Abstrak: Tujuan dari penelitian ini adalah utnuk menguji posaconazol yaitu antifungi spektrum luas yang menghambat

biosintesis ergosterol,bekerja sama dalam sintesis b-1,3 glukan sebuah agen penghambat kaspofungin atau menghambat kalsiuneurin FK506 sebagai pengobatan infeksi Candida albicans pada manusia. Meskipun pengobatan terbaru untuk Candidiasis jarang efektif, ketersediaan antifungi armamentarium tidak dapat menjadi langkah pencegahan peningkatan isidensi resisten obat. Pengembangan dari kombinasi obat atau antifungi baru perlu dilakukan untuk mencegah munculnya resistensi. Kombinasu terapi digunakan untuk mengobati pasien dengan HIV, kanker, atau tuberkulosis, dan yang sangat membutuhkan pengobatan dari infeksi cryptococal meningitis dan C. Albicans. Penelitian kami dilaporkan untuk mendemonstrasikan posaconazol secara in vitro bekerja sama dengan caspofungin atau FK506 dalam pengobatan atau kasus resistensi infeksi C. Albicans. Selain itu, kombinasi ini juga menunjukan secara in vivo mengobati C. Albican strain SC5314 dan turunananya echinocandin-resistant mutants, yang mengandung mutasi S645Y dalam CaFks1 sehingga dipercaya dapat menjadi pilihan antifungi yang baik di masa depan. Pendahuluan Candida albicansis yaitu spesies Candida yang menyebabkan infeksi dalam aliran darah ( candidemia), sariawan di mukosa mulut, dan infeksi jamur vagina (calderone,2002 and Brown 2012). Candidemia sering memberikan mortalitas tinggu terutama ketika penundaan terapi dengan antifungi (Morrell, 2005). Peningkatan infeksi Candida sebagaian terjadi pada beberapa pasien immunocompromise dan penggunaan antibiotik spektrum luas. Golongan azol, echinocandin, amfoterisin B dan flukotosin adalah antifungi pilihan untuk infeksi candida. Meskipun begitu, implementasi obat-obat ini dan antifungi lain tidak dapat mencegah resistensi obat. Kombinasi dari obat-obatan tersebut atau pengembangan antifungi baru sangat penting untuk terapi saat ini dan masa depan. Posaconazol menghambat lanosterol 14a-dimetilase yang dibutuhkan untuk biosintesis ergosterol dan merupakan triazol terbaru dengan spektrum luas untuk melawan Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Zygomycetes, dermatofita, dan fungi patogen lain (Dolton, 2012). Caspofungin menghambat sintesis b-1,3 glucan dan merupakan kelas terbaru dari antifungi dengan profil keamaanan yang sangat bagus (Ngai, 2011). FK506 (tacrolimus) adalah imunosupressan untuk transplantasi organ yang memiliki target mamalia dan kalsineurin fungi (Steinbach, 2007 dan Chen 2010). Resistensi obat pada strain C.albican dimiliki banyak pada pasien yang terisolasi (Pfaller, 2012). Contohnys, White et al. Melaporkan 17 kasus berseri dari pasien HIV yang diisolasi yang berhubungan dengan resistensi azol . resistensi tersebut juga berkorelasi dengan peningkatan level mRNA dari ERG11, CDR1, dan gen MDR1 di C.albican (White, 1997). Garcia-Effron et al. mengisolasi C.albicans yang resistensi echinocandin berasosiasi dengan mutasi FKS1 sintesis b-1,3 glukan (Garcia, 2009). Resisten echinocandin memiliki sebuah titik pada 2mg/ml untuk caspofungin dan 0,5mg/ml untuk micafungin dan anidulafungin. Meski begitu, pendektan untuk terapi inifeksi dengan resistensi obat seperti sia-sia atau pasien akan meneriam racun polyene antifungi. Kombinasi terapi, yang dikenal juga sebagai cicktail terapi atau High Active Antiretroviral Therapy (HAART), pertama digunakan untuk menghambat replikasi virus HIV dengan beberapa mekanisme (Hammer, 1996; Calliendo, 1994; Markowitz, 1995), dan sekarang merupakan pendekatan paling sukses untuk menangani penyakit infeksi. Sementara itu, sangat mungkin kombinasi obat dengan

mekanisme berbeda seperti posaconazol, caspofungin, dan FK506 dapat digunakan untuk infeksi C.albicans. Telah diungkapkan jika posaconazol penggunaan tunggal dalam dosis 2,5 mg/kg dapat mengurangi kolonisasi C.albicans pada jaringan ginjal dalam hewan coba tikus yang di desain immunokompromis (Andes, 2005). Antara posaconazol secara in vivo dengan antifungi lain dapat melawan C.albicans atau kasus resistensi beum jelas. Dalam studi ini kami mengetes efikasi potensial posaconazol ketika dikombinasikan dengan caspofungin atau FK506 dalam pengobatan infeksi C.albicans sistemik pada hewan coba. Kami mendapatkan bahwa posaconazol secara in vitro bekerjasama dengan keduanya. Meski kombinasi ini belum ditemukan dalam uji in vivo dalam kasus resistensi obat yang berat, mereka efektif dalam melawan C.albicans SC5314-turunan echinocandin-mutan YC734 resisten dan tipe ganas dari SC5314 hasil isolasi parenteral.

Calderone RA (2002) Candida and Candidiasis (Chapter 1: Introduction and historical perspectives): p.313. American Society for Microbiology, Washington, DC. 2. Brown GD, Denning DW, Gow NA, Levitz SM, Netea MG, et al. (2012) Hidden killers: human fungal infections. Sci Transl Med 4: 165rv113. 3. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH (2005) Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 49: 36403645. 4. Dolton MJ, Ray JE, Marriott D, McLachlan AJ (2012) Posaconazole exposureresponse relationship: evaluating the utility of therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother 56: 28062813. 5. Ngai AL, Bourque MR, Lupinacci RJ, Strohmaier KM, Kartsonis NA (2011) Overview of safety experience with caspofungin in clinical trials conducted over the first 15 years: a brief report. Int J Antimicrob Agents 38: 540544. 6. Steinbach WJ, Reedy JL, Cramer RA, Jr., Perfect JR, Heitman J (2007) Harnessing calcineurin as a novel anti-infective agent against invasive fungal infections. Nat Rev Microbiol 5: 418430. 7. Chen YL, Kozubowski L, Cardenas ME, Heitman J (2010) On the roles of

calcineurin in fungal growth and pathogenesis. Curr Fungal Infect Rep 4: 244 255. 8. Pfaller MA (2012) Antifungal drug resistance: mechanisms, epidemiology, and consequences for treatment. Am J Med 125: S313. 9. White TC, Pfaller MA, Rinaldi MG, Smith J, Redding SW (1997) Stable azole drug resistance associated with a substrain ofCandida albicansfrom an HIVinfected patient. Oral Dis 3 Suppl 1: S102109. 10. White TC (1997) Increased mRNA levels ofERG16, CDR,andMDR1correlate with increases in azole resistance inCandida albicansisolates from a patient infected with human immunodeficiency virus. Antimicrob Agents Chemother 41: 14821487. 11. Garcia-Effron G, Park S, Perlin DS (2009) Correlating echinocandin MIC and kinetic inhibition of fks1 mutant glucan synthases for Candida albicans: implications for interpretive breakpoints. Antimicrob Agents Chemother 53: 112122. 12. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD, Gundacker H, Schooley RT, et al. (1996) A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. AIDS Clinical Trials Group Study 175 Study Team. N Engl J Med 335: 1081 1090. 13. Caliendo AM, Hirsch MS (1994) Combination therapy for infection due to human immunodeficiency virus type 1. Clin Infect Dis 18: 516524. 14. Markowitz M, Saag M, Powderly WG, Hurley AM, Hsu A, et al. (1995) A preliminary study of ritonavir, an inhibitor of HIV-1 protease, to treat HIV-1 infection. N Engl J Med 333: 15341539. 15. Andes D, Marchillo K, Conklin R, K