e lo hagan las clulas dendrticas. El t i p o d e respuesta i n f l a m a t o r i a q u e p o n g a en m a r c h a la CPA c o n d i c i o n a y p o l a r i z a el t i p o de respuesta i n m u n i t a r i a adaptativa q u e va a tener lugar.

15

Inmunologa

04.
DE HISTOCOMPATIBILIDAD
r

EL COMPLEJO PRINCIPAL

MIR
La materia tratada en este captulo es complementaria de la que se vio en el Captulo 3. Para resolver una pregunta MIR relacionada con la activacin linfocitaria o la tolerancia, es esencial manejar los conceptos expuestos en los tres temas. Tambin se tratarn los mecanismos bsicos de rechazo de rganos, por lo que se est ante un tema de mxima importancia que no se puede dejar de estudiar... QJJ se les d e n o m i n a c o n la n o m e n c l a t u r a H L A (Human [2] ["3"] [4] Leukocyte

Orientacin

Aspectos esenciales

El c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH) est c o m p u e s t o p o r u n g r u p o d e m o l c u l a s q u e , p o r su e s t r u c t u r a y f u n c i n , se c l a s i f i c a n e n d o s t i p o s : C P H d e c l a s e I y C P H d e c l a s e II. A estas m o l c u l a s tambin Antigen). Las m o l c u l a s H L A d e c l a s e I p r e s e n t a n antgenos s i n t e t i z a d o s e n la p r o p i a clula q u e los e x p r e s a . Los d e c l a se II p r e s e n t a n antgenos exgenos, q u e h a n s i d o c a p t u r a d o s y f a g o c i t a d o s p o r las clulas q u e los e x p r e s a n . T o d a s las clulas d e l c u e r p o , m e n o s los hemates, e x p r e s a n en su m e m b r a n a molculas C P H d e clase I. Los p r i n c i p a l e s s o n los H L A - A , H L A - B y H L A - C . Los C P H d e c l a s e II ( H L A - D R , D P y D Q ) slo los e x p r e s a n c o n j u n t o s c o n c r e t o s d e clulas: m o n o c i t o s , m a crfagos, clulas dendrticas y d e l sistema retculo e n d o t e l i a l , l i n f o c i t o s B y l i n f o c i t o s T a c t i v a d o s (los T e n reposo n o lo expresan). Se d e n o m i n a clulas p r e s e n t a d o r a s d e antgenos p r o f e s i o n a l e s a aqullas q u e e x p r e s a n C P H d e c l a s e II. El sistema gentico q u e c o d i f i c a el C P H es u n o d e los ms polimrficos q u e se c o n o c e n , est e n el c r o m o s o m a 6 ( b r a z o c o r t o ) y se h e r e d a d e m o d o autosmico c o d o m i n a n t e . El c o n j u n t o d e genes C P H d e u n c r o m o s o m a 6 se h e r e d a e n b l o q u e , c o m o si fuese u n o s o l o ( h a p l o t i p o ) . La h e r e n c i a d e l H L A t i e n e p o c a s p o s i b i l i d a d e s d e r e c o m b i n a c i n , p o r l o q u e la p r o b a b i l i d a d d e t e n e r u n h e r m a n o H L A idntico es a p r o x i m a d a m e n t e d e l 2 5 % .

QQ Qf)

["7"] QTJ

4.1. Introduccin
La discriminacin entre lo p r o p i o y l o extrao es esencial para q u e el sistema i n m u n e p u e d a destruir c u a l q u i e r agente invasor, u n a vez r e c o n o c i d o c o m o ajeno o daino al o r g a n i s m o . Los linfocitos T n o son capaces d e rec o n o c e r d i r e c t a m e n t e a los antgenos, sino q u e les t i e n e n q u e ser mostrados j u n t o c o n molculas del c o m p l e j o p r i n c i p a l de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH). Este c o m p l e j o CPH-pptido antignico s p u e d e ser i d e n t i f i c a d o p o r los l i n f o c i t o s T p o r m e d i o d e su re' .. . . c e p t o r e s p e c i f i c o (RCT) y, u n a v e z r e a l i z a d o el r e c o n o c i m i e n t o d e l antse n o , se d e s e n c a d e n a la respuesta i n m u n i t a r i a ( M I R 9 9 - 0 0 , 2 5 0 ) . Los antgenos de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d d e b e n su n o m b r e a q u e se d e s c u b r i e r o n p o r su participacin e n los m e c a n i s m o s d e r e c h a z o d e rganos t r a s p l a n t a d o s e n t r e i n d i v i d u o s genticamente d i s t i n t o s . Se ha descrito C P H en t o d o s los vertebrados estudiados, su e q u i v a l e n c i a en lengua inglesa es M H C ( c o m p l e j o m a y o r d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ) . El C P H h u m a n o y d e grandes simios r e c i b e el n o m b r e d e H L A , p o r Human Leukocyte Antigen (antgenos l e u c o c i tarios h u m a n o s ) . A partir d e ahora se usar de m a n e r a i n d i s t i n t a ambas terminologas: C P H y H L A .

RECUERDA

La funcin del H L A es presentar antgenos peptidicos a los linfocitos T

(Tj
-

Preguntas
MIR MIR MIR MIR 09-10, 215 06-07, 245 03-04, 35 99-00, 250

4.2. Molculas HLA de clase I y de clase II

Las molculas H L A son glucoprotenas d e m e m b r a n a . Se d i s t i n g u e n dos clases d e H L A : H L A de clase I (HLA-I): estn c o m p u e s t a s p o r u n a c a d e n a a q u e c o n t i e n e z o n a s polimrficas y u n a c a d e n a p c o n s t a n t e , la P m i c r o g l o b u l i n a .
2

16

Inmunologa

Es i m p o r t a n t e a c l a r a r q u e e n la molcula d e HLA-I slo la c a d e n a a es c o d i f i c a d a p o r los genes H L A . Se e n c a r g a d e la presentacin de pptidos endgenos, p r o v e n i e n t e s d e la sntesis p r o t e i c a d e la m i s m a clula q u e los p r e s e n t a . Es c o m o u n " c o n t r o l d e c a l i d a d " i n t r a c e l u l a r . Se e n c u e n t r a n e n la m e m b r a n a d e prcticamente t o das las clulas n u c l e a d a s y p l a q u e t a s . N o e x p r e s a n C P H d e clase I hemates, s i n c i t i o t r o f o b l a s t o s y a l g u n o s t i m o c i t o s . Se d i s t i n g u e n dos tipos d e molculas HLA-I, las clsicas y las n o clsicas. Las molculas H L A d e clase I clsicas son HLA-A, HLA-B y HLA-C; son molculas de expresin u b i c u a . D e entre las n o clsicas destaca H L A - G ; su expresin q u e d a restringida a tejidos fetales y hepticos, p o r l o q u e se intuy su i m p l i c a cin en los fenmenos d e t o l e r a n c i a entre tejidos m e d i a n t e la i n h i bicin d e las clulas N K (linfocitos Natural HLA-G en tejidos fetales (Figura 10). Killer). Se ha d e m o s t r a d o la relacin entre el d e s a r r o l l o d e p r e c l a m p s i a y la baja expresin de

TIPO D E HLA

HLA 1

H L A II CPA (linfocitos B,

Lo expresan

Todas las clulas

monocitos-macrfagos y clulas dendrticas) y linfocitos T activados

Composicin Tipos Origen del AG Procesado del AG en

Cadena pesada a + B microglobulina HLA A, B,C Intracelular Citoplasma

Cadena a + Cadena p HLA DR, DP, DQ Extracelular Fagolisoma

Tabla 4. Caractersticas de los distintos tipos de molcula HLA

El h e c h o d e q u e los l i n f o c i t o s T n o r e c o n o z c a n el antgeno ms q u e en combinacin c o n molculas H L A aade a la fase d e r e c o n o c i m i e n t o i n m u n i t a r i o u n g r a d o a d i c i o n a l d e c o m p l e j i d a d q u e p u e d e tener repercusiones f u n c i o n a l e s . Las molculas C P H d e b e n poseer la c u a l i d a d d e p o d e r c o m b i n a r s e c o n c u a l q u i e r pptido, a u n q u e la a f i n i d a d d e esta combinacin d e p e n d a de la estructura del pptido y de la molcula CPH correspondiente.

HLA clase II

HLA clase I

El h e c h o d e q u e c a d a i n d i v i d u o posea varias molculas d e clase I y de clase II p u e d e c o n s t i t u i r u n a ventaja, pues permitir c o m b i n a r ms e f i c a z m e n t e u n m a y o r nmero d e pptidos. La coleccin d e molculas C P H q u e c a d a i n d i v i d u o posee le c o n f i e r e n u n carcter especfico d e i n d i v i d u a l i d a d para o r g a n i z a r la respuesta i n m u n i t a r i a .

4.3. Gentica del sistema HLA y nomenclatura

Los genes H L A se l o c a l i z a n en el b r a z o c o r t o del c r o m o s o m a 6 (Cr6p) h u m a n o . Los genes d e clase II (DR, D Q y DP) se sitan ms centromricos y los d e clase I ms telomricos. Entre los genes d e clase II y los de clase I se e n c u e n t r a u n f r a g m e n t o del C r 6 p al q u e se denomin "regin gentica del H L A d e clase I I I " . Ese n o m b r e es m e r a m e n t e d e s c r i p t i v o , pues la regin del H L A de clase III n o c o n t i e n e genes q u e d e n lugar a protenas H L A , es d e c i r , c o m o protena n o existe el HLA-lll (Figura 11).
Figura 10. HLA t i p o I y II

Los genes H L A s i g u e n u n m e c a n i s m o d e h e r e n c i a autosmica codominante, es d e c i r , n o slo t e n e m o s dos a l e l o s para c a d a gen (ya q u e s o m o s d i p l o i d e s ) , u n a c o p i a d e o r i g e n m a t e r n o y otra d e o r i g e n patern o , sino q u e c a d a u n o de esos alelos se expresar d a n d o lugar a una protena (MIR 0 3 - 0 4 , 3 5 ) . Por e j e m p l o , en la m e m b r a n a d e u n macrf a g o d e u n i n d i v i d u o existirn dos v a r i a n t e s d e la molcula HLA-A (la c o r r e s p o n d i e n t e al a l e l o HLA-A h e r e d a d o del p a d r e y la d e l a l e l o HLA-A h e r e d a d o d e la m a d r e ) , dos v a r i a n t e s d e la molcula HLA-B, dos d e HLA-C, dos d e H L A - D R y, as s u c e s i v a m e n t e . El t i p a j e H L A d e un i n d i v i d u o v i e n e d e f i n i d o , e n t o n c e s , p o r las dos variantes d e cada gen H L A . Los genes H L A se heredan en h a p l o t i p o (trmino q u e d e f i n e a u n c o n j u n t o d e genes q u e se heredan juntos) y los fenmenos d e r e c o m b i n a cin gentica en estos genes son m u y p o c o frecuentes.

H L A de clase II (HLA-II): c o m p u e s t a s p o r dos cadenas, u n a c a d e n a l l a m a d a a y la otra (3, c o n t e n i e n d o regiones polimrficas. Presenta pptidos d e o r i g e n exgeno, es d e c i r , d e antgenos q u e han sido captados del e x t e r i o r p o r las clulas q u e los presentan. Slo tendrn HLA-II aquellas clulas c o n c a p a c i d a d endoctica y/o fagoctica, las d e n o m i n a d a s CPA: macrfagos-monocitos, clulas dendrticas y l i n f o c i t o s B (MIR 09-10, 2 1 5 ) . C o m o excepcin c a b e recordar q u e los l i n f o c i t o s T, slo c u a n d o estn a c t i v a d o s (pero n o d e m a n e r a constitutiva), expresan HLA-II de f o r m a transitoria. Las tres molculas HLA-II p r i n c i p a l e s son HLADR, HLA-DP y H L A - D Q (MIR 06-07, 2 4 5 ) . Las molculas H L A f o r m a n parte e s t r u c t u r a l m e n t e d e la s u p e r f a m i l i a d e las i n m u n o g l o b u l i n a s , al igual q u e el RCT ( c u r i o s a m e n t e son tres molculas capaces d e r e c o n o c e r o interactuar c o n antgenos). Sus a m i nocidos se d i s p o n e n f o r m a n d o d o m i n i o s g l o b u l a r e s similares a los q u e f o r m a n las Ig (Tabla 4).

El sistema d e genes H L A es m u y polimrfico. La definicin clsica d e p o l i m o r f i s m o gentico es la d e u n a v a r i a n t e q u e aparece en ms del 1 % d e la poblacin sana, es d e c i r , u n a v a r i a n t e d e la n o r m a l i d a d . Los genes H L A a d m i t e n v a r i a c i o n e s en su s e c u e n c i a d e nucletidos sin al17

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Figura 1 1 . Gentica d e l HLA

terar su f u n c i o n a l i d a d . Las p o s i c i o n e s polimrficas d e estos genes se c o n c e n t r a n en las regiones q u e v a n a c o d i f i c a r las zonas d e la molcula H L A d o n d e se presenta el antgeno. Estas variantes para c a d a locus (gen) H L A hace necesaria u n a n o m e n c l a t u r a q u e n o m b r e c a d a u n a d e ellas, as, p o r e j e m p l o , en el gen HLA-B p o d e m o s e n c o n t r a r diferentes variantes c o m o H L A - B 2 7 , HLA-B5, etc. La casi i m p o s i b i l i d a d d e e n c o n t r a r dos i n d i v i d u o s n o e m p a r e n t a d o s , a b s o l u t a m e n t e idnticos p e r m i t e la aplicacin del sistema en los estudios d e p a t e r n i d a d d u d o s a y en la identificacin d e i n d i v i d u o s a partir de restos h u m a n o s , pero tambin es la base de los fenmenos d e r e c h a z o a g u d o d e trasplantes en parejas donante-receptor n o H L A idnticas.

a l g u n a s e n f e r m e d a d e s p u e d e c u a n t i f i c a r s e m e d i a n t e el c l c u l o d e l r i e s g o r e l a t i v o (RR). N o se ha e n c o n t r a d o n i n g u n a a s o c i a c i n a b s o luta e n t r e u n a m o l c u l a d e l C P H y n i n g u n a e n f e r m e d a d , es d e c i r , n u n c a se ha e n c o n t r a d o u n antgeno p r e s e n t e e n e x c l u s i v i d a d e n los e n f e r m o s y a u s e n t e e n la p o b l a c i n l i b r e d e la e n f e r m e d a d , p o r t a n t o , la p r e s e n c i a d e l a l e l o H L A a s o c i a d o sera u n f a c t o r ms d e predisposicin a la e n f e r m e d a d e n cuestin. N o o b s t a n t e , la asoc i a c i n ms f u e r t e d e u n H L A c o n u n a e n f e r m e d a d es la d e l D R 1 5 ( D R 2 ) c o n la n a r c o l e p s i a , la e n f e r m e d a d c e l a c a p r e s e n t a u n a f u e r t e asociacin c o n D Q 2 y D Q 8 c o n un alto V P N (valor p r e d i c t i v o neg a t i v o , e n este c a s o n o ser D Q 2 y/o D Q 8 e x c l u y e , c o n u n a altsima p r o b a b i l i d a d , la c e l i a q u a ) . En las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s , c o m o la artritis r e u m a t o i d e , se

4.4. HLA y enfermedad

A l g u n o s a l e l o s H L A se e n c u e n t r a n c o n g r a n f r e c u e n c i a e n t r e los pacientes afectados de ciertas enfermedades, fundamentalmente a u t o i n m u n i t a r i a s . Por e j e m p l o , el 9 5 % d e los i n d i v i d u o s c o n esp o n d i l i t i s a n q u i l o p o y t i c a s o n H L A - B 2 7 p o s i t i v o s , m i e n t r a s q u e la f r e c u e n c i a d e este antgeno e n la p o b l a c i n g e n e r a l es i n f e r i o r al 1 0 % . La s u s c e p t i b i l i d a d q u e c i e r t o s antgenos p a r e c e n c o n f e r i r a n t e

han e n c o n t r a d o c o n d i c i o n a n t e s genticos, d e los q u e el ms i m p o r t a n te es el H L A . N o obstante, el m e c a n i s m o patognico es c o m p l e j o , p o r lo q u e p u e d e n considerarse c o m o enfermedades polignicas m o d i f i c a das c o n factores a m b i e n t a l e s . Para entender el c o m p l e j o papel del H L A en estos procesos a u t o i n m u n i t a r i o s se d e b e considerar el papel fisiolg i c o d e las molculas C P H en las respuesta i n m u n i t a r i a : u n c o m b i n a d o HLA-pptido p a r t i c u l a r p u e d e semejarse e s p a c i a l m e n t e y, p o r t a n t o , parecer idntico a la combinacin f o r m a d a p o r otra molcula C P H del m i s m o i n d i v i d u o y u n antgeno p r o p i o , lo q u e explicara ciertas reacciones a u t o i n m u n i t a r i a s .

18

MIR
Como el Captulo 3, tambin ste ha sido uno de los ms preguntados en los ltimos aos. Es aconsejable estudiarlo y comprenderlo. Es necesario centrarse en las diferencias entre respuesta primaria y secundaria. Q~J ["?_"]

Orientacin

L.

Aspectos esenciales

La respuesta i n m u n i t a r i a ( i n m u n i d a d a d q u i r i d a o especfica) c o n s i s t e e n e l c o n j u n t o d e a c c i o n e s especficas q u e c o n d u c e n a la e l i m i n a c i n d e la infeccin o situacin d e p e l i g r o p a r a e l o r g a n i s m o . La respuesta i n m u n i t a r i a se p u e d e d i v i d i r e n v a r i a s fases, e n t r e las q u e d e s t a c a n : e l r e c o n o c i m i e n t o d e l a n tgeno extrao, la expansin d e los l i n f o c i t o s especficos para ese antgeno, y e l d e s a r r o l l o d e l a respuesta efectora p r o p i a m e n t e dicha.

rj~j fJT)

Existen d o s t i p o s d e respuesta e f e c t o r a : 1) H u m o r a l ( a n t i c u e r p o s ) , d e s a r r o l l a d a p o r l o s l i n f o c i t o s B y c o o r d i n a d a p o r los T H 2 . 2 ) C e l u l a r , d e s a r r o l l a d a bsicamente p o r los l i n f o c i t o s T citotxicos. La respuesta p r i m a r i a (tras e l p r i m e r c o n t a c t o c o n e l antgeno) t i e n e u n t i e m p o d e l a t e n c i a , e n t r e su i n i c i o y la respuesta e f e c t o r a , d e a l g o m e n o s d e u n a s e m a n a . A l f i n a l d e l a respuesta p r i m a r i a se g e n e r a n clulas d e memoria.

Qf] fjfj

La respuesta s e c u n d a r i a (los s u c e s i v o s c o n t a c t o s c o n e l antgeno) es l l e v a d a a c a b o p o r las clulas d e m e m o ria y t i e n e u n t i e m p o d e l a t e n c i a m u y c o r t o (horas). En la respuesta p r i m a r i a d e a n t i c u e r p o s , la Ig e l a b o r a d a es la I g M . En la respuesta s e c u n d a r i a , los a n t i c u e r p o s e l a b o r a d o s s o n I g G , I g A e IgE y se p r o d u c e l a m a d u r a c i n d e l a a f i n i d a d , p o r l o q u e , a d e m s d e ser ms rpida, es ms e f i c a z .

[~7~j f~

La mayora d e respuestas d e a n t i c u e r p o s s o n T - d e p e n d i e n t e s . Existe u n t i p o d e respuesta d e a n t i c u e r p o s q u e n o necesita la c o l a b o r a c i n d e los l i n f o c i t o s T H 2 : la respuesta T - i n d e p e n d i e n t e . C o m o v e n t a j a destaca q u e t i e n e u n a l a t e n c i a m s c o r t a , p e r o c o m o i n c o n v e n i e n t e n o se p r o d u c e n clulas d e m e m o r i a n i c a m b i o d e c l a s e d e Ig.

rjTJ J T Q ]

Las v a c u n a s c o n j u g a d a s estn f o r m a d a s p o r antgenos polisacridos y protenas q u e a u m e n t a n l a nmunogen i c i d a d para o b t e n e r u n a respuesta T - d e p e n d i e n t e . La a l o r r e a c t i v i d a d c o n s i s t e e n q u e los l i n f o c i t o s T d e u n i n d i v i d u o r e c o n o c e n , s i n n e c e s i d a d d e i n m u n i z a c i n p r e v i a , las clulas d e o t r a p e r s o n a genticamente d i s t i n t a (molculas C P H alognicas).

fJJJ FfTJ

A u n q u e los l i n f o c i t o s T C D 8 + y los N K t i e n e n d i f e r e n t e s m o d o s d e i d e n t i f i c a r a las clulas d i a n a , e l m e c a n i s m o d e e l i m i n a c i n es e l m i s m o : i n d u c c i n d e a p o p t o s i s e n d i c h a c l u l a . La t o l e r a n c i a c o n s i s t e e n la f a l t a d e respuesta f r e n t e a antgenos p r o p i o s o i n o f e n s i v o s ( a l i m e n t o s , etc.).

5.1. Respuesta inmunitaria

La respuesta i n m u n i t a r i a a b a r c a el c o n j u n t o d e p r o c e s o s q u e d e s a r r o l l a n las clulas d e l sistema i n m u n e c u a n d o p e n e t r a u n a s u s t a n c i a inmunognica e n el o r g a n i s m o . En la e l a b o r a c i n d e esta respuesta h a y u n a serie d e fases: (T) Preguntas R e c o n o c i m i e n t o d e l antgeno. Identificacin, activacin y expansin d e los escasos l i n f o c i t o s especficos para d i c h o antgeno, f o r m a n d o clones. - MIR 09-10, 216 - MIR 07-08, 244 -MIR 06-07, 226, 246 - MIR 05-06, 242 - MIR 03-04, 34, 36, 53 - MIR 02-03, 139 - MIR 00-01, 234, 235 - MIR 00-01 F, 202 - MIR 99-00, 249 - MIR 98-99, 247 Diferenciacin e f e c t o r a d e las clulas d e l sistema i n m u n e . D e s a r r o l l o d e la respuesta: a c c i n d e las clulas, o sus p r o d u c t o s ( a n t i c u e r p o s ) , sobre el antgeno.

Clsicamente, se d i s t i n g u e n d o s grandes t i p o s d e respuesta e f e c t o r a : RESPUESTA H U M O R A L , d e s a r r o l l a d a p o r los l i n f o c i t o s B y c o o r d i n a d a p o r los T H 2 . RESPUESTA C E L U L A R , d e s a r r o l l a d a , f u n d a m e n t a l m e n t e , p o r los l i n f o c i t o s T citotxicos y c o o r d i n a d a p o r los T H 1 ; p u e d e ser m u y heterognea.

19

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

5.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria

La respuesta d e a n t i c u e r p o s (AC) j u e g a u n gran papel en la defensa frente a bacterias, antgenos solubles (toxinas), v i r u s , p r o t o z o o s y g u sanos (IgE). Puede ser d e dos t i p o s : p r i m a r i a y secundaria. La respuesta p r i m a r i a o c u r r e c u a n d o es la p r i m e r a vez q u e el sistem a i n m u n e entra en c o n t a c t o c o n el antgeno en cuestin. Se caracteriza p o r q u e , despus d e la exposicin al antgeno, hay: Fase de latencia de c i n c o a siete das. En esta fase todava n o aparecen a n t i c u e r p o s . Fase de incremento. La concentracin de los a n t i c u e r p o s sricos a u m e n t a en progresin geomtrica hasta alcanzar la: Fase de meseta. La secrecin se m a n t i e n e d u r a n t e unos das (de tres a c i n c o ) y, luego, d e s c i e n d e lenta, p e r o p r o g r e s i v a m e n t e , en los siguientes 10-1 5 das.

Antgenos T-dependentes
La m a y o r a d e los l i n f o c i t o s B especficos n e c e s i t a n la a y u d a d e l i n focitos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hac i a clulas secretoras d e a n t i c u e r p o s . Estos l i n f o c i t o s B p r o d u c t o r e s d e la respuesta d e a n t i c u e r p o s T - d e p e n d i e n t e ( t i m o - d e p e n d i e n t e ) se l o c a l i z a n e n los folculos l i n f o i d e s d e los g a n g l i o s y e n la mdula sea. La cooperacin T-B se establece gracias al papel d e los l i n f o c i t o s B c o m o clulas presentadoras d e A g (CPA). Los l i n f o c i t o s B, especficos para u n eptopo, tras r e c o n o c e r el A g c o n su Ig d e s u p e r f i c i e , e n d o c i tan t o d o el antgeno, lo procesan (degradacin y desnaturalizacin) y pasan a expresar pptidos del antgeno en su m e m b r a n a , u n i d o s a las molculas C P H d e clase II. Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s (Helper) 2, c o n u n RCT capaz d e r e c o -

nocer el antgeno u n i d o al C P H de clase II, se u n e n a l y se a c t i v a n , t r a n s m i t i e n d o a su vez seales d e activacin al l i n f o c i t o B: IL-4 p r o m u e v e la proliferacin d e los l i n f o c i t o s B activados, as c o m o la diferenciacin d e los l i n f o c i t o s B q u e estn p r o l i f e r a n d o . IL-6 acta p r o m o v i e n d o la diferenciacin. Interaccin C D 4 0 (clula B) c o n C D 4 0 L (CD1 54) d e la clula T c o l a b o r a d o r a (Helper) i n d u c i e n d o el c a m b i o d e i s o t i p o d e las Ig del l i n f o c i t o B d e I g M a IgG, A, E. C o m o resultado f i n a l de la respuesta T-dependiente, se genera u n gran

mm

RECUERDA La p r e s e n c i a d e I g M especfica p a r a e l m i c r o o r g a n i s m o s o s p e c h a d o , te detectar p r i m o i n f e c c i o n e s agudas.

En la respuesta p r i m a r i a , los anticuerpos son siempre de la clase IgM y c o n baja a f i n i d a d p o r el antgeno (MIR 05-06, 2 4 2 ) . La respuesta secundaria t i e n e lugar c u a n d o el sistema i n m u n e e n c u e n t r a u n antgeno p o r segunda v e z o en subsiguientes ocasiones. Se d i s t i n g u e d e la p r i m a r i a p o r : M a y o r r a p i d e z en instaurarse, es decir, presenta una fase d e l a t e n c i a ms c o r t a . Los a n t i c u e r p o s d u r a n ms t i e m p o en el suero (fase d e meseta ms p r o l o n g a d a ) . El ttulo d e a n t i c u e r p o s a l c a n z a u n v a l o r m u c h o ms a l t o (mayor potencia). C a m b i o d e clase: Los a n t i c u e r p o s , en vez d e I g M son I g C , IgA o IgE (revisar c a m b i o d e clase o i s o t i p o del l i n f o c i t o B en el C a ptulo 3, a p a r t a d o Secuencia 09-10, 2 1 6 ) . de la sinapsis inmunolgica) (MIR

nmero d e clulas secretoras d e a n t i c u e r p o s especficos y l i n f o c i t o s B m e m o r i a , q u e permitirn la respuesta secundaria tras subsiguientes contactos c o n el m i s m o antgeno.

Antgenos T-independientes
H a y u n pequeo nmero d e sustancias, c o n o c i d a s c o m o antgenos Ti n d e p e n d i e n t e s , q u e son capaces d e i n d u c i r la respuesta d e a n t i c u e r p o s sin necesidad d e la cooperacin d e los l i n f o c i t o s T. Entre ellos estn: Lipopolisacrido (LPS) d e la e n d o t o x i n a b a c t e r i a n a d e G r a m (-). Flagelina polimrica m i c r o b i a n a . Polisacridos: d e x t r a n o , levano, etc. Polmeros d e D-aminocidos. Se c a r a c t e r i z a n p o r ser estructuras polimricas en las q u e los d e t e r m i nantes antignicos se repiten m u c h a s veces adems de p o r ser resistentes a la degradacin metablica y n o ser presentados a travs d e la molculas del sistema H L A . Frente a estos antgenos, la respuesta s i e m p r e t i e n e caractersticas d e respuesta p r i m a r i a , a u n q u e se hayan

La a f i n i d a d d e los a n t i c u e r p o s p o r el antgeno es m a y o r (MIR 0001 F, 2 0 2 ) .

t e n i d o c o n t a c t o s previos c o n el antgeno: se p r o d u c e n slo a n t i c u e r p o s I g M y n o existe m e m o r i a i n m u n i t a r i a (MIR 98-99, 2 4 7 ) , ya q u e la i n teraccin entre el l i n f o c i t o B y el l i n f o c i t o T es necesaria para generar el c a m b i o de i s o t i p o de i n m u n o g l o b u l i n a y para generar la m e m o r i a inmunolgica B. Es p o s i b l e i n c r e m e n t a r la i n m u n o g e n i c i d a d d e los antgenos polisacridos conjugndose c o n u n carrier p r o t e i c o , d e m o d o q u e se consiga una respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la q u e siguen las nuevas v a c u n a s c o n j u g a d a s (MIR 07-08, 2 4 4 ; M I R 06-07, 2 4 6 ) c o n t r a los men i n g o c o c o s (MIR 0 3 - 0 4 , 3 6 ) . La m a y o r parte d e los l i n f o c i t o s B p r o d u c tores d e a n t i c u e r p o s c o n t r a antgenos T-independientes se e n c u e n t r a n en el b a z o . Tras u n a esplenectoma, se p r o d u c e n respuestas deficientes frente a ese t i p o d e antgenos.

Las caractersticas d e m a y o r p o t e n c i a y r a p i d e z d e la respuesta s e c u n daria se d e b e n a: U n m a y o r nmero d e l i n f o c i t o s B y T, s e l e c c i o n a d o s para el A g , q u e en la respuesta p r i m a r i a (clulas d e m e m o r i a ) . Las estrategias d e v a c u n a c i n se basan en generar l i n f o c i t o s d e m e m o r i a p o r exposicin a antgenos a t e m p e r a d o s , d e m o d o q u e , en caso d e infeccin p o r el patgeno, se p u e d a establecer rpidamente u n a respuesta s e c u n d a r i a . Las clulas B d e m e m o r i a generadas han e x p e r i m e n t a d o h i p e r m u t a ciones somticas p u n t u a l e s en la z o n a d e unin al antgeno q u e les c o n f i e r e n m a y o r a f i n i d a d p o r ste. 20

Inmunologa

5.3. Respuestas de las clulasT. Cooperacin y citotoxicidad

Tras la activacin especfica d e antgeno del l i n f o c i t o T en la sinapsis inmunolgica (vase el A p a r t a d o 3.1 Linfocitos T), se p u e d e n presentar diferentes m e c a n i s m o s efectores. P o d e m o s clasificar al l i n f o c i t o T desde el p u n t o d e vista f u n c i o n a l en T citotxico y en T c o l a b o r a d o r (cooperador o Helper).

G e n e r a c i n de linfocitos T citotxicos. A l igual q u e la respuesta d e a n t i c u e r p o s , o b e d e c e a los m i s m o s p r i n c i p i o s vistos c o n a n t e r i o r i d a d : Seleccin por el A g de los escasos l i n f o c i t o s especficos existentes antes del estmulo antignico. Amplificacin c l o n a l d e los l i n f o c i t o s s e l e c c i o n a d o s m e d i a n t e u n proceso d e proliferacin selectiva. El nmero i n c r e m e n t a d o d e l i n focitos T C D 8 + especficos g a r a n t i z a q u e la respuesta secundaria sea ms p o t e n t e y rpida. La respuesta citotxica, se desarrolla en tres etapas: R e c o n o c i m i e n t o del Ag. Los l i n f o c i t o s T citotxicos r e c o n o c e n el A g u n i d o a molculas C P H p r o p i a s , o b i e n r e c o n o c e n e x c l u s i v a m e n t e (sin necesidad de q u e presenten ningn antgeno) las molculas C P H presentes en clulas alognicas (por e j e m p l o , en el caso de u n trasplante d e rganos d e u n d o n a n t e n o H L A idntico). Activacin. Se a c t i v a n y expresan receptores d e IL-2. Para q u e p u e d a n p r o l i f e r a r y manifestar su funcin citoltica, r e q u i e r e n q u e otras clulas los e s t i m u l e n c o n IL-2 (suelen ser l i n f o c i t o s T H 1 prximos). Destruccin de las clulas diana. C o m o respuesta a la IL-2, los l i n f o citos citotxicos p r o l i f e r a n y se a c t i v a n d e m o d o q u e , c u a n d o entran en c o n t a c t o c o n las clulas d i a n a q u e expresan el antgeno i n d u c e n su apoptosis ( p r i n c i p a l m e n t e va perforinas/caspasas). U n a v e z han d e s t r u i d o la clula, p u e d e n seguir e j e r c i e n d o su efecto citotxico sobre otras, ya q u e la accin ltica es especfica c o n t r a la d i a n a y n o existe dao c o n t r a la p r o p i a clula efectora d e la respuesta. jue-

Linfocitos T citotxicos
Este t i p o d e respuestas son esenciales en la defensa c o n t r a virus y en la eliminacin de otros m i c r o o r g a n i s m o s intracelulares: Candida, mocystis, Toxoplasma, mycobacterias, etc. Pneu-

En la respuesta d e c i t o t o x i c i d a d especfica, los l i n f o c i t o s T helper

gan u n papel f u n d a m e n t a l c o m o clulas c o l a b o r a d o r a s (TH1). La f u n cin c o o p e r a d o r a d e p e n d e , en su m a y o r parte, d e la accin d e las interleucinas (IL-2, INF-y, etc.) q u e actan sobre las clulas efectoras (T citotxicos) y sobre los macrfagos, d a n d o lugar a las reacciones de h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada. Los l i n f o c i t o s T citotxicos (TC) r e c o n o c e n el antgeno en asociacin c o n las molculas C P H en la m e m b r a n a c e l u l a r d e otras clulas y, u n a vez activadas, lisan dichas clulas (clulas diana). El p r i n c i p a l p a p e l biolgico d e los l i n f o c i t o s T C es i n t e r v e n i r en la e l i m i n a c i n d e las clulas i n f e c t a d a s p o r v i r u s y clulas n o i n f e c t a das, p e r o q u e son d e t e c t a d a s c o m o extraas, tales c o m o las t u m o r a les o las d e los rganos t r a s p l a n t a d o s . La m a y o r p a r t e d e los l i n f o c i t o s T C son C D 8 + , p e r o tambin existe c i e r t a proporcin d e l i n f o c i t o s T C D 4 + citotxicos c o n e s p e c i f i c i d a d r e s t r i n g i d a a molculas C P H d e clase I I .

Linfocitos T colaboradores
Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s m o d u l a n la respuesta i n m u n i t a r i a o f r e c i e n d o su c o l a b o r a c i n , en f o r m a d e c i t o c i n a s , a otras clulas d e l sistema i n m u n e . Los l i n f o c i t o s T p u e d e n ser f u n c i o n a l m e n t e c o l a b o r a d o r e s , i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e q u e sean C D 4 + o C D 8 + . Estas clulas se c l a s i f i c a b a n clsicamente e n tres categoras d e t e r m i n a d a s p o r el patrn d e c i t o c i n a s q u e s o n c a p a c e s d e p r o d u c i r (Figura 12 y T a b l a 5):

TH1

IL-2 INMUNIDAD CELULAR

INF-y

IL-4 IL-5 IL-6 INMUNIDAD HUMORAL

TH2 Figura 12. Linfocitos T colaboradores TH1 y T H 2 . M e c a n i s m o de diferenciacin y citocinas q u e secretan

21

M a n u a l CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

PRODUCE

REGULA...

TIL ANTE... Infecciones p o r

5.5. Tolerancia
Se trata d e u n estado d e ausencia d e r e a c t i v i d a d especfica para antgenos c o n c r e t o s q u e se a d q u i e r e d e f o r m a activa. La ms i m p o r t a n t e es la a u t o t o l e r a n c i a , q u e p e r m i t e q u e el sistema i n m u n e d e u n i n d i v i d u o n o ataque a las clulas d e su p r o p i o o r g a n i s m o . Los m e c a n i s m o s d e t o l e r a n c i a p u e d e n establecerse a nivel c e n t r a l , d u rante la gnesis y diferenciacin d e las clulas ( t i m o en clulas T y mdula sea en clulas B) y a nivel perifrico, sobre clulas adultas.

TH1

IL-2, IFN-y

I n m u n i d a d celular

microorganismos de crecimiento intracelular Toxinas e i n f e c c i o n e s d e crecimiento extracelular Regulacin l i n f o c i t o s autorreactivos

TH2

IL-4, IL-6 IL -10 ,TGF-p

Inmunidad humoral Funciones reguladoras

Tabla 5. Caractersticas d e los l i n f o c i t o s T H

T H 1 p r o d u c e n IL-2 e IF-y. C o n t r o l a n las reacciones d e i n m u n i d a d c e l u l a r , q u e s o n e s p e c i a l m e n t e tiles e n i n f e c c i o n e s p o r m i c r o o r g a n i s m o s d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r o q u e son capaces d e resistir d e n t r o d e las clulas (micobacterias). A p o r t a n c i t o c i n a s q u e p o t e n c i a n la a c t i v i d a d d e l i n f o c i t o s T citotxicos, N K y macrfagos (MIR 0 6 - 0 7 , 2 2 6 ; M I R 03-04, 5 3 ) . La t o l e r a n c i a establecida a n i v e l central sobre los l i n f o c i t o s B e n la m d u l a sea es m e n o s efectiva q u e la realizada sobre los l i n f o c i t o s T e n el t i m o , d e tal m o d o q u e se c o n s i d e r a q u e la presencia d e u n pequeo nmero d e l i n f o c i t o s B l e v e m e n t e autorreactivos es n o r m a l . N o obstante, stos p e r m a n e c e n inactivos p o r la falta d e colaboracin de los l i n f o c i t o s T H 2 (MIR 0 2 - 0 3 , 1 3 9 ; M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 4 ) . Se c o n o c e n varios m e c a n i s m o s para establecer la t o l e r a n c i a : Delecin clonal. Es el p r i n c i p a l m e c a n i s m o d e la " t o l e r a n c i a a n i v e l c e n t r a l " p o r el q u e se e l i m i n a n las clulas autorreactivas. Gracias a l se g a r a n t i z a q u e los l i n f o c i t o s m a d u r o s q u e d e j a n los rganos l i n f o i d e s y v a n hacia t e j i d o s perifricos n o r e s p o n d a n a antgenos propios. Anergia clonal. Prdida d e la c a p a c i d a d d e respuesta a su antgeno de clulas concretas. Se p r o d u c e c u a n d o la clula presentadora d e antgeno c o n f i e r e estimulacin antignica al l i n f o c i t o T H c o n a c t i vacin de la 1 . seal ( C D 3 ) e n a u s e n c i a d e coestimulacin antiga

RECUERDA En sangre perifrica n o d e b e e x i s t i r ningn l i n f o c i t o T a u t o r r e a c t i v o .

T H 2 p r o d u c e n IL-4, IL-5, IL-6 y c o l a b o r a n en las reacciones d e i n m u n i d a d h u m o r a l (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre LB y clulas plasmticas, fundamentales para neutralizar toxinas e i n fecciones por grmenes d e c r e c i m i e n t o extracelular (MIR 03-04, 34).

T H 3 . P r o d u c e n IL-10 y TGF-B, t i e n e n f u n c i o n e s reguladoras o supresoras.

El t i p o d e respuesta d e l i n f o c i t o s c o l a b o r a d o r e s q u e se desarrolle frente a u n antgeno c o n c r e t o es t r e m e n d a m e n t e i m p o r t a n t e y p u e d e s i g n i f i car q u e el d e s a r r o l l o d e la respuesta c o n c l u y a e n desenlaces t a n o p u e s tos c o m o la curacin, la aparicin d e f o r m a s graves d e e n f e r m e d a d o, i n c l u s o , e n f e r m e d a d e s (MIR 0 0 - 0 1 , 2 3 5 ) . Q u e u n l i n f o c i t o v i r g e n T H se c o n v i e r t a e n T H 1 o T H 2 d e p e n d e d e mltiples factores, t a n t o genticos c o m o a d q u i r i d o s ( m u c h o s n o estn todava b i e n caracterizados). El m e j o r c o n o c i d o es la c i t o c i n a c o n la q u e se ha c o e s t i m u l a d o en el m o m e n t o d e r e c o n o c e r el antgeno. Si es IL-12, se convertir e n T H 1 , y si, p o r el c o n t r a r i o , es IL-4, se convertir en T H 2 . F i n a l m e n t e , d e b e mos m e n c i o n a r q u e r e c i e n t e m e n t e se ha descrito u n a nueva categora de l i n f o c i t o T c o l a b o r a d o r , el T H 1 7 , c u y a p r i n c i p a l c i t o c i n a es IL-1 7. A c t u a l m e n t e se ha d e m o s t r a d o q u e este m e c a n i s m o est i m p l i c a d o e n la p a t o g e n i a d e m u c h a s d e las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s hasta ahora consideradas T H 1 .

nica ( 2 . seal).
a

Supresin activa. Inhibicin de la a c t i v i d a d c e l u l a r p o r interaccin c o n otras clulas, bsicamente m e d i a n t e secrecin d e c i t o c i n a s i n h i b i t o r i a s c o m o TGF-B e IL-10 (poblacin T H 3 ) .

Desviacin de la respuesta. Por e j e m p l o , ai c a m b i a r u n a respuesta deTH1 aTH2.

5.4. Alorreactividad
La a l o r r e a c t i v i d a d (o a l o r r e c o n o c i m i e n t o ) es el h e c h o de q u e u n a gran proporcin d e los l i n f o c i t o s T d e un i n d i v i d u o r e c o n o c e n , sin necesid a d d e inmunizacin p r e v i a , las molculas C P H alognicas distintas a las p r o p i a s (de o t r o i n d i v i d u o genticamente d i s t i n t o d e la m i s m a especie), es d e c i r , las variantes polimrficas expresadas p o r otras personas. Es i m p o r t a n t e c o m p r e n d e r la a l o r r e a c t i v i d a d para el posterior estudio d e los fenmenos d e trasplante e n el r e c h a z o d e rganos y en la e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped. N o se c o n o c e n los m e c a n i s m o s exactos d e l a l o r r e c o n o c i m i e n t o . Se c o n s i d e r a n varias p o s i b i l i d a d e s d e r e c o n o c i m i e n t o p o r parte d e l RCT: Las regiones polimrficas d e las molculas C P H alognicas, n o p r e sentes e n el i n d i v i d u o receptor, s o n r e c o n o c i d a s c o m o el C P H p r o pio con un A g incorporado. Pptidos endgenos u n i d o s a dichas molculas.

5.6. Envejecimiento e inmunidad

A l iniciarse la v i d a a d u l t a , c o m i e n z a u n a disminucin lenta y p e r m a nente e n la i n m u n i d a d . El p r i m e r c a m b i o a p a r e c e e n el t i m o , rgano q u e c o m i e n z a a atrofiarse despus d e la a d o l e s c e n c i a y q u e , e n la m i tad d e la e d a d a d u l t a , slo t i e n e u n 1 5 % d e su tamao o r i g i n a l . La c a p a c i d a d d e detectar molculas extraas se va p e r d i e n d o c o n la e d a d , lo q u e c o n l l e v a q u e la i n c i d e n c i a d e i n f e c c i o n e s y neoplasias se i n c r e m e n t e . Los a n t i c u e r p o s se e l a b o r a n d e f o r m a ms lenta y menos efectiva, p o r lo q u e el efecto p r o t e c t o r d e vacunas, c o m o la d e la g r i p e , a veces n o se p r o d u c e y los resultados d e las campaas d e vacunacin en la tercera e d a d n o suelen ser los esperados. Tambin es f r e c u e n t e en el a n c i a n o , la aparicin d e a u t o a n t i c u e r p o s a ttulos bajos. Sin e m b a r g o , la mayora d e las veces stos n o son p a t o gnicos ni causan clnicamente la e n f e r m e d a d a u t o i n m u n i t a r i a , pues hay q u e r e c o r d a r q u e este t i p o d e e n f e r m e d a d e s , c o n a l g u n a e x c e p cin c o m o el pnfigo y el p e n f i g o i d e , n o son tpicas d e a n c i a n o s (MIR 99-00, 249).

La existencia d e u n a gran proporcin d e l i n f o c i t o s T alorreactivos d e t e r m i n a q u e la respuesta a estos antgenos tras u n a estimulacin p r i m a ria sea ya m u y c o n s i d e r a b l e . 22

Inmunologa

06.
COMPLEMENTO
r

MIR
Este tema es muy poco importante para ei MIR. Aunque hace aos generaba muchas preguntas, en los ltimos tiempos han aparecido muy pocas. j~T") mica. QTJ rj"| rj~)

Orientacin

Aspectos esenciales

El c o m p l e m e n t o e n u n sistema m u l t i p r o t e i c o d e a c t i v a c i n e n c a s c a d a q u e t i e n e c o m o misin m a r c a r a las clulas p o t e n c i a l m e n t e p e l i g r o s a s para ser f a g o c i t a d a s y, si fuese p o s i b l e , l l e n a r la m e m b r a n a plasmtica d e p o r o s p o r d o n d e e n t r e n a g u a e i o n e s q u e p r o d u z c a n la d e s c o m p e n s a c i n d e la h o m e o s t a s i s intracitoplsExisten tres vas d e a c t i v a c i n : la clsica, la a l t e r n a t i v a y la d e las l e c t i n a s . La p r i n c i p a l d e f i c i e n c i a d e f a c t o r e s d e l c o m p l e m e n t o a n i v e l m u n d i a l es la d e C 9 . En E u r o p a , es la d e C 1 inhibidor. El dficit d e los f a c t o r e s d e la va clsica se a s o c i a a u n a m a y o r predisposicin a p a d e c e r infecciones. enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s , m i e n t r a s q u e el dficit d e los f a c t o r e s d e la va c o m n p r o d u c e m a y o r s u s c e p t i b i l i d a d a

El sistema d e l c o m p l e m e n t o consiste e n u n a cascada d e activacin enzimtica d e u n c o n j u n t o de protenas, c u y a f i n a l i d a d p r i n c i p a l es la d e p r o d u c i r la lisis bacteriana. Los c o m p o n e n t e s d e l c o m p l e m e n t o son ms d e 3 0 protenas sricas, la mayora d e ellas se sintetizan e n el h e p a t o c i t o . Se e n c u a d r a d e n t r o d e la i n m u n i d a d innata o inespecfica, a u n q u e c o m o se ver, posee u n n e x o c o n la i n m u n i d a d especfica o adaptativa gracias a u n a d e sus vas d e activacin.

6.1. Funciones del complemento

Lisis d e l m i c r o o r g a n i s m o o clula d i a n a (Figura 13). Actuar como a n a f i l o t o x i n a s rec l u t a n d o clulas para la respuesta inflamatoria. Amplificacin d e la respuesta h u m o r a l especfica. Eliminacin d e los i n m u n o c o m p l e j o s : funcin realizada p o r la va clsica.

Va clsica

Va MB-lectina

Complejos antigeno: anticuerpo

Unin de lectina a maosas

Superficies de microorganismos

Activacin d e l c o m p l e m e n t o

Movilizacin de clulas inflamatorias

Opsonizacin potenciacin de la fagocitosis de agentes patgenos

Eliminacin de patgenos

Figura 13.Tabla d e l c o m p l e m e n t o

6.2. Vas de activacin del complemento

C0 Preguntas Clsicamente, se describan d o s vas d e activacin d e l c o m p l e m e n t o : la va clsica y la va a l t e r n a t i v a . R e c i e n t e m e n t e se ha descrito u n a tercera va d e activacin, la va d e las lectinas u n i d o r a s d e maosa (en ingls, va de 23
- MIR 08-09, 245 MIR 99-00, 248

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

las M B L ) , q u e es i m p o r t a n t e c o n o c e r , puesto q u e en la a c t u a l i d a d ya se han c a r a c t e r i z a d o i n m u n o d e f i c i e n c i a s causadas p o r alteraciones en protenas propias d e esta va. Es p r i o r i t a r i o c o n o c e r las diferencias en la activacin d e c a d a va.

Protenas d e c o n t r o l del c o m p l e m e n t o (CCP), q u e i n a c t i v a n la f o r macin d e C3 convertasas.

Va clsica
Se i n i c i a p o r la unin del C 1 q al Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s C y M (exc e p t o G 4 ) . Por t a n t o , esta va es el n e x o del sistema del c o m p l e m e n t o c o n la i n m u n i d a d especfica. N e c e s a r i a m e n t e , para q u e se active esta va, el a n t i c u e r p o d e b e estar u n i d o especficamente a su antgeno, f o r m a n d o entonces los d e n o m i n a d o s nmunocomplejos (MIR 99-00, 2 4 8 ) . En d e f i n i t i v a , la va clsica se activa c u a n d o r e c o n o c e nmunocomplejos (antgeno-anticuerpo).

6.5. Receptores para el complemento

CR1 (= C D 3 5 ) : su l i g a n d o es, sobre t o d o , el c o m p o n e n t e C 3 b , y en m e n o r m e d i d a , el C3b, as c o m o C 4 b . Sus p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s s o n : Receptor opsnico en f a g o c i t o s , m e d i a n t e el q u e r e c o n o c e n y e n g u llen m e j o r los m i c r o o r g a n i s m o s recubiertos c o n C 3 b . Los e r i t r o c i t o s y plaquetas c a p t a n a travs d e este receptor i n m u n o c o m p l e j o s o p s o n i z a d o s y los llevan a los fagocitos "carroeros" del sistema r e t i c u l o e n d o t e l i a l .

Va alternativa
La ruta alternativa se activa d i r e c t a m e n t e sobre la s u p e r f i c i e d e m u c h o s m i c r o o r g a n i s m o s a travs d e los factores C3 y f a c t o r B (FB). El p r i n c i pal d e s e n c a d e n a n t e es el r e c o n o c i m i e n t o d e LPS (lipopolisacrido). Es, sobre t o d o en los p r i m e r o s aos d e v i d a , el p r i n c i p a l m e c a n i s m o d e defensa frente a bacterias encapsuladas (MIR 08-09, 2 4 5 ) .

Su d e f e c t o se ha a s o c i a d o a pacientes c o n lupus. CR2 (= C D 2 1 ) : se une a varios productos de degradacin derivados del C 3 b (como iC3b y C3dg). Tambin puede ligarse c o n el virus de Epstein-Barr.

6.6. Complemento e inflamacin

El sistema del c o m p l e m e n t o interviene d e f o r m a decisiva en el desencad e n a m i e n t o de la inflamacin, d e b i d o a la a c t i v i d a d quimiotctica de las anafilotoxinas C 3 a , C 4 a y C 5 a . D e ellas, la ms potente es C 5 a . D e su accin se derivan los siguientes efectos: En neutrfilos: a u m e n t o d e las molculas d e adhesin, potenciacin d e l e s t a l l i d o respiratorio (produccin d e radicales libres). En mastocitos: p r o v o c a n la degranulacin, c o n el consecuente a u m e n to d e la p e r m e a b i l i d a d .

Va de las lectinas (MBL)

Su mecanismo de activacin es, en esencia, equivalente al de la va alternativa, siendo especficamente maosas los antgenos microbianos reconocidos y siendo lectinas las protenas del c o m p l e m e n t o q u e inician esta va.

6.3. Va comn
I n d e p e n d i e n t e m e n t e d e la va q u e i n i c i e la activacin, todas c o n v e r g e n en la formacin d e u n a C3 convertasa, p u n t o desde el q u e se p o n e en m a r c h a u n a ruta comn para la formacin del c o m p l e j o d e a t a q u e a la m e m b r a n a , C A M (en ingls, M A C ) . El C A M se f o r m a p o r el e n s a m b l a j e de las protenas C 5 , C 6 , C 7 , C 8 y C 9 sobre la m e m b r a n a m i c r o b i a n a , f o r m a n d o en e l l a u n p o r o , c u y o efecto esencial es p r o d u c i r u n n o t a b l e d e s e q u i l i b r i o osmtico en el m i c r o o r g a n i s m o q u e c o n d u c e a su lisis.

Circulacin extracorprea y complemento

Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpreos se p r o d u c e una notable produccin d e anafilotoxinas, c o n las consiguientes secuelas clnicas. El contacto del plasma c o n las membranas de los aparatos de hemodilisis p r o d u c e la activacin de la va alternativa del c o m p l e m e n t o , lo q u e causa una granulopenia transitoria durante los primeros m i n u t o s de la dilisis. Unos efectos similares, pero ms intensos, ocurren durante el bypass c a r d i o p u l m o n a r ; en este caso, tambin se activa la va clsica.

6.4. Regulacin del complemento

El c o m p l e m e n t o , p o r su va a l t e r n a t i v a , sufre una activacin p e r m a n e n t e m e n t e p o r la hidrlisis espontnea d e C 3 , p o r lo q u e necesita unas vas d e regulacin finas y precisas q u e eviten la produccin d e daos tisulares al p r o p i o i n d i v i d u o p o r el estado d e inflamacin c o n t i n u o . Existen varias f o r m a s d e regulacin del c o m p l e m e n t o : L a b i l i d a d d e las protenas del c o m p l e m e n t o , es decir, se degradan fcilmente. C1 I n h , q u e se u n e e i n a c t i v a C1 r y C1 s del c o m p l e j o C 1 .

6.7. La cascada de las cininas

Son el tercer sistema d e formacin d e m e d i a d o r e s en cascada del plasm a ; los otros son el sistema del c o m p l e m e n t o y la cascada d e la c o a gulacin. En la va d e las c i n i n a s , el C1 i n h i n h i b e la e n z i m a kalicrena, q u e es la responsable d e la conversin del ciningeno en b r a d i c i n i n a , molcula q u e i n c r e m e n t a n o t a b l e m e n t e la p e r m e a b i l i d a d vascular. En los pacientes c o n e d e m a angioneurtico f a m i l i a r , est a u m e n t a d a la a c t i v i d a d d e la e n z i m a por falta del C1 i n h i b i d o r . La deficiencia tores de complemento ms frecuente en Europa es la de Clinh. de fac-

24

07
NMUNOLOGA CLINICA
r

MIR
ste es un tema muy importante. En los ltimos aos, las preguntas de inmunologa clnica se han consolidado, y lo cierto es que algunas son tan clnicas que equivalen a las de otras asignaturas [Infecciosas, Reumatologa, etc.). Se debe estudiar el tema con detenimiento, sin pasarlo por alto. (~~| v a l o r a r el g r a d o d e c o m p e t e n c i a i n m u n i t a r i a . j~2~| [Y] ["4"] jjf)

Aspectos esenciales

El e s t u d i o d e expresin d e m o l c u l a s y la cuantificacin d e las p o b l a c i o n e s d e l i n f o c i t o s (B, T C D 4 , T C D 8 y NK) y el c o c i e n t e C D 4 / C D 8 m e d i a n t e citometra d e f l u j o es u n a d e las h e r r a m i e n t a s ms u t i l i z a d a s p a r a En u n t r a s p l a n t e d e rganos, la p r i m e r a c o m p a t i b i l i d a d q u e se d e b e asegurar es la d e g r u p o sanguneo ABO, d e b i d o a la p r e s e n c i a en la sangre d e los a n t i c u e r p o s n a t u r a l e s f r e n t e a los CS. La i n f l u e n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d C P H e n t r e d o n a n t e y r e c e p t o r vara d e u n o s t r a s p l a n t e s a o t r o s , s i e n d o m x i m o e n mdula sea y p o c o i m p o r t a n t e e n el t r a s p l a n t e heptico. Se ha d e t e r m i n a d o q u e la p r i n c i p a l c o m p a t i b i l i d a d d e C P H , d e c a r a a la c o m p a t i b i l i d a d d e rgano, es ia d e los C P H d e c l a s e II, c o n c r e t a m e n t e DR. Se h a n d e s c r i t o tres t i p o s d e m e c a n i s m o d e r e c h a z o : h i p e r a g u d o ( i n m u n i d a d h u m o r a l ) , a g u d o ( i n m u n i d a d c e l u l a r ) y c r n i c o ( n o se c o n o c e su causa). La e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a husped (EICH) es u n a situacin p a r e c i d a al r e c h a z o a g u d o d e rganos e n la q u e el r e c h a z a d o es el c u e r p o d e l r e c e p t o r d e l t e j i d o y los a t a c a n t e s los l i n f o c i t o s T d e l d o n a n t e . La casi t o t a l i d a d d e los casos se p r o d u c e n tras u n t r a s p l a n t e d e mdula sea, y su clnica es s i m i l a r a u n c u a d r o aut o i n m u n i t a r i o : a l t e r a c i o n e s cutneas, hepticas ( c o l a n g i t i s c o n colestasis), g a s t r o i n t e s t i n a l e s (malabsorcin), artritis y b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e .

[ " 5 " !

[~7~| [~g] ["g"] |TQ| fJJJ

La manifestacin ms especfica d e la E I C H es la b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e , m i e n t r a s q u e l o ms f r e c u e n t e s o n las m a n i f e s t a c i o n e s cutneas. La h i p e r s e n s i b i l i d a d c o n s i s t e e n el d e s a r r o l l o d e u n a respuesta i n m u n i t a r i a d i r i g i d a c o n t r a e l e m e n t o s q u e n o deberan ser c o n s i d e r a d o s c o m o extraos, o h a c i a e l e m e n t o s patgenos, p e r o d e u n a f o r m a i n a d e c u a d a . Se h a n d e s c r i t o c u a t r o t i p o s d e r e a c c i o n e s d e h i p e r s e n s i b i l i d a d (RHS): I (anafilctica), II (citotxica), III ( p o r i n m u n o c o m p l e j o s ) y IV ( m e d i a d a p o r clulas). El r e c h a z o h i p e r a g u d o es u n a r e a c c i n d e h i p e r s e n s i b i l i d a d t i p o II y el r e c h a z o a g u d o es d e t i p o IV. La i n m u n o v i g i l a n c i a es u n a teora q u e s o s t i e n e q u e , c u a n d o s u r g e n clulas m u t a n t e s c o n p o t e n c i a l i d a d m a l i g n a , stas s o n r e c o n o c i d a s y e l i m i n a d a s p o r las clulas d e l sistema i n m u n e ( f u n d a m e n t a l m e n t e , las clulas T y N K ) . Los f a l l o s en esta respuesta i n m u n i t a r i a , c o m o el r e t a r d o e n la respuesta, llevaran a la aparicin d e tumores.

7.1. Trasplante de rganos

Generalidades
En la prctica, antes d e realizar u n trasplante, se d e b e n tener en c u e n t a tres e l e m e n t o s en la evaluacin d e la c o m p a t i b i l i d a d donante-receptor (MIR 0 4 - 0 5 , 1 0 3 ) :

RECUERDA En rganos slidos, l o p r i m e r o q u e h a y q u e c o m p r o bar es la c o m p a t i b i l i d a d ABO. - MIR 06-07, 243 MIR 05-06, 244 MIR 04-05, 103 MIR 03-04, 235 - MIR 02-03, 133, 14

RECUERDA En e l t r a s p l a n t e d e mdula sea, la c o m p a t i b i l i d a d H L A d e b e ser d e l 1 0 0 % , p e r o n o se t i e n e e n c u e n t a la c o m p a t i b i l i d a d ABO.

En p r i m e r lugar, el g r u p o sanguneo ABO. El g r a d o de s e m e j a n z a e n t r e los f e n o t i p o s C P H entre d o n a n t e y receptor. 25

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

La i n f l u e n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d C P H e n t r e d o n a n t e y r e c e p t o r vara d e u n o s trasplantes a o t r o s . En el t r a s p l a n t e heptico p o r r a z o n e s an n o m u y b i e n aclaradas, la i m p o r t a n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d C P H d o n a n t e - r e c e p t o r es i n f e r i o r a la del resto d e los rganos slidos. U n a p e c u l i a r i d a d especial la representa el trasplante d e crnea, t e j i d o q u e , p o r n o estar v a s c u l a r i z a d o , n o es accesible para los l i n f o citos T citotxicos en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s y, p o r t a n t o , la c o m p a t i b i l i d a d C P H c a r e c e t o t a l m e n t e d e i m p o r t a n c i a . A s i m i s m o distintos H L A parecen tener una i m p o r t a n c i a diferente en el r e c h a z o de los injertos, atribuyndose u n a m a y o r i n f l u e n c i a al DR (MIR 02-03, 133). La gradacin d e la i m p o r t a n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d sera en el siguiente o r d e n : DR>B>A>C La p o s i b l e existencia, p r e v i a al trasplante, d e a n t i c u e r p o s en el rec e p t o r q u e p u e d a n estar d i r i g i d o s c o n t r a los antgenos C P H del d o nante (prueba c r u z a d a ) .

El r e c h a z o a g u d o a c e l e r a d o o c u r r e unos das despus del trasplante, y se d e b e a reactivacin d e clulas T sensibilizadas p r e v i a m e n t e (es u n a respuesta secundaria). R e c h a z o crnico. A p a r e c e aos despus del trasplante y se ve bajo la f o r m a d e una arteriosclerosis acelerada en el rgano i n j e r t a d o (arteritis o b l i t e r a n t e ) , lo q u e hace q u e , p o r lo g e n e r a l , el e n v e j e c i m i e n t o de los rganos trasplantados tenga lugar d e u n a f o r m a siete veces ms rpida q u e el q u e se desencadena d e f o r m a n a t u r a l . La causa est p o c o clara y n o se c o n o c e n frmacos para c o n t r o l a r l o (MIR 0 3 - 0 4 , 2 3 5 ) (Tabla 6).

RECHAZO

HIPERAGUDO

AGUDO

CRNICO Arterioesclerosis

Patogenia

RHS T i p o II

RHS T i p o IV

acelerada (arteritis obliterante) Aos postrasplante No existe tratamiento

Tarda en aparecer

Horas postrasplante Prevencin: p r u e b a c r u z a d a c o n suero

Meses postrasplante

Tipos de trasplantes
Segn la pareja donante-receptor: Xenotrasplante. El d o n a n t e y el receptor son d e especies a n i m a l e s distintas. Alognico. D o n a n t e y r e c e p t o r son d e la m i s m a especie, pero d i s t i n tos genticamente. Singnico. D o n a n t e y receptor son genticamente idnticos. Autlogo. D e clulas o t e j i d o s procedentes del p r o p i o receptor.

Comentario

del receptor y linfocitos del d o n a n t e

Alorreactividad

Envejecimiento acelerado del rgano

Tabla 6. Caractersticas d e los distintos tipos d e rechazo

Prevencin del rechazo

El rgano ideal para trasplante es aqul q u e c o m p a r t e todas las molculas C P H presentes en el receptor. Esta situacin es e x t r e m a d a m e n t e rara y la alternativa r a z o n a b l e es e n c o n t r a r la mayor c o m p a t i b i l i d a d posible.

Segn la topologa del trasplante: Ortotpico. El i n j e r t o se c o l o c a en el receptor en su lugar anatmico original. Heterotpico. La localizacin del i n j e r t o en el receptor es d i f e r e n t e a su lugar anatmico o r i g i n a l .
Q RECUERDA Las d i f e r e n c i a s e n t r e las molculas H L A d e clase II i n d u c e n a u n a respuesta alognica ms f u e r t e q u e la i n d u c i d a p o r las d i f e r e n c i a s e n clase I (MIR 0 2 - 0 3 , 1 3 3 ) .

Tipos de rechazo
R e c h a z o hiperagudo. A p a r e c e a las pocas horas del trasplante. Est causado p o r la existencia d e a n t i c u e r p o s preormados en la sangre del receptor c o n t r a el C P H del d o n a n t e q u e f i j a n c o m p l e m e n t o sobre las clulas del i n j e r t o , destruyndolas rpida y m a s i v a m e n t e . Es una d e las peores c o m p l i c a c i o n e s d e u n trasplante, p e r o se p u e d e p r e v e n i r r e a l i z a n d o una p r u e b a c r u z a d a pretrasplante c o n suero del receptor y l i n f o c i t o s del d o n a n t e .

En trasplante d e rganos slidos, la c o m p a t i b i l i d a d d e b e establecerse, en p r i m e r lugar, a n i v e l d e las molculas C P H d e clase II, e s p e c i a l m e n te DR, ya q u e dichas molculas estn d i r e c t a m e n t e i m p l i c a d a s en la activacin de la poblacin m a y o r i t a r i a d e los l i n f o c i t o s T Helper CD4+). (los

Trasplante de progenitores hematopoyticos

Consiste en a d m i n i s t r a r al receptor del trasplante la infusin i n t r a v e n o -

R e c h a z o agudo. A p a r e c e a las pocas semanas del trasplante d e u n rg a n o C P H n o c o m p a t i b l e . La causa es la a l o r r e a c t i v i d a d d e los l i n f o c i tos T a travs d e u n a respuesta p r i m a r i a d e los l i n f o c i t o s T C D 8 c o n t r a las molculas C P H d e clase I d e l i n j e r t o , as c o m o p o r la activacin de los l i n f o c i t o s T C D 4 c o n t r a las molculas C P H d e clase II expresadas p o r las clulas dendrticas y m o n o c i t o s del d o n a n t e q u e se h a l l a n presentes en el t e j i d o t r a s p l a n t a d o y q u e son distintas a los H L A del receptor (MIR 0 5 - 0 6 , 2 4 4 ) .

sa d e los p r o g e n i t o r e s del d o n a n t e . Pueden p r o d u c i r s e varias c o m p l i c a c i o n e s : p r i n c i p a l m e n t e el r e c h a z o de la mdula sea trasplantada y la e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a husp e d , en ocasiones fatal. A m b o s fenmenos se d e b e n a las respectivas diferencias genticas q u e p u e d a n existir entre el d o n a n t e y el receptor. Por e l l o , la pareja donante-receptor idnea es la f o r m a d a p o r dos hermanos HLA-idnticos o el autotrasplante o trasplante autlogo siempre q u e sea p o s i b l e .

RECUERDA A m a y o r expresin d e B 7 p o r las clulas p r e s e n t a d o r a s d e antgeno d e l d o n a n t e , m a y o r es la tasa d e r e c h a z o a g u d o .

A pesar d e e l l o , en el caso del trasplante alognico H L A idntico, t a m bin se p r o d u c e n rechazos y, en m a y o r o m e n o r m e d i d a , cuadros d e e n f e r m e d a d d e injerto contra husped, lo q u e sugiere la existencia d e otros

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Inmunologa

sistemas d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d menores, algunos d e ellos d e herencia ligada al c r o m o s o m a Y p o r lo q u e se h a n observado diferencias entre los trasplantes de progenitores hematopoyticos en funcin del gnero de la pareja donante-receptor. El m e j o r test f u n c i o n a l d i s p o n i b l e para e v i d e n c i a r si existe c o m p a t i b i l i d a d entre d o n a n t e y receptor es el c u l t i v o m i x t o d e l i n f o c i t o s , d o n d e se c o c u l t i v a n l i n f o c i t o s d e a m b o s . La activacin y proliferacin d e los l i n f o c i t o s i m p l i c a q u e se h a n r e c o n o c i d o clulas extraas y, p o r t a n t o , hay i n c o m p a t i b i l i d a d . En m u c h a s ocasiones, el p a c i e n t e q u e requiere u n trasplante d e m d u l a sea n o d i s p o n e d e h e r m a n o s HLA-idnticos; en estos casos, se p u e d e realizar u n trasplante haploidntico d e u n h e r m a n o , o d e los padres, o u n trasplante d e mdula p r o c e d e n t e d e d o n a n t e s v o l u n t a rios HLA-idnticos (banco d e donantes). Los resultados o b t e n i d o s c o n mdula p r o c e d e n t e d e donantes n o r e l a c i o n a d o s f a m i l i a r m e n t e , HLAidnticos, son similares a los o b t e n i d o s c u a n d o el d o n a n t e y el receptor son h e r m a n o s . Los mejores resultados se o b t i e n e n en los pacientes afectados d e l e u c e m i a m i e l o i d e crnica, y los peores, e n pacientes c o n aplasia m e d u l a r grave. C u a n d o el receptor presenta diferencias C P H c o n el d o n a n t e , el xito d e l trasplante es m u y inferior. En l e u c e m i a s , se ha o b s e r v a d o q u e los trasplantes d e mdula alognicos d a n m e j o r resultado q u e los autotrasplantes, p o r q u e las recidivas son m e n o s frecuentes. La explicacin q u e se ha d a d o es q u e aparece u n a reaccin de i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a (forma leve y b e n e f i c i o s a d e la e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a husped), q u e r e c o n o c e c o m o extraas las clulas malignas y las destruye.

Crnica. Se c o n s i d e r a q u e existe u n a EICH crnica si sta se p r o d u ce despus d e l tercer mes d e l trasplante o si u n a aguda se p r o l o n g a ms all de los tres p r i m e r o s meses. Se c o n s i d e r a q u e , a los seis meses d e sufrir u n trasplante alognico, al m e n o s el 2 0 % d e los pacientes presenta alguna manifestacin d e EICH crnica. El p r o nstico es peor e n los pacientes q u e sufren i n m u n o d e f i c i e n c i a s . En el resto d e los pacientes, si se someten a u n a d e c u a d o t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r a largo p l a z o (2-3 aos), la e n f e r m e d a d revierte en la m a y o r parte d e ellos.

7.2. Reacciones de hipersensibilidad

Existe u n a reaccin d e h i p e r s e n s i b i l i d a d c u a n d o se desarrolla u n a respuesta i n m u n i t a r i a d i r i g i d a c o n t r a e l e m e n t o s q u e n o deberan ser c o n siderados c o m o extraos, o hacia e l e m e n t o s patgenos, pero d e una forma inadecuada. Hay c u a t r o tipos d e reacciones d e h i p e r s e n s i b i l i d a d , descritos p o r G e l l y Coombs: Tipo I. H i p e r s e n s i b i l i d a d m e d i a d a p o r IgE. Se ver c o n extensin ms adelante. Tipo II. A n t i c u e r p o s citotxicos. Existen anticuerpos que se unen a clulas diana. circulantes La lisis se p r o d u c e p o r fijacin del

c o m p l e m e n t o o p o r c i t o t o x i c i d a d m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s (NK). C o m o c o n s e c u e n c i a de la activacin d e l c o m p l e m e n t o , se l i b e r a n f r a g m e n t o s quimiotcticos ( c o m o C5a) q u e p r o v o c a n la infiltracin de p o l i m o r f o n u c l e a r e s . Son e j e m p l o s d e este m e c a n i s m o la enferm e d a d hemoltica d e l recin n a c i d o (por i n c o m p a t i b i l i d a d Rh) y el r e c h a z o h i p e r a g u d o d e trasplantes (MIR 06-07, 2 4 3 ) .

Enfermedad del injerto contra el husped (EICH)

Se desarrolla c u a n d o se trasplantan clulas nmunocompetentes p r o c e dentes d e l d o n a n t e a u n i n d i v i d u o i n m u n o d e p r i m i d o H L A - i n c o m p a t i b l e . Las clulas T d e l sujeto t r a s p l a n t a d o n o p u e d e n r e a c c i o n a r c o n t r a aqullas y rechazarlas (por la inmunodepresin), mientras q u e las del d o n a n t e r e c o n o c e n a las del receptor c o m o extraas y atacan al endot e l i o vascular, t e j i d o s y rganos.

Tipo III. Patologa p o r depsito d e inmunocomplejos.

Los i n m u n o -

c o m p l e j o s son agregados d e antgeno, a n t i c u e r p o s y c o m p l e m e n t o q u e n o r m a l m e n t e son retirados d e la circulacin p o r fagocitosis d i recta o p o r t r a n s p o r t e d e los m i s m o s hacia rganos, c o m o el b a z o , d o n d e tambin son f a g o c i t a d o s p o r los monocitos-macrfagos. En el Captulo 6, Complemento, se trata el t e m a de los i n m u n o c o m p l e j o s c o n ms extensin (ejemplos son la e n f e r m e d a d d e l suero y algunas de las manifestaciones d e l LES). C o n s t i t u y e una grave complicacin d e l trasplante alognico d e p r o genitores hematopoyticos, a u n q u e tambin p u e d e aparecer e n otros injertos (trasplante intestinal) (MIR 0 2 - 0 3 , 1 5 9 ) . La EICH n o aparece e x c l u s i v a m e n t e e n los trasplantes. Tambin p u e d e presentarse c u a n d o se realizan transfusiones d e sangre a u n p a c i e n t e i n m u n o d e p r i m i d o o c o n una i n m u n o d e f i c i e n c i a c e l u l a r . Si u n p a c i e n t e presenta u n dficit i n m u n i t a r i o c e l u l a r grave y precisa una transfusin, la sangre q u e se le vaya a a d m i n i s t r a r d e b e ser p r e v i a m e n t e irradiada c o n el f i n d e i m p e d i r q u e los l i n f o c i t o s T alorreactivos p r o l i f e r e n y desarrollen la e n f e r m e d a d . Las manifestaciones clnicas d e la EICH s o n ms c o m u n e s e n pacientes mayores y m i m e t i z a n u n p r o c e s o a u t o i n m u n i t a r i o . Las ms c o m u n e s son las alteraciones cutneas, hepticas (colangitis c o n colestasis), gastrointestinales (malabsorcin), artritis y b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e . D e n t r o d e las manifestaciones cutneas, l o ms caracterstico es la p r e sencia d e u n rash m a c u l o p a p u l a r . En los casos ms graves a p a r e c e la necrlisis epidrmica txica. Segn el m o m e n t o d e aparicin, la EICH se clasifica e n : Aguda. Se desarrolla d e n t r o d e los p r i m e r o s tres meses p o s t r a s p l a n te, (generalmente entre los 15 y 3 0 p r i m e r o s das). N o obstante, los atpicos t i e n e n u n a predisposicin gentica a desarrollar respuestas d e IgE frente a molculas antignicas presentes en 27 T o d o s los i n d i v i d u o s desarrollan respuestas d e IgE frente a c o m p o n e n tes de h e l m i n t o s ; esta respuesta desempea u n papel f u n d a m e n t a l en la proteccin d e l husped frente a dichas infestaciones. T i p o IV. Son las r e a c c i o n e s tardas m e d i a d a s p o r clulas. El p r o t o t i p o es la reaccin d e M a n t o u x : se p r o d u c e tras la administracin de t u b e r c u l i n a a u n p a c i e n t e q u e p r e v i a m e n t e est s e n s i b i l i z a d o . La reaccin a p a r e c e a las 48-72 h c o m o u n a induracin e n el rea de i n y e c c i n . Ejemplos d e patologa m e d i a d a p o r h i p e r s e n s i b i l i d a d d e t i p o IV s o n el r e c h a z o a g u d o d e los trasplantes ( n o c o n f u n dir c o n el h i p e r a g u d o ) y los g r a n u l o m a s .

7.3. Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

material u s u a l m e n t e n o i n f e c c i o s o n i patgeno (plenes, acaras, etc.), c o n t r a los q u e la mayora (ms del 8 0 % ) d e la poblacin n o presenta tales respuestas. Los trminos alergia atpica o atopia se usan para designar a t o d o t i p o

Los d i s t i n t o s m a t e r i a l e s alergnicos s o n m e z c l a s antignicas c o m p l e j a s . El a i s l a m i e n t o y la identificacin b i o q u m i c a d e l c o m p o n e n te q u e acta c o m o alrgeno es d e g r a n i m p o r t a n c i a para l o g r a r la mxima f i a b i l i d a d e n la estandarizacin d e los p r e p a r a d o s q u e se usan en las p r u e b a s diagnsticas y e n la i n m u n o t e r a p i a h i p o s e n s i bilizante.

de reacciones alrgicas m e d i a d a s p o r IgE.

Respuesta de IgE
Las IgE t i e n e n la p r o p i e d a d d e unirse a la m e m b r a n a d e basfilos y mastocitos a travs d e receptores d e alta a f i n i d a d para el Fe d e la IgE. Si u n i n d i v i d u o s e n s i b i l i z a d o entra d e n u e v o en c o n t a c t o c o n el m i s m o alrgeno, ste interaccionar c o n las IgE fijadas en la m e m b r a n a de los mastocitos y basfilos. Esta interaccin i n d u c e en las clulas u n estado de activacin q u e d e t e r m i n a la rpida y brusca liberacin d e m e d i a d o res i n f l a m a t o r i o s p r e f o r m a d o s q u e c o n t i e n e n en sus granulos (histamina y otros) y la sntesis de novo y leucotrienos). Son ellos los q u e d e t e r m i n a n la sintomatologa clnica, al i n d u c i r en los tejidos a los q u e a c c e d e n : Vasodilatacin. A u m e n t o de la p e r m e a b i l i d a d vascular. Contraccin d e la m u s c u l a t u r a lisa. Hipersecrecin m u c o s a . Acumulacin d e i n f i l t r a d o s i n f l a m a t o r i o s . d e otros m e d i a d o r e s (prostaglandinas

Factores genticos y ambientales que controlan la sntesis de IgE

C u a n d o los dos padres t i e n e n antecedentes d e a t o p i a , hay u n 5 0 % d e p r o b a b i l i d a d e s d e q u e los hijos desarrollen enfermedades C u a n d o es slo u n o d e ellos, la p o s i b i l i d a d baja al 3 0 % . Existen dos m e c a n i s m o s d e c o n t r o l gentico d e la sntesis d e IgE, u n o r e l a c i o n a d o c o n C P H y o t r o i n d e p e n d i e n t e de H L A . Ciertas c o n d i c i o n e s a m b i e n t a l e s actan c o m o f a c t o r e s p r o m o t o r e s d e las respuestas d e A c IgE f r e n t e a alrgenos e n i n d i v i d u o s gentic a m e n t e p r e d i s p u e s t o s . Tales c o n d i c i o n e s i n c l u y e n p o l u t o s a t m o s fricos i r r i t a b l e s ( t a b a c o , N 0 , gases d e combustin d e m o t o r e s d i e 2

atpicas.

sel). La exposicin a los aeroalrgenos d u r a n t e la p r i m e r a i n f a n c i a y la exposicin al alrgeno d u r a n t e i n f e c c i o n e s vricas d e las vas r e s p i r a t o r i a s f a v o r e c e n el d e s a r r o l l o d e e n f e r m e d a d e s atpicas. respiratorias

La sintomatologa aparece d e f o r m a brusca en cuestin de 2 a 2 0 m i n u tos, tras la exposicin al alrgeno. Las manifestaciones p u e d e n quedar circunscritas a u n rgano o t e r r i t o r i o (por e j . , rinitis) o b i e n dar lugar a una reaccin sistmica (shock anafilctico).

Basfilos y mastocitos
Mediadores preformados contenidos en los granulos

Alrgenos
Los antgenos q u e e s t i m u l a n la formacin d e respuestas d e A c IgE causantes d e las e n f e r m e d a d e s atpicas se d e n o m i n a n alrgenos. Puede tratarse d e protenas o glucoprotenas q u e f o r m a n parte d e p r o d u c t o s naturales o d e sustancias qumicas d e n a t u r a l e z a haptnica - q u e se d e n o m i n a n h a p t e n o s - (por e j . , la p e n i c i l i n a ) q u e , al unirse a u n a protena p o r t a d o r a d e l o r g a n i s m o , se c o n v i e r t e n en m a t e r i a l inmunognico.

Los g r a n u l o s citoplsmicos d e basfilos y mastocitos c o n t i e n e n n u m e rosos m e d i a d o r e s p r e f o r m a d o s , c o m o aminas vasoactivas, enzimas oxidativas: H i s t a m i n a , es la p r i n c i p a l a m i n a vasoactiva en el h o m b r e . En otras especies, los granulos d e los mastocitos tambin c o n t i e n e n serot o n i n a , pero esto n o o c u r r e en mastocitos h u m a n o s ; las plaquetas h u m a n a s s c o n t i e n e n s e r o t o n i n a . La h i s t a m i n a acta sobre las estructuras hsticas a travs d e los receptores: H 1 (contraccin d e la m u s c u l a t u r a lisa b r o n q u i a l y gastrointestinal, vasodilatacin y a u m e n t o d e la p e r m e a b i l i d a d vascular). H 2 (secrecin d e cido p o r las clulas parietales gstricas, perm e a b i l i d a d i n c r e m e n t a d a d e las barreras epiteliales y a u m e n t o de la secrecin d e m o c o ) . Existe u n receptor H 3 d e la h i s t a m i n a q u e est i m p l i c a d o , nicamente, en la sntesis y liberacin d e la m i s m a . H e p a r i n a . Es el p r i n c i p a l p r o t e o g l i c a n o . Proteasas neutras. Las ms c o n o c i d a s d e los granulos d e los m a s t o citos h u m a n o s son la q u i m a s a y la triptasa. Triptasa. C3a. Quimasa. T i e n e a c t i v i d a d proteoltica sobre C 3 , g e n e r a n d o C 3 b y In vitro, c o n v i e r t e la a n g i o t e n s i n a I en angiotensina II proteoglicanos, proteasas neutras, factores quimiotcticos, hidrolasas acidas y

Existen tres tipos d e alrgenos, segn la va de c o n t a c t o c o n el m i s m o : Inhalables (aeroalrgenos). Alrgenos p o r ingestin ( m e d i c a m e n t o s , a l i m e n t o s , etc.). Alrgenos p o r inoculacin (frmacos y v e n e n o s d e picaduras de i n sectos). Los aeroalrgenos son los q u e p r o v o c a n c o n m a y o r f r e c u e n c i a alergia atpica d e las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica). F o r m a n parte de la composicin del material p a r t i c u l a d o d e la atmsfera n o r m a l . Entre ellos destacan: Plenes. M a t e r i a l d e s p r e n d i d o o p r o d u c i d o p o r a n i m a l e s (descamacin d e p i e l , p e l o , etc.). 28 Partculas fecales d e acaras microscpicos del p o l v o domstico. Esporas fngicas. Productos d e p o l v o i n d u s t r i a l .

y t i e n e la c a p a c i d a d d e degradar c o m p o n e n t e s de la m e m b r a n a basal d e las u n i o n e s dermoepidrmicas. Los factores quimiotcticos i n c l u y e n el factor quimiotctico de los eosinfilos d e la a n a f i l a x i a (ECF-A) y o t r o f a c t o r c o n a c t i v i d a d q u i miotctica restringida para los neutrfilos (NCF).

Inmunologa

Fijacin de la IgE a eosinfilos, basfilos y mastocitos

La IgE se fija en la m e m b r a n a d e estas clulas a travs d e receptores de alta a f i n i d a d para el Fe d e IgE, a los q u e se d e n o m i n a d e t i p o I (FcIgEl) para d i s t i n g u i r l o s d e los de baja a f i n i d a d , o d e t i p o II, ( C D 2 3 ) presentes en la m e m b r a n a d e l i n f o c i t o s B, monocitos-macrfagos, eosinfilos, plaquetas y l i n f o c i t o s T activados. El receptor est c o m p u e s t o p o r una cadena a , u n a c a d e n a B y dos cadenas y idnticas. U n a sola clula c e b a d a o m a s t o c i t o p u e d e u n i r cientos d e molculas IgE c o n e s p e c i f i cidades distintas. La unin d e la IgE c o n su receptor en el eosinfilo lleva a u n a f o r m a especial d e c i t o t o x i c i d a d m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s , m e d i a d a p o r la p r o tena catinica del eosinfilo, q u e d e s e n c a d e n a la m u e r t e de las clulas de los h e l m i n t o s . Activacin d e basfilos y mastocitos m e d i a d a p o r IgE: liberacin d e mediadores. La unin del alrgeno c o n los a n t i c u e r p o s IgE fijados en los basfilos y mastocitos desencadena la activacin d e estas clulas, l o q u e c o n d u c e a dos t i p o s d e respuesta celular: Degranulacin, al c a b o d e 30-40 segundos se p r o d u c e la exocitosis de los g r a n u l o s , c o n la liberacin d e m e d i a d o r e s p r e f o r m a d o s (hist a m i n a ) ; p r o d u c e n los efectos antes m e n c i o n a d o s . Formacin d e p r o d u c t o s del m e t a b o l i s m o del cido araquidnico. El e n t r e l a z a m i e n t o d e los receptores FcIgE I d e t e r m i n a la activacin de la e n z i m a fosfolipasa A 2 , q u e libera cido araquidnico a partir de los fosfolpidos d e m e m b r a n a . La metabolizacin p o r la va de la c i c l o o x i g e n a s a o r i g i n a prostaglandinas, p r i n c i p a l m e n t e , P G D 2 y t r o m b o x a n o A 2 , mientras q u e su metabolizacin p o r la va d e la l i p o o x i g e n a s a genera l e u c o t r i e n o s (en c o n c r e t o , LTC4) a partir del q u e se o b t i e n e n otros c o m o L T D 4 y LTB4. A los l e u c o t r i e n o s (LTC4 y L T D 4 ) se les l l a m a b a sustancia d e reaccin lenta d e la a n a f i l a x i a (SRS-A) d e b i d o a u n a m a y o r duracin d e su accin. La accin i n f l a m a t o r i a d e estos m e t a b o l i t o s i n c l u y e contraccin d e la m u s c u l a t u r a lisa (broncoconstriccin), vasodilatacin e h i p e r p e r m e a b i l i d a d vascular, e d e m a e hipersecrecin m u c o s a , as c o m o u n p o t e n t e efecto quimiotctico para los neutrfilos (LTB4). Factor a c t i v a d o r d e plaquetas (PAF). Los basfilos y mastocitos a c t i vados d e diversas especies p r o d u c e n factor a c t i v a d o r d e plaquetas (PAF) a partir d e u n precursor a l m a c e n a d o , q u e causa agregacin p l a q u e t a r i a c o n formacin d e m i c r o t r o m b o s y secrecin d e m e d i a dores c o n t e n i d o s ( c o m o la s e r o t o n i n a , en el caso d e las plaquetas humanas). El PAF t i e n e tambin p r o p i e d a d e s espasmognicas, q u e al igual q u e las d e los l e u c o t r i e n o s , son m u c h o ms p r o l o n g a d a s q u e las d e la h i s t a m i n a . Adems, los l e u c o c i t o s atrados al lugar de la reaccin p o r los factores quimiotcticos liberados p o r los m a s t o citos p u e d e n , a su v e z , liberar m e d i a d o r e s q u e refuerzan y p r o l o n gan los citados efectos i n f l a m a t o r i o s .

neralizados, seguidos d e urticaria y a n g i o e d e m a en diversas regiones; es frecuente el e d e m a larngeo. En los casos ms graves, aparece bronc o s p a s m o , t a q u i c a r d i a , arritmias e hipotensin. Los signos d e shock p u e d e n c o n s t i t u i r la p r i m e r a manifestacin y c a u -

sar la m u e r t e en los p r i m e r o s m o m e n t o s . Los p r i n c i p a l e s alrgenos i m p l i c a d o s son m e d i c a m e n t o s , v e n e n o s i n o c u l a d o s p o r insectos, a l i m e n t o s y, c o n m e n o r f r e c u e n c i a , caspas d e a n i m a l e s y gas d e xido de e t i l e n o en las m e m b r a n a s d e hemodilisis. Los sntomas suelen desaparecer a las dos horas, p e r o p u e d e n reaparecer a las o c h o horas, m o t i v o p o r el q u e se d e b e ingresar a los pacientes d u r a n t e 2 4 horas.

7.4. Inmunidad tumoral

Inmunovigilancia
Se c o n o c e desde h a c e m u c h o t i e m p o el fenmeno d e la desaparicin de algunos t u m o r e s m a l i g n o s d e m o d o espontneo. A p r i n c i p i o s del siglo xx, Erhlich sugiri q u e las clulas m a l i g n a s podan ser detectadas y e l i m i n a d a s p o r el sistema i n m u n e . El p r i n c i p i o d e la i n m u n o v i g i l a n cia sostiene q u e , c u a n d o surgen clulas aberrantes, son r e c o n o c i d a s y e l i m i n a d a s p o r las clulas del sistema i n m u n e ( f u n d a m e n t a l m e n t e p o r las clulas T y NK). Los fallos en esta respuesta i n m u n i t a r i a seran u n o de los mltiples factores q u e en ltimo trmino llevaran a la aparicin del t u m o r . A l existir r e c o n o c i m i e n t o p o r parte del sistema i n m u n e , e l l o i m p l i c a q u e d e b e n existir antgenos en las clulas malignas q u e n o existen en el resto d e las clulas del o r g a n i s m o . Esta teora estuvo en v i g e n c i a hace unos aos, c a y e n d o en el o l v i d o c o n p o s t e r i o r i d a d . ltimamente han a p a r e c i d o u n a serie d e estudios y e v i d e n c i a s q u e han l l e v a d o a replantearse el e s t u d i o d e la i n m u n i d a d t u m o r a l . D i c h a s e v i d e n c i a s s o n , entre otras: la alta i n c i d e n c i a d e t u m o r e s m a l i g n o s en los pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s (linfomas, c a r c i n o m a gstrico), a d q u i r i d a s (Kaposi, l i n f o m a s , etc.) o yatrgenas p o r i n m u n o s u p r e s o r e s ( l i n f o m a s , c a r c i n o m a gstrico). O t r o a c o n t e c i m i e n t o reciente es la consecucin d e remisiones d e t u mores m a l i g n o s m e d i a n t e i n m u n o t e r a p i a (en t u m o r e s c o m o el c a r c i n o m a renal y m e l a n o m a c o n resultados e q u i v a l e n t e s , i n c l u s o a veces superiores, a otras tcnicas teraputicas c o m o q u i m i o t e r a p i a o r a d i o terapia).

Anafilaxia generalizada o shock anafilctico

Se trata d e una reaccin sistmica, a m e n u d o i n c l u s o d e carcter e x p l o sivo, q u e refleja la liberacin masiva d e m e d i a d o r e s , p r i n c i p a l m e n t e h i s t a m i n a y l e u c o t r i e n o s (SRS-A), p o r basfilos sanguneos y mastocitos d e mltiples territorios. Las manifestaciones clnicas a p a r e c e n c o n gran r a p i d e z tras la exposicin al alrgeno en cuestin. Los p r i m e r o s sntomas suelen ser angustia y malestar p r o f u n d o s , y manifestaciones d e rinitis y c o n j u n t i v i t i s aguda (estornudos, r i n o r r e a , congestin nasal, l a g r i m e o y escozor c o n j u n t i v a l ) , p r u r i t o y e r i t e m a ge-

Sistema inmune y tumor

Las biopsias y piezas d e extraccin quirrgica d e t u m o r e s slidos suelen mostrar u n i n f i l t r a d o de clulas m o n o n u c l e a r e s entre las clulas del estroma y del t u m o r . Estas clulas son u n a m e z c l a d e fagocitos, m o n o citos, l i n f o c i t o s B, T y NK, y a veces clulas plasmticas. El v o l u m e n d e esas clulas llega a representar, en a l g u n o s casos, ms d e la m i t a d del total del t u m o r . La reaccin d e l sistema i n m u n e c o n t r a los t u m o r e s i m p l i c a q u e en ellos d e b e haber antgenos q u e n o se e n c u e n t r a n en tejidos n o r m a l e s . 29

M a n u a l CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

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Los detractores d e la teora d e la i n m u n o v i g i l a n c i a sostienen q u e el sistema i n m u n e es ineficaz c o n t r a las clulas neoplsicas, basndose en el h e c h o de q u e los t u m o r e s h u m a n o s son heterogneos en c u a n t o a la presentacin d e antgenos d e b i d o , sobre t o d o , a la i n e s t a b i l i d a d gentica p r o p i a d e las clulas malignas. C o m o c o n s e c u e n c i a d e d i c h a i n e s t a b i l i d a d , a p a r e c e n m u c h o s tipos d e expresin antignica, el sist e m a i n m u n e destruir las clulas q u e expresen antgenos detectables y dejar intactas a aqullas q u e n o los expresen; en otras palabras, se seleccionar a la poblacin q u e carece del antgeno y, a la larga, todas las clulas presentes en el t u m o r eludirn el sistema i n m u n e .

adhesin c e l u l a r ) , q u e t i e n e una gran homologa c o n las protenas reguladoras d e l c o m p l e m e n t o (pertenecen a la m i s m a s u p e r f a m i l i a ) y protege a las clulas d e la lisis m e d i a d a p o r c o m p l e m e n t o . Expresin d e fas-ligando ( C D 9 5 L ) . Esta molcula i n d u c e la apoptosis d e los l i n f o c i t o s q u e se a c e r c a n a intentar destruirlas.

Antgenos oncofetales
A l g u n o s t u m o r e s expresan antgenos q u e , si b i e n n o son especficos d e

Mecanismos de escape a la respuesta inmunitaria

El c r e c i m i e n t o d e u n t u m o r i m p l i c a q u e las clulas malignas c o n s i g u e n e l u d i r la respuesta i n m u n i t a r i a frente a ellas o, al m e n o s , la m o d u l a n para q u e sea m e n o s intensa q u e la c a p a c i d a d p r o l i f e r a t i v a del t u m o r . Existen varios m e c a n i s m o s q u e u t i l i z a n las clulas malignas para evitar su destruccin (MIR 02-03, 1 4 8 ) . Modulacin antignica. Los antgenos son modulados por la clula m a ligna, y sta deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja. Seleccin de clulas q u e n o expresan los antgenos. Ya se v i o c o n anterioridad. Factores b l o q u e a n t e s . La secrecin d e p r o d u c t o s i n m u n o s u p r e s o r e s c o m o h i s t a m i n a y c i t o c i n a s (TGF-B) p o r parte d e las clulas del t u mor. T o l e r a n c i a f o r z a d a , p o r e j e m p l o , p o r la ausencia d e expresin d e molculas c o m o C D 8 0 (B7) c o n la c o n s i g u i e n t e anergia p o r a u s e n cia d e seal c o e s t i m u l a d o r a . Expresin de molculas protectoras en la s u p e r f i c i e c e l u l a r . A l g u n o s t u m o r e s expresan una v a r i e d a d m u t a n t e de la ICAM-1 (protena d e

t u m o r , n o es n o r m a l q u e se expresen en clulas adultas d i f e r e n c i a d a s , puesto q u e slo l o h a c e n d e m o d o n o r m a l d u r a n t e el d e s a r r o l l o e m brionario. Los m e j o r caracterizados s o n : a-fetoprotena. Es la p r i m e r a g l o b u l i n a en el suero e m b r i o n a r i o . Se c o m i e n z a a p r o d u c i r en el saco v i t e l i n o y l u e g o en e n d o d e r m o e hgado. Tras el n a c i m i e n t o , cesa su produccin y es p a u l a t i n a m e n t e sustituida p o r la albmina. N i v e l e s altos en a d u l t o i m p l i c a n u n a desdiferenciacin del t e j i d o heptico hacia f o r m a s e m b r i o n a r i a s , caractersticas asociadas a la presencia d e u n h e p a t o c a r c i n o m a o a la regeneracin heptica (hepatitis, cirrosis, etc.). Antgeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o . Es u n a protena d e superficie p r e s e n te en la m e m b r a n a d e las clulas del intestino fetal. Los niveles altos en u n a d u l t o se asocian, a s i m i s m o , a procesos d e desdiferenciacin c e l u l a r en t e j i d o s endodrmicos: t u m o r e s y procesos d e regeneracin tras destrucciones celulares d e o r i g e n i n f l a m a t o r i o . A u n q u e n o es u n m a r c a d o r t u m o r a l u t i l i z a b l e en diagnstico, u n a v e z c o n f i r m a d a la existencia del t u m o r , sirve para valorar la masa t u m o r a l y valorar la evolucin p o s t o p e r a t o r i a (recidivas, metstasis, etc.).

30

Inmunologa

08
NMUNODEFICI ENCIAS
r

Aspectos esenciales

Las inmunodeficiencias son un tema favorito del MIR desde sus comienzos, y su importancia exige que se le dedique un captulo aparte de la inmunologa clnica. Este tema es esencial. Por tanto, es aconsejable estudiarlo y repasarlo detenidamente, ya que cada ao salen de l entre dos y cuatro preguntas.

pj~]

Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s ( I D ) s o n e n f e r m e d a d e s q u e a p a r e c e n c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a d e s c o o r d i n a c i n d e la respuesta i n m u n i t a r i a . Se las d i v i d e e n d o s g r a n d e s g r u p o s : p r i m a r i a s ( f a l l o e n e l p r o p i o s i s t e m a i n m u n e ) y s e c u n d a r i a s a otras patologas. A u n q u e las s e c u n d a r i a s s o n las ms f r e c u e n t e s , las I D p r i m a r i a s s o n las ms preguntadas e n el M I R .

QfJ ~3~] j~4~| Qf) rp~]

Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s s u e l e n ser d e o r i g e n congnito y las s e c u n d a r i a s s u e l e n ser a d q u i r i d a s . La c l n i c a q u e ms destaca e n las i n m u n o d e f i c i e n c i a s es e l a u m e n t o e n e l n m e r o d e i n f e c c i o n e s . A d e m s d e las i n f e c c i o n e s , e n las I D a p a r e c e n a u t o i n m u n i d a d (a v e c e s es el c u a d r o p r e d o m i n a n t e ) , a n a f i l a x i a y t u m o r e s (sobre t o d o , e l l i n f o m a n o H o d g k i n ) . A las I D p r i m a r i a s se las s u b d i v i d e e n c u a t r o g r u p o s bsicos: a n t i c u e r p o s , c o m p l e m e n t o , c o m b i n a d a s y fagocitosis. Las I D d e a n t i c u e r p o s se c a r a c t e r i z a n p o r i n f e c c i o n e s d e repeticin p o r b a c t e r i a s d e c r e c i m i e n t o e x t r a c e l u l a r q u e a f e c t a n a a p a r a t o r e s p i r a t o r i o (neumonas, o t i t i s , etc.) y d i g e s t i v o (diarreas).

|~7"|

En las I D c o m b i n a d a s destaca e l f a l l o e n la i n m u n i d a d c e l u l a r ( i n f e c c i o n e s p o r v i r u s h o n g o s , parsitos u n i c e l u l a r e s y m i c o b a c t e r i a s ) q u e c o n l l e v a u n a d e f i c i e n c i a d e la i n m u n i d a d h u m o r a l (de a h e l n o m b r e d e combinadas).

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La I D p r i m a r i a ms f r e c u e n t e es d e a n t i c u e r p o s : e l dficit a i s l a d o d e I g A , e n f e r m e d a d q u e n o s u e l e presentar sntomas y q u e n o p r e c i s a t r a t a m i e n t o ; la nica p r e c a u c i n a t o m a r es e v i t a r a d m i n i s t r a r sangre o h e m o d e rivados.

~9~] ffo] [TT]

La I D c o m b i n a d a ms f r e c u e n t e es la I D c o m b i n a d a g r a v e l i g a d a a l X. El t r a t a m i e n t o d e las d e f i c i e n c i a s d e a n t i c u e r p o s es a d m i n i s t r a r g a m m a g l o b u l i n a p a r e n t e r a l ( e x c e p t o e n d f i c i t d e IgA). El t r a t a m i e n t o d e las I D c o m b i n a d a s es e l t r a s p l a n t e d e m d u l a sea. El sndrome d e B r u t o n es u n a d e f i c i e n c i a d e a n t i c u e r p o s ( a g a m m a g l o b u l i n e m i a l i g a d a al X) q u e se c a r a c t e r i za p o r la a u s e n c i a d e l i n f o c i t o s B e n la sangre perifrica. El dficit d e f a c t o r e s d e l c o m p l e m e n t o o r i g i n a i n f e c c i o n e s d e repeticin p o r b a c t e r i a s e n c a p s u l a d a s .

Ujfj
f\J\

8.1. Concepto de inmunodeficiencia

Las a l t e r a c i o n e s c u a n t i t a t i v a s o c u a l i t a t i v a s e n u n o o ms d e los c o m p o n e n t e s d e la respuesta i n m u n i t a r i a p r o d u c e n u n a descoordinacin d e las respuestas i n m u n i t a r i a s q u e se m a n i f i e s t a a n i v e l c l n i c o , p o r l o g e n e r a l , c o m o una mayor susceptibilidad a las infecciones.

Preguntas MIR 08-09, 236, 246 MIR 07-08, 182, 242, 245 - MIR 06-07, 182 MIR 05-06, 189 MIR 04-05, 190 MIR 03-04, 169, 254 -MIR 01-02, 244 -MIR99-00F, 243

Las anomalas intrnsecas d e los c o m p o n e n t e s d e l sistema i n m u n e , q u e a su v e z p u e d e n ser congnitas o a d q u i r i d a s , son la c a u s a d e l g r u p o de sndromes y e n f e r m e d a d e s d e n o m i n a d a s i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s . Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s s e c u n d a r i a s se p r o d u c e n p o r agentes o s i t u a c i o n e s ajenos al sistema i n m u n e , p e r o q u e , al a l t e r a r l o , d a n lugar a u n a respuesta i n m u n i t a r i a d e f i c i t a r i a , a l g u n o s autores c i t a n al sndrome d e D o w n y al snd r o m e d e T u r n e r , c o m o causas congnitas de i n m u n o d e f i c i e n c i a s e c u n d a r i a . Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s ms f r e c u e n t e s son las a d q u i r i d a s , a n i v e l g l o b a l en p r i m e r lugar, la malnutricin y en el m u n d o d e s a r r o l l a d o las iatrgenas (nmunosupresores, esplenectomas, etc.) y, e n s e g u n d o lugar, el S I D A .

31

Manual CTO de M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

8.2. Clnica de los defectos inmunitarios

Las i n f e c c i o n e s d e repeticin suelen ser el m o t i v o q u e nos h a c e sospechar q u e estamos ante u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a a u n q u e , a veces, otros signos y caractersticas del p a c i e n t e c o m o , por e j e m p l o , la facies tpica del sndrome d e D i G e o r g e , nos o r i e n t e n hacia el diagnstico antes d e q u e a p a r e z c a el dficit i n m u n i t a r i o . Adems d e l sndrome i n f e c c i o s o d e repeticin, los pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a s (ID) p a d e c e n u n a m a y o r i n c i d e n c i a d e neoplasias, e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s y a t o p i a . Estas asociaciones son ms frecuentes e n las I D p r i m a r i a s q u e e n las secundarias. C o m o se v i o e n captulos anteriores, c u a n d o la agresin por un g e r m e n p o n e en m a r c h a la respuesta i n m u n i t a r i a , ambas variantes, especfica e inespecfica, actan en estrecha conexin; esta respuesta g l o b a l y c o o r d i n a d a n o es igual para t o d o s los grmenes. T a m p o c o los d i f e r e n t e s c o m p o n e n t e s d e l sistema i n m u n e t i e n e n la m i s m a i m p o r t a n c i a e n la defensa c o n t r a u n a g e n t e i n f e c c i o s o d e t e r minado. Por esta razn, d e f i c i e n c i a s e n diferentes c o m p o n e n t e s del sistema i n m u n e producirn una patologa i n f e c c i o s a d i f e r e n t e en cada caso: Dficit de anticuerpos. Las i n f e c c i o n e s y sepsis suelen ser por Haemophilus, n e u m o c o c o y estafilococos. Las d e o r i g e n fngico son m u y infrecuentes y las i n f e c c i o n e s vricas estn causadas casi e x c l u sivamente por enterovirus. En nios aparecen i n f e c c i o n e s p u l m o n a r e s , otitis y m e n i n g i t i s ; t a m bin son frecuentes las diarreas p o r Giardia lamblia. En adolescentes y adultos, son caractersticas las neumonas d e r e peticin, b r o n q u i t i s crnica, sinusitis crnica ( e n f e r m e d a d s i n o p u l m o n a r crnica) y otitis m e d i a crnica. Dficit de c o m p l e m e n t o . p o r el gnero Neisseria va clsica. Dficit de inmunidad celular. Presentan i n f e c c i o n e s graves y r e c u rrentes por v i r u s latentes c o m o el herpes s i m p l e o v a r i c e l a zoster. Estos pacientes presentan i n f e c c i o n e s por m i c r o o r g a n i s m o s q u e hab i t u a l m e n t e n o son patgenos, c o m o hongos, levaduras y cystis carinii. en t o d o s ellos. Inmunodeficiencias combinadas. A f e c t a n t a n t o a la i n m u n i d a d c e lular ( m e d i a d a p o r clulas T) c o m o a la h u m o r a l (anticuerpos) y son, p o r l o general, las ms graves. C u a l q u i e r m i c r o o r g a n i s m o , i n c l u i d o s los n o patgenos, p u e d e d a r lugar a i n f e c c i o n e s graves, sobre t o d o , los d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u lar o b l i g a d o . Es tan b a j o el n i v e l de i n m u n i d a d d e estos pacientes q u e , si se realiza u n a transfusin sangunea, los escasos l i n f o c i t o s presentes en la sangre del d o n a n t e p u e d e n desencadenar u n a e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped m o r t a l . Dficit de clulas fagocticas. Los agentes infecciosos ms f r e c u e n tes suelen ser bacterias pigenas, e n especial Staphylococcus monocitos-macrfagos estn afectados. Otras i n f e c c i o n e s c o m u n e s e n estos pacientes son las d e o r i g e n fng i c o (Tablas 7 y 8 ) . 32 aureus, as c o m o bacterias d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r o b l i g a d o , si los PneumoLa candidiasis mucocutnea aparece, prcticamente, Presentan u n a e l e v a d a i n c i d e n c i a d e i n especialmente y e n f e r m e d a d e s p o r depsito d e i n m u n o f e c c i o n e s d e repeticin p o r bacterias c a p s u l a d a s ,

DFICIT INMUNITARIO Anticuerpos

CLNICA Infecciones respiratorias: neumonas, o t i t i s y sinusitis d e repeticin Formas graves d e e n f e r m e d a d e s p o r virus Candidiasis Infecciones p o r h o n g o s y bacterias saprofitas c o m o estafilococo coagulasa - negativo Sndrome l u p u s like (va clsica) Predisposicin a i n f e c c i o n e s graves p o r Neisseria

I n m u n i d a d celular

Fagocitosis

Complemento

Tabla 7. Orientacin diagnstica d e las i n m u n o d e f i c i e n c i a s

TIPO D E DFICIT INMUNITARIO MICROORGANISMO Estafilococos Neumococos Anticuerpos Complemento

0

Inmunidad celular
0

Fagocitosis

Haemophilus Neisseria
Virus A D N Brotes r e p e t i d o s virus Enterovirus Hongos

O O

o o o

o
0

0 0

o o o o

o o o

Giardia lamblia

Tabla 8. Infecciones en sujetos i n m u n o d e p r i m i d o s

8.3. Inmunodeficiencias primarias (IDP)

La m a y o r parte s o n d e o r i g e n gentico, p o r lo q u e su diagnstico es ms f r e c u e n t e en la i n f a n c i a . Son entidades descritas clnicamente m u c h o antes d e su caracterizacin gentica, p o r lo q u e la actualizacin y revisin d e su clasificacin es constante. El o b j e t i v o d e este t e x t o es f a c i l i t a r u n a breve descripcin d e las I D P ms representativas (Tabla 9), n o p r e t e n d i e n d o y s a c r i f i c a n d o para u n a m a y o r simplificacin la clasificacin " a c a d m i c a " d e las mismas (Figura 14).

c o m p l e j o s c u a n d o el dficit afecta a a l g u n o d e los f a c t o r e s d e la

Patologa asociada
Sndrome i n f e c c i o s o d e repeticin q u e lleva a s o c i a d o , a c o n s e c u e n c i a del m i s m o , u n a serie d e sndromes c o m o malnutricin, retraso en el c r e c i m i e n t o , a n e m i a ferropnica, organopatas p u l m o n a r e s y cuadros d i a r r e i c o s crnicos. Las I D P se asocian c o n m a y o r f r e c u e n c i a d e la esperada a: Autoinmunidad. Las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s son ms f r e c u e n tes e n las I D q u e conservan, al menos p a r c i a l m e n t e , la formacin de anticuerpos, e n t a n t o que su i n c i d e n c i a es m e n o r en las formas c o m binadas graves. Las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s ms frecuentes son aqullas e n las que la autoagresin se dirige hacia clulas sanguneas: anemias hemolticas, t r o m b o c i t o p e n i a s y neutropenias.

Inmunologa

ENFERMEDAD Sndrome de Bruton S n d r o m e h i p e r IgM Inmunodeficiencia variable comn Inmunodeficiencia c o m b i n a d a grave Inmunodeficiencia combinada grave Dficit d e A D A (Inmdf. c o m b . grave) Dficit d e HLA d e clase II Sndrome d e WiskottAldrich (MIR 05-06, 189) Sndrome de ataxia-telangiectasia Sndrome d e Di G e o r g e Enf. g r a n u l o m a t o s a crnica Enf. g r a n u l o m a t o s a crnica S n d r o m e h i p e r IgE

HERENCIA X X

TIPO DE DFICIT Anticuerpos Anticuerpos Anticuerpos Combinada Combinada Combinada Combinada Complejo Complejo C o m p l e j o (celular) Fagocitosis Fagocitosis Fagocitosis

LINFOCITOS Ausencia d e B Dficit d e C D 4 0 L en linf T.

INMUNOGLOBULINA Bajas IgM elevadas IgA e IgE bajas Bajas

Atopia. Las e n f e r m e d a d e s de o r i g e n atp i c o son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las d e f i c i e n c i a s d e IgA. Tambin es f r e c u e n t e la aparicin d e d e r m a t i t i s s i m i l a r a la de o r i g e n atpico en las I D c o m b i n a d a s , as c o m o en las d e f i c i e n c i a s de la funcin fagoctica.

?
X AR AR AR X AR Cr22q AR ( 3 0 % ) X (70%) ADoAR

Ausencia d e T Ausencia d e T y B D e s c e n s o progresivo deTyB Normal Descenso progresivo deTyB

Bajas Bajas Bajas Normales o bajas IgM baja IgA e IgE elevadas IgM elevadas IgA e IgE bajas

8.4. Inmunodeficiencias secundarias

Son las causadas por agentes que alteran, de f o r m a indirecta, un sistema i n m u n e p r e v i a mente n o r m a l , desencadenando un c u a d r o de i n m u n o d e f i c i e n c i a . Son m u c h o ms frecuentes que las primarias y, por lo general, menos selectivas en c u a n t o al c o m p o n e n t e del sistema i n m u n e afectado. Si se s o l u c i o n a el p r o b l e m a q u e origin la i n m u n o d e f i c i e n c i a secundaria, generalmente es posible recuperar la funcin del sistema i n m u n e . Las ms frecuentes son las debidas a malnutricin, diabetes mellitus, uremia, frmacos e infeccin V I H .

Descenso progresivo deTyB

Normales o bajas

IgE elevadas

Tabla 9. Principales inmunodeficiencias primarias

Anticuerpos

Las yatrgenas (frmacos, i n c l u y e n d o la c o r t i c o t e r a p i a p r o l o n g a d a ) son las ms frecuentes en los pases desarrollados y la malnutricin, en los pases en vas de d e s a r r o l l o (MIR 0 8 - 0 9 , 2 3 6 ) .

8.5. Inmunodeficiencias primarias humorales

Son las IDP ms frecuentes. Engloban a las entidades c u y o c u a d r o cln i c o e v i d e n c i a un f a l l o en la formacin de a n t i c u e r p o s especficos. La i n m u n i d a d m e d i a d a p o r las clulas T suele ser n o r m a l . La s i n t o m a tologa ms h a b i t u a l consiste en i n f e c c i o n e s de repeticin causadas p o r bacterias. La localizacin ms f r e c u e n t e d e estas i n f e c c i o n e s es el tracto r e s p i r a t o r i o (neumonas y b r o n q u i t i s de repeticin), s e g u i d o del digestivo (diarreas intermitentes).
(combinadas, otras ID, etc.)

Otras i n f e c c i o n e s frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, m e n i n g i t i s y

Figura 14. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarlas

p i o d e r m i t i s . C o m o e n f e r m e d a d e s asociadas destacan las a u t o i n m u n i t a rias, gastritis atrficas, los eczemas y los t u m o r e s , en p a r t i c u l a r c a r c i n o mas gstricos. Las c o m p l i c a c i o n e s ms frecuentes son las b r o n q u i e c t a sias, otitis y sinusitis crnicas, as c o m o sndromes m a l a b s o r t i v o s .

Las colagenosis son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las d e f i c i e n c i a s del c o m p l e m e n t o . En los pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a s , adems de las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s , tambin es tpica la presencia de a u t o a n t i c u e r p o s sin s i g n i f i c a d o clnico c o n c r e t o . Los ms frecuentes son los d i r i g i d o s c o n t r a la IgA, c a r d i o l i p i n a , antgeno m i c r o s o m a l t i r o i d e o , factor r e u m a t o i d e y A N A . Neoplasias. La i n c i d e n c i a de t u m o r e s es d e 10 a 1 0 0 veces m a y o r de la esperada en grupos de e d a d s i m i l a r . Son ms frecuentes en las I D asociadas a alteraciones de las clulas T, p o r e j e m p l o , en el sndrome d e ataxia-teleangiectasia. Las neoplasias ms frecuentes son las de o r i g e n l i n f o r r e t i c u l a r (linfoma no H o d g k i n ) , seguidas p o r el c a r c i n o m a gstrico (en los dficit de a n t i c u e r p o s ) .

Agammaglobulinemia ligada al sexo (sndrome de Bruton)

Causa
Se d e b e a d e l e c i o n e s en el gen de la tirosin-cinasa de B r u t o n l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a X). 33 (BTK)

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Clnica
Las i n f e c c i o n e s tpicas d e los dficit d e a n t i c u e r p o s suelen c o m e n z a r entre los seis meses y el ao d e v i d a , c u a n d o han d e s a p a r e c i d o los a n t i c u e r p o s maternos. Estos pacientes p u e d e n padecer u n c u a d r o d e artritis r e u m a t o i d e like causada f r e c u e n t e m e n t e p o r Mycoplasma s.p.p.

Sndrome hiper-lgM
Clnica
Los pacientes presentan u n c u a d r o clnico d e dficit d e i n m u n i d a d h u m o r a l (neumonas, sinusitis, otitis, etc.). Tambin son m u y sensibles a las i n f e c c i o n e s p o r Cryptosporidium. Los niveles d e I g M estn elevados, mientras q u e los de IgG, IgA e IgE estn m u y bajos.

O t r o c u a d r o q u e i n c i d e en estos pacientes es u n sndrome s i m i l a r a la d e r m a t o m i o s i t i s , q u e e v o l u c i o n a hacia u n a m e n i n g o e n c e f a l i t i s g e n e r a l m e n t e fatal, y q u e es p r o d u c i d o p o r u n a infeccin por virus E C H O . Son m u y frecuentes las diarreas p o r C. lamblia, hacer pensar en u n a e n f e r m e d a d celaca. p e r o slo el 1 0 % d e los pacientes d e s a r r o l l a n diarreas crnicas q u e , d a d a su e d a d , p u e d e n

Causa
Se d e b e a m u t a c i o n e s en los genes d e las molculas q u e m e d i a n el

Diagnstico
Se r e q u i e r e n los siguientes datos: sexo m a s c u l i n o , c o m i e n z o en la e d a d i n f a n t i l , valores d e IgG srica inferiores a 2 0 0 mg/dl, IgA e I g M sricas prcticamente indetectables. Es caracterstica la ausencia d e l i n f o c i t o s B c i r c u l a n t e s y d e clulas plasmticas en los t e j i d o s ( c o m o en intestino). La i n m u n i d a d m e d i a d a p o r clulas T es n o r m a l (MIR 06-07, 1 8 2 ; M I R 0 3 - 0 4 , 169). El t r a t a m i e n t o d e eleccin, c o m o para la mayora d e las d e f i c i e n c i a s d e a n t i c u e r p o s , es la administracin peridica d e g a m m a g l o b u l i n a p o r va parenteral (MIR 99-00F, 2 4 3 ) .

c a m b i o d e clase d e la i n m u n o g l o b u l i n a : C D 4 0 l i g a n d o y C D 4 0 . Las alteraciones en el gen C D 4 0 L presentan u n patrn d e herencia ligada al c r o m o s o m a X (regla mnemotcnica " l i g a n d o - l i g a d a " ) , mientras q u e C D 4 0 t i e n e u n patrn d e h e r e n c i a autosmica recesiva.

Deficiencia de IgA
La produccin, niveles sanguneos y f u n c i o n a l i d a d del resto d e i n m u n o g l o b u l i n a s , as c o m o la i n m u n i d a d c e l u l a r , son n o r m a l e s . Segn las p u b l i c a c i o n e s al uso, la f r e c u e n c i a es d e 1/800 en i n d i v i d u o s caucsicos e i n f e r i o r en japoneses y a f r o a m e r i c a n o s , y es la I D P ms f r e c u e n t e . D i c h o s estudios se suelen referir a EEUU.

Inmunodeficiencia variable comn

Es la segunda IDP ms f r e c u e n t e (MIR 0 8 - 0 9 , 2 4 6 ) . Se c o n s i d e r a q u e , en r e a l i d a d , es u n sndrome q u e agrupa varias e n f e r m e d a d e s , la m a y o ra espordicas, q u e aparecen despus d e la i n f a n c i a y c u y a expresin p r i m a r i a es u n a produccin d e a n t i c u e r p o s alterada (MIR 0 1 - 0 2 , 2 4 4 ) . A p a r e c e a partir d e la a d o l e s c e n c i a , s i e n d o la e d a d d e c o m i e n z o ms f r e c u e n t e entre los 2 0 y los 3 0 aos. Afecta t a n t o a varones c o m o a mujeres. Los hallazgos inmunolgicos son m u y variables. Las cifras d e IgG son bajas, p u e d e n oscilar entre su ausencia y 5 0 0 mg/dl; la I g M e IgA p u e d e n tener valores m u y variables. Los l i n f o c i t o s B suelen ser n o r males en nmero, a u n q u e u n pequeo p o r c e n t a j e d e pacientes p u e d e carecer d e ellos (MIR 07-08, 2 4 5 ) . La etiologa es, p o r l o general, d e s c o n o c i d a ; existe u n defecto intrnseco del l i n f o c i t o B, q u e es incapaz d e m a d u r a r a clula plasmtica o, si lo hace, las c lulas plasmticas n o segregan las IG q u e p r o d u c e n .

Clnica
La gran mayora d e los pacientes estn asintomticos, pero algunos presentan infecciones respiratorias o digestivas d e repeticin, d e o r i g e n generalmente bacteriano. En estos p a c i e n t e s h a y m a y o r i n c i d e n c i a d e t r a s t o r n o s a u t o i n m u n i tarios ( e s p e c i a l m e n t e d i a b e t e s t i p o 1), a l e r g i a y e n f e r m e d a d celaca q u e en la poblacin g e n e r a l ( u n o d e c a d a 2 0 0 alrgicos es d e f i c i e n t e e n IgA).

RECUERDA Si c u r s a c o n c l n i c a i n f e c c i o s a , h a y q u e s o s p e c h a r e i n v e s t i g a r o t r o d f i c i t d e a n t i c u e r p o s a s o c i a d o , c o m o el dficit d e s u b c l a s e s d e l g G 2 e l g C 4 . Si se c o n f i r m a , p u e d e r e c i b i r t r a t a m i e n t o c o n g a m m a g l o b u l i n a s .

RECUERDA Es u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a d e a n ticuerpos primaria y adquirida.

Se han descrito reacciones graves tras la administracin d e h e m o d e r i El c u a d r o clnico c o r r e s p o n d e al reseado para las d e f i c i e n c i a s d e a n t i c u e r p o s ( b r o n q u i t i s y sinusitis crnicas, neumonas d e repeticin, etc.). Las i n f e c c i o n e s ms frecuentes son las d e senos paranasales y p u l m o n a r e s , seguidas por las intestinales. La i n c i d e n c i a de e n f e r m e d a des a u t o i n m u n i t a r i a s es alta. Son m u y frecuentes la a n e m i a p e r n i c i o s a y la a c l o r h i d r i a gstrica q u e , p r o b a b l e m e n t e , tenga q u e ver c o n la alta i n c i d e n c i a d e c a r c i n o m a s gstricos en estos pacientes. Son tambin frecuentes los l i n f o m a s . El pronstico, b i e n tratada, es r e l a t i v a m e n t e b u e n o , p u d i e n d o llegar a la o c t a v a dcada. Los hijos d e enfermas nacen c o n niveles bajos d e i n m u n o g l o b u l i n a s q u e p r o g r e s i v a m e n t e v a n a u m e n t a n d o hasta llegar a igualarse c o n los d e nios n a c i d o s d e madres sanas. 34 D e b e tenerse en c u e n t a q u e a l g u n o s a n t i c o n v u l s i v o s c o m o las hidantonas s u p r i m e n la produccin d e IgA. La e n f e r m e d a d suele pasar d e s a p e r c i b i d a . Si los pacientes son sintomticos, el pronstico d e p e n d e d e las enfermedades asociadas. vados (MIR 03-04, 2 5 4 ) .

Pronstico

Diagnstico diferencial

Inmunologa

Tratamiento
Las i n f e c c i o n e s de repeticin se tratarn c o n antibiticos; no d e b e e m plearse g a m m a g l o b u l i n a (puede o c a s i o n a r u n s h o c k anafilctico). Las v a c u n a s c o n t r a Haemophilus s.p.p. y n e u m o c o c o s p u e d e n ser de u t i l i d a d en pacientes c o n sndrome i n f e c c i o s o de repeticin.

2 0 0 y 4 0 0 mg/dl. En a l g u n o s nios, este dficit fisiolgico se p r o l o n g a hasta los 3 o 4 aos, en c u y o caso se d i c e q u e p a d e c e n una h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a transitoria de la i n f a n c i a (Figura 15). El o r i g e n d e este trastorno n o est a c l a r a d o . La h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a transitoria produce sintomatologa m u y raras veces. N o est indicado administrar g a m m a g l o b u l i n a , e x c e p t o en los casos e x t r a o r d i n a r i o s en q u e se p r o d u c e n i n f e c c i o n e s m u y graves y repetidas.

RECUERDA Se c o n s i d e r a u n a v a r i a n t e d e la normalidad.

Deficiencia selectiva de subclases de IgG

Definicin
Se d e f i n e c o m o la existencia de valores inferiores a los n o r m a l e s de una o ms subclases de IgG, c o n n o r m a l i d a d de la c a n t i d a d total de IgG srica. La ms f r e c u e n t e es la i n m u n o d e f i c i e n c i a c o n j u n t a de subclases lgG2 e l g G 4 y en u n i m p o r t a n t e nmero d e casos a s o c i a d o a dficit parciales o totales de IgA.

8.6. Inmunodeficiencias primarias combinadas

Representan cerca del 2 5 % de las IDP. Todas son hereditarias y estn causadas p o r la ausencia o por una alteracin f u n c i o n a l grave d e los l i n f o c i t o s T y B. C u a n d o se c o n o c e el gen responsable, es p o s i b l e su

Tratamiento
El t r a t a m i e n t o de la d e f i c i e n c i a d e b e efectuarse c o n g a m m a g l o b u l i n a , si existe una clnica infecciosa s u f i c i e n t e m e n t e grave.

diagnstico prenatal e s t u d i a n d o el g e n o t i p o tras o b t e n e r clulas por a m n i o c e n t e s i s , y en algunos casos se ha r e a l i z a d o , i n c l u s o , el tratam i e n t o c o n trasplante de mdula intratero. La ausencia o la alteracin grave de la i n m u n i d a d m e d i a d a por las c -

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

D u r a n t e los ltimos meses de la gestacin, la IgG m a t e r n a pasa a travs de la p l a c e n t a m e d i a n t e un m e c a n i s m o a c t i v o y persiste en la sangre del recin n a c i d o hasta los 6-8 meses de v i d a . La p r i m e r a Ig q u e p r o d u c e el nio es la I g M , seguida por IgG e IgA. La IgG a d q u i r i d a p a s i v a m e n t e se c a t a b o l i z a , mientras q u e el lactante i n i c i a su p r o p i a produccin de IgG. C o m o c o n s e c u e n c i a , e n t r e los 3 y 6 meses d e v i d a existe una h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a fisiolgica, c o n valores de IgG bajos, a m e n u d o entre

lulas T, as c o m o la escasa o n u l a produccin de Ac, o c a s i o n a cuadros clnicos de e x t r e m a g r a v e d a d , q u e , en ausencia de t r a t a m i e n t o c o r r e c t i v o , suelen c o n d u c i r al f a l l e c i m i e n t o d u r a n t e la i n f a n c i a . A u n q u e estos pacientes sufren t o d o t i p o de i n f e c c i o n e s , las ms frecuentes suelen ser las d e o r i g e n vrico, as c o m o las p r o d u c i d a s por hongos y por bacterias de c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r (MIR 07-08, 1 8 2 ) . Los datos q u e p e r m i t e n sospechar una I D c o m b i n a d a son: A p a r i c i n t e m p r a n a de i n f e c c i o n e s graves r e p e t i d a s y d e difcil control. A n o r e x i a intensa c o n paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural. Candidiasis oral resistente al t r a t a m i e n t o tpico. Neumonas intersticiales. Historia f a m i l i a r de f a l l e c i m i e n t o s t e m p r a n o s . A n t e la sospecha (trada: c a n d i d i a s i s , d i a -

mg/dl 1.200

rreas, neumonas), d e b e evitarse la v a c u n a cin c o n grmenes vivos. En el caso d e tener q u e t r a n s f u n d i r l o s , y para evitar la e n f e r m e d a d del i n j e r t o c o n t r a el husped, la sangre o sus d e r i v a d o s d e b e n ser frescos y p r e v i a m e n t e irradiados c o n o b j e t o d e e l i m i n a r la f u n c i o n a l i d a d de los l i n f o c i t o s T.
IgC de

1.000 IgG m a t e r n a 800

Ig totales

600

400 ig 200 IgA 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 11 1 2 Meses

Inmunodeficiencia combinada grave

Es u n sndrome q u e agrupa varias e n f e r m e dades congnitas c o n ausencia v i r t u a l t a n t o de i n m u n i d a d m e d i a d a p o r clulas T c o m o la subsiguiente alteracin en u n a c o r r e c t a respuesta h u m o r a l .

Nacimiento Figura 15. Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la lactancia

35

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Patogenia
La p a t o g e n i a d e este sndrome es mltiple ( h e t e r o g e n e i d a d gentica), a u n q u e r e c i e n t e m e n t e se v a n i d e n t i f i c a n d o m u c h o s de los genes responsables y d e f i n i e n d o , p o r t a n t o , entidades clnicas concretas. En la mayora d e los casos, los l i n f o c i t o s T estn ausentes o m u y d i s m i n u i d o s . El t i m o d e estos pacientes suele ser d e pequeo tamao y n o se v i s u a l i z a en la radiografa d e trax.

desde los p r i m e r o s das d e v i d a . Sin trasplante d e mdula sea, f a l l e c e n en el p r i m e r trimestre.

Sndrome de Di George
Es una embriopata causada p o r m i c r o d e l e c i o n e s en el b r a z o largo del c r o m o s o m a 2 2 , q u e afecta a los rganos derivados del tercer y cuarto arcos farngeos. Suele ser espordica. Los pacientes presentan u n a a m p l i a g a m a d e anomalas en su f e n o t i p o : ausencia total o parcial d e la glndula tmica, ausencia total o parcial de paratiroides, facies c o n m i c r o g n a t i a , h i p e r t e l o r i s m o e implantacin baja d e pabellones a u r i c u lares. La manifestacin clnica ms t e m p r a n a es la tetania, d e b i d a a la h i p o c a l c e m i a p o r ausencia d e paratiroides. Otras m a l f o r m a c i o n e s frecuentes son las cardacas, en p a r t i c u l a r en la salida d e los grandes vasos. Es f r e c u e n t e q u e el nmero d e l i n f o c i t o s T est d i s m i n u i d o y q u e stos presenten caractersticas d e i n m a d u r e z . Las cifras d e IG sricas suelen ser n o r m a l e s o d i s c r e t a m e n t e d i s m i n u i d a s ; en g e n e r a l , la produccin d e a n t i c u e r p o s n o est a b o l i d a , pero s alterada. El espectro d e i n f e c ciones d e p e n d e del grado d e afeccin del sistema i n m u n e d e cada p a ciente, h a b i e n d o casos sin sintomatologa infecciosa. El pronstico es diferente para cada p a c i e n t e .

Diagnstico
Se establece ante u n a historia clnica sugerente. Entre los datos d e lab o r a t o r i o , destaca: H i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a intensa, afecta por l o general a todas las IG ( a u n q u e , en algn caso, la I g M p u e d e estar conservada). L i n f o p e n i a , ms intensa a m e d i d a q u e se deteriora el estado general del p a c i e n t e . Ausencia de linfocitos f u n c i o n a n t e s . Pueden carecer de l i n f o c i tos T o h a b e r l o s e n b a j o nmero. C u a n d o e x i s t e n l i n f o c i t o s T, stos p r e s e n t a n i n c a p a c i d a d , prcticamente t o t a l , d e r e s p o n d e r c o n proliferacin a mitgenos c o m o f i t o h e m a g l u t i n i n a o c o n c a navalina.

Tratamiento
Trasplante de mdula sea (MIR 07-08, 2 4 2 ) : I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave ligada al sexo. Es la ms f r e c u e n t e . Se d e b e a m u t a c i o n e s en el gen de la cadena y c o m n del receptor de la IL-2 (situado en el c r o m o s o m a X). Los l i n f o c i t o s T d e sangre perifrica estn ausentes o en nmero m u y b a j o ; los l i n f o c i tos B suelen estar n o r m a l e s o elevados. I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave autosmica recesiva. Son u n g r u p o d e e n f e r m e d a d e s c o n h e t e r o g e n e i d a d gentica. Los l i n f o c i t o s T estn m u y bajos o ausentes; los l i n f o c i t o s B p u e d e n ser n o r m a l e s , m u y bajos o estar ausentes.

8.7. Defectos primarios de la funcin fagoctica

C o n s t i t u y e n un g r u p o de e n f e r m e d a d e s en las q u e se alteran u n o o varios d e los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalas del f u n c i o n a l i s m o l e u c o c i t a r i o p u e d e n afectar a la q u i m i o t a x i s , la f a g o c i t o sis o a la c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a ; existen tambin trastornos d e carcter mixto: Trastornos d e la q u i m i o t a x i s es la d e f i c i e n c i a d e adhesin l e u c o c i taria. Trastornos d e la fagocitosis: variantes polimrficas en los genes d e los receptores para el Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s presentes en los macrfagos c o n d i c i o n a n u n a d i f e r e n t e respuesta fagoctica. Trastornos d e la c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a : destacan la d e f i c i e n c i a d e g l u c o s a 6-fosfato-deshidrogenasa, la d e f i c i e n c i a d e m i e l o p e r o x i d a sa y la e n f e r m e d a d g r a n u l o m a t o s a crnica.

Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA)

El c u a d r o clnico d e esta e n f e r m e d a d es el d e la i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave. La ausencia d e esta e n z i m a del m e t a b o l i s m o de las purinas o r i g i n a la acumulacin, en los l i n f o c i t o s T y B, d e m e t a b o l i t o s (dATP), p o r lo q u e se b l o q u e a la sntesis d e A D N y los l i n f o c i t o s p i e r d e n su c a p a c i d a d d e p r o l i f e r a r . La e n t i d a d se asocia c o n f r e c u e n c i a a anomalas en los cartlagos. Se trata d e u n a e n f e r m e d a d autosmica recesiva q u e se d e b e a delecin, o m u t a c i o n e s p u n t u a l e s , en el gen q u e c o d i f i c a la e n z i m a . Los h o m o c i g o t o s slo presentan I D c u a n d o la a c t i v i d a d d e la e n z i m a es i n ferior al 5 % d e la n o r m a l . Los h e t e r o c i g o t o s n o presentan alteraciones de la respuesta i n m u n i t a r i a .

Enfermedad granulomatosa crnica

Se caracteriza p o r falta de c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a d e los g r a n u l o c i t o s y por falta d e produccin d e radicales libres d e oxgeno. La clnica i n f e c ciosa suele c o m e n z a r d u r a n t e el p r i m e r ao y las l o c a l i z a c i o n e s ms frecuentes son las p u l m o n a r e s , hepticas, g e n i t o u r i n a r i a s , en ganglios linfticos y seas. Los grmenes ms frecuentes son los q u e h a b i t u a l m e n t e n o son patgenos para personas sanas c o m o estafilococos coagulasa (+) y (-), E. coli, Serratia marcescens y hongos. Son tpicas las i n f e c c i o n e s p o r bacterias catalasa-positivas. Paradjicamente, las bacterias c o m o el n e u m o c o c o

Disgenesia reticular
Es la ms i n f r e c u e n t e y grave d e las I D c o m b i n a d a s . Estos pacientes presentan p a n c i t o p e n i a : c a r e c e n d e l i n f o c i t o s T y B y de clulas mielomonocticas, l o q u e p r o v o c a i n f e c c i o n e s e x t r a o r d i n a r i a m e n t e graves 36

y el e s t r e p t o c o c o B-hemoltico rara v e z i n f e c t a n a estos pacientes, ya q u e p r o d u c e n su p r o p i o perxido d e hidrgeno, q u e acabar s i e n d o letal para ellos.

Inmunologa

Fisiopatologa
A n i v e l m o l e c u l a r , existe u n f a l l o en la activacin d e l c o m p l e j o NADPH-oxidasa, e n z i m a f o r m a d a p o r c u a t r o c a d e n a s peptdicas: el c i -

8.8. Evaluacin de la inmunidad

U n diagnstico c o r r e c t o de u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a (ID) c o m i e n z a c o n una historia clnica y u n a serie d e analticas bsicas; encabezadas por frmula, r e c u e n t o y v e l o c i d a d d e sedimentacin y cuantificacin de i n m u n o g l o b u l i n a s . D e b e n seguir pruebas ms especficas, segn la cln i c a del p a c i e n t e . para f o r m a r el anin

t o c r o m o b 5 5 8 (heterodmero: p 9 1 y p 2 2 ) y otras dos protenas. Su funcin n o r m a l es c a t a b o l i z a r el paso d e u n electrn al oxgeno para f o r m a r el anin superxido; c o n p o s t e r i o r i d a d se f o r m a perxido de hidrgeno. La m i e l o p e r o x i d a s a d e la clula u t i l i z a el H 0
2

h i p o c l o r o s o , q u e es t r e m e n d a m e n t e o x i d a n t e y m i c r o b i c i d a . En el t r a n s c u r s o d e l m e t a b o l i s m o m i c r o b i a n o , las bacterias p r o d u c e n p e rxido d e hidrgeno, y aqullas q u e s o n catalasa-positivas g r a d a n i n m e d i a t a m e n t e . Sin e m b a r g o , las catalasa-negativas lo den o lo

Valoracin de la inmunidad celular

Cuantificacin d e las p o b l a c i o n e s d e l i n f o c i t o s T C D 4 , T C D 8 y N K y el c o c i e n t e C D 4 / C D 8 , m e d i a n t e citometra d e f l u j o . Puede o r i e n t a r hacia un diagnstico d e dficit d e i n m u n i d a d c e l u l a r , pero la n o r m a l i d a d en el nmero y proporcin de las clulas n o descarta la e x i s t e n c i a d e una alteracin f u n c i o n a l .

d e g r a d a n y a p o r t a n a la clula e n f e r m a el perxido d e hidrgeno q u e n e c e s i t a b a para p o d e r a c t i v a r la m a q u i n a r i a d e destruccin m i c r o b i a n a . Por t a n t o , n o suele h a b e r p r o b l e m a s para e l i m i n a r bacterias catalasa-negativas.

Gentica
Es u n a e n f e r m e d a d c o n h e t e r o g e n e i d a d gentica. El 7 0 % d e los casos se d e b e a alteraciones en el gen d e la p 9 1 del c i t o c r o m o b 5 8 8 , situad o en el c r o m o s o m a X y, p o r t a n t o , c o n herencia ligada al sexo. Los otros genes del c o m p l e j o N A D P H - o x i d a s a t i e n e n h e r e n c i a autosmica recesiva.

Pruebas funcionales
Las pruebas ms e m p l e a d a s en la clnica s o n : Pruebas cutneas d e h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada a antgenos c o m o PPD, c a n d i d i n a estreptocinasa y estreptodornasa ( A D N a s a ) . A l ser r e c o n o c i d a la sustancia c o m o extraa, los monocitos-macrfagos secretan c i t o c i n a s q u e atraen a otras clulas y desencadenan la tpica reaccin i n f l a m a t o r i a c o n induracin del rea afectada.

Diagnstico
N e g a t i v i d a d repetida d e la p r u e b a d e reduccin del nitro-azul d e tetrazolio(NBT).

U n i n d i v i d u o sano, m a y o r d e 3 aos, d e b e responder al m e n o s a u n o d e estos antgenos, puesto q u e a lo largo d e su vida ha d e b i d o sufrir a l g u n a infeccin p o r estreptococos o Candida y d e b e tener m e m o r i a i n m u n i t a r i a de los citados antgenos. La t u b e r c u l i n a (PPD) c o n t i e n e , entre otros, muramildipptidos q u e a c t i v a n a los macrfagos y clulas d e Langerhans.

Tratamiento
Sintomtico. En a l g u n o s casos se ha l o g r a d o la correccin del d e f e c t o m e d i a n t e trasplante alognico d e mdula sea.

Respuesta p r o l i f e r a t i v a . Consiste en estimular in vitro

los l i n f o c i t o s

del p a c i e n t e c o n mitgenos t i p o lectinas ( c o m o f i t o h e m a g l u t i n i n a o c o n c a n a v a l i n a A) o e s t i m u l a n d o d i r e c t a m e n t e el RCT c o n u n a n t i c u e r p o anti-CD3. La proliferacin o b t e n i d a en los l i n f o c i t o s del p a ciente se c o m p a r a c o n la d e las clulas d e personas sanas.

Sndrome de Chediak-Higashi
Las clulas fagocticas presentan granulos gigantes d e b i d o a la fusin anmala d e lisosomas. El c u a d r o clnico se caracteriza p o r infecciones pigenas, n i s t a g m o , f o t o f o b i a y a l b i n i s m o p a r c i a l .

Valoracin de la inmunidad humoral

Se d e b e n e s t u d i a r los a n t i c u e r p o s y el c o m p l e m e n t o , p u e s t o q u e hay dficit d e c o m p l e m e n t o q u e t i e n e n sintomatologa p a r e c i d a a a l g u nos dficit d e a n t i c u e r p o s .

Sndrome hiper-lgE
Suelen ser casos espordicos, a u n q u e existe una f o r m a autosmica d o m i n a n t e (sndrome d e Job) c o n penetrancia i n c o m p l e t a . Se caracteriza p o r dermatitis crnica p r u r i g i n o s a e infecciones bacterianas s i n o p u l m o nares y cutneas, acompaadas d e cifras elevadas d e IgE y e o s i n o f i l i a . La manifestacin clnica ms tpica es la aparicin d e abscesos cutneos recidivantes p o r Staphylococcus aureus.

Anticuerpos. Las c o n c e n t r a c i o n e s d e las diferentes clases de Ig se alteran n o slo en los dficit d e funcin h u m o r a l , sino tambin en los de funcin c e l u l a r : las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s d e funcin c e l u l a r casi s i e m p r e se acompaan d e alteraciones d e las Ig, y en el S I D A existe h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a p o l i c l o n a l . A n t e u n caso d e sospecha de dficit d e i n m u n i d a d h u m o r a l c o n niveles de Ig n o r m a l e s , se d e b e c u a n t i f i c a r las subclases d e IgG y realizar pruebas f u n c i o n a l e s para evaluar la respuesta d e a n t i c u e r p o s tras vacunacin c o n t o x o i d e tetn i c o o virus g r i p a l . C o m p l e m e n t o . Para d e t e r m i n a r si existe dficit d e c o m p l e m e n t o , se realiza la p r u e b a C H 5 0 y la cuantificacin d e C3 y C 4 . El C H 5 0 es u n test q u e consiste en u t i l i z a r el c o m p l e m e n t o del suero del p a c i e n te en u n ensayo d e h e m o l i s i s . Se e n f r e n t a n hemates d e c a r n e r o y u n 37

El sndrome de Job presenta adems unos rasgos fenotpicos faciales y corporales caractersticos ( h i p e r t e l o r i s m o , e n s a n c h a m i e n t o del puente nasal, retencin d e piezas d e la d e n t a d u r a p r i m a r i a , h i p e r l a x i t u d ligamentosa, escoliosis, etc.).

Manual CTO d e M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

a n t i c u e r p o d i r i g i d o c o n t r a ellos (slo p u e d e n Usarse en presencia d e c o m p l e m e n t o ) , y l u e g o se aaden d i l u c i o n e s del suero del p a c i e n t e , a p o r t a n d o c o m p l e m e n t o en c o n c e n t r a c i o n e s decrecientes. La C H 5 0 es la dilucin del suero en la q u e se c o n s i g u e el 5 0 % d e h e m o l i s i s . En las fases agudas d e e n f e r m e d a d e s infecciosas o a u t o i n m u n i t a r i a s , p u e d e haber cifras bajas d e C H 5 0 p o r el c o n s u m o d e factores d e c o m p l e m e n to. Si la sospecha clnica persiste a pesar d e u n C H 5 0 n o r m a l , se d e b e testar m e d i a n t e estudios f u n c i o n a l e s las vas alternativa y M B L .

Valoracin de la funcin fagoctica

Las dos pruebas ms e m p l e a d a s son el test d e reduccin d e azul d e t e t r a z o l i o ( N B T es u n a p r u e b a f u n c i o n a l q u e i n d i c a la c a p a c i d a d d e estas clulas d e e x p e r i m e n t a r la "explosin metablica") y el test d e inhibicin d e la migracin (MIT).

Casos clnicos representativos

Nio de 11 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener muguet de repeticin, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 10 meses tuvo una neumona por Pneumocystis carinii. En la analtica, hipogammaglobulinemia, linfopenia grave con ausencia de linfocitos T y de clulas NK y elevados linfocitos B. De qu diagnstico se trata? 1) 2) 3) 4) 5) Sndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X. Infeccin por V I H . Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. Sndrome de Wiscott-Aldrich. Dficit de subclases de IgC.

Un nio de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un primo materno muertos por neumona en la infancia, ha presentado, desde los 10 meses de vida dos neumonas y 5 episodios de otitis media. Se encuentra marcada hipogamma-globulinemia con recuento y frmula leucocitarios normales. Cul de los siguientes estudios solicitara, en primer lugar, en el proceso diagnstico del paciente? 1) Gammagrafa con captacin de Ca. 2) Biopsia del tejido linfoide amigdalino/adenoideo. 3) Cuantificacin de linfocitos circulantes T, B y NK. 4) Biopsia de timo. 5) Cuantificacin de sublases de IgA ( I g A l , lgA2). MIR 06-07, 182: RC: 3

MIR 04-05, 190; RC: 3

BIBLIOGRAFA

Inmunologa
A b b a s . Inmunologa R i c h . Clinic Roitt. Really celular y molecular, Principies 6 . e d . M a d r i d . Elsevier, 2 0 0 8 .
a

IUIS. Primary i m m u n o d e f i c i e n c i e s : 2 0 0 9 update. / Allergy Immunology. Essential andpractice, Medical criteria Immunology, in autoimmune

Clin Immunol

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3 r d e d . P h i l a d e l p h i a . M o s b y Elsevier, 2 0 0 9 . T o t o w a . H u m a n a Press, 2 0 0 8 .

2 n d e d . Boston. W i l e y - B l a c k w e l l , 2 0 0 4 . diseases.

S h o e n f e l d . Diagnostic

38

Manual CTO
de Medicina y Ciruga
8. edicin
a

Gentica
Sara Calleja Antoln

Autora

David Pascual Hernndez

Gerard Loughlin Ramrez

Revisin tcnica

01.
1.1. 1.2.

Introduccin a la gentica
La clula Los cidos n u c l e i c o s

01
01 04

03.
3.1. 3.2. 3.3. 3.4.

Herencia y enfermedad
H e r e n c i a autosmica H e r e n c i a l i g a d a al sexo H e r e n c i a autosmica i n f l u i d a p o r el sexo Herencia m i t o c o n d r i a l Anomalas c r o m o s m i c a s

07
08 08 09 09 09

02.
2.1. 2.2. 2.3.

Regulacin y expresin de los genes

Factores q u e a f e c t a n a la transcripcin Regulacin p o s t r a n s c r i p c i o n a l (el A R N m ) Traduccin

3.5.

05
05 06 06

04.

Mecanismos mutacionales

12

05.
5.1. 5.2.

Tecnologa gentica
Gtogentica Biologa molecular

13
13 13

07.

Glosario

Bibliografa

06.
6.1. 6.2. 6.3. 6.4.

Gentica del cncer

El cncer c o m o enfermedad gentica Caractersticas de las clulas de los tumores malignos Oncogenes y transformacin celular Herencia del cncer

15
15 15 16 17

01.
INTRODUCCIN A LA GENTICA MIR
Orientacin

Aspectos esenciales

Las preguntas del MIR de la materia de gentica y biologa molecular suelen ser muy conceptuales y poco rebuscadas. Lo importante es tener claros los conceptos bsicos. Los temas como ste, aunque son poco importantes para el MIR, tratan conceptos que s son relevantes para discriminar entre las respuestas falsas. Es conveniente que este tema (y otros que ya se indicarn) se lean despacio, entendiendo las cosas, recordando conceptos. Si se asimilan estos temas, llamados "conceptuales", no ser necesario volver a estudiarlos, ya que se irn repasando, casi sin darse cuenta, en las preguntas de clase de segunda y tercera vuelta.

(i) [~2~]

Los o r g a n i l l o s c e l u l a r e s . D i f e r e n c i a s e n t r e clulas e u c a r i o t a s ( c o n n c l e o y r i b o s o m a s 80S) y p r o c a r i o t a s (sin n c l e o y c o n r i b o s o m a s 70S).

fT] [4]

Las u n i o n e s i n t e r c e l u l a r e s : d e s m o s o m a s , h e m i d e s m o s o m a s y u n i o n e s G A P . D i f e r e n c i a s e n t r e las molculas d e A D N y d e A R N

La gentica surge c o m o la c i e n c i a q u e estudia la herencia y la expresin d e los caracteres h e r e d i t a r i o s . D e s d e ese c o n c e p t o clsico, c u l m i n a d o c o n los e x p e r i m e n t o s de M e n d e l hasta nuestros das, los c o n o c i m i e n t o s d e la gentica se han e x t e n d i d o a t o d o s los c a m p o s d e la biologa y, por supuesto tambin, a la m e d i c i n a . En este M a n u a l se p r e t e n d e , d e u n a m a n e r a c o n c i s a y c o n c l a r o carcter prctico, f a c i l i t a r el acceso a los c o n c e p t o s bsicos d e la asignatura.

1.1. La clula
La clula d e f i n e a la u n i d a d bsica morfolgica y f u n c i o n a l d e v i d a . En funcin d e la m a n e r a en q u e o r g a n i z a su material gentico, se d i v i d e en dos t i p o s f u n d a m e n t a l e s : clula e u c a r i o t a y clula p r o c a r i o t a . La clula eucariota: se caracteriza p o r tener u n a estructura l l a m a d a ncleo, d e l i m i t a d a p o r una m e m b r a n a ( m e m b r a n a nuclear) q u e c o n t i e n e el m a t e r i a l gentico en f o r m a d e A D N a s o c i a d o a diversas protenas f o r m a n d o la c r o m a t i n a q u e d u r a n t e los procesos d e divisin c e l u l a r se c o n d e n s a d a n d o lugar a los c r o m o s o m a s . Tipos d e c r o m o s o m a s segn la situacin del centrmero: Metacntricos, c e n t r a l . Submetacntricos, l i g e r a m e n t e d e s p l a z a d o del c e n t r o . Subtelocntricos o acrocntricos, c e r c a n o a u n o d e los e x t r e m o s del c r o m o s o m a (los brazos son desiguales). Telocntricos, en u n e x t r e m o cromosmico.

La clula eucariota: n o t i e n e ncleo. El A D N se a l m a c e n a c o m o una molcula c i r c u l a r .

Estructura de la clula eucariota

M e m b r a n a plasmtica (Figura 1): d e l i m i t a a la clula. F u n d a m e n t a l m e n t e es una b i c a p a lipdica, en la q u e a p a r e c e n mltiples molculas insertadas (protenas, glicolpidos, etc.), q u e p e r m i t e n a la clula relacionarse c o n el m e d i o e x t e r n o . Citoplasma: es el m e d i o c o l o i d a l q u e se e n c u e n t r a entre la m e m b r a n a plasmtica y la m e m b r a n a nuclear. Preguntas
MIR 09-10, 218

C o n t i e n e unas estructuras m e m b r a n o s a s llamadas orgnulos y el c i t o e s q u e l e t o , c o m p u e s t o p o r diversas estructuras (actina y t u b u l i n a , f u n d a m e n t a l m e n t e ) i m p l i c a d a s en la f o r m a y m o v i l i d a d d e los c o m p o n e n t e s celulares. 1

M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

Mitosis
Es el proceso d e divisin c e l u l a r p o r el q u e , a
Membrana citoplasmtica Retculo endoplasmtlco rugoso (con ribosomas)

partir d e u n a clula 2 n , se o r i g i n a n dos idnticas (cada u n a d e ellas 2 n ) . Requiere la d u p l i cacin p r e v i a del A D N (fase S del c i c l o celular) y la divisin en dos ncleos y, p o r t a n t o , dos clulas (cariocinesis y citocinesis). Las fases d e la mitosis son (Figura 4): Profase: migracin d e los centrolos ( p o l a r i zacin d e la clula), formacin del h u s o m i ttico, desaparicin d e la m e m b r a n a n u c l e a r y condensacin d e la c r o m a t i n a f o r m a n d o los c r o m o s o m a s . Prometafase: d e s p l a z a m i e n t o d e los c r o m o somas.

Mitocondrias Vescula picntica

Ribosomas

Nuclolo

Vacuolas

Ncleo

Liposomas

Retculo endoplasmtico liso

Metafase: mxima visualizacin d e los c r o mosomas en la placa metafsica. Anafase: separacin de cromtidas hermanas y migracin hacia los polos celulares. Telofase: divisin del c i t o p l a s m a (citocinesis) y formacin d e dos clulas i n d e p e n d i e n t e s .

Aparato de Golgi

Figura 1 . C o m p o n e n t e s de la clula eucariota

Retculo endoplasmtico liso (REL): se sintetizan cidos grasos y m o l c u las fosfolipdicas. Retculo endoplasmtico rugoso (RER): c o n t i e n e los r i b o s o m a s en los q u e se p r o d u c e el p r o c e s o de la traduccin (sntesis d e protenas desde el A R N mensajero). Mitocondrias: son las fbricas de energa de la clula, en ellas t i e n e n lugar los procesos o x i d a t i v o s d e la respiracin celular. Contienen su p r o p i o A D N , d e caractersticas s i milares al d e las clulas p r o c a r i o t a s (MIR 09-10, 2 1 8 ) .

Anafase

G0-G1

G2

Metafase

Telmero Figura 2. C r o m o s o m a en distintos m o m e n t o s del ciclo celular

Procesos de divisin de la clula eucariota

M (mitosis)

T o d a s las clulas somticas d e u n i n d i v i d u o c o n t i e n e n el m i s m o nmero d e c r o m o s o m a s . En la e s p e c i e h u m a na los c r o m o s o m a s estn d u p l i c a d o s , por ello somos individuos diploides (2n) (Figuras 2 y 3 ) . Los c r o m o s o m a s d e c a d a p a r se d e n o m i n a n homlogos y c o n t i e n e n los m i s m o s g e n e s , p e r o difiriendo o su procedencia (materna visuapaterna). Cada c r o m o s o m a
M (mitosis) En una clula en divisin continua

l i z a d o en m e t a f a s e c o n t i e n e d o s c r o mtidas e x a c t a s , l l a m a d a s cromtidas hermanas (ambas del m i s m o origen). Es i m p o r t a n t e n o m b r a r a la p a r e j a d e c r o m o s o m a s s e x u a l e s , q u e e n el caso de los i n d i v i d u o s m a s c u l i n o s n o s o n homlogos (XY). 2
Figura 3. Ciclo celular En una clula que se detiene

en G0 y podra reentrar en ciclo con los estmulos adecuados

Gentica

Cromatina

CLULA NORMAL

INTERFASE

PROFASE TEMPRANA

en la p r o x i m i d a d del p o l o

Cromosomas

Agrupamiento de c r o m o s o m a s

Comienzo de citocinesis

Microtbulos interzonales

de microtbulos y steres TELOFASE CITOCINESIS

Desaparicin

Reconstruccin de e n v o l t u r a nuclear

(divisin d e l c i t o p l a s m a )

D O S C L U L A S HIJAS

Figura 4. D i s t i n t a s fases d e la m i t o s i s

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

Meiosis
Obtencin d e c u a t r o clulas h a p l o i d e s (n) a partir d e u n a d i p l o i d e (2n). Es el proceso f u n d a m e n tal para la formacin d e los gametos o clulas d e la reproduccin sexual. Fases d e la meiosis: 1 . divisin meitica: (Figura 5)
a

12

3 4

Profase I: > > Leptoteno, Zigoteno, condensacin d e c r o m a t i bsqueda del c r o m o s o m a na, formacin d e c r o m o s o m a s . homlogo y formacin del c o m p l e j o sinaptinmico. > Paquiteno, sinapsis entre c r o m o s o m a s homlogos y recombinacin gentica entre cromtidas h o m o l o g a s (Figura5). > Diploteno, visualizacin d e las zonas d e s o b r e c r u z a m i e n t o o quiasmas entre las cromtidas h o m o l o g a s . > Diacinesis, brana desaparicin d e la m e m y separacin d e los
La pareja superior realiza una recombinacin sencilla, slo afecta a dos cromtidas En la pareja inferior, el proceso es ms complejo y engloba a todas las cromtidas Figura 5. Recombinacin d e dos parejas de c r o m o s o m a s 3 4

nuclear

cromosomas, que permanecen unidos p o r los quiasmas. Metafase I: mxima visualizacin d e los c r o m o s o m a s en la p l a c a metafsica. Anafase I: disyuncin o separacin d e los

Segn la pentosa se d e f i n e : 2-desoxirribosa: A D N (cido d e s o x i r r i b o n u c l e i c o ) . Ribosa: A R N (cido r i b o n u c l e i c o ) .

c r o m o s o m a s ( u n o a c a d a p o l o c e l u l a r ) . Errores en esta fase d a n lugar a las aneuploidas.

a

Telofase I: formacin d e m e m b r a n a nuclear y separacin celular. Segn la base n i t r o g e n a d a se d i f e r e n c i a n : Purinas: g u a n i n a (G) y a d e n i n a (A), c o m u n e s para A D N y A R N . Pirimidinas: u r a c i l o (U), e x c l u s i v o para A R N ; t i m i n a (T), e x c l u s i v o del A D N , y c i t o s i n a (C) c o m n a A D N y A R N .

2 . divisin meitica: consta de profase II, metafase II, anafase II y telofase II, y es f u n d a m e n t a l para la separacin d e cada cromtida en u n a clula q u e ser, p o r t a n t o , h a p l o i d e .

F i n a l m e n t e , se d e b e sealar q u e existen diferencias f u n d a m e n t a l e s e n tre la meiosis d e los gametos m a s c u l i n o s (espermatognesis) y la de los gametos f e m e n i n o s (oognesis): en la oognesis las dos clulas f o r m a das tras la p r i m e r a divisin meitica n o reciben la m i s m a c a n t i d a d d e c i t o p l a s m a , s i e n d o la m a y o r el o o c i t o s e c u n d a r i o y la m e n o r el p r i m e r corpsculo p o l a r ; en la m u j e r la meiosis se i n t e r r u m p e en la Profase I, n o reinicindose hasta el m o m e n t o d e la ovulacin y f i n a l i z a n d o slo tras la fecundacin. Los c o n c e p t o s c l a v e sobre la estructura del A D N s o n : D o b l e cadena. C o m p l e m e n t a r i e d a d d e bases (A-T, C-C). Estabilidad, es la forma de almacenar y transmitir la informacin gentica.

ADN

1.2. Los cidos nucleicos

Los cidos n u c l e i c o s son polmeros f o r m a d o s p o r la unin d e su estrucf & j o
u u "O

ARN
En c u a n t o a las claves del A R N : M a y o r i t a r i a m e n t e se e n c u e n t r a en f o r m a d e c a d e n a sencilla. Existen tres f o r m a s p r i n c i p a l e s , A R N mensajero ( A R N m ) , r i b o s o m a l (ARNr) y de transferencia (ARNt). Inestable, d e v i d a m e d i a c o r t a , est i m p l i c a d o en los procesos d e expresin y regulacin d e los genes.

tura f u n d a m e n t a l , el nucletido, m e d i a n t e enlaces d e t i p o fosfodister. Los diferentes t i p o s d e nucletidos, as c o m o la estructura, e s t a b i l i d a d y organizacin d a n lugar a diferentes t i p o s d e cidos n u c l e i c o s . Los nucletidos estn f o r m a d o s p o r : una pentosa (azcar), una base nitrogenada y u n g r u p o fosfato.

02
REGULACIN Y EXPRESIN DE LOS GENES

MIR
Al igual que el tema anterior, ste tambin es poco importante para el MIR, aunque se debe recordar y manejar los conceptos con soltura para abordar los temas posteriores, que s son importantes. No es un tema para repasar; slo es aconsejable leerlo y asimilarlo la primera vez que se enfrente con la asignatura. fl~) [~2~) Concepto d e gen: secuencia bosmicos. [~3~|

Orientacin

Aspectos esenciales

Los g e n e s c o n t i e n e n s e c u e n c i a s p r o m o t o r a s e ntensificadoras q u e r e g u l a n su expresin. d e A D N q u e c o d i f i c a u n a m o l c u l a c o m p l e j a . Los genes n o slo c o d i f i c a n

protenas, tambin c o d i f i c a n c a d e n a s peptdicas d e protenas polimricas, A R N d e t r a n s f e r e n c i a y A R N r i La s e c u e n c i a d e los genes e u c a r i o t a s n o es c o n t i n u a , c o n s i s t e e n s e g m e n t o s d e A D N c o d i f i c a n t e (exones) q u e l l e v a n i n t e r c a l a d o s s e g m e n t o s d e A D N n o c o d i f i c a n t e ( i n t r o n e s ) . Los g e n e s p r o c a r i o t a s n o c o n t i e n e n intrones. |"4~] Q f J El A D N se t r a n s c r i b e a A R N p r i m a r i o ( c o p i a d e l gen) y d e b e ser p r o c e s a d o p a r a e l i m i n a r los i n t r o n e s cing) y o b t e n e r el A R N m , q u e ser t r a d u c i d o a pptido e n los r i b o s o m a s . alternativo). (spli-

En o c a s i o n e s , u n n i c o g e n p u e d e d a r lugar a distintas c a d e n a s peptdicas p o r m a d u r a c i n a l t e r n a t i v a d e l A R N (splicing

Todas las clulas somticas d e nuestro o r g a n i s m o c o n t i e n e n la m i s m a informacin gentica (genotipo), sin e m b a r g o , el c o n j u n t o de los genes q u e expresan (fenotipo) son diferentes entre ellas, d a n d o lugar a clulas d e extirpes y f u n c i o n e s t o t a l m e n t e distintas. Incluso u n a m i s m a clula p u e d e expresar genes diferentes en funcin de mltiples factores; u n e j e m p l o clsico son los l i n f o c i t o s T q u e , en funcin d e su estado d e activacin y d e las vas p o r las q u e se ha a c t i v a d o , expresarn genes distintos (activacin d e la expresin d e l gen), q u e p o s t e r i o r m e n t e p u e d e n v o l v e r a n o expresar (represin). Bsicamente el paso de la informacin gentica a su p r o d u c t o p r o t e i c o , se resume en dos c o n c e p t o s c l a v e : Transcripcin: paso d e A D N a A R N m (sucede en el ncleo). Traduccin: paso d e A R N m a protena (sucede en el c i t o p l a s m a a n i v e l del RER).

2.1. Factores que afectan a la transcripcin

Organizacin del A D N : la c r o m a t i n a d e b e estar descondensada para p o der ser t r a n s c r i t a . Metilacin de A D N : ocurre en los d o b l e tes C G ("islas" CG), a mayor metilacin, menor expresin. Regiones de los genes: los genes c o n Preguntas
MIR 08-09, 243, 244 -MIR 02-03, 147 ADN mt'f Inicio de la transcripcin Hormonas Factor d e transcripcin Protena de unin a TATA

Secuencia del gen

/W \A/W\j\/\/W\/W\^^ CAAT TATA

box box \ ARN Transcripcin | Receptores hormonales

t i e n e n tres tipos d e regiones q u e i n t e r v i e n e n en su t r a n s cripcin (Figura 6 ) :

Figura 6. Promotor de un gen

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Promotor:

sobre su secuencia se u n e n la A R N p o l i m e r a s a y los f a c ADN Transcripcin

tores d e transcripcin, c o n t i e n e n secuencias tpicas (TATA, C A A T y GC) (MIR 0 2 - 0 3 , 1 4 7 ) . I n i c i a n la transcripcin basal. Intensificador: transcripcin. Silenciador: r e p r i m e n la transcripcin. al q u e se u n e n protenas d e n o m i n a d a s factores d e
ARN

transcripcin y otras protenas reguladoras. C o n t r o l a n la tasa d e

Maduracin

2.2. Regulacin postranscripcional (el ARNm)

En la transcripcin se ha f o r m a d o el A R N m , p o r la a c c i n d e la A R N p o l i m e r a s a II a p a r t i r d e u n a c a d e n a m o l d e d e A D N . Este A R N m slo c o n t i e n e la informacin c o r r e s p o n d i e n t e a los e x o n e s d e l g e n , n o s i e n d o t r a n s c r i t a la s e c u e n c i a d e los i n t r o n e s (vase las d e f i n i c i o n e s e n el Captulo 7 Glosario). Splicing U n a v e z f o r m a d o el t r a n s c r i t o ( A R N m ) d i v e r s o s f a c t o r e s p u e d e n m o d i f i c a r la expresin: alternativo: u n m i s m o gen ( A D N ) p u e d e dar lugar a d i f e rentes A R N m o m i t i e n d o unos u otros exones. Para a l g u n o s genes este fenmeno es fisiolgico, mientras q u e en otros casos se p r o d u ce p o r m u t a c i o n e s en las secuencias adyacentes a los lmites entre exn e intrn, c o n f u n d i e n d o a la m a q u i n a r i a d e corte (splicing) r e c o n o c e dnde c o m i e n z a y t e r m i n a el exn (MIR 08-09, 2 4 4 ) . V i d a media del A R N m : v i e n e c o n d i c i o n a d a p o r su secuencia, p o r el n i v e l d e traduccin y p o r unas molculas d e A R N A R N c o r t o d e interferencia (ARNsi). denominadas que

(Splicing)

Traduccin Pptido

Plegamiento Cadena a Cadena fi

Proteina (heterodmero)

Figura 7. Sntesis de una protena compuesta por dos pptidos codificados por genes distintos (heterodmero)

Es universal, para virus, procariotas y eucariotas. Se o r g a n i z a en codones o tripletes, cada tres nucletidos se escribe la secuencia necesaria para c o d i f i c a r u n aminocido (aa). Las c o m b i n a c i o n e s d e los c u a t r o nucletidos q u e existen o r g a n i zados en distintas c o m b i n a c i o n e s d e tripletes ( 4 = 64) es superior
3

Los principales mecanismos de regulacin de la expresin de los genes suceden a nivel pretranscripcional, transcripcional y postranscripcional (MIR 08-09, 2 4 3 ) .

RECUERDA

al nmero d e aminocidos q u e existen (20). D e este m o d o , cada aminocido p u e d e ser c o d i f i c a d o p o r ms d e u n triplete, esto se d e n o m i n a cdigo d e g e n e r a d o . Cada t r i p l e t e slo c o d i f i c a u n aminocido, p o r e l l o el cdigo n o t i e n e ambigedades. Existen c o d o n e s q u e sealizan el c o m i e n z o y el f i n a l d e la t r a d u c cin. El transporte d e los aminocidos hacia el r i b o s o m a y su unin en u n o r d e n d e t e r m i n a d o e s t a b l e c i d o p o r la secuencia del A R N m , se p r o d u ce gracias a la molcula del A R N t . Esta molcula c o n t i e n e u n t r i p l e t e de nucletidos d e n o m i n a d o anticodn, q u e es c o m p l e m e n t a r i o a los c o d o n e s del cdigo gentico y su aa c o r r e s p o n d i e n t e . El A R N t se u n e al A R N m en funcin d e la c o m p l e m e n t a r i e d a d d e las bases del anticodn/codn.

2.3. Traduccin
Es el proceso p o r el q u e , a partir d e u n a molcula d e A R N m , se sintet i z a u n a protena (Figura 7). Tiene lugar en los ribosomas del RER. El r i b o s o m a d e las clulas eucariotas est f o r m a d o p o r dos s u b u n i d a d e s (una 60S y otra 40S). La lectura d e la secuencia d e nucletidos del A R N m se realiza s i e m p r e s i g u i e n d o unas mismas reglas, el cdigo gentico, q u e c u m p l e estas caractersticas bsicas:

03.
HERENCIA Y ENFERMEDAD
r

MIR
Dentro de las enfermedades genticas, las monognicas (las que siguen las leyes de Mendel) son de las ms importantes. Es aconsejable estudiar y repasar este tema. f e n o t i p o es la expresin o b s e r v a b l e f r u t o d e la expresin g n i c a . [~2~) [~3~] C o n c e p t o d e locus determinado segmento de un cromosoma concreto).

Orientacin

Aspectos esenciales

C o n c e p t o d e f e n o t i p o y g e n o t i p o : el p a t r i m o n i o gentico d e u n i n d i v i d u o r e c i b e el n o m b r e d e g e n o t i p o . El gentico: el lugar c o n c r e t o q u e o c u p a u n g e n e n el g e n o m a h u m a n o (localizacin e n u n

A l e l o s : s o n las d i s t i n t a s f o r m a s q u e p u e d e a d o p t a r la s e c u e n c i a d e u n g e n polimrfico. Si las d o s c o p i a s d e u n g e n s o n iguales, el i n d i v i d u o es H O M O C I C O T O para ese g e n ; si s o n distintas (dos a l e l o s d i f e r e n t e s ) , el i n d i v i d u o es H E T E R O C I C O T O .

[~4~[ (~5~) ["ft"] ("7"]

A l e l o d o m i n a n t e : se e x p r e s a c o n estar p r e s e n t e e n u n c r o m o s o m a ( h e t e r o c i g o s i s ) . A l e l o r e c e s i v o : slo se p u e d e e x p r e s a r si a m b o s alelos s o n iguales ( h o m o c i g o s i s ) . A l e l o s c o d o m i n a n t e s : se e x p r e s a n i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e c u l sea e l o t r o a l e l o d e l c r o m o s o m a h o mlogo. P e n e t r a n c i a d e u n a l e l o es la p r o b a b i l i d a d d e q u e se p r e s e n t e u n d e t e r m i n a d o f e n o t i p o ( e n f e r m e d a d ) e n t r e las personas q u e p o s e e n ese a l e l o .

("51 [~g]

E x p r e s i v i d a d es la f u e r z a c o n q u e se m a n i f i e s t a u n d e t e r m i n a d o a l e l o p e n e t r a n t e . Existen casos d e traslocacin r o b e r t s o n i a n a c o n f e n o t i p o n o r m a l y g e n o t i p o d e 4 5 c r o m o s o m a s ( u n o d e e l l o s d o b l e ) , c u y a d e s c e n d e n c i a p u e d e d a r o r i g e n a trisomas ( D o w n ) . Por e l l o se r e a l i z a n e s t u d i o s d e c a r i o t i p o paterno y materno. Las aneuploidas s o n anomalas c r o m o s m i c a s numricas e n las q u e el n m e r o d e c r o m o s o m a s n o es e l e u p l o i d e ( 4 6 ) y n o es mltiplo d e 2 3 . Si s o n anomalas mltiplo d e 2 3 , se d e n o m i n a r a n poliploida. Las trisomas s o n las aneuploidas ms f r e c u e n t e s d e la e s p e c i e h u m a n a .

(TT)

La ms f r e c u e n t e es la trisoma d e l 1 6 , slo vista e n a b o r t o s espontneos La ms f r e c u e n t e e n la c l n i c a es el sndrome d e D o w n , trisoma d e l 2 1 , nica trisoma q u e a l c a n z a la e t a p a adulta. O t r a s trisomas, a p a r t e d e l D o w n , vistas e n la clnica seran la trisoma d e l 13 (sndrome d e Patau) y d e l 1 8 (sndrome d e Edwards), q u e n o s u e l e n llegar al a o d e v i d a ; y las d e los c r o m o s o m a s causa d e retraso l i g a d o al sexo). sexuales. El sndrome d e D o w n c o m o p r i m e r a c a u s a d e retraso m e n t a l y la s e g u n d a , el sndrome d e X frgil ( p r i m e r a

ED ED QD El] ED

El sndrome d e X frgil es u n a e n f e r m e d a d p o r expansin d e t r i p l e t e s , c o m o el c o r e a d e H u n t i n g t o n , d i s t r o f i a miotnica d e Steinert y sndrome d e K e n n e d y . La h e r e n c i a polignica se i m p l i c a e n las e n f e r m e d a d e s crnicas ms c o m u n e s d e l h o m b r e : d i a b e t e s , e n f e r m e d a d c o r o n a r i a , artrosis, e s q u i z o f r e n i a , p s i c o s i s m a n i a c o d e p r e s i v a , e p i l e p s i a . . . P a r t i c i p a n d i s t i n t o s a l e l o s e n d i s t i n t o s loci de forma aditiva e independiente. SIEMPRE

La h e r e n c i a m i t o c o n d r i a l o m a t e r n a s o n los genes c o n t e n i d o s e n el A D N m i t o c o n d r i a l . Se h e r e d a a p o r t a las o r g a n e l a s d e l n u e v o ser. E j e m p l o d e e n f e r m e d a d : neuropata ptica d e Leber.

desde la m a d r e y se t r a n s m i t e a T O D O S sus hijos/as. Esto es p o r q u e , e n la f e c u n d a c i n , es el o v o c i t o q u i e n

La h e r e n c i a es la transmisin d e unas d e t e r m i n a d a s caractersticas e n t r e i n d i v i d u o s , d e u n a generacin a o t r a . Este captulo se centrar e n los m e c a n i s m o s bsicos d e la h e r e n c i a i m p l i c a d o s e n las e n f e r m e d a d e s genticas C O Preguntas h u m a n a s . Se d e b e r e c o r d a r q u e los i n d i v i d u o s d e la e s p e c i e h u m a n a son d i p l o i d e s , es d e c i r , q u e para c a d a g e n , han h e r e d a d o dos c o p i a s o a l e l o s , u n o d e p r o c e d e n c i a p a t e r n a y o t r o d e p r o c e d e n c i a m a t e r n a . Se v a a u t i l i z a r la s i g u i e n t e n o m e n c l a t u r a : A ( a l e l o " e n f e r m o " ) y a (alelo " s a n o " ) .

-MIR 07-08, 142, 2 5 6 - MIR 06-07, 241 -MIR 00-01, 176 -MIR98-99F, 260

Ejemplos d e e n f e r m e d a d e s c o n c a d a t i p o d e h e r e n c i a se m u e s t r a n en las tablas d e este captulo.

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

3.1. Herencia autosmica

Es la herencia q u e se t r a n s m i t e e n genes q u e se e n c u e n t r a n e n los autosomas o c r o m o s o m a s n o sexuales.

a a : sano. a A o A a : sano p o r t a d o r . AA: enfermo.

Los varones y las mujeres t i e n e n la m i s m a p r o b a b i l i d a d de padecer y t r a n s m i t i r la e n f e r m e d a d . Patrn de herencia: Transmisin h o r i z o n t a l , en la q u e padres sanos p u e d e n tener hijos enfermos. U n p r o g e n i t o r e n f e r m o t i e n e hijos sanos, a n o ser q u e el o t r o p r o g e nitor tambin sea p o r t a d o r . Se p u e d e n dar los siguientes casos ( M I R 0 0 - 0 1 , 1 76): Los dos progenitores e n f e r m o s : t o d o s los hijos e n f e r m o s . U n p r o g e n i t o r e n f e r m o y o t r o p o r t a d o r : 5 0 % d e los hijos e n f e r m o s y 5 0 % portadores. A m b o s p r o g e n i t o r e s son p o r t a d o r e s : el 2 5 % d e los h i j o s sern enfermos, o t r o 2 5 % sanos y el 5 0 % restantes portadores. Slo u n p r o g e n i t o r p o r t a d o r : 5 0 % d e los h i j o s p o r t a d o r e s y 5 0 % sanos. La C O N S A N G U I N I D A D f a v o r e c e la reunin e n u n i n d i v i d u o d e genes recesivos p o c o frecuentes d e tal f o r m a q u e en p o b l a c i o n e s endogmicas son ms frecuentes las e n f e r m e d a d e s d e base gentica t r a n s m i t i d a s c o n h e r e n c i a recesiva. La VENTAJA SELECTIVA DEL H E T E R O C I G O T O hace q u e a veces aparezca cierta e n f e r m e d a d en m a y o r porcentaje d e lo esperado (MIR 070 8 , 2 5 6 ) . U n e j e m p l o se tiene en los i n d i v i d u o s heterocigotos para el gen de la a n e m i a f a l c i f o r m e , ms resistente al p a l u d i s m o q u e los h o m o c i g o tos sanos (con dos copias n o alteradas del gen d e la a n e m i a f a l c i f o r m e ) . La e n f e r m e d a d monognica autosmica recesiva ms f r e c u e n t e es la a n e m i a drepanoctica (Tabla 2 ) .
Dficit d e cij-antitripsina E n f e r m e d a d d e Tay-Sachs Enfermedad d e Wilson Fibrosisqustca Hemocromatosis Poliquistosls renal Infantil

Autosmica dominante
Para q u e se t r a n s m i t a la e n f e r m e d a d , slo se requiere u n a l e l o enferm o . Para estas e n f e r m e d a d e s existirn d o s g e n o t i p o s y dos f e n o t i p o s bsicos: Aa o aA: enfermo. a a : sano.

La mayora d e las e n f e r m e d a d e s d o m i n a n t e s suelen mostrar dos c a ractersticas q u e n o aparecen e n sndromes recesivos: e d a d tarda d e aparicin y expresin clnica v a r i a b l e . Esta ltima caracterstica est en funcin d e la p e n e t r a n c i a y e x p r e s i v i d a d d e l gen a f e c t a d o . Se c o n o c e n ms d e 1.500 e n f e r m e d a d e s q u e siguen esta h e r e n c i a (Tabla 1). La ms f r e c u e n t e es la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a f a m i l i a r .

RECUERDA La m s f r e c u e n t e d e t o d a s las e n f e r m e d a d e s q u e s i g u e n la h e r e n c i a a u t o s m i c a d o m i n a n t e es la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a f a m i l i a r .

Patrn hereditario. Los alelos d o m i n a n t e s (patolgicos o no) siguen u n patrn caracterstico: Transmisin v e r t i c a l . T o d o i n d i v i d u o afectado t i e n e u n p r o g e n i t o r a f e c t a d o . N o hay portadores sanos ( a u n q u e s m o d i f i c a c i o n e s de la expresin). A f e c t a a a m b o s sexos p o r i g u a l , el i n d i v i d u o sano es genotpicamente h o m o c i g o t o recesivo. U n e n f e r m o tendr u n 5 0 % d e h i j o s afectados y u n 5 0 % d e hijos sanos. Los h i j o s sanos d e un a f e c t a d o slo tendrn hijos sanos. Cierta proporcin d e afectados se d e b e n a u n a mutacin d e n o v o o espontnea, e n la q u e el gen sano pasa a d e f e c t u o s o , ste c o n patrn d e h e r e n c i a d o m i n a n t e .

Talasemia a Talasemia (3

Xeroderma pigmentosum

Tabla 2. Enfermedades con herencia autosmica recesiva

Corea d e Huntlngton Distrofia miotnica E n f e r m e d a d d e Alzhemer Esclerosis tuberosa Esferocitosls hereditaria familiar Hipercolesterolemia

RECUERDA La e n f e r m e d a d m o n o g n i c a a u t o s m i c a r e c e s i v a m s f r e c u e n t e es la a n e m i a drepanoctica.

Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2 Otosclerosis Poliposls colnica familiar Polqustosis renal del adulto

Osteognesis imperfecta

3.2. Herencia ligada al sexo

Es la herencia q u e se t r a n s m i t e e n genes q u e se l o c a l i z a n en los c r o m o somas sexuales (X o Y).

- Sndrome d e Marfan Tabla 1. Enfermedades con herencia autosmica dominante

Autosmica recesiva
U n i n d i v i d u o slo p u e d e ser e n f e r m o si ha h e r e d a d o dos alelos enfermos. Los genotipos/fenotipos posibles s o n : 8

Herencia ligada al cromosoma X

Existe herencia ligada al X d o m i n a n t e y recesiva. C o m o los i n d i v i d u o s m a s c u l i n o s slo p o r t a n u n c r o m o s o m a X (XY) e n el caso d e heredar el a l e l o e n f e r m o , s i e m p r e sern fenotpicamente e n f e r m o s .

Gentica

X recesiva: todas las hijas de u n varn enfermo sern portadoras sanas (MIR 0 7 - 0 8 , 1 4 2 ) . N o se transmite nunca de padre enfermo a h i j o varn enfermo (ya q u e el padre slo transmite su c r o m o s o m a Y a los hijos varones).

A l g u n o s c u a d r o s d e encefalopata y miopatas se t r a n s m i t e n caracterst i c a m e n t e p o r h e r e n c i a m i t o c o n d r i a l ( M I R 98-99F, 2 6 0 ) . A l g u n o s e j e m p l o s d e e n f e r m e d a d e s q u e se t r a n s m i t e n c o n este t i p o d e

X dominante: p u e d e n existir mujeres afectadas, a u n q u e la g r a v e d a d de la afectacin suele ser m e n o r q u e e n los varones afectados. Esto se e x p l i c a d e b i d o al fenmeno d e L y o n o inactivacin d e u n c r o m o s o m a X en las mujeres. En cada clula XX u n o d e los d o s c r o m o s o m a s X est i n a c t i v a d o , esta inactivacin es i n d e p e n d i e n t e para c a d a clula y clsic a m e n t e se ha d e f i n i d o c o m o aleatoria. A c t u a l m e n t e los c o n c e p t o s d e herencia ligada al X recesiva y d o m i n a n te son m u y d i s c u t i d o s , decantndose la mayora d e los autores p o r los trminos herencia ligada al X c o n e x p r e s i v i d a d v a r i a b l e y p e n e t r a n c i a incompleta.

herencia son la neuropata ptica de Leber, el sndrome M E L A S (del ingls myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y el sndrome MERRF (epilepsia mioclnica asociada a fibras rojas rotas).

3.5. Anomalas cromosmicas

Las alteraciones cromosmicas q u e p u e d e n o r i g i n a r patologas son d e dos t i p o s : estructurales y numricas. C u a l q u i e r anomala cromosmica p u e d e presentarse d e m o d o congnito e n la t o t a l i d a d d e las clulas del o r g a n i s m o (el c i g o t o ya presentaba la alteracin), o b i e n e n clulas aisladas ( m o s a i c i s m o ) . Se c o n s i d e r a q u e d e l 6 5 % al 8 0 % d e las alteraciones cromosmicas d e l c i g o t o se asocian c o n abortos espontneos. La mayora de los casos son espordicos y n o existe u n a historia f a m i l i a r ; el riesgo d e r e c u r r e n c i a en madres q u e t i e n e n ya u n h i j o c o n u n a alteracin cromosmica es d e l 1 % . Existen anomalas cromosmicas a d q u i r i d a s (slo afectan a algunas clulas y t e j i d o s d e l o r g a n i s m o ) en patologas c o m o el cncer, la exposicin a mutgenos qumicos y radiaciones i o n i z a n t e s . En los casos a d q u i r i d o s suele haber u n a gran

Herencia ligada al cromosoma Y

Slo se p u e d e n t r a n s m i t i r d e varn a varn. En el c r o m o s o m a Y se e n c u e n t r a n genes d e t e r m i n a n t e s para u n a correcta definicin d e l sexo fenotpico (gen SRY, r e l a c i o n a d o c o n sndrome d e l testculo f e m i n e i zante) y para el d e s a r r o l l o d e la espermiognesis.

3.3. Herencia autosmica influida por el sexo

M u c h a s enfermedades, c u y o s loci se sitan en autosomas, se expresan en a m b o s sexos, p e r o c o n frecuencias distintas: la h e m o c r o m a t o s i s es una e n f e r m e d a d autosmica recesiva q u e tiene u n a i n c i d e n c i a d i e z v e ces inferior en mujeres. Se piensa q u e este h e c h o es d e b i d o a factores ajenos a la e n f e r m e d a d , c o m o la prdida d e hierro menstrual o la ingesta de hierro ms r e d u c i d a en mujeres. O t r o e j e m p l o es la c a l v i c i e : los h e t e r o c i g o t o s p a r a u n p a r d e a l e l o s autosmicos s o n c a l v o s si s o n v a r o n e s , y t i e n e n p e l o n o r m a l si s o n m u j e r e s . Por t a n t o , el g e n r e s p o n s a b l e d e l f e n o t i p o d e la c a l v i c i e se m a n i f i e s t a c o m o d o m i n a n t e e n los h o m b r e s y r e c e s i v o e n las m u jeres.

h e t e r o g e n e i d a d e n las alteraciones cromosmicas, mientras q u e e n los congnitos la alteracin es la m i s m a para todas las clulas afectadas.

Anomalas cromosmicas estructurales

Consisten e n u n a reordenacin lineal d e los genes sobre los c r o m o s o mas (Figura 8). La i n c i d e n c i a es d e u n o c a d a 2 . 0 0 0 n a c i m i e n t o s , s i e n d o las ms frecuentes las d e l e c i o n e s y traslocaciones. D e l e c i n . Prdida d e u n s e g m e n t o cromosmico y, por t a n t o , d e la informacin c o n t e n i d a e n l . U n a delecin se n o m b r a c o n el nmero d e l c r o m o s o m a y el b r a z o afectados, seguida d e l signo m e n o s . M i c r o d e l e c i n . Son d e l e c i o n e s n o observables p o r tcnicas citogenticas habituales (pero s p o r tcnicas d e biologa m o l e c u l a r ) . T i e n e n inters clnico las d e l e c i o n e s : 13q14- brazo largo del c r o m o s o m a 13, asociada al retinoblastoma. 2 2 q 1 1 - b r a z o largo d e l c r o m o s o m a 2 2 , asociada al sndrome d e D i George. 5p1 5- b r a z o c o r t o del c r o m o s o m a 5, q u e o r i g i n a el sndrome d e l m a u l l i d o d e gato. Duplicacin. Repeticin d e u n s e g m e n t o cromosmico. Inversin. C a m b i o d e s e n t i d o d e u n s e g m e n t o cromosmico. Transposicin. U n s e g m e n t o d e l e c i o n a d o d e u n c r o m o s o m a se traslada a otra posicin, b i e n d e n t r o d e l p r o p i o c r o m o s o m a o a o t r o d i s t i n t o . En el 1 5 % d e las d e l e c i o n e s , el f r a g m e n t o se trasp o n e e n o t r o c r o m o s o m a ; el c o n t e n i d o gentico d e la clula es el m i s m o , p o r l o q u e n o s u e l e afectar al i n d i v i d u o d o n d e se presenta ( r e o r d e n a m i e n t o b a l a n c e a d o o e q u i l i b r a d o ) p e r o , al separarse los c r o m o s o m a s e n la m e i o s i s , u n o s g a m e t o s l l e v a n el c r o m o s o m a d e l e c i o n a d o y o t r o s el q u e t i e n e el f r a g m e n t o aadido, l o q u e o r i g i nar q u e , e n la d e s c e n d e n c i a , a p a r e z c a n monosomas o trisomas parciales. Traslocacin. Se p r o d u c e u n a delecin en dos c r o m o s o m a s y, e n la reparacin, se i n t e r c a m b i a n los segmentos. Se d e n o m i n a tambin traslocacin b a l a n c e a d a o recproca. La n o m e n c l a t u r a d e las tras

3.4. Herencia mitocondrial

C o m o se e x p u s o e n el p r i m e r captulo, las m i t o c o n d r i a s son unas estructuras m e m b r a n o s a s c o n t e n i d a s e n el c i t o p l a s m a de las clulas eucariotas. Recuerdan a o r g a n i s m o s p r o c a r i o t a s e s p e c i a l m e n t e p o r el h e c h o d e q u e c o n t i e n e n su p r o p i o m a t e r i a l gentico ( A D N ) c o n la o r ganizacin tpica d e estos o r g a n i s m o s . El A D N m i t o c o n d r i a l se t r a n s m i t e d e m a n e r a casi e x c l u s i v a p o r va m a t e r n a (tanto a h i j o s varones, c o m o a mujeres), ya q u e slo el o v o c i t o a p o r t a m i t o c o n d r i a s d u r a n t e la fecundacin al c i g o t o (MIR 0 6 - 0 7 , 2 4 1 ) . El A D N m i t o c o n d r i a l sufre u n a alta tasa d e m u t a c i o n e s , p o r lo q u e en un m i s m o i n d i v i d u o y clula p u e d e n existir diferentes A D N m i t o c o n driales ( h eteropl asmi a). Esta caracterstica c o n f i e r e u n a gran v a r i a b i l i d a d a la expresin d e las e n f e r m e d a d e s c o n herencia m i t o c o n d r i a l .

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

l o c a c i o n e s consiste e n : la letra t y, e n t r e parntesis, los c r o m o s o m a s implicados por orden numrico, separados p o r p u n t o y c o m a . Por e j e m p l o , la traslocacin 8-14 d e l l i n f o m a d e Burkitt se indicara as t(8;14). C r o m o s o m a s d i c n t r i c o s . Es u n a traslocacin o transposicin e n la q u e el s e g m e n t o t r a s l o c a d o l l e v a centrmero; p o r t a n t o , el n u e v o c r o m o s o m a tendr d o s centrmeros. C r o m o s o m a s en anillo. Se p r o d u c e una delecin e n los d o s p o l o s d e u n c r o m o s o m a y e n la reparacin se e m p a l m a n a m b o s e x t r e m o s . Isocromosomas. Delecin d e u n b r a z o y duplicacin d e l o t r o , d a n d o lugar a c r o m o s o m a s c o n a m b o s brazos idnticos. Roturas cromosmicas. H a y c u a dros clnicos, d e herencia smica recesiva, autoen los q u e se
Dlcntricos En anillo Isocromosomas Delecin Transposicin Traslocacin Inversin

observan abundantes roturas c r o mosmicas, c o m o el sndrome d e Bloom, la ataxia-telangiectasia pigmentosum, y somas distinto del e u p l o i d e y q u e no es mltiplo de 2 3 . Las trisomas son las aneuploidas ms frecuentemente observadas en la especie humana. Las aneuploidas distintas d e las trisomas y el sndrome d e T u r n e r q u e afectan a todas las clulas d e l o r g a n i s m o no son c o m p a t i b l e s c o n la v i d a , pero s se p u e d e n observar en m a t e r i a l d e abortos y en g r u p o s c e lulares aislados e n patologas genticas a d q u i r i d a s (cncer y exposicin a mutgenos qumicos y radiaciones). el xeroderma que,
Figura 8. Anomalas cromosmicas estructurales

c o m o se v i o a n t e r i o r m e n t e , se d e b e n a una reparacin defectuosa d e las lesiones en el A D N . Traslocacin robertsoniana (Figura 9 ) . Es u n a situacin i n t e r m e d i a e n t r e las anomalas numricas y estructurales. Se p r o d u c e p o r la fusin d e c r o m o s o m a s acrocntricos. Los brazos largos d e a m b o s c r o m o s o m a s q u e d a n preservados. Los gametos q u e p r o d u c e n los portadores d e esta traslocacin d a n lugar a trisomas o monosomas d e u n c r o m o s o m a c o m p l e t o . El i n d i v i d u o c o n f e n o t i p o n o r m a l p o r t a d o r d e la traslocacin posee 4 5 c r o m o s o m a s ( u n o d e ellos e n real i d a d es d o b l e ) . A l g u n o s casos d e sndrome de D o w n o d e Patau se p r o d u c e n p o r este m e c a n i s m o . Los e n f e r m o s presentan 4 6 c r o m o s o mas, u n o d e ellos d o b l e .

Cromosomas

recombinados

Anomalas cromosmicas numricas

El nmero e u p l o i d e de cromosomas es 4 6 (diploide); existe una anomala n u mrica c u a n d o hay una variacin (ganancia o prdida) del nmero euploide. Poliploida: la clula tiene un nmero de cromosomas distinto d e 4 6 , pero mltiplo de 23 (triploide, 6 9 ; tetraploide, 9 2 ; etc.), el 1 , 7 % de las c o n c e p c i o nes son d e embriones poliploides, pero todos acaban c o m o abortos espontneos. Aneuploida: situacin en la q u e una clula tiene un nmero de cromo10

Las seis posibles combinaciones afectadas por una traslocacin robertsoniana t(14;2l) en las clulas gemnales son:

Resultados tras la fusin con un g a m e t o normal

I
Monosoma 21 NO VIABLE

Traslocacin balanceada (fenotipo normal)

Trisoma 14 NO VIABLE

Monosoma 14 NO VIABLE

Figura 9. Traslocacin robertsoniana, un portador asintomtico p u e d e tener hijos c o n trisoma

Gentica

Anomalas cromosmicas ms frecuentes

U n 5 0 % son monosomas puras (45, X): todas sus clulas t i e n e n 4 5 c r o m o s o m a s , u n 3 3 % presentan m o s a i c i s m o y el resto presenta u n c a r i o t i p o 4 6 , XX, pero u n o d e los c r o m o s o m a s X es a n o r m a l , e x i s t i e n d o d e l e c i o n e s en su b r a z o c o r t o .

Trisomas
El p a c i e n t e t i e n e 4 7 c r o m o s o m a s , e x i s t i e n d o , p o r t a n t o , u n o d e ms. M s d e la m i t a d d e los abortos espontneos presentan aneuploida, habindose d e t e c t a d o trisomas d e t o d o s los pares, e x c e p t o del 1 . La trisoma ms f r e c u e n t e en la especie h u m a n a es la del par 1 6 , p e r o slo se ve en abortos espontneos. Slo se v e n en la prctica mdica e n f e r m o s c o n trisomas d e los gonosomas y d e los pares 2 1 , 13 y 18. A la e d a d a d u l t a slo llegan los pacientes d e sndrome de D o w n y los portadores d e trisomas d e gonosomas. Trisoma del 2 1 . Sndrome de D o w n . Es la trisoma ms f r e c u e n t e en clnica: 1/700 nacidos v i v o s , a pesar d e esto, el 7 8 % d e los fetos c o n esta trisoma n o llegan a nacer (abortos espontneos). El 9 5 % d e los enfermos t i e n e n c a r i o t i p o 4 7 , + 2 1 y se han o r i g i n a d o por falta de disyuncin (separacin d e c r o m o s o m a s o cromtidas) en la meiosis. U n 1 % son mosaicos: c o e x i s t e n clulas 4 6 y 4 7 , + 2 1 , y se o r i g i n a r o n por falta d e disyuncin en u n a d e las primeras mitosis de la v i d a e m b r i o n a r i a . El 3 - 4 % t i e n e n u n r e o r d e n a m i e n t o b a l a n c e a d o (traslocacin robertsoniana), s i e n d o la ms f r e c u e n t e t ( 1 4 q ; 2 1 q). Los genes responsables d e la patologa tpica del sndrome estn en la regin 2 1 q 2 2 . 1 del c r o m o s o m a . En esta z o n a se sitan c i n c o g e nes, s i e n d o los ms interesantes la superxido dismutasa-1 ( S O D 1 ) y G A R T . S O D 1 es u n a e n z i m a q u e c a t a b o l i z a el paso d e radicales d e oxgeno a perxido de hidrgeno. La sobreexpresin podra tener q u e ver c o n el e n v e j e c i m i e n t o p r e m a t u r o d e los pacientes. El gen G A R T c o d i f i c a tres e n z i m a s bsicas en la sntesis d e purinas, c u y o s niveles estn a u m e n t a d o s p e r m a n e n t e m e n t e en los pacientes. Esto podra e x p l i c a r las anomalas neuropsquicas del sndrome. El riesgo d e r e c u r r e n c i a es d e 1 - 2 % segn dos factores: e d a d d e la m a d r e y p o s i b i l i d a d d e q u e los p r o g e n i t o r e s sean portadores d e u n a t r a s l o cacin. Trisoma del 1 8 . Sndrome de Edwards. P r e d o m i n a en m u j e r e s . El 9 5 % d e los fetos afectados acaba c o m o abortos espontneos, y d e los q u e llegan a nacer, el 9 0 % m u e r e en el p r i m e r ao d e v i d a . O r i g e n : n o disyuncin cromosmica en la meiosis. El riesgo d e rec u r r e n c i a es del 1 % . Trisoma del 1 3 . Sndrome de Patau. El 9 0 % m u e r e en el p r i m e r ao de v i d a . O r i g e n : en el 8 0 % d e los casos, u n a n o disyuncin meitica; en el restante 2 0 % , u n o d e los padres es p o r t a d o r d e u n a traslocacin entre los c r o m o s o m a s 1 3 y 1 4 : t(1 3;14q).

La patologa del sndrome se d e b e a la n o expresin de a l g u n o s genes, situados en el segmento homlogo del c r o m o s o m a X, q u e d e ben estar d u p l i c a d o s para u n m e t a b o l i s m o c e l u l a r n o r m a l . Se d e b e recordar q u e estos genes n o se i n a c t i v a n p o r efecto L y o n . Sndrome de la " s u p e r h e m b r a " o triple X (47, XXX). O r i g e n : n o disyuncin meitica. Es u n sndrome m a l d e f i n i d o . La m a y o r parte de las ocasiones n o aparece patologa. Se ha a s o c i a d o c o n retraso mental leve y psicosis. En pacientes q u e poseen ms d e tres c r o m o somas X (48, XXXX, 4 9 , XXXXX, etc.) a p a r e c e retraso m e n t a l y c u a dros psicticos, q u e son ms intensos c u a n t o m a y o r sea el nmero de c r o m o s o m a s X. Sndrome de Klinefelter (47, X X Y ) . A p a r e c e en h o m b r e s . O r i g e n : n o disyuncin meitica. En el 6 0 % de los casos, el c r o m o s o m a X extra es d e o r i g e n m a t e r n o . A veces aparece el m o s a i c o 4 6 , XY / 4 7 , XXY. En sus clulas t i e n e n u n corpsculo d e Barr, caracterstica p r o p i a d e las clulas " f e m e n i n a s " . Sintomatologa: m i c r o r q u i d i a , a z o o s p e r m i a y g i n e c o m a s t i a . En a l gunos casos a p a r e c e retraso m e n t a l y c o n d u c t a a n t i s o c i a l . Sndrome del " s u p e r m a c h o " (47, X Y Y ) . En estudios d e c r i b a d o realizados sobre recin nacidos q u e l u e g o f u e r o n c o n t r o l a d o s , se evidenci q u e son ms altos q u e la m e d i a , suelen tener i n t e l i g e n c i a n o r m a l o algo d i s m i n u i d a , g e n e r a l m e n t e n o son estriles (pueden tener hijos sanos) y t i e n e n u n riesgo e l e v a d o d e padecer p r o b l e m a s conductuales. Sndrome del c r o m o s o m a X frgil o de Martin-Bell. Es, en f r e c u e n cia, la segunda causa d e retraso m e n t a l tras el sndrome d e D o w n y la p r i m e r a ligada al sexo. Se trata d e u n sndrome recesivo l i g a d o a la f r a g i l i d a d d e la regin X q 2 7 . 3 (telmero del b r a z o largo del c r o m o s o m a X). El m e c a n i s m o d e la e n f e r m e d a d es, c o m o en la corea de H u n t i n g t o n , la expansin d e secuencias de tripletes. El sndrome se d e n o m i n a as p o r q u e el telmero presenta u n aspecto d e s h i l a c l i a d o , c o m o si se hubiese roto p o r mnimas m a n i p u l a c i o n e s (frgil). Sintomatologa: retraso m e n t a l y genitales, orejas y nariz d e m a y o r tamao del n o r m a l . El 3 0 % d e las mujeres portadoras t i e n e n retraso mental moderado. O t r a s anomalas en c r o m o s o m a s sexuales. Son anomalas f r e c u e n t e s e n t r e los c r o m o s o m a s X e Y la formacin d e I S O C R O M O S O M A S (delecin d e u n b r a z o y d u p l i c a c i n d e l o t r o ) o la d e l e c i n d e u n b r a z o o d e t o d o el c r o m o s o m a , d a n d o l u g a r a c u a d r o s clnicos n o p u r o s p o r a p a r e c e r en el m i s m o i n d i v i d u o varios cariotipos. Molas hidatiformes. C o n s t i t u y e n u n caso e x c e p c i o n a l d e a l t e r a c i o nes numricas en e m b r i o n e s . C o n v i e n e recordar q u e las m o l a s se o r i g i n a n a partir d e u n e m b a r a z o a n o r m a l , las vellosidades corinicas c r e c e n d e m o d o a n o r m a l y c o n s t i t u y e n u n t u m o r invasivo (vase Seccin d e Ginecologa, dos t i p o s : Completa. para ms informacin). Las molas son d e

Alteraciones de los cromosomas sexuales

Son m e n o s graves q u e las alteraciones en autosomas. P r o d u c e n c o m o rasgo p r i n c i p a l i n f e r t i l i d a d , mientras q u e las autosmicas o r i g i n a n m a l f o r m a c i o n e s graves y retraso m e n t a l . Las ms frecuentes s o n : S n d r o m e de T u r n e r ( 4 5 , X). Es la nica monosoma c o m p a t i b l e c o n la v i d a . F r e c u e n c i a : 1/5.000 m u j e r e s . A u n q u e es la a n e u ploida ms h a b i t u a l en e m b r i o n e s h u m a n o s , la m a y o r p a r t e n o llega a nacer, s i e n d o la f r e c u e n c i a d e a b o r t o s espontneos d e los fetos 4 5 , X del 9 9 % .

N o c o n t i e n e feto. Las clulas t i e n e n u n c a r i o t i p o 4 6 ,

XX, siendo t o d o s los c r o m o s o m a s d e o r i g e n p a t e r n o . T o d o s los marcadores son h o m o c i g o t o s , es d e c i r , los dos c r o m o s o m a s de cada pareja son idnticos entre s. Se piensa q u e se o r i g i n a por fecundacin d e u n o v o c i t o sin ncleo. Parcial. C o n t i e n e restos d e p l a c e n t a y/o u n f e t o atrfico. Son t r i p l o i d e s , el c o n t e n i d o h a p l o i d e a d i c i o n a l p u e d e ser p a t e r n o o materno.

11

Gentica

04.
MECANISMOS MUTACIONALES
r

MIR
Las enfermedades genticas han vuelto a ser un tema preguntado en el MIR, por lo que se debe estudiar este apartado con detenimiento. Las preguntas de enfermedades genticas suelen ser bastante generales y se pueden contestar con los principios generales que se vern en este tema, aunque tambin es aconsejable estudiar las peculiaridades de algunas de ellas en la asignatura correspondiente, cuando sea indicado. (~~| n i v e l e s d e expresin gnica. rjj

Orientacin

Aspectos esenciales

U n a e n f e r m e d a d gentica es aqulla q u e a p a r e c e c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a informacin gentica i n c o rrecta, y a sea u n a m u t a c i n o u n a alteracin e n s e c u e n c i a s r e g u l a d o r a s q u e p r o d u z c a u n a variacin e n los Existen seis m e c a n i s m o s bsicos e n el o r i g e n d e las e n f e r m e d a d e s genticas: - G e n m u t a n t e n i c o (monognicas) - Polignicas (las ms f r e c u e n t e s ) - Anomalas cromosmicas - Expansin d e s e c u e n c i a s - M e c a n i s m o s d e f i c i e n t e s d e reparacin d e l A D N - Defectos del A D N m i t o c o n d r i a l

M u t a c i n es la alteracin e n la s e c u e n c i a d e l A D N . El c o n c e p t o clsico d e q u e mutacin era i g u a l a e n f e r m e d a d est e n d e s u s o e n la a c t u a l i d a d . N o se d e b e c o n f u n d i r m e c a n i s m o m u t a c i o n a l c o n t i p o d e h e r e n c i a . Las m u t a c i o n e s se c l a s i f i c a n d e d i f e r e n t e s m a n e r a s e n funcin d e c m o se o r i g i n a n y d e q u c a m b i o s producen. Mutaciones espontneas: se p r o d u c e n d e m a n e r a natural g e n e r a l m e n t e d u r a n t e la replicacin del A D N en el c i c l o celular. Mutaciones inducidas: se p r o d u c e n p o r la accin d e agentes externos (radiaciones, agentes qumicos...) (MIR 04-05, 247). Mutaciones somticas: afectan a c u a l q u i e r clulas m e n o s a los gametos, p o r e l l o n o se t r a n s m i t e n a la descendencia. Mutaciones germinales: afectan a los gametos, se t r a n s m i t e n a la d e s c e n d e n c i a . M u t a c i n puntual: afecta a u n nico nucletido. Se a s i m i l a al trmino SNP {Single phism). Nucleotide PolymorSi n o p r o d u c e c a m b i o d e aminocido (aa), se d e n o m i n a mutacin silente. Si se p r o d u c e c a m b i o d e

aa, se d e n o m i n a mutacin d e c a m b i o d e s e n t i d o . Si p r o d u c e u n codn d e parada (codn stop) p r e m a t u r o , se d e n o m i n a mutacin sin s e n t i d o . A s i m i s m o , inserciones o d e l e c i o n e s d e u n nucletido p u e d e n alterar la pauta d e lectura del g e n . O t r o s t i p o s d e m u t a c i o n e s son las ganancias (inserciones) o prdidas (deleciones) d e ms d e u n nucletido y el c a m b i o en el s e n t i d o de orientacin del A D N (inversin). M u t a c i n p o r expansin d e t r i p l e t e s ; a l g u n o s genes c o n t i e n e n u n a z o n a d e repeticin d e u n t r i p l e t e d e nucletidos d e t e r m i n a d o s . Estas r e g i o n e s son i n e s t a b l e s , p u d i e n d o e n el p r o c e s o d e replicacin d e A D N a u m e n t a r el nmero d e r e p e t i c i o n e s p o r e n c i m a d e l d e los a l e l o s n o r m a l e s y d a n d o l u g a r a e n f e r m e d a d e s . E j e m p l o s d e e n f e r m e d a d e s c u y o m e c a n i s m o m u t a c i o n a l es la expansin d e t r i p l e t e s s o n el sndrome d e l X frgil ( t r i p l e t e C C G ) , la c o r e a d e H u n t i n g t o n ( C A G ) , la a t a x i a d e F r i e d r i c h ( G A A ) y la d i s t r o f i a miotnica d e Steinert ( C T G ) . M u t a c i o n e s d e Splicing; nes flanqueantes entre afectan a exones e

LLJ

Preguntas
- MIR 04-05, 247

I RECUERDA

dii s t r o f i a , miotnica La a t a x i a d e F r i e d r i c h h ,, la c o r e a d e H u n t i n g t o n , la d

nucletidos s i t u a d o s en las r e g i o intrones.

d e S t e i n e r t y e l s n d r o m e d e l X frgil se p r o d u c e n p o r e x p a n s i n d e tripletes.

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05.
TECNOLOGIA GENTICA
r

MIR
Este tema ha irrumpido con fuerza en los ltimos aos, y por ello constituye la novedad ms destacable en los ltimos exmenes MIR. Es aconsejable estudiarlo haciendo un esfuerzo por comprender el funcionamiento de las diferentes tcnicas. No hay que tenerle miedo, porque las preguntas tratan nicamente de los conceptos de biotecnologa a un nivel bsico de conocimiento de las bases de la tcnicas y sus aplicaciones. pp] ["2] j"T"| (~4~j l i z a r , al q u e se u n e p o r c o m p l e m e n t a r i e d a d d e bases.

Orientacin

Aspectos esenciales

S o n d a s g n i c a s : f r a g m e n t o d e c i d o n u c l e i c o m o n o c a t e n a r i o c o m p l e m e n t a r i o d e o t r o q u e se q u i e r e l o c a La r e a c c c i n e n c a d e n a d e la p o l i m e r a s a (PCR) es u n a tcnica q u e p e r m i t e a m p l i f i c a r s e c u e n c i a s especficas d e A D N , l o q u e p o s i b i l i t a o b t e n e r m i l l o n e s d e c o p i a s d e u n A D N e n unas p o c a s horas. A n i m a l e s transgnicos s o n aqullos a los q u e se les ha t r a n s f e c t a d o e n sus clulas u n g e n ( h u m a n o o d e o t r a e s p e c i e ) y se les o b l i g a a e x p r e s a r l o . Los arrays d e D N A s o n m a t r i c e s d e f r a g m e n t o s d e A D N q u e p e r m i t e n v a l o r a r d e m o d o simultneo la e x p r e sin d e m i l e s d e genes. La citometra d e f l u j o es u n a tcnica q u e p e r m i t e e s t u d i a r i n d i v i d u a l m e n t e m i l e s d e clulas m a r c a d a s c o n a n t i c u e r p o s f l u o r e s c e n t e s e n p o c o s m i n u t o s y, d e ese m o d o , v a l o r a r la expresin d e m a r c a d o r e s fenotpicos c o m o CD4 y/o CD8.

("5"!

D e m a n e r a s i m p l e se podran d i v i d i r las tcnicas d e e s t u d i o gentico en dos grandes g r u p o s : la citogentica y la biologa m o l e c u l a r .

5.1. Citogentica
La citogentica e n g l o b a el e s t u d i o d e los c r o m o s o m a s . Esta tecnologa ha e v o l u c i o n a d o desde el clsico cariot i p o (visualizacin d e los c r o m o s o m a s en metafase a travs d e u n m i c r o s c o p i o ) , hasta las m o d e r n a s tcnicas d e FISH (Fluorescence In Situ Hybridization). Estas tcnicas se han u t i l i z a d o para el e s t u d i o d e aneuploidas (monosomas y trisomas) y para la determinacin d e traslocaciones cromosmicas, f u n d a m e n t a l m e n t e .

5.2. Biologa molecular

C u a n d o se requeriere una aproximacin m a y o r al e s t u d i o d e los genes (determinacin d e la secuencia gentica, anlisis d e mutaciones...), las tcnicas d e la citogentica n o a p o r t a n el g r a d o d e resolucin necesario. Se entra entonces en el mbito de la biologa m o l e c u l a r .

Reaccin en cadena de la polimerasa

La reaccin en cadena d e la p o l i m e r a s a (PCR) es la tcnica bsica d e la biologa m o l e c u l a r . Si el o b j e t i v o es el e s t u d i o d e u n d e t e r m i n a d o gen d e u n i n d i v i d u o , se necesita a m p l i f i c a r d e m a n e r a especfica el f r a g m e n t o c o n c r e t o del g e n o m a q u e interesa. Por m e d i o d e la PCR se o b t i e n e n m i l l o n e s d e copias d e ese f r a g m e n t o . Sin entrar Preguntas
- MIR 06-07, 235, 242 - MIR 05-06, 245 - MIR 04-05, 241

en d e t a l l e , se d e b e c o n o c e r los e l e m e n t o s bsicos d e una PCR: A D N problema (el A D N del i n d i v i d u o a estudio). T a q polimerasa, es la e n z i m a encargada de u n i r nucletidos para sintetizar las molculas d e A D N a partir del m o l d e del A D N del p a c i e n t e . 13

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Primers (primer

u oligonucletidos, son secuencias, d e a p r o x i m a d a m e n t e 5') y finales (primer 3') del f r a g m e n t o d e A D N q u e se q u i e r e

secuencia. En funcin d e si esa secuencia se e n c u e n t r a o n o en nuestro amplicn, la e n z i m a cortar o n o el A D N .

25 nucletidos, diseadas para ser especficas d e las zonas iniciales a m p l i f i c a r . Son necesarios, ya q u e d a n la "seal" a la T a q p o l i m e r a sa para c o m e n z a r a f u n c i o n a r . C l o r u r o magnsico ( M g C l ) , c o f a c t o r necesario para la T a q p o l i m e 2

Otras tcnicas
Blot: las tcnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte fsico (generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una molcula para su posterior estudio. En funcin de qu molcula se trate, se habla de Southern Arrays: Blot ( A D N ) , Northern Blot (ARN), Western Blot (protenas). sobre u n a s u p e r f i c i e d e n o m i n a d a c h i p , se c o l o c a n f r a g m e n -

rasa. La PCR consiste en c i c l o s d e t e m p e r a t u r a repetidos en u n nmero d e t e r m i n a d o d e veces en u n a mquina l l a m a d a t e r m o c i c l a d o r . Cada c i c l o consta d e tres fases: Desnaturalizacin, se p r o d u c e a 9 5 C, el A D N pasa a estar en f o r ma d e c a d e n a sencilla. Anillamiento, g e n e r a l m e n t e entre 54 C y 64 C, la t e m p e r a t u r a se baja para p e r m i t i r q u e los primers se u n a n especficamente a su secuencia c o m p l e m e n t a r i a sobre el A D N d e s n a t u r a l i z a d o del i n d i v i d u o . La t e m p e r a t u r a d e a n i l l a m i e n t o v i e n e d e t e r m i n a d a p o r la secuencia d e nucletidos del primer. y c o m i e n z a a generar una Elongacin, la T a q p o l i m e r a s a se u n e al A D N del p a c i e n t e en las regiones d o n d e han h i b r i d a d o los primers t u r a ptima son 72 C. El p r o d u c t o de amplificacin o b t e n i d o tras realizar la PCR (amplicn) p u e d e ser p o s t e r i o r m e n t e a n a l i z a d o p o r diferentes tcnicas. A c o n t i nuacin, se describen m u y b r e v e m e n t e algunas d e ellas. Secuenciacin d i r e c t a : consiste en la obtencin d e la secuencia n u cletido a nucletido. RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism): tras someter al a m plicn a u n a digestin enzimtica, se o b t i e n e n f r a g m e n t o s d e A D N d e d i f e r e n t e tamao. Se u t i l i z a n las d e n o m i n a d a s e n z i m a s d e restriccin; existen mltiples e n z i m a s d e restriccin, s i e n d o su accin especfica d e c a d e n a de nucletidos c o m p l e m e n t a r i a al A D N m o l d e . La t e m p e r a -

tos d e A D N c o m p l e m e n t a r i o s a los genes q u e interesa estudiar y se e n f r e n t a n c o n los del p a c i e n t e . Su m a y o r a p l i c a b i l i d a d se da en el e s t u d i o d e expresin d e genes (MIR 0 6 - 0 7 , 2 3 5 ) . Espectrometra de masas: e x p l i c a d o d e f o r m a s e n c i l l a , u n espectrmetro d e masas es u n e q u i p o en el q u e se c o n v i e r t e n las p r o tenas e n iones en estado gaseoso, para l u e g o acelerarlas en u n g r a d i e n t e d e p o t e n c i a l elctrico y, a continuacin, hacerlas pasar a travs d e u n t u b o de v a c o d e gran l o n g i t u d en " v u e l o l i b r e " , ya sin c a m p o elctrico. El t i e m p o q u e t a r d a en llegar la protena i o n i z a d a d e s d e d o n d e se p r o d u j o hasta el d e t e c t o r s i t u a d o al f i n a l d e l t u b o d e v a c o es p r o p o r c i o n a l a su masa. La s e n s i b i l i d a d d e estos sistemas p e r m i t e c a l c u l a r la masa c o n u n a resolucin i n f e r i o r al D a l t o n (la masa d e l protn), y esto es s u f i c i e n t e para d i s t i n g u i r n o slo e n tre varias protenas, s i n o tambin e n t r e d i f e r e n t e s m o d i f i c a c i o n e s p o s t r a d u c c i o n a l e s c o m o fosforilacin, a c e t i l a c i n , glicosilacin, etc. (MIR 0 4 - 0 5 , 2 4 1 ) . Citometra de flujo: p r i n c i p a l m e n t e d i r i g i d a al e s t u d i o d e molculas presentes en las m e m b r a n a s celulares, m e d i a n t e su identificacin c o n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s m a r c a d o s c o n molculas capaces d e e m i t i r f l u o r e s c e n c i a al ser excitadas c o n u n a l u z lser (MIR 0 6 - 0 7 , 242; MIR 05-06, 245).

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Gentica

06.
GENTICA DEL CNCER
r

MIR
Tema muy preguntado en las ltimas convocatorias por sus connotaciones clinicoteraputicas. Es quiz el ms importante de la asignatura. f~1 Las c l u l a s m a l i g n a s s u r g e n d e a l t e r a c i o n e s genticas.

Orientacin

Aspectos esenciales

rjfj
|~3") [~4~|

Se d e n o m i n a o n c o g n al g e n q u e , a l t e r a d o o d e s r e g u l a d o , c o d i f i c a u n a protena c a p a z d e m a l i g n i z a r la c l u l a . P u e d e haber o n c o g e n e s d o m i n a n t e s ( m a l i g n i z a n , a u n q u e la c o p i a d e su a l e l o sea n o r m a l ) y recesivos o factores supresores ( n o m a l i g n i z a n , f u n c i o n a n c o n u n a c o p i a sana). La base gentica d e la mayora d e sndromes d e cncer f a m i l i a r es la m u t a c i n e n la lnea g e r m i n a l d e u n a l e l o d e u n g e n s u p r e s o r d e t u m o r e s e inactivacin somtica d e l s e g u n d o a l e l o p o r agentes a m b i e n t a l e s . El g e n d i a n a q u e ms f r e c u e n t e m e n t e se a l t e r a e n las n e o p l a s i a s h u m a n a s es e l p 5 3 (el sndrome d e c n c e r f a m i l i a r q u e o r i g i n a se d e n o m i n a L F r a u m e n i ) . La protena p 5 3 es u n sistema d e reparacin d e d e f e c t o s e n el g e n o m a c e l u l a r . Si la reparacin se t o r n a i m p o s i b l e , p 5 3 m e d i a la a p o p t o s i s c e l u l a r .

[5] ("6~| [~7~] f&H [~g"]

Rb y p 5 3 s o n genes q u e c o d i f i c a n , p o r e l l o , la salida d e l c i c l o c e l u l a r ( o n c o g e n e s Src, Ras, H e r 2 y M y c s o n genes q u e c o d i f i c a n la e n t r a d a a l c i c l o c e l u l a r .

recesivos).

El H e r 2 es d i a n a d e d i v e r s o s frmacos u t i l i z a d o s para e l t r a t a m i e n t o d e l c n c e r d e m a m a . Bcl-2, Fas s o n g e n e s q u e c o n t r o l a n la a p o p t o s i s ; su alteracin tambin a c a b a e n cncer. Las clulas m a l i g n a s t i e n e n u n f e n o t i p o e s p e c i a l : n o se i n h i b e n p o r c o n t a c t o , p o s e e n u n a relacin ncleoc i t o p l a s m a a f a v o r d e l ncleo, n o e n v e j e c e n , se d e s d i f e r e n c i a n y e x p r e s a n sustancias q u e s i r v e n para s e g u i m i e n t o clnico.

6.1. El cncer como enfermedad gentica

La t o t a l i d a d de las clulas m a l i g n a s p r e s e n t a n algn t i p o d e alteracin gentica q u e t r a n s m i t e n a sus clulas hijas y q u e es la r e s p o n s a b l e d e l f e n o t i p o maligno.

Esta alteracin p u e d e ser t a n sutil c o m o u n a s i m p l e mutacin en u n a base e n u n nico gen (c-ras, p o r e j e m p l o ) , o ser t a n e v i d e n t e c o m o u n a poliploida (clulas c o n hasta 9 0 c r o m o s o m a s ) .

6.2. Caractersticas de las clulas de los tumores malignos

Las caractersticas biolgicas d e estas clulas q u e las d i f e r e n c i a n de las clulas n o r m a l e s s o n :

Crecimiento exagerado
(T) Preguntas Estas clulas n o e n v e j e c e n , p o r lo q u e p r o l i f e r a n c o n t i n u a m e n t e . La a u s e n c i a de e n v e j e c i m i e n t o es d e b i d a , e n t r e otras causas, a la sobreexpresin d e la e n z i m a t e l o m e r a s a , l o q u e i m p i d e q u e se a c o r t e n los telmeros d e los cromosomas.

- MIR 09-10, 211 - MIR 04-05, 231 -MIR 03-04, 1 6 1 , 2 3 7

15

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

Alteraciones celulares
Prdida d e la inhibicin p o r c o n t a c t o . Si se p o n e e n c u l t i v o clulas d i p l o i d e s , segn va a u m e n t a n d o su nmero c o n f l u y e n unas sobre otras, y llega u n m o m e n t o e n el q u e c u b r e n t o d a la s u p e r f i c i e y cesa la reproduccin c e l u l a r . A ese proceso se le llama inhibicin p o r c o n t a c t o . Las clulas transf o r m a d a s continan c r e c i e n d o p o r q u e son incapaces d e i n h i b i r su c r e c i m i e n t o , a u n q u e c u b r a n t o d a la s u p e r f i c i e . Alteracin d e m e m b r a n a . Los ganglisidos d e la m e m b r a n a c e l u l a r son d e cadena ms corta q u e los d e las clulas n o r m a l e s . La relacin ncleo-citoplasma est d e s p l a z a d a a favor d e l ncleo. Otras alteraciones bioqumicas s o n : c i t o e s q u e l e t o desagregado, sntesis d e colgeno a n o r m a l y r e s u r g i m i e n t o del f e n o t i p o fetal (desdiferenciacin). C o m o c o n s e c u e n c i a d e la desdiferenciacin, aparece la expresin de molculas tpicas d e clulas e m b r i o n a r i a s q u e p u e d e n ser u t i l i zadas c o m o m a r c a d o r e s t u m o r a l e s (Tabla 3). Su presencia n o sign i f i c a q u e exista u n t u m o r , a u n q u e a y u d a m u c h o para orientar el diagnstico y j u e g a n u n papel en el s e g u i m i e n t o (por e j . , detectar p r e c o z m e n t e u n a recidiva).

racin e n genes d e e n z i m a s proteolticas y de molculas d e adhesin c e l u l a r . En los t u m o r e s c o n alta c a p a c i d a d invasiva se h a n d e t e c t a d o niveles e l e v a d o s d e m e t a l o p r o t e i n a s a s (enzimas proteolticas), s i e n d o stas, adems, insensibles al c o n t r o l p o r sus molculas r e g u l a d o r a s : los i n h i b i d o r e s tisulares d e las m e t a l o p r o t e i n a s a s (TIMP). A s i m i s m o se ha o b s e r v a d o q u e las u n i o n e s e n t r e clulas estn d i s m i n u i d a s , p r e s e n t a n d o los t u m o r e s niveles d i s m i n u i d o s d e la molcula E-caderina (MIR 0 9 - 1 0 , 2 1 1 ) .

y transformacin celular
Se d e n o m i n a oncogn a u n gen q u e , c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a a l t e racin e n su cdigo o en su regulacin, c o d i f i c a una protena capaz d e desencadenar la transformacin m a l i g n a e n la clula p o r t a d o r a d e ese gen. U n a clula n o r m a l n o t i e n e o n c o g e n e s , t i e n e genes d e c o n t r o l d e l c i c l o c e l u l a r ; c u a n d o u n o d e estos genes se altera o se desregula, es c u a n d o pasa a d e n o m i n a r s e oncogn.

6.3. Oncogenes

MARCADOR a-fetoprotena Ca 125 Ca 19.9 Antgeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o (CEA) Antgeno prosttico especfico (PSA) B-hCG

T U M O R E S EN LOS Q U E A P A R E C E Testculo y c a r c i n o m a heptico Ovario y e n d o m e t r i o Pncreas Gastrointestinales Prstata O v a r i o y testculo

A t e n d i e n d o al m e c a n i s m o d e accin d e las protenas por ellos c o d i f i c a das, se p u e d e clasificar a estos genes e n c u a t r o g r u p o s : C o n t r o l de la entrada en el ciclo celular. La existencia d e u n a p r o tena c o d i f i c a d a p o r u n oncogn hara q u e la clula entrase e n c i c l o (y, p o r t a n t o , se d i v i d i e s e ) , sin q u e n a d i e le h u b i e s e d a d o la o r d e n para e l l o , y u n a v e z o r i g i n a d a s dos clulas hijas, volveran a m b a s a entrar e n c i c l o . Es el m e c a n i s m o p o r el q u e a c t u a b a n los p r i m e r o s o n c o g e n e s descritos, c o m o p o r e j e m p l o : SRC, RAS, HER2 y MYC. C o n t r o l de la salida del c i c l o celular. A los genes n o r m a l e s ( n o a l terados) q u e c o d i f i c a n molculas encargadas d e d e s m o n t a r la m a q u i n a r i a d e divisin c e l u l a r , c u a n d o se d e s c u b r i e r o n , se les llam a n t i o n c o g e n e s (u o n c o g e n e s recesivos). Las protenas q u e c o d i f i c a n son los factores supresores, p o r e j e m p l o , Rb y p-53. Las f o r m a s p a t o lgicas d e los factores supresores son incapaces d e i n d u c i r la salida del c i c l o c e l u l a r , mantenindose p o r e l l o activa la m a q u i n a r i a d e divisin celular. C o n t r o l de la muerte celular programada (apoptosis). A l alterarse el gen e n cuestin la clula se negara a suicidarse, c u a n d o fuera instada a e l l o , p o r haberse d e t e c t a d o c u a l q u i e r mutacin e n la m i s m a . Son genes d e este t i p o BCL-2 y FAS. Sistema de reparacin de lesiones en el A D N . Si se alteran los m e c a n i s m o s d e reparacin, es fcil q u e surjan m u t a c i o n e s e n c u a l q u i e ra d e los genes d e los tres g r u p o s estudiados a n t e r i o r m e n t e q u e , al n o ser reparadas, llevan a la e n f e r m e d a d d e m o d o rpido. Los o n c o g e n e s p u e d e n c o m p o r t a r s e d e m o d o d o m i n a n t e o recesivo: O n c o g e n e s dominantes. P r o d u c e n transformacin, a u n q u e la otra c o p i a d e l gen est sana. Suelen c o d i f i c a r f o r m a s anmalas (hiperf u n c i o n a n t e s ) d e protenas q u e i n i c i a n el c i c l o celular. F a c t o r e s supresores (oncogenes recesivos). Para q u e i n d u z c a n

Tabla 3. Principales marcadores t u m o r a l e s

Alteraciones genticas
La g r a n mayora d e las veces, la alteracin gentica es t a n g r a n d e q u e p u e d e e v i d e n c i a r s e p o r tcnicas citogenticas y p u e d e n observarse a l t e r a c i o n e s t a n t o e n el nmero c o m o e n la f o r m a d e los c r o m o s o mas. En otros casos d o n d e la alteracin es m e n o s e v i d e n t e ( m u t a c i o nes p u n t u a l e s ) es n e c e s a r i o r e c u r r i r a tcnicas d e biologa m o l e c u l a r .

Angiognesis
Las clulas t u m o r a l e s y las transformadas son capaces d e p r o d u c i r el TAF (factor de angiognesis t u m o r a l ) , q u e a l g u n o s autores c o n s i d e r a n c o m o m i e m b r o d e la f a m i l i a d e los FGF (del ingls fibroblast factor). growth D i c h o factor i n d u c e a la formacin d e vasos sanguneos, lo

q u e p e r m i t e q u e el t u m o r est b i e n v a s c u l a r i z a d o y sus clulas n o se necrosen p o r falta d e nutrientes (MIR 0 4 - 0 5 , 2 3 1 ) .

Invasividad
Metstasis
H a c e r e f e r e n c i a a la c a p a c i d a d q u e a d q u i e r e n las clulas t u m o r a l e s ,

la transformacin c e l u l a r , es p r e c i s o q u e las d o s c o p i a s d e l g e n estn a l t e r a d a s . Si e x i s t e u n a c o p i a sana, se c o m p o r t a c o m o d o m i n a n t e y la e n f e r m e d a d n o se d e s a r r o l l a . S u e l e n c o d i f i c a r p r o tenas c u y a misin es sacar a la clula d e l c i c l o c e l u l a r y pasarla a G0.

para desprenderse d e l t u m o r p r i m a r i o y m i g r a r a travs d e la c i r c u l a cin sangunea y/o linftica, d a n d o lugar a t u m o r e s s e c u n d a r i o s . En el d e s a r r o l l o d e las metstasis estn i m p l i c a d o s m e c a n i s m o s d e a l t e 16

G e n e s de factores supresores. Son genes i m p l i c a d o s en el c o n t r o l d e salida d e l c i c l o c e l u l a r . Se d e b e recordar q u e tambin se les c o n o c e c o m o antioncogenes.

Gentica

C u a n d o n o se expresan o l o h a c e n d e f o r m a i n e f i c i e n t e , d e j a n d e ejercer el c o n t r o l sobre d i c h o c i c l o , i m p i d i e n d o q u e la clula deje el c i c l o de divisin y v u e l v a a GO. Entonces, el c i c l o c e l u l a r se v u e l v e i n c o n t r o l a d o . C u a n d o existen lesiones en el A D N , p 5 3 d e t i e n e la m a q u i n a r i a d e l c i c l o celular el t i e m p o necesario para q u e el sistema d e reparacin d e l A D N repare los defectos. Si el dao d e las molculas es t a n i n t e n so q u e el sistema es i n c a p a z d e repararlo, p 5 3 se encarga d e enlazar c o n la m a q u i n a r i a d e autodestruccin c e l u l a r (apoptosis). La prdida de funcin d e p 5 3 impedir q u e una clula p u e d a reparar su A D N , c o n l o q u e ir a c u m u l a n d o m u t a c i o n e s , es decir, se ir h a c i e n d o ms anaplsica y agresiva; adems, ser i n c a p a z de autodestruirse.

La prdida d e funcin d e los factores supresores precisa la alteracin de los dos genes situados en a m b o s c r o m o s o m a s homlogos. Existen sujetos heterocigotos q u e heredan d e sus p r o g e n i t o r e s u n c r o m o s o m a c o n u n a c o p i a alterada (oncogn recesivo) y o t r o c o n u n a c o p i a sana. Este ltimo se c o m p o r t a d e m o d o d o m i n a n t e , p o r lo q u e n o m a n i f e s tarn la e n f e r m e d a d . En estos sujetos es p r o b a b l e q u e , segn a v a n z a n los aos, a l g u n a d e sus clulas pierda o m u t e la c o p i a del gen sano y pase a tener, p o r t a n t o , dos o n c o g e n e s . Este t i p o d e m e c a n i s m o d e oncognesis aparece, g e n e r a l m e n t e , en personas d e ms d e 5 0 aos, s i e n d o el m e c a n i s m o d e gnesis ms f r e c u e n t e del cncer h e r e d i t a r i o (MIR 03-04, 161). La situacin d e h e t e r o c i g o t o se producir en las f a m i l i a s p o r t a d o r a s

6.4. Herencia del cncer

El cncer n o se hereda segn los postulados clsicos de la herencia m e n d e l i a n a . La patologa oncolgica q u e se va a e n c o n t r a r en la prct i c a mdica es d e o r i g e n a d q u i r i d o , a u n q u e p u e d e n existir situaciones c o n u n a predisposicin gentica. El caso m e j o r e s t u d i a d o d e herencia de cncer es el d e l cncer d e c o l o n , d o n d e se ha c o m p r o b a d o q u e , adems del gen p r e d i s p o n e n t e , es necesaria una serie d e m u t a c i o n e s en otros genes q u e t i e n e n lugar a l o largo d e la v i d a , s i g u i e n d o las leyes del azar. La nica d i f e r e n c i a entre u n sujeto q u e hereda el gen p r e d i s p o n e n t e y o t r o sano es q u e , en el p r i m e r o , el c a m i n o q u e t i e n e q u e realizar u n a clula para llegar a ser m a l i g n a es ms c o r t o .

d e m u t a c i o n e s en estos genes y en ellas habr u n a alta i n c i d e n c i a d e t u m o r e s . El m e c a n i s m o d e h e r e n c i a , a u n q u e a p a r e n t e m e n t e a m b i e n t e (mutgenos qumicos, r a d i a c i o n e s , etc.). El sndrome de Li F r a u m e n i es el sndrome d e cncer f a m i l i a r m e j o r c o n o c i d o y se d e b e a la h e r e n c i a , en h e t e r o c i g o s i s , d e u n a c o p i a a l t e r a d a d e l gen d e p 5 3 (el ms frecuentemente ga tumoral (siendo humana) alterado en patolos i t u a d o e n el b r a z o c o r t o d e l c r o m o s o m a 1 7 de partes blandas), pudiendo dominante, en r e a l i d a d es r e c e s i v o , p e r o m o d i f i c a d o p o r la i n f l u e n c i a d e l

(Cr1 7 p ) . Se trata d e f a m i l i a s d o n d e son m u y f r e c u e n t e s los t u m o r e s el tumor ms tpico el sarcoma padecer un m i s m o i n d i v i d u o varios tumores diferentes a lo largo de la v i d a . Los t u m o r e s q u e p a d e c e n c o n m a y o r f r e c u e n c i a s o n los d e c o l o n , m a m a y piel (MIR 03-04, 2 3 7 ) .

17

Gentica

07.
GLOSARIO

MIR
Se debe prestar atencin a este tema para dominar los conceptos fundamentales que pueden aparecen en las preguntas de gentica, incluso preguntados directamente, y para poder entender la asignatura en su totalidad | ~ T ~ 1 [~2~| D i f e r e n c i a s e n t r e h e t e r o g e n e i d a d gentica d e locus C o m p r e n s i n d e l c o n c e p t o d e imprinting d e los genes. y de alelo.

Aspectos esenciales

c o m o c o n s e c u e n c i a d e fenmenos m o d i f i c a d o r e s d e la expresin

Alelos: f o r m a s alternativas d e un g e n . Aneuploida: alteracin en el nmero d e c r o m o s o m a s d e u n i n d i v i d u o o clula, p o r la q u e su nmero d e c r o m o somas n o es mltiplo e x a c t o del c o n t e n i d o h a p l o i d e . Anticodn: secuencia d e tres nucletidos p e r t e n e c i e n t e a la molcula d e A R N t y q u e es c o m p l e m e n t a r i a a los c o d o n e s del A R N m segn las n o r m a s del cdigo gentico. Autosoma: c r o m o s o m a q u e n o i n t e r v i e n e en la determinacin del sexo. Cariotipo: disposicin o r d e n a d a d e m a y o r a m e n o r tamao d e los c r o m o s o m a s d e u n i n d i v i d u o , v i s u a l i z a d o s a partir d e clulas en metafase. C o d n : secuencia d e tres nucletidos q u e c o d i f i c a para u n aminocido o para u n a seal d e parada (codn en la transcripcin del A R N m . C r o m a t i n a : c o m p l e j o f o r m a d o p o r A D N y protenas. Es la f o r m a o r g a n i z a t i v a q u e a d o p t a el A D N en las clulas eucariotas. Su u n i d a d f u n d a m e n t a l es el n u c l e o s o m a (histona + 2 0 0 pares d e bases d e A D N ) . C r o m o s o m a : molcula d e A D N , protenas y A R N q u e c o n t i e n e la informacin gentica d e u n a m a n e r a l i n e a l . Es p o s i b l e v i s u a l i z a r l o d u r a n t e la mitosis y la meiosis. Epigentica: c i e n c i a q u e estudia la secuencia d e metilacin d e los genes, i m p l i c a d a en los procesos d e expresin de los m i s m o s . Exn: s e g m e n t o d e A D N d e u n gen q u e se transcribe a A R N m y se t r a d u c e a protena. Expresividad: g r a d o en q u e se expresa u n f e n o t i p o para u n g e n o t i p o d e t e r m i n a d o . Fenocopia: rasgo fenotpico o r i g i n a d o p o r causas n o genticas, pero q u e p u e d e ser igual a u n f e n o t i p o d e o r i g e n gentico. La f e n o c o p i a n o es h e r e d a b l e . Por e j e m p l o , la catarata congnita en u n t e r c i o d e los casos es d e causa gentica, pero tambin p u e d e n existir f e n o c o p i a s p o r causa infecciosa, c o m o el virus d e la rubola. Fenotipo: las caractersticas observables de u n o r g a n i s m o . G e n : secuencia d e A D N q u e c o d i f i c a u n polipptido. U n i d a d fsica f u n d a m e n t a l d e la h e r e n c i a . Preguntas
MIR 06-07, 244

stop)

G e n o m a : dotacin gentica caracterstica d e u n a especie o i n d i v i d u o . G e n o t i p o : c o n j u n t o de los alelos (variante c o n c r e t a d e cada gen) q u e c o n t i e n e u n i n d i v i d u o .

18

Gentica

Haplotipo: g r u p o de genes q u e se h e r e d a n j u n t o s . Heterogeneidad gentica: u n a m i s m a e n f e r m e d a d p u e d e tener d i f e r e n tes causas genticas (Tabla 4 ) . Se d i v i d e e n : Heterogeneidad gentica de locus, m u t a c i o n e s en diferentes genes p r o d u c e n la m i s m a e n f e r m e d a d . Heterogeneidad gentica de alelo, m u t a c i o n e s diferentes en u n mismo gen.

distintos si se h e r e d a n del p a d r e o de la m a d r e (sndrome P r a d e r - W i l l i / sndrome d e A n g e l m a n ) . E N F E R M E D A D E S C O N IMPRINTING

PATERNO Ataxia espinocerebelosa Corea de Huntington Neurofibromatosistlpo 1 Sndrome de Prader-Willi MATERNO

Distrofia miotnica Neurofibromatosistlpo 2 Sndrome d e A n g e l m a n

Albinismo Ataxia telanglectasia Atrofia medular espinal del adulto Enfermedad granulomatosa crnica Inmunodeficiencia c o m b i n a d a grave Retinitis pigmentaria Sndrome de Ehlers-Danlos Sordera Tabla 4. Enfermedades con heterogeneidad gentica

Tabla 5. Enfermedades con imprinting

Intrn: secuencia de A D N de los genes q u e es e l i m i n a d a en el A R N m m a d u r o y n o se traduce a protena.

RECUERDA

y n o dice nada.

El intrn es muy

"intronvertido"

Ligamiento o d e s e q u i l i b r i o de ligamiento: situacin en la q u e dos g e Heterocigoto: i n d i v i d u o q u e para u n d e t e r m i n a d o gen c o n t i e n e dos alelos (o variantes) distintas. H o m o c i g o t o : i n d i v i d u o q u e p a r a u n d e t e r m i n a d o g e n c o n t i e n e dos a l e l o s idnticos. M o s a i c i s m o : c o e x i s t e n c i a e n u n i n d i v i d u o de dos cargas genticas Imprinting: situacin en q u e la expresin de u n gen es d i f e r e n t e si el d i f e r e n t e s p r o c e d e n t e s de u n m i s m o c i g o t o . P e n e t r a n c i a : proporcin d e i n d i v i d u o s q u e , t e n i e n d o u n d e t e r m i n a d o g e n o t i p o , lo e x p r e s a n (MIR 06-07, 2 4 4 ) . Existen e n f e r m e d a d e s de imprinting de imprinting p a t e r n o (corea de H u n t i n g t o n ) y Pleiotropa: u n a mutacin a f e c t a en u n m i s m o i n d i v i d u o a d i f e r e n t e s caracteres. m a t e r n o (distrofia miotnica de Steinert). A s i m i s m o , m u gen se hereda del p a d r e o de la m a d r e (Tabla 5). Estn i m p l i c a d o s p r o cesos de metilacin. nes t i e n d e n a h e r e d a r s e j u n t o s . A m a y o r cercana e n t r e genes, m a y o r p o s i b i l i d a d de l i g a m i e n t o . Locus: l u g a r q u e o c u p a u n gen en el c r o m o s o m a .

t a c i o n e s en u n m i s m o gen o r i g i n a n dos c u a d r o s clnicos t o t a l m e n t e

BIBLIOGRAFA

Gentica
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