Bioquimica Metabolica

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Alberto Gmez Esteban
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ndice de contenidos
Metabolismo de hidratos de carbono.
Leccin 1. Digestin y absorcin de hidratos de carbono_________________4 Leccin 2. Gluclisis y descarboxilacin oxidativa_______________________8 Leccin 3. Ciclo del cido ctrico y reacciones anaplerticas______________22 Leccin 4. Gluconeognesis_______________________________________29 Leccin 5. Va de las pentosas fosfato_______________________________38 Leccin 6. Metabolismo del glucgeno_______________________________48 Leccin 7. Metabolismo de otros hidratos de carbono___________________60
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Bloque 1 Metabolismo de hidratos de carbono

Leccin 1. Digestin y absorcin de hidratos de carbono_________________4 Leccin 2. Gluclisis y descarboxilacin oxidativa_______________________8 Leccin 3. Ciclo del cido ctrico y reacciones anaplerticas______________22 Leccin 4. Gluconeognesis_______________________________________29 Leccin 5. Va de las pentosas fosfato_______________________________38 Leccin 6. Metabolismo del glucgeno_______________________________48 Leccin 7. Metabolismo de otros hidratos de carbono___________________60
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Leccin 1 Digestin y absorcin de hidratos de carbono

Generalidades
El organismo slo puede absorber monosacridos por lo tanto, todos los hidratos de carbono ingeridos han de ser transformados en monosacridos a lo largo del tracto gastrointestinal. Los hidratos de carbono en una dieta normal constituyen desde un 50% en pases desarrollados a un 80% en pases subdesarrollados. Se recomienda en una dieta sana que representen entre el 50-60% de las caloras ingeridas. No debemos tomar mas de un 60% ya que representa riesgo de obesidad, pero tampoco menos del 50% ya que entonces promovera el metabolismo de lpidos y protenas para obtener energa, siendo especialmente peligrosa la degradacin de protenas ya que no disponemos de stas como reserva energtica. Los hidratos de carbono mas abundantes en una dieta normal son polisacridos, fundamentalmente el almidn, que es el polisacrido de reserva fundamental en vegetales, siendo tambin el hidrato de carbono mas saludable, al tener una digestin lenta. Es mejor ingerir polisacridos que monosacridos ya que los polisacridos son de absorcin lenta y aumentan el nivel de glucosa en sangre gradualmente, esto es especialmente adecuado, ya que al mismo tiempo que la concentracin de glucosa aumenta, tambin lo hacen las hormonas promotoras de su metabolismo, que conviene que aumenten a un ritmo lento. En segundo lugar tras el almidn, tenemos a la sacarosa, que es un compuesto importante de la dieta (se trata del azcar comn de bollera), tambin es importante la lactosa presente en leche y derivados lcteos, y despus ya en menores cantidades azucares libres como glucosa y fructosa, y el resto son minoritarios. La fibra (celulosa) tambin es un polisacrido, que se encuentra en vegetales, y arrastra residuos del tracto digestivo, aumenta el volumen de las heces y favorece su eliminacin, por tanto es fundamental ingerir una pequea cantidad de fibra en la dieta (unos 15g)
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Los hidratos de carbono se digieren por un tipo de enzimas que se denominan glucosidasas, que hidrolizan enlaces glucosdicos. Tenemos dos tipos de glucosidasas: -amilasas. Son enzimas producidas fundamentalmente por las glndulas salivares y el pncreas. Existen dos tipos fundamentales, segn su rgano de produccin: Salivares. Actan en la boca Pncreas. Actan en el intestino delgado, el cual es el rgano mejor diseado para la digestin y absorcin de nutrientes. La mayor parte de la digestin se produce en el duodeno y el yeyuno, mientras que la absorcin se producir fundamentalmente en yeyuno e ileon. El intestino tiene una gran superficie y longitud que lo capacitan para una ptima digestin de nutrientes. Las -amilasas hidrolizan enlaces (14) entre glucosas siempre que no pertenezcan a un extremo de la molcula, de forma que por ejemplo no estn capacitadas para digerir disacridos. Oligosacaridasas. Las oligosacaridasas son enzimas producidas por las clulas del epitelio intestinal, actan en la superficie de estas clulas y son enzimas totalmente especficas para un oligosacrido concreto. Las ms importantes son las disacaridasas.
Digestin de polisacridos: el almidn

Si ingerimos almidn, la digestin comenzara en la boca, de forma muy incompleta debido a las -amilasas de la saliva, y posteriormente las pancreticas en el intestino, originndose maltosas (G-G) y maltotriosas (GG-G). Tambin se originarn -dextrinas, o dextrinas lmite, es decir, estructuras de ramificaciones cortas, como producto de actuacin de las amilasas. Por tanto quedaran estos tres compuestos como resultado de la hidrlisis del almidn por parte de las -amilasas. Estas enzimas ya no pueden digerir nada ms. Una vez llega al intestino delgado, comienzan a actuar las oligosacaridasas, que no actan solo en el lumen intestinal, sino en la superficie del epitelio. Las oligosacaridasas principales son la maltasa, que transforma la maltosa y la maltotriosa en glucosa libre. Otra oligosacaridasa es la dextrinasa (o isomaltasa) que digiere la dextrina lmite en glucosa. Tambin existe una oligosacaridasa especfica que es la sacarasa que degrada la sacarosa en glucosa y fructosa, y por ultimo la lactasa, que degrada la lactosa en glucosa y galactosa. Los principales productos que nos encontraremos en el intestino delgado sern por tanto glucosa, en menor cantidad fructosa y galactosa, y minoritariamente otros oligosacridos. Para que se absorba la glucosa es preciso que pase la membrana luminal al enterocito, y despus la membrana basal a la sangre. Esto requiere un Alberto Gmez Esteban 6
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transportador de membrana al ser muy polar, el transportador ser de naturaleza proteica los cuales en general se llaman GLUT (transportador de glucosa). Hay diversos GLUT de los que se conocen unos 7 en diversas abundancias dependiendo del tejido. El trasporte por medio de GLUT es pasivo. A mitad de la digestin en el intestino disponemos de mucha glucosa en el intestino, por lo que el transporte por la membrana luminal ser a favor de gradiente y por tanto pasivo al enterocito por medio de un transportador GLUT , pero en los momentos iniciales y finales de la digestin, el transporte puede ser activo por baja concentracin de glucosa, para ese tipo de transporte se requieren bombas. En la membrana basal del enterocito disponemos de una bomba de Na-K. Esto permite que el nivel de sodio en el enterocito sea menor que en la membrana luminal, por lo que esta diferencia de concentracin se aprovecha introduciendo sodio a favor de gradiente en el enterocito, liberndose energa aprovechada para introducir glucosa en contra de gradiente. En general los transportadores que llevan a cabo esta actividad se conocen como SLG.
La bomba de Na+/K+ saca 3 Na+ fuera de la clula en contra de gradiente e introduce 2 K+ tambin en contra de gradiente con gasto de ATP.
Una vez se ha introducido la glucosa, el enterocito metaboliza parte de esa glucosa gracias a su metabolismo activo, realizando la fermentacin lctica, metabolizando esa glucosa en cido lctico, enviando a plasma sanguneo tanto glucosa como lactato. El paso a plasma de la glucosa siempre es pasivo, debido a que los rganos captan la glucosa de forma muy activa, de manera que utilizamos un transportador GLUT. Una vez que la glucosa llega a plasma es recogida fundamentalmente por el hgado, el cual recibe esta glucosa, as como la mayor parte de los otros monosacridos producto de la digestin, y almacena parte de esa glucosa como glucgeno, parte la utiliza en su propio metabolismo a travs de gluclisis, y parte la enva a plasma para que llegue al resto de los tejidos. La gluclisis heptica comienza cuando ha realizado ya las otras dos actividades. El nivel de glucosa [G] en sangre ha de ser de unos 90-120 mg/100mL, esto se conoce como homeostasis glucdica. Esta concentracin despus de comer puede aumentar hasta casi el doble, lo cual se evita debido a que el hgado reabsorbe el exceso de glucosa. Las hormonas que favorecen la absorcin de glucosa es la insulina, y aquella que favorece la liberacin de glucosa es el glucagn. El glucgeno disponible en el hgado se agota aproximadamente tras 1 da de ayuno, y cuando se termina, el hgado metaboliza glucosa a partir de otros metabolitos, por lo que el hgado es el encargado de mantener la homeostasis glucdica tanto en caso de hiperglucemia como hipoglucemia. Alberto Gmez Esteban 7
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La digestin y absorcin de hidratos de carbono suele tener pocas alteraciones a excepcin de cuando falta alguna enzima. Normalmente son poco frecuentes, pero en ocasiones en la edad adulta ocurre la deficiencia de lactasa. Intolerancia a la lactosa. La lactasa de los individuos afectados, tras el nacimiento y en la edad infantil es abundante, pero existe deficiencia de lactasa en la edad adulta. Esto produce una patologa: la intolerancia a la lactosa, que se traduce a que cuando la lactosa llega a las porciones medias del intestino, no es degradada y llega sin digerir al final de yeyuno e ileon, aumentando el nivel de lactosa, acumulndose, y aumentando la presin osmtica, retenindose lquido en el intestino , drenndose en ocasiones del plasma y ocasionando diarreas y deshidratacin general. La lactosa en esta patologa tambin es degradada de forma anaerobia por medio de bacterias en las porciones finales del intestino delgado e intestino grueso, producindose cidos y gases, lo que aumenta el movimiento intestinal, ocasionando malestar, calambres y dolores, quedando daada la mucosa, de la cual depende la produccin y absorcin de polisacaridasas, pudindose daar de forma irreversible la digestin de hidratos de carbono. Como ya se ha mencionado debemos ingerir entre el 50-60% de hidratos de carbono en la dieta. Un exceso provoca obesidad, ya que si el hgado almacena glucgeno en exceso de glucosa, en hgado y msculo esqueltico. En exceso de glucgeno el hgado genera lpidos de forma ilimitada, lo que causa la obesidad que a su vez provoca varios daos colaterales. Tambin otro problema son las caries. El defecto de hidratos de carbono tambin es perjudicial, ya que las clulas comienzan a degradar lpidos que originan productos txicos como acetona y cuerpos cetnicos que provocan dao en todo el organismo. Tambin se produce la degradacin de protenas musculares y del plasma, lo que causa variadas patologas.
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Leccin 2 Gluclisis y descarboxilacin oxidativa

Generalidades
La ruta principal del catabolismo de la glucosa es la gluclisis, la cual es una va metablica que se produce en todas las clulas, es totalmente anaerobia, y consiste en la transformacin de una molcula de glucosa en dos molculas de piruvato. La gluclisis por si misma no necesita oxigeno, pero cuando la clula dispone de oxigeno, las dos molculas de piruvato obtenidas no son el punto final del catabolismo de la glucosa sino que pasan a ser dos molculas de Acetil CoA, las cuales ingresan en el ciclo del cido ctrico, y se lleva a cabo la respiracin celular. Si la clula no dispone de oxigeno, el piruvato se transformar en lactato siguiendo la va metablica de la fermentacin lctica. A la gluclisis que se lleva a cabo en disposicin de oxigeno (es decir, en la que el piruvato ingresar ms adelante en la respiracin celular) se denomina gluclisis aerobia a pesar de no requerir oxigeno, ya que los pasos siguientes si que lo requieren. A la gluclisis que se lleva a cabo en ausencia de oxigeno se denomina fermentacin lctica o gluclisis anaerobia. La gluclisis tiene lugar totalmente en el citosol, y adems precisa magnesio para todas las reacciones, y transcurre siempre a travs de intermediarios fosforilados, lo que facilita que no puedan atravesar membranas (debido a que el grupo fosfato polariza las molculas) y dichos intermediarios se localicen en el citosol. Al ser un proceso catablico, la principal funcin de la gluclisis es generar ATP, pero su funcin secundaria es generar algunos metabolitos para otras rutas. Consta de dos fases: 1. Fase I preparatoria. No se produce energa, sino que de hecho se consume. 2. Fase II. Se genera energa y poder reductor. En la gluclisis partimos de glucosa, la cual tiene que entrar dentro de las clulas a travs de un transportador pasivo de tipo GLUT. Los transportadores ms importantes son dos GLUT 2. Se encuentra fundamentalmente en hgado. No es dependiente de insulina.
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GLUT 4. Est presente en muchos tipos de clulas pero especialmente en msculo y en tejido adiposo. Es muy importante ya que para ser sintetizado correctamente es dependiente de insulina.
Gluclisis
Fase I o preparatoria
Una vez tenemos la glucosa dentro de la clula, da comienzo la gluclisis. 1. La primera reaccin, la cual es irreversible, consiste en la fosforilacin de la glucosa, en la que pasamos de glucosa a glucosa-6-fosfato. Esta reaccin requiere de energa aportada por ATP, y la enzima es la hexoquinasa glucoquinasa. Esta es la primera enzima irreversible de la gluclisis.
2. La siguiente reaccin es una reaccin de isomerizacin, en la que la glucosa-6-P (G6P) se isomeriza en fructosa-6-fosfato (F6P). Esta reaccin de isomerizacin fosfoglucoisomerasa. la lleva a cabo la enzima
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3. La siguiente reaccin es muy similar a la primera en el sentido de que es una fosforilacin, en la cual la fructosa-6-fosfato se transforma en fructosa-1,6-bisfosfato (F-2,6-BP). Requiere energa en forma de ATP y requiere de la enzima fosfofructoquinasa, que es la segunda enzima irreversible de la glucolisis.
4. El paso siguiente de la reaccin es una rotura reversible de la molcula para dar lugar a dos estructuras. La fructosa-1,6-bisfosfato se escinde en dos molculas: dihidroxiacetona-fosfato (DHAP) y gliceraldehido3-fosfato (G3P). Esta rotura se conoce como aldolisis o rotura aldlica por lo que la enzima ser la fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa.
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5. El ltimo paso de la fase preparatoria ser una isomerizacin, en la que la molcula de DHAP se transforma en una molcula de G3P. La enzima participante ser la triosa fosfato isomerasa. Este ltimo paso se da ya que la clula slo puede utilizar G3P en la gluclisis,
. Aqu concluye la fase I preparatoria. Balance energtico. En esta fase de la gluclisis se consumen dos molculas de ATP (-2ATP). Balance material. En la fase preparatoria de la gluclisis partiendo de una molcula de glucosa, obtenemos 2 molculas de G3P.
Fase II
En esta fase partimos de dos molculas de G3P, 1. En el paso 1 se d la reaccin ms compleja en cuanto a mecanismo de toda la gluclisis. Se oxida el grupo aldehdo del G3P mediante una fosforilacin, dando lugar a 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG). En este paso se utiliza NAD+, obteniendo poder reductor en forma de NADH+H+, de forma que pasamos de un grupo aldehdo a un grupo cido COO fosforilado, requiriendo para ello un fosfato inorgnico. La enzima que cataliza la reaccin es la G3P-deshidrogenasa.
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2. En el paso siguiente se defosforila el 1,3-BPG dando lugar al 3fosfoglicerato (3PG). En este paso se genera ATP al desfosforilarse el grupo carboxilo en una reaccin que desprende energa. La enzima que cataliza esta reaccin reversible es la fosfoglicerato-quinasa.
3. La siguiente reaccin es la de cambio de posicin del fosfato restante, por tanto pasamos de 3PG a 2-fosfoglicerato (2PG). La enzima que cataliza esta reaccin es la fosfoglicerato-mutasa.
4. El paso siguiente es tambin reversible de formacin de un compuesto de fosfato en la cual pasamos de 2PG a fosfoenolpiruvato (PEP). Es un cambio enlico, siendo la enzima encargada de la reaccin de deshidratacin es la enolasa.
5. Por ltimo se rompe el enlace fosfato del C2. El paso final es por tanto el paso de PEP a piruvato (PIR). La enzima que cataliza esta reaccin, a pesar de ser irreversible se denomina piruvato-quinasa por analoga con las que actuaban en pasos anteriores. Esta rotura desprende energa lo cual la sntesis de ATP
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Balance energtico. En esta fase de la gluclisis se obtienen 4 ATP por fosforilacin a nivel de sustrato, as como dos molculas de NADH que por fosforilacin oxidativa daran lugar a: 4 ATP si la lanzadera es la de glicerol-fosfato 6 ATP si la lanzadera es la de malato-aspartato
Es decir, el balance energtico de esta fase es de +8/10 ATP dependiendo de la lanzadera que acte. Balance material. Partiendo de dos molculas de G3P obtenemos dos molculas de piruvato.
Balance energtico total de la gluclisis. +6/8 molculas de ATP. Balance material total de la gluclisis. 1 molcula de glucosa 2 molculas de piruvato.
Regulacin enzimtica de la gluclisis

Todas las reacciones metablicas se regulan en las enzimas que catalizan reacciones irreversibles. En esta va metablica las enzimas importantes son la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa, y la piruvato-quinasa. Dentro de estas enzimas, a pesar de que normalmente suele ser ms importante la que cataliza la primera etapa, en este caso particular, la ms importante sera la fosfofructoquinasa. Esto se debe a que la hexoquinasa (la primera enzima de la reaccin) no es especfica de la gluclisis. Siempre que la clula dispone de energa en forma de ATP la gluclisis se bloquea. Las enzimas se pueden regular tanto en su cantidad como en su actividad.
La actividad de una enzima se regula rpidamente, por lo que el control de la actividad de una enzima se denomina control a corto plazo, al ser inmediato, pero tambin podemos controlar la cantidad de una enzima, lo cual es lento, llamndose control a largo plazo.
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La hexoquinasa en el organismo se encuentra en forma de isoenzimas, tenemos cuatro isoenzimas importantes: Hexoquinasa I, II y III. Se encuentran en todos los tejidos. Tienen mucha afinidad por la glucosa, teniendo una baja Km. No son especficas para glucosa. Su inhibidor ms potente es su producto directo, la Glucosa-6-fosfato. Hexoquinasa IV glucoquinasa. Se encuentra especficamente en el hgado. Tiene una baja afinidad por glucosa y es especfica para la glucosa. No es sensible a la Glucosa-6-P, pero si es inducible a largo plazo por insulina (su cantidad aumenta en presencia de insulina). Si representamos la actividad de estas enzimas (velocidad relativa) frente a la concentracin normal de glucosa en plasma (100 mg/100mL 5,3 mM), nos dar esta grfica.
Esta grfica explica el comportamiento del hgado frente a la glucosa: cuando las concentraciones de glucosa son bajas, toda ella se destina al resto de tejidos del cuerpo, que la captarn gracias a la alta afinidad de de las HQ I, II y III, en cambio cuando sube la concentracin de glucosa, la HQ IV fosforila la glucosa presente en plasma para que ingrese al hgado.
La fosfofructoquinasa (PFK-1) es una enzima alostrica, cuyos principales inhibidores son: El ATP, ya que la finalidad de esta ruta es la produccin energtica, en gran presencia de ATP, esta enzima se inhibe. Nivel alto de citrato [Citrato], que inhibe esta enzima, ya que se relaciona con alta actividad metablica.
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Los cidos grasos de cadena larga tambin inhiben esta enzima ya que indican que la clula esta bien abastecida. Sus activadores son: AMP y ADP que indican bajo nivel energtico. El activador ms potente de esta enzima es la fructosa-2,6-bisfosfato. Esto se debe a que cuando el nivel de fructosa-6-P es muy alto, una parte de esta fructosa se desva a fructosa-2,6-bisfosfato, lo que origina que acte otra fosfofructoquinasa II (PFK-2). Esta reaccin es reversible por otra enzima que es la F-2,6-bisfosfatasa. El hecho de que sea un activador se debe a que cuando hay fructosa-2,6-bisfosfato, disponemos de mucha fructosa-6-fosfato que debemos metabolizar.
Tenemos en el organismo dos tipos de hormonas: Hormonas liposolubles. Que atraviesan fcilmente las membranas celulares, entran en la clula, y a travs de un receptor citoslico, modifican la sntesis de protenas. Fundamentalmente son esteroideas. Hormonas hidrosolubles. Son la mayor parte de las hormonas. No pueden atravesar la membrana, pero han de ejercer un efecto intracelular. Estas hormonas tienen su receptor proteico en la membrana, y cuando interaccionan con el, modifican la actividad de alguna enzima de la membrana. La mayora de las hormonas modifican la actividad de la adenilato-ciclasa. Aunque existen hormonas que disminuyen la actividad de esta enzima, la mayora la aumentan. Esta enzima sintetiza la transformacin de ATP en AMPc, el cual activa la protena kinasa A (PK A) la cual a travs de la fosforilacin de enzimas modifica la actividad metablica. Al ser tan potente el AMPc debe ser degradado rpidamente por la fosfodiesterasa.
Las enzimas PFK-2 y F-2,6-bisfosfatasa se encuentran en la misma cadena proteica. sta enzima se puede fosforilar o no (interconvertible o modificada por regulacin covalente), y al estar en la misma cadena, cuando se fosforilan o defosforilan, lo hacen a la vez ambas. La fosforilacin de esta cadena proteica la lleva a cabo PK A, y la defosforilacin la protena fosfatasa 1 (PP1). El glucagn y la insulina son fundamentales para regular el metabolismo de hidratos de carbono. El glucagn potencia rutas catablicas a excepcin del metabolismo de glucosa, por lo que se denomina hormona hiperglucemiante.
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La insulina es caractersticamente anablica a excepcin del anabolismo de glucosa, por lo que es hipoglucemiante. El glucagn aumenta los niveles de AMPc, activando PK A, y en esta ruta metablica fosforilando ambas enzimas. En esta va metablica PFK 2 fosforilada es inactiva, y F-2,6-bisfosfatasa fosforilada es activa, por lo tanto el glucagn activara la F-2,6-bisfosfatasa, e inhibira a su vez PFK 2, por lo que bajaran los niveles de F-2,6-bisfosfato, y disminuira el metabolismo de glucosa. La insulina es antagonista del glucagn y disminuye el nivel de AMPc, produciendo el efecto contrario al antes descrito, es decir, defosforilando ambas enzimas, y promoviendo la activacin de PFK 2 e inactivacin de F-2,6BPasa.
El ltimo control de la gluclisis se encuentra en la piruvato-quinasa (PQ). sta se trata de una enzima alostrica, cuyos principales activadores son: Fosfoenolpiruvato (PEP). Su sustrato directo. Fructosa-1,6-bisfosfato. Al tener altos niveles de esta molcula, se indica que se ha pasado el control de la fosfofructoquinasa , y se ha de proseguir la gluclisis hasta el final. Sus principales inhibidores son: Piruvato. Se trata de su producto, y una concentracin elevada indican alto nivel metablico. ATP. Indica buena disponibilidad energtica, por lo que no es necesario catabolizar ms glucosa. Esta enzima se regula tambin covalentemente por la accin de insulina y glucagn. El glucagn siempre activa la fosforilacin de enzimas, por lo que si inhibe el catabolismo de glucosa la PQ fosforilada ser inactiva, y la PQ defosforilada sera activa.
Gluclisis anaerobia
Cuando la clula no dispone de oxgeno, el piruvato generado en la gluclisis es transformado en lactato para regenerar las coenzimas de NAD+ que haban sido gastadas en el paso Glucosa2piras como para librarse del lactato.
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La enzima encargada de catalizar la reaccin 2pir2lac se trata de la lactato-deshidrogenasa. En la gluclisis aerobia generaba 6-8 ATP entre la fosforilacin a nivel de sustrato y la fosforilacin oxidativa, pero la gluclisis anaerobia al no realizar la fosforilacin oxidativa, genera nicamente los 2 ATP generados por fosforilacin a nivel de sustrato. La gluclisis anaerobia es mucho mas rpida (del orden de 18 veces ms rpida) que la gluclisis aerobia, debido a que el paso 2pir 2laces mucho ms rpido que la continuacin de la gluclisis aerobia. Ambas rutas generan energa a una velocidad similar, pero la gluclisis anaerobia consume mucha ms glucosa. Esto se conoce como Efecto Pasteures decir, en condiciones de ausencia de oxigeno, una clula anaerobia facultativa consume glucosa 18 veces ms rpido que disponiendo de oxgeno. Las clulas que llevan a cabo esta va metablica son aquellas que no dispongan de mitocondrias (eritrocitos) y aquellas que no dispongan de oxgeno. La velocidad de la gluclisis anaerobia se justifica tambin ya que al no llevarse a cabo el ciclo del cido ctrico, no se produce citrato que es inhibidor de la fosfofructoquinasa. La mayor actividad de esta enzima aumenta lgicamente la velocidad de la gluclisis anaerobia. El balance energtico de la fermentacin lctica es de +2 ATP que son los fosforilados en la gluclisis a nivel de sustrato.
Gluclisis aerobia: Descarboxilacin oxidativa

La gluclisis aerobia contina con la descarboxilacin oxidativa del piruvato en el que se da la siguiente reaccin simplificada:
Esta reaccin es totalmente irreversible y dependiente de oxgeno, ya que se va a producir en la mitocondria, tras el ingreso del piruvato en la matriz mitocondrial.
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Se trata de una reaccin de gran complejidad catalizada por un complejo multienzimtico (asociacin no covalente de varias enzimas) que se conoce como complejo multienzimtico piruvato deshidrogenasa, el cual es el ms importante dentro de la clula. Est formado por tres enzimas importantes, y son necesarias 5 coenzimas para su funcionamiento: Piruvato descarboxilasa piruvato deshidrogenasa (E1) Pirofosfato de tiamina (TPP) Dihidrolipoil transacetilasa (E2) cido lipoico Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3) FAD Adems se precisan dos coenzimas libres que son: CoA (CoA-SH) NAD+ En condiciones normales disponemos de dos enzimas reguladoras que son: Piruvato deshidrogenasa (PDH) quinasa PDH fosfatasa 1. El pirvico una vez ingresa en la mitocondria se descarboxila, y el resto que queda del piruvato se une al complejo E1-TPP
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2. En el paso siguiente recuperamos la primera enzima (E1-TPP), y la segunda enzima, unida a cido lipoico (dispone de un puente disulfuro) rompe su puente disulfuro, y uno de los azufres queda unido al resto del cido pirvico descarboxilado.
3. En el siguiente paso entra la CoA que arranca el resto del pirvico, quedando unida a l (Acetil CoA) y liberndose el complejo E2-lipoico con el puente disulfuro roto.
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4. El ltimo paso de la descarboxilacin oxidativa consiste en la recuperacin del puente disulfuro oxidado (S-S) debido a que el complejo E3-FAD se reduce, y por ltimo para recuperarlo, se reduce NAD+ libre a NADH+H+.
Balance energtico. En la descarboxilacin oxidativa se generan 2 NADH+H+, por lo que al encontrarnos dentro de la mitocondria generaremos 3 ATP por cada NADH El balance energtico de la descarboxilacin oxidativa del piruvato es de +6 ATP. Balance material. En la descarboxilacin oxidativa se genera una molcula de Acetil CoA por cada molcula de piruvato. A partir de esta reaccin, el Acetil CoA no se puede volver a transformar en glucosa, como s poda hacerlo en cambio el piruvato. Del Acetil CoA podemos formar reversiblemente cidos grasos, aminocidos y cuerpos cetnicos, e irreversiblemente colesterol.
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Regulacin enzimtica de la descarboxilacin oxidativa

El complejo multienzimtico piruvato deshidrogenasa se inhibe de forma competitiva, es decir, sus inhibidores deben ser anlogos estructurales a sus sustratos. Sus inhibidores son por tanto: NADH+H+. Por su semejanza al NAD+ Acetil CoA Tambin el complejo multienzimtico puede estar fosforilado o no estarlo. En este paso el PDH fosforilado es inactivo y es formado por la PDH-quinasa, y el PDH defosforilado es la forma activa y est catalizado por la PDHfosfatasa. A su vez, las enzimas PDH-quinasa y PDH-fosfatasa son tambin reguladas alostricamente: PDH-quinasa Activadores. NADH, Acetil CoA, ATP
PDH-fosfatasa Activadores. Insulina
Los siguientes cocientes indican un alto rendimiento metablico que inhibe el complejo PDH, fosforilndolo:
ATP AcetilCoA NADH , , ADP CoA SH NAD +
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Leccin 3 Ciclo del cido ctrico y reacciones anaplerticas

Generalidades
El ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs es el ltimo paso del catabolismo de glucosa o en general de todos los catabolismos de los dems principios inmediatos, y es donde todos convergen. Tiene las siguientes caractersticas: Transcurre con intermediarios libres (no fosforilados) Es intramitocondrial Es totalmente dependiente de oxgeno, as como magnesio en muchas de sus reacciones. Su finalidad principal es producir energa, pero tambin aporta metabolitos para otras rutas metablicas de una manera mucho ms llamativa que cualquier otra va metablica. El ciclo del cido ctrico consiste en resumen en la conversin de una molcula de Acetil CoA en dos molculas de CO2
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Reacciones del ciclo de Krebs

1. Partimos del oxalacetato, que va a reaccionar con Acetil CoA. sta es una reaccin irreversible (la primera del ciclo totalmente irreversible) en la que se libera la CoA y el resto se une al oxalacetato, formndose citrato. La enzima que cataliza esta reaccin es la citrato sintasa.
2. La siguiente reaccin es la isomerizacin del citrato. El citrato se convierte en isocitrato a travs de dos reacciones: En la primera se pierde agua para dar un cido intermediario de escasa importancia (cis-aconitato). En la segunda reaccin el agua se reincorpora a la molcula en otra posicin a la original formndose el isocitrato. La enzima que cataliza ambas reacciones es la aconitasa
. 3. El siguiente paso es la oxidacin y descarboxilacin del isocitrato. No se produce a la vez: En primer lugar se oxida utilizndose como coenzima NAD+ que se reduce a NADH+H+, dndose un intermediario poco importante (oxalsuccinato). En segundo lugar perdemos una molcula de CO2. La molcula resultante es el -cetoglutarato.
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La reaccin es catalizada por la isocitrato-deshidrogenasa, que es la segunda enzima irreversible del ciclo de Krebs.
4. La siguiente reaccin es muy similar que la descarboxilacin oxidativa del piruvato. En ella el -cetoglutarato se descarboxila, reducindose una molcula de NAD+ a NADH+H+, y liberndose una molcula de CO2. Esta descarboxilacin la produce el complejo multienzimtico cetoglutarato-deshidrogenasa. La molcula resultante es succinilCoA. Esta es una reaccin irreversible.
5. El succinilCoA es rico energticamente, por lo que se rompe el enlace que une el succinato con la CoA, liberndose CoA-SH y formndose GTP. La molcula resultante es evidentemente succinato. La enzima que acta es la succinilCoA-sintetasa. Antes de este paso podamos distinguir los carbonos procedentes del AcetilCoA, pero a partir de ste paso ya no nos es posible hacerlo.
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6. La siguiente reaccin es la deshidrogenacin del succinato, actuando como coenzima FAD que se reduce a FADH2, y liberndose fumarato. La enzima que acta es la succinato-deshidrogenasa.
7. En la siguiente reaccin se incorpora una molcula de agua y pasamos del fumarato al malato. La enzima que acta es la fumarasa.
8. La ltima reaccin del ciclo es la oxidacin del malato en la que pasamos al compuesto inicial: el oxalacetato. Acta la coenzima NAD+ reducindose a NADH+H+ y acta la enzima malato-deshidrogenasa.
Balance energtico. Obtendremos +12 ATP por cada molcula de Acetil CoA, y +24 ATP por cada molcula de glucosa. +1 GTP +1 ATP 3 NADH+H+ +9 ATP 1 FADH2 +2 ATP
Balance material. Partiendo de una molcula de Acetil CoA, obtenemos dos molculas de CO2 y regeneramos el oxalacetato.
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Visin general del ciclo del cido ctrico
Regulacin de las enzimas del ciclo del cido ctrico

Debido a que la principal funcin del ciclo de Krebs es producir energa, tendr una importante regulacin a ese nivel. Tambin tiene una importante funcin de produccin de metabolitos para otras vas, por tanto cuando la clula esta surtida de ambas cosas, el ciclo de Krebs se detendr. El ciclo del cido ctrico es totalmente aerobio, aunque en sus reacciones no intervenga oxigeno externo, pero este es requerido para regenerar las coenzimas deshidrogenasas, por tanto la presencia de estas enzimas tambin es fundamental. Los metabolitos que fundamentalmente se producen a partir del ciclo de Krebs son cidos grasos y lpidos. A partir del citrato. -cetoglutarato. Genera cido glutmico. Succinil CoA. Produce grupos porfirnicos. La regulacin se da fundamentalmente en enzimas irreversibles:
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La citrato sintasa es una enzima que tiene dos inhibidores competitivos (anlogos estructurales). Citrato. Estructuralmente es similar al oxalacetato. Succinil CoA. Es anloga estructural de la Acetil CoA. Desde el punto de vista energtico, tiene los siguientes inhibidores alostricos: ATP. Indica que la clula dispone de un nivel adecuado de energa.
La isocitrato-deshidrogenasa es tambin una enzima alostrica, la cual estar inhibida por los siguientes compuestos: ATP NADH+H+. Los activadores de esta enzima sern lgicamente los siguientes: ADP NAD+
El complejo multienzimtico -cetoglutarato deshidrogenasa tiene tambin control alostrico de inhibicin llevado a cabo por las siguientes molculas: ATP y NADH+H+ Succinil CoA. Es el producto de esta enzima, y por tanto la inhibe.
Algunas reacciones del ciclo de Krebs forman metabolitos destinados a otras rutas los cuales si no se reponen, se detiene el ciclo. Estos metabolitos se regeneran en las llamadas reacciones anaplerticas, o reacciones de relleno. El ciclo de Krebs se inicia con oxalacetato y Acetil CoA. Normalmente los niveles de Acetil CoA son mucho ms elevados que los de oxalacetato. Normalmente en periodos de ayuno generamos glucosa a costa de disminuir los niveles de oxalacetato, por lo que la descompensacin ser mucho ms llamativa, por lo tanto, el metabolismo que ms importancia tiene reponer, es el oxalacetato. Las reacciones anaplerticas destinadas a la reposicin del oxalacetato son las siguientes:
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1. Carboxilacin del piruvato. Se produce en las mitocondrias y es totalmente irreversible, y requiere energa en forma de ATP. Es catalizada por la piruvato carboxilasa. Las carboxilasas requieren biotina para funcionar, por lo que esta enzima es totalmente dependiente de biotina. Esta enzima es alostrica y su activador es el Acetil CoA, ya que esta transformacin se requiere en niveles muy descompensados oxalacetato/Acetil CoA
2. Carboxilacin del fosfoenolpiruvato. Transforma fosfoenolpiruvato en oxalacetato. Requiere una carboxilacin y una defosforilacin, y al ser el PEP un compuesto rico en energa, aprovecha la energia liberada en la rotura de su grupo fosfato para llevar a cabo la descarboxilacin, y para sintetizar una molcula de GTP. Est catalizada por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 3. Carboxilacin y reduccin del piruvato. Transforma el piruvato en malato. Requiere un agente reductor que es el NADPH+H+, que se oxida a NADP+. Esta reaccin est catalizada por la enzima mlica
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Leccin 4 Gluconeognesis
Generalidades
La gluconeognesis es la ruta metablica de sntesis de glucosa a partir de metabolitos que no son hidratos de carbono. (Al contrario de como es habitual en el organismo: la obtencin de glucosa a partir del glucgeno). Normalmente metabolizamos diariamente unos 160g de glucosa, de los cuales el cerebro utiliza unos 120g. Esto indica que el sistema nervioso es totalmente dependiente de glucosa para su metabolismo. La glucosa que podemos obtener del glucgeno almacenado del hgado puede ser de unos 190g, y de los fluidos generales, unos 15-20g. Por lo tanto en periodos de ayuno prolongados es necesario sintetizar glucosa, por lo que la gluconeognesis es absolutamente necesaria. La gluconeognesis se lleva a cabo casi exclusivamente en el hgado y en menor cantidad, en la corteza renal. Otros tejidos pueden llevarla a cabo, pero en escasa cantidad y no puede ser liberada en sangre. La glucosa es generada fundamentalmente a partir de: Metabolitos. Piruvato, lactato e intermediarios del ciclo de Krebs. Aminocidos. Todos a excepcin de lisina y leucina. Los ms importantes generadores de glucosa son la alanina y la glutamina. Lpidos. Se sintetiza a partir del glicerol.
Gluconeognesis piruvato-glucosa
La gluconeognesis a partir de piruvato se produce fundamentalmente en el citosol, aunque es precisa la colaboracin de la mitocondria. En principio la gluconeognesis es el reverso de la gluclisis, lo que ocurre en todas las reacciones reversibles de la gluclisis, las cuales sern exactamente iguales en la gluconeognesis, pero en sentido contrario. En las etapas irreversibles de la gluclisis, necesitaremos otras enzimas, por tanto las diferencias entre gluclisis y gluconeognesis son el sentido de las reacciones, y los pasos irreversibles. Las enzimas de los pasos irreversibles de la gluclisis eran la piruvatoquinasa, fosfofructoquinasa y hexoquinasa.
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1. Paso de piruvato a fosfoenolpiruvato. Es la reaccin ms compleja de esta va metablica y consta de 4 pasos: El piruvato atraviesa la membrana mitocondrial por un transportador, y dentro de la mitocondria se transforma en oxalacetato. Para este paso necesitamos CO2 y ATP. Adems la enzima, piruvato carboxilasa, como estudibamos en el tema anterior requiere biotina para funcionar.
El oxalacetato carece de transportadores para llegar al citosol, por lo que necesitamos la transformacin oxalacetatomalato, para lo que necesitaremos poder reductor en forma de NADH+H+, que pasar a NAD+. Esta reaccin es inversa a la que se produce en el ciclo de Krebs y se cataliza por la enzima malatodeshidrogenasa (mitocondrial).
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El malato en el citosol se vuelve a transformar en oxalacetato por la isoenzima de la malato-deshidrogenasa (citoslica).
El oxalacetato se descarboxila y se transforma en fosfoenolpiruvato, lo que requiere energa en forma de GTP, y libera CO2. La enzima encargada de catalizar esta reaccin es la fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa.
Balance energtico. En esta primera reaccin irreversible existe consumicin de -2 ATP (-2 GTP) 2. Paso de Fructosa-1,6-bisfosfatoFructosa-6-fosfato. Se trata simplemente de una hidrlisis de la F-1,6-bisfosfato en F6P, la cual requiere una molcula de agua y libera un fosfato inorgnico. La enzima encargada de esta hidrlisis es la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
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3. Paso de Glucosa-6-fosfatoGlucosa. Es similar a la reaccin anterior, ya que es una hidrlisis del fosfato presente en el C6 de la glucosa, requiere agua y libera un fosfato inorgnico. La enzima ser la glucosa6-fosfatasa. Este paso ocurre slo en hgado y corteza renal.
En los pasos intermedios se consumen -2 ATP y 2 NADH+2H+. Balance energtico. En la gluconeognesis a partir de piruvato se consumen directamente -12 ATP.
Siempre se genera menos energa en una ruta catablica que la que se gasta en la ruta anablica inversa.
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Regulacin de la gluconeognesis piruvatoglucosa

Su regulacin es la inversa de la gluclisis. Si una ruta esta muy activa, la otra apenas se produce, y a la inversa.
La piruvato carboxilasa tiene control alostrico, y los siguientes compuestos la activan: Acetil CoA La fosfoenolpiruvato-carboxilasa se ve regulada hormonalmente a largo plazo (en su cantidad): El glucagn aumenta su cantidad La insulina disminuye su cantidad La F-1,6-bisfosfatasa se regula alostricamente de forma inversa a la fosfofructoquinasa: Sus activadores son los siguientes: ATP Citrato cidos grasos Y sus inhibidores son: AMP y ADP F-2,6-bisfosfato Tambin se ve regulada a largo plazo, de forma similar a la fosfoenolpiruvato carboxilasa (el glucagn la aumenta, la insulina la disminuye). La glucosa-6-fosfatasa se activa o inhibe en funcin de su nivel de sustrato (no es un regulador alostrico ni de ningn otro tipo). El nivel alto de Glucosa-6-fosfato [G6P] activa esta enzima.
A las reacciones que son irreversibles en una va metablica, y en su va inversa, y vienen catalizadas por enzimas diferentes son denominadas ciclos de sustrato
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Es lgico pensar que si una va se produce, su inversa estar inactiva, pero resulta llamativo que cuando se esta llevando a cabo la gluclisis, tambin se produce una pequea cantidad de gluconeognesis.
Glucolisis : F 6 P + ATP F 1,6 BP + ADP Gluconeognesis : F 1,6 BP + H 2 O F 6 P + Pi

Es posible apreciar en este paso de la gluconeognesis por piruvato que si bien los pasos glucolticos requieren energa, los pasos inversos en la gluconeognesis no generan la misma cantidad de energa.
Estos ciclos en principio fueron llamados ciclos ftiles, ya que se pensaba que no tenan sentido metablico, pero pronto se demostr que esto tena una gran ventaja metablica. La energa perdida en la diferencia entre catabolismo y anabolismo, se disipa en forma de calor, que es necesario fisiolgicamente. Tambin los ciclos de sustrato aumentan enormemente la sensibilidad a los efectores alostricos, al encontrarse presentes en mayor cantidad dichos efectores al renovarse por gluconeognesis
Gluconeognesis lactato-glucosa
El lactato se genera en la fermentacin lctica en aquellos tejidos que disponen de poco oxigeno (msculo en ejercicio anaerobio, corteza renal, eritrocitos ). En esos tejidos (el clsico ejemplo es el msculo esqueltico), cuando no se dispone de oxigeno, la nica forma de eliminar el piruvato es transformndolo en lactato, que es enviado a sangre y recogido por el hgado que tiene un sistema mitocondrial muy activo, por lo que lo transforma en piruvato, el cual es convertido en glucosa por la gluconeognesis del piruvato. Dicha glucosa es liberada a sangre y recogida por el msculo que reinicia el ciclo. Esto se conoce como ciclo de Cori.
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La actividad lctico-pirvico viene catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa. En humanos se encuentra en forma de 5 isoenzimas, las cuales tienen 4 cadenas proteicas: LDH 1. Tiene 4 cadenas que se denominan H4, y es caracterstica del msculo cardiaco. Realiza la transformacin preferente lactatopiruvato LDH 5. Sus cuatro cadenas se denominan M4, y es caracterstica de msculo esqueltico. Realiza preferentemente la transformacin piruvatolactato LDH 2,3 y 4. Se encuentran en el resto de tejidos LDH 2. Sus 4 cadenas son H3M LDH 3. Sus 4 cadenas son H2M2 LDH 4. Sus 4 cadenas son HM3
El hgado tiene una mezcla de todas estas LDH por lo que puede realizar la transformacin en cualquier sentido.
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Gluconeognesis por otros sustratos

Aminocidos
Alanina
La alanina es liberada fundamentalmente por el msculo esqueltico a plasma. La gluconeognesis de la alanina se realiza principalmente para eliminar deshechos txicos resultantes del metabolismo de aminocidos. Este metabolismo tiene como resultado un ion amonio, muy txico, por lo que debe ser transportado al hgado en forma de alanina. La alanina se genera en el msculo al introducir un grupo amino resultante del metabolismo de aminocidos (ionizado a amonio) a una molcula de piruvato, liberndose dicha alanina a plasma, hasta llegar al hgado, donde es reconvertida en piruvato liberando un ion amonio, que es eliminado en hgado. El piruvato sigue su ruta habitual de gluconeognesis y es liberado a plasma, donde es recogido por el msculo esqueltico de nuevo. Este se denomina ciclo de glucosa-alanina, es un mecanismo minoritario de gluconeognesis, pero su importancia es cualitativa debido a que el ion amonio liberado en el metabolismo de aminocidos no se puede liberar a plasma ya que es tremendamente txico, por lo que este ciclo sirve para eliminar iones amonio resultantes del metabolismo de aminocidos en el msculo esqueltico.
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Glutamina
La glutamina es liberada por muchos tejidos. Este metabolismo tambin esta destinado a eliminar el grupo amino resultante del metabolismo de aminocidos envindolo al hgado y en este caso tambin al rin (de donde proviene la mayor parte de gluconeognesis renal) La glutamina pasa a la mitocondria con un transportador, donde libera su grupo amida y se transforma en glutmico, que libera su grupo amino, convirtindose en alfa-cetoglutarato (alfa-KG) donde siguiendo el ciclo de Krebs se transforma en oxalacetato, el cual se transforma en malato para salir de la mitocondria, una vez fuera se reconvierte en oxalacetato y sigue la gluconeognesis piruvato-glucosa habitual. Una vez se transforma en glucosa, sta es liberada a plasma donde es recogida por cualquier tejido que la necesite.
Lpidos
Glicerol
El glicerol procede de lpidos compuestos, habitualmente triacilglicridos (TG) los cuales pueden desdoblarse en cidos grasos y glicerol. El tejido adiposo es la mayor reserva de TG del organismo. El glicerol liberado es captado por el hgado, donde es fosforilado en el citosol con coste energtico en forma de ATP, reaccin catalizada por la glicerol quinasa. En este estado (glicerol-3-fosfato) es oxidado (con ganancia de poder reductor en forma de NADH+H+) a DHAP, reaccin catalizada por la glicerol-3P-deshidrogenasa. Para el siguiente paso es preciso multiplicar las cantidades por dos. Una de las dos molculas de DHAP se desdobla en G3P, y ambas molculas (DHAP+G3P) se unen en una molcula de Fructosa-1,6-bisfosfato, donde continua la gluconeognesis por la ruta habitual, hasta que la glucosa es liberada a sangre para que la recojan los tejidos que la necesiten.
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Leccin 5 Va de las pentosas fosfato

Generalidades
Es una va metablica secundaria pero imprescindible del metabolismo de la glucosa cuya principal funcin es generar poder reductor (en forma de NADPH+H+). Tiene otra funcin secundaria que es producir pentosas fosfato (fundamentalmente ribosa-5-fosfato, a partir de la cual formamos numerosos nucletidos y coenzimas). Otra funcin es la interconversin de monosacridos fosfato. Tambin la veremos como una ruta del catabolismo de la glucosa, asi como para eliminar pentosas. Es la va multifuncional por excelencia del organismo, y se especializa en funcin de las necesidades de la clula.
El NADPH+H+ es un agente reductor necesario para biosntesis reductoras, siendo las biosntesis reductoras por excelencia las sntesis de lpidos (fundamentalmente cidos grasos y colesterol). Tambin es fundamental para mantener el glutatin reducido. El glutatin es un pptido presente en todas las clulas del organismo, y est formado por la secuencia -Glu-Cys-Gly (gamma -glutamil-Lcisteinilglicina) y gracias a la capacidad de la cistena para formar puentes disulfuro puede actuar como agente reductor cuando esta reducido, siendo uno de los ms importantes reductores del organismo. En la clula evita entre otras cosas que los lpidos de membrana se oxiden, as como reducir el Fe2+ de la hemoglobina.
Cuando disponemos de glutatin oxidado, el encargado de reducirlo es el NADPH, que aporta los dos hidrgenos encargados de volver a formar el grupo sulfidrilo (tiol). La enzima encargada de esta reduccin es la 39 Alberto Gmez Esteban glutatin-reductasa .
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La va de las pentosas se produce totalmente en el citosol, todas las clulas la producen en pequeas cantidades, pero mayoritariamente se realiza en clulas que tengan que mantener una membrana muy estable, es decir, eritrocitos, debido a que realizan mltiples transportes a travs de membrana. Tiene dos ramas, la rama oxidativa y la rama no oxidativa
Rama oxidativa
Es irreversible y se produce el poder reductor de la via, as como la primera pentosa fosfato. 1. Comenzamos a partir de glucosa-6-fosfato, que se oxidar al 6fosfogluconato--lactona oxidando su grupo aldehdo. La enzima encargada de la catlisis de esta reaccin es la G6P-deshidrogenasa. En este paso ganamos poder reductor en forma de NADPH+H+.
2. El 6-fosfogluconato--lactona es inestable, por lo que se hidroliza formando 6-fosfogluconato. La enzima encargada de esta reaccin es la lactonasa
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3. El 6-fosfogluconato se oxida a ribulosa-5-fosfato (una cetosa). La enzima encargada de esta reaccin es la 6-fosfogluconatodeshidrogenasa. Se genera poder reductor en forma de NADPH+H+.
Balance material de la rama oxidativa: G6P Ribulosa-5-fosfato Balance energtico de la rama oxidativa: G6P 2 NADPH+H+ Al ser irreversible esta fase es la que controla toda la va metablica, fundamentalmente la primera enzima, la G6P-deshidrogenasa. La G6P-deshidrogenasa se inhibe competitivamente por el NADPH+H+.
Una dieta muy rica en hidratos de carbono favorece la sntesis de lpidos al ser estos mas fciles de almacenar que el glucgeno, y por tanto aumentar la va metablica de las pentosas fosfato, y con ello, la cantidad de G6P-DHasa, y de NADPH+H+. Esta regulacin viene mediada por la insulina.
Rama no oxidativa
Tiene como funcin la interconversin de unos monosacridos fosfato en otros, y es una va reversible. Siempre se sigue el mismo patrn: Una cetosa se convierte en una aldosa y viceversa; para ello la cetosa cede carbonos y la aldosa acepta esos carbonos. Estas reacciones son catalizadas por: Si la cesin y aceptacin es de dos carbonos, la enzima ser la transcetolasa (enzima dependiente de TPP) Si la cesin y aceptacin es de tres carbonos, la enzima ser la transaldolasa.
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Fase de conexin
Para que comience esta fase necesitamos una cetosa y una aldosa. No es posible usar la ribulosa-5-fosfato directamente, pero para iniciar esta va, convertimos la ribulosa-5-P en xilulosa-5-fosfato, una cetosa, reaccin catalizada por la epimerasa. Tambin es posible transformar la ribulosa-5-P en ribosa-5-fosfato, una aldosa. Reaccin catalizada por la isomerasa. Por tanto partimos de esta ruta con xilulosa-5-P y ribosa-5-P. Esta fase de transformacin de la ribulosa-5-P se denomina fase de conexin.
1. Reaccionan xilulosa-5-P (cetosa) + ribosa-5-P (aldosa), reaccin que dar lugar a: Xilulosa-5-fosfato Gliceraldehido-3-fosfato (G3P) Ribosa-5-fosfato Sedoheptulosa-7-fosfato Esta reaccin es catalizada por la transcetolsasa (TPP).
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2. Reaccionan el G3P + sedoheptulosa-7-P dando lugar a dos compuestos: Sedoheptulosa-7-fosfato Eritrosa-4-fosfato Gliceraldehido-3-fosfato Fructosa-6-fosfato (producto final) Esta reaccin esta catalizada por la transaldolasa
3. En este paso disponemos de eritrosa-4-P que reacciona con otra xilulosa-5-P (convertida de ribulosa-5-P de manera similar a como ocurra en la fase de conexin), dando lugar a: Xilulosa-5-fosfato Gliceraldehido-3-fosfato Eritrosa-4-fosfato Fructosa-6-fosfato (producto final)
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Esta reaccin esta catalizada por la transcetolasa
Balance material de estas va metablica es: Ribosa-5-P + 2 Xilulosa-5-P 2 F6P + G3P 3 Ribulosa-5-P 2 F6P + G3P Si bien esta fase produce tanto ribosa-5-P como poder reductor, es cierto que las necesidades del organismo suelen ser de ms poder reductor que de ribosa, por tanto para ello el cuerpo dispone del siguiente sistema cclico, partiendo de 6 molculas de G6P: Rama oxidativa. Partimos de 6 G6P 6 ribulosa-5-P. En cuanto a poder reductor generamos 12 NADPH+H+.
Rama no oxidativa. Partiendo de los metabolitos generados en la fase anterior, se daran las siguientes reacciones:
1. 6 ribulosa-5-P 4 xilulosa-5-P + 2 ribosa-5-P 2. 4 xilulosa-5-P + 2 ribosa-5-P 4 F6P + 2 G3P
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Gluconeognesis. Partiendo de metabolitos generados en la rama no oxidativa, se realizan las siguientes reacciones: 1. 2 G3P F6P 2. 5 F6P 5 G6P Es decir, a partir de aqu, y habiendo partido de G6P obtenemos el siguiente balance neto, tanto a nivel energtico como material: 6 G6P 12 NADPH+H+ + 5 G6P Para continuar el ciclo nicamente tendramos que aportar una molcula de G6P para continuar produciendo poder reductor. Esta modalidad es denominada ciclo de las pentosas-fosfato.
Visin general del ciclo de las pentosas fosfato
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El balance neto de esta va metablica, es que con una molcula de glucosa (aportada en el ultimo paso), se generan 12 molculas de NADPH+H+ y 6 molculas de CO2.
Tambin hay ocasiones en las que requerimos tanto NADPH+H+ como ATP para realizar la sntesis de lpidos. En ese caso la ruta metablica no sera cclica, sino que combinara la va de las pentosas fosfato para producir el potencial reductor con la gluclisis para generar la energa en forma de ATP. Fase oxidativa. Partimos de 3 G6P 3 ribulosa-5-P. Generamos un poder reductor de 6 NADPH+H+. Fase no oxidativa. Los metabolitos obtenidos en la fase anterior siguen la ruta no oxidativa habitual 2 xilulosa-5-P + 1 ribosa-5-P 2 F6P + 1 G3P
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Gluclisis. En este paso partimos de los metabolitos de la fase anterior para degradarlos siguiendo los pasos habituales de la gluclisis. 2 F6P 2 DHAP + 2 G3P 5 G3P 5 Pir 5 Acetil CoA. En el paso 5 G3P -> 5 Pir, se generarn 10 molculas de ATP as como poder reductor para realizar fosforilacin oxidativa y sumar molculas de ATP. El Acetil CoA generado en la ltima fase servir como sustrato para comenzar a sintetizar lpidos.
Existe otra modalidad de la va de las pentosas fosfato menos frecuente que se da en clulas en divisin. Estas clulas requerirn ms ribosa-5-fosfato que NADPH:
Lo normal es que la clula demande mucho mas poder reductor que ribosa-5-P. En caso de no disponer de poder reductor se produce estrs oxidativo en las membranas y problemas de transporte transmembrana. La clula ms susceptible a quedar daada en caso de fallo en esta va es el eritrocito, producindose su rotura y, y por tanto la patologa de la anemia hemoltica. Una de las enfermedades mas frecuentes relacionada con la alteracin de la va de las pentosas fosfato es la deficiencia de G6P-deshidrogenasa, lo que provoca anemia hemoltica. Si el dficit no es muy importante no se manifiesta, mas que cuando se toman algunos medicamentos como barbitricos, o la primaquina (frmaco utilizado para combatir la malaria) la cual aumenta la tasa de perxidos y adems se reduce utilizando NADPH+H+.
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Cuando el defecto gentico que causa la deficiencia de G6P-deshidrogenasa se produce en individuos heterocigotos, el propio defecto protege de la malaria, impidiendo al protozoo parasito crecer adecuadamente. En otras patologas existe un defecto gentico en el cual la unin transcetolasa-TPP es extraa. A pesar de ello si el nivel de TPP ingerido en la dieta es adecuado, no tienen por que producirse patologas, pero sin embargo si existe un nivel inadecuado de TPP en la dieta, se producirn los sntomas antes descritos: estrs oxidativo, defectos en la sntesis de lpidos que producen graves alteraciones en la formacin de membranas, as como defectos en el catabolismo general de glcidos (ya que el resto de enzimas que dependen de TPP tambin se unen inadecuadamente a ste).
Existe una va adicional de la glucosa minoritaria pero de gran importancia cualitativa. En ella se forma a partir de glucosa, cido glucurnico. 1. La glucosa se activa a G6P G G6P 2. La G6P se transforma en G1P por la fosfoglucomutasa. G6P G1P 3. La G1P se activa con UTP, quedando unida a l y liberndose pirofosfato inorgnico (PPi). La enzima encargada de esta catlisis es la G1P-uridil-transferasa. Esta reaccin es totalmente reversible siendo la enzima encargada de la reaccin inversa la UDP-G pirofosforilasa. G1P UDP-G 4. La UDP-G sufre dos oxidaciones (primero un grupo hidroxilo a un grupo aldehdo, y despus a un grupo cido). Se forma UDPGlucurnico, gracias a la UDP-G-deshidrogenasa. UDP-G UDP-Glucurnico El cido glucurnico es un componente de los proteoglicanos, que estn compuestos por parte proteica y parte hidrocarbonada (mucopolisacridos). El glucurnico tambin es importante para eliminar productos txicos insolubles en el organismo, tanto naturales como derivados de frmacos. Por ejemplo en la degradacin del grupo hemo se forma bilirrubina, el cual es un compuesto tanto txico como insoluble, sin embargo si sta es unida a glucurnico, se solubiliza y es posible eliminarla por el rin.
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Leccin 6 Metabolismo del glucgeno

Generalidades
El glucgeno es el polisacrido de reserva animal caracterstico y por lo tanto el polisacrido de reserva humano. Es la forma en la que se almacena la glucosa. Este almacn se realiza en el hgado (el 10% del peso del hgado puede ser glucgeno) y minoritariamente en el msculo, tanto esqueltico como cardiaco (aproximadamente el 1% del peso muscular es glucgeno). El resto de las clulas tambin pueden almacenar glucgeno, pero en mucha menor cantidad. Es posible almacenar hasta 500 gramos de glucgeno, el resto de glucosa sobrante es transformado en lpidos. En la clula se almacena en grnulos en el citoplasma que contienen tanto el glucgeno, como las enzimas encargadas de metabolizarlo. El glucgeno heptico est destinado a todo el organismo, de manera que el hgado degradar ese glucgeno cuando el nivel de glucosa en sangre baje (fundamentalmente en periodos de ayuno) en el periodo entre comidas, y el ayuno nocturno. Este glucgeno por s solo puede mantener estable el nivel de glucosa en sangre unas 18 horas. Los niveles de glucgeno varan dependiendo del momento: aumenta despus de comer, y disminuyen en periodos de ayuno. El glucgeno muscular es para consumo del msculo, de forma que ste lo gastar en periodos de ejercicio (sobre todo ejercicio intenso o prolongado), y se acumula en periodos de descanso. Recordatorio: La estructura del glucgeno est muy ramificada, y consiste en un nico extremo reductor (presente en la posicin C1) y los extremos de las ramas son no reductores. Es decir disponemos de un extremo reductor, y muchos extremos no reductores.
La degradacin del glucgeno se conoce como glucogenolisis, y da lugar a glucosa. La sntesis de glucgeno se conoce como glucogenognesis y se trata del proceso inverso: la formacin de glucgeno partiendo de glucosa. Ambas se van a realizar desde los extremos no reductores. Lgicamente cuantos ms extremos no reductores haya, ms rpido es el metabolismo de glucgeno.
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Glucgenolisis
Consiste en formar glucosas, desgajndolas una a una desde los extremos no reductores (Glucgeno)nG + Pi (Glucgeno)n-1G + G1P La glucosa que se libera lo hace fosforilada (G1P). Se trata de una rotura de naturaleza hidroltica del enlace glucosdico (14), pero en vez de agua, se utiliza un fosfato inorgnica, por lo que se trata de una fosforolisis. La enzima que lleva a cabo esta reaccin es la glucgeno-fosforilasa, y requiere de la coenzima PLP (piridoxal fosfato, derivada de la vitamina B6). Esta reaccin a pesar de ser virtualmente reversible, es fisiolgicamente irreversible, al haber mucha ms cantidad de fosfato inorgnico que de G1P. La G1P no tiene importancia en la clula, por lo que se tiene que llevar a cabo la reaccin G1PG6P. Esta reaccin es catalizada por la fosfoglucomutasa. Tras disponer de G6P, se pueden seguir dos vas segn el tejido que la disponga: Hgado. El glucgeno heptico tiene como funcin mantener estable el nivel de glucosa en sangre, por tanto en este tejido, la G6P procedente de la degradacin de glucgeno es inmediatamente defosforilada y liberada al torrente sanguneo para que dispongan de ella otros tejidos. Msculo. El glucgeno del msculo es para uso propio, es decir, que cuando se dispone de G6P, sta ingresa a la glucolisis y sigue la ruta habitual de catabolismo de glucosa. La glucgeno fosforilasa tiene una limitacin: slo puede llegar a 4 glucosas desde el comienzo de una rama, y no puede degradar la rama, ya que sta dispone de enlaces (16). Cuando la glucgeno fosforilasa degrada todo lo posible, nos queda la estructura conocida como dextrina lmite. Para degradar esta estructura necesitamos la enzima desramificante, que es una enzima bifuncional, cuyas actividades son: Glucosil transferasa. -(16)-glucosidasa. La enzima desramificante con su actividad glucosil transferasa, transfiere las tres ltimas glucosas de una rama a un extremo no reductor. Cuando disponemos de esta estructura, la enzima desramificante hace uso de su actividad -(16)-glucosidasa rompe el enlace de la ltima glucosa (unida al resto de glucgeno por un enlace -(16)). sta glucosa se libera directamente en forma defosforilada (mayoritariamente de la glucogenolisis se libera G6P, pero en casos puntuales como ste se libera glucosa libre).
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La glucogenolisis es rentable desde un punto de vista energtico, ya que disponemos directamente de glucosa fosforilada, y es posible destinarla directamente a la glucolisis sin gastar -1 ATP en fosforilar la glucosa libre.
Glucogenognesis
El mecanismo es similar, pero invertido: se trata de aadir glucosas a extremos no reductores, es decir (Glucgeno)nG + UDP-G (Glucgeno)n+1G + UDP La glucosa debe estar activada por UDP. La reaccin de adicin de glucosas al glucgeno viene catalizada por la glucgeno sintasa. Se trata de una reaccin irreversible slo en el sentido de sntesis, debido a varios motivos: Directo. El UDP participa en pocas reacciones metablicas, por lo tanto ste se debe regenerar en UTP utilizando energa en forma de ATP. Al eliminar un producto de la reaccin sta se desplaza a la derecha (sentido de los reactivos) y no es posible revertirla. Indirecto. La glucosa se fosforila a G6P, y requiere de una mutasa para convertirse en G1P que posteriormente es activada a UDP-G con la utilizacin de UTP, liberndose un Ppi. En la clula el Ppi se hidroliza de inmediato a 2 Pi. La enzima encargada de la hidrlisis del Ppi se conoce como pirofosfatasa. La glucgeno sintasa, al igual que la glucgeno fosforilasa, tiene la limitacin de que no puede formar enlaces -(16). Para ello tenemos una enzima que por analoga a la enzima glucoltica, se denomina enzima ramificante, que tiene la actividad enzimtica -(46)-glucosil-transferasa. La enzima ramificante desgaja un bloque (rotura de enlace -(14)) de 7 glucosas de una rama preexistente que tenga como mnimo 11 glucosas. Posteriormente el bloque de 7 glucosas es trasladado a otro punto de la molcula de glucgeno (o de otra molcula de glucgeno). Dicho punto deber estar al menos a una distancia de 4 glucosas de cualquier otra rama, formando una nueva rama.
Normalmente en la glucogenolisis, no se agota del todo el glucgeno, sino que queda un pequeo ncleo de glucosas a partir del cual se comienza a sintetizar, pero de no haber dicho ncleo, se dispone de un cebador de la protena glicogenina, que tiene una pequea cadena de glucosas que sirve como cebador de la glucogenognesis.
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Regulacin del metabolismo del glucgeno

La regulacin se da fundamentalmente en msculo e hgado, entre las cuales hay diferencia, debido a que ambos tejidos la destinan a fines diferentes. Esta regulacin est perfectamente coordinada, es decir, que cuando existe sntesis, la glucogenolisis est inhibida, y viceversa. Las enzimas ms importantes a nivel regulador son la glucgeno fosforilasa y la glucgeno sintasa.
La glucgeno fosforilasa es una protena dimrica que esta regulada fundamentalmente por modificacin covalente (fosforilacin) y en menor medida es una enzima alostrica. La glucgeno fosforilasa fosforilada (fosforilasa A) es activa, y la glucogeno fosforilasa defosforilada (fosforilasa B) es inactiva. La hidrlisis del fosfato viene catalizada por la fosfoproteina fosfatasa 1 (PP1). La fosforilacin con ATP viene catalizada por la glucgeno fosforilasa quinasa. En cuanto al alosterismo, el control es distinto en hgado que en msculo Hgado. La forma activa (fosforilada) de la glucgeno fosforilasa es inhibida por la glucosa, dado que si existe un alto nivel de glucosa se inhibe la glucogenolisis. Este control no est presente en msculo. Msculo. La forma inactiva (defosforilada) de la glucogeno fosforilasa, es activada por el [AMP], que indica baja disponibilidad energtica. Un nivel alto de [ATP] inactiva aun mas la forma defosforilada de la glucgeno fosforilasa. La glucogeno fosforilasa quinasa es una enzima con una estructura muy compleja, formada por 4 subunidades de 4 tipos distintos ()4. La tipo es la que tiene subunidad catalitica. y se pueden fosforilar, definiendo la actividad de la enzima. Y la subunidad delta es la proteina calmodulina, que se encarga de fijar calcio. Unida a calcio es activa, y sin estar unida a calcio es inactiva. Esta totalmente activa cuando esta fosforilada y unida a calcio, pero tambin tiene buena actividad o bien fosforilada o bien unida a calcio. La defosforilacion de glucogeno fosforilasa quinasa esta catalizada por la PP1 (proteina fosfatasa 1) y la fosforilacion, la PK A. Esta proteina puede ser activada por calcio gracias a la calmodulina. Cada calmodulina une 4 Ca2+. Esto no lo cataliza ninguna enzima, sino que depende del nivel de calcio.
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La protena fosfatasa 1 (PP1) es inhibida por un inhibidor (inhibidor 1), es una protena capaz de inhibir a la fosfatasa cuando est fosforilado. El inhibidor 1 es fosforilado por la PK A.
Mecanismo de control de la degradacin del glucgeno
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La proteina quinasa A (PK A) es una quinasa modulada por hormonas, de forma que cuando una hormona interacciona con su receptor especifico de membrana (por ejemplo el glucagn), activa la enzima adenilato-ciclasa, la cual sintetiza AMPc a partir de ATP. El AMPc activa la PK A. La PK A tiene 2 subunidades distintas (R2C2), de esta forma es inactiva, pero a altos niveles de AMPc, ste se une a las subunidades reguladoras (R2 unen AMPc4) y ste disocia las dos subunidades catalticas de la enzima, promoviendo su actividad. El AMPc tiene efectos muy potentes en la clula por lo que cuando cumple su funcin es preciso degradarlo a gran velocidad. Esto se consigue abriendo su ciclo y convirtiendolo en AMP. Esto lo cataliza la enzima fosfodiesterasa, realizando una hidrlisis. Toda esta cascada amplifica enormemente el efecto de una hormona. Con una minima cantidad de hormonas activamos muchos receptores, sintetizamos mucho AMPc, y causamos un gran efecto intracelular.
La glucgeno sintasa es una enzima interconvertible. Esta enzima esta formada por muchas subunidades, distintas dependiendo del tejido. Su forma fosforilada es inactiva, y la forma defosforilada es activa. Se puede fosforilar varias veces y cuanto ms se fosforile, ms inactiva est. PP1 promueve la defosforilacion de esta enzima. Fosforilan la glucgeno sintasa las siguientes enzimas: Glucogeno fosforilasa quinasa Fosforilada Fijando calcio PK A Glucgeno sintasa quinasa (regulada por insulina). Alostricamente su forma fosforilada se activa con altos niveles [G6P]. Esto se debe a que a altos niveles de G6P es preciso sintetizar glucgeno, sobre todo en el hgado.
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Mecanismo de regulacin de la sntesis del glucgeno
Las hormonas importantes en el control del metabolismo del glucgeno son tres: Pncreas. Las produce en una zona especfica, los islotes de Langerhans. Glucagn Producida por los islotes . Producida en funcin de bajo nivel de glucosa en sangre.
Insulina Producida por los islotes . Producida en funcin de un alto nivel de glucosa en sangre
Medula adrenal (cpsula suprarrenal). Adrenalina. Producida continuamente, e imprescindible para la vida. Secrecin especialmente alta en emergencia o situacin de estrs. respuesta a una
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En el hgado el principal control lo lleva a cabo el glucagn, el cual es secretado por el pncreas en respuesta a un bajo nivel [G] en sangre. El glucagn llevara a cabo su ruta especifica, activando finalmente la PK A, la cual: 1. Activa la glucgeno fosforilasa quinasa La glucogeno fosforilasa quinasa fosforila a la glucogeno fosforilasa, activndola. La glucogeno fosforilasa comienza a degradar glucgeno. Se potencia la glucgenolisis. 2. Inactiva la glucogeno sintasa La glucgeno sintasa inactiva no puede llevar a cabo la sntesis de glucgeno. Se inhibe la glucogenognesis. 3. Fosforila el inhibidor 1 (I1) El inhibidor 1 inactiva la protena fosfatasa 1 (PP1) La inactividad de la PP1 permite que todas las enzimas estn fosforiladas, y por tanto que las que lleven a cabo glucogenognesis estn inactivas, y las que lleven a cabo glucgenolisis estn inactivas. Esto permite que se degrade glucgeno, y no se sintetice en absoluto, lo que aumenta el nivel de glucosa en sangre. Por ello se denomina al glucgeno hormona hiperglucemiante. En el hgado tambin ser importante la adrenalina, aunque en menor medida. sta hormona acta sobre todos los rganos, y en el hgado tiene dos tipos de receptores: Receptores -adrenrgicos. A travs de un mecanismo complejo aumentan los niveles de calcio en el citosol, activando la glucogeno fosforilasa quinasa. Esto fosforila (activa) la glucogeno fosforilasa, promoviendo la degradacin de glucgeno. Inhibe la glucogeno sintasa. Receptores -adrenrgicos. Idnticos en efecto a los del glucagn
La insulina es secretada por el pncreas cuando hay altos niveles [G] en sangre. Su deficiencia provoca la diabetes. Acta sobre los receptores tirosina-quinasa (TYR K) y a travs de esos receptores tiene mltiples efectos, entre ellos en el metabolismo del glucgeno:
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Activa la PP1. Activa la fosfodiesterasa. Esto favorece que todas las enzimas del metabolismo de glucgeno estn defosforiladas, y por lo tanto se favorezca la sntesis de glucgeno . Adems la insulina a travs de un mecanismo complejo asegura que la glucgeno sintasa quinasa (GSQ) quede defosforilada. La GSQ fosforilada es inactiva, y defosforilada es inactiva. Por lo tanto quedar inactivada.
Este control tan riguroso impide que se lleven a cabo ciclos ftiles en el caso del metabolismo del glucgeno, ya que stos en este caso no aportan ninguna ventaja.
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Otros ciclos distintos se llevan a cabo en el msculo. El msculo degrada glucgeno para uso propio, por lo que el principal control lo llevara a cabo la adrenalina. El msculo carece de receptores de glucagn, por lo que requiere de adrenalina para degradar glucgeno. La adrenalina en el msculo solo tiene receptores -adrenrgicos y provoca la cascada de AMPc, potencindose la glucogenolisis, e inhibiendo la glucogenognesis. Los niveles de glucosa aumentados por glucogenolisis no se liberan en sangre, sino que los utiliza el propio msculo. Tambin el aumento de nivel de calcio en el sarcoplasma (aumento que tambin promueve la contraccin del sarcmero) activa la GFQ, lo cual activa la glucogeno fosforilasa, promoviendo la degradacin de glucogeno al igual que la adrenalina. La insulina en el msculo esqueltico lleva a cabo las mismas rutas que en el hgado.
Tenemos dos periodos en el cuerpo en relacin al consumo de glucosa: Periodo postprandial. Se trata del periodo despus de comer. En l los niveles de glucosa en sangre son altos, y por lo tanto los niveles de insulina sern muy superiores a los de glucagn. Se activa la glucogenognesis (sobre todo en hgado, pero tambin se da en msculo). Se inhibe la glucogenolisis. Se inhibe la gluconeognesis (aqu slo en hgado ya que es la nica que la produce). Se activa la gluclisis. Se potencia la captura de glucosa por parte de tejidos extrahepticos (sobre todo msculo y tejido adiposo). Se potencia la sntesis de lpidos (lipoprotenas) como en tejido adiposo. Con todas estas medidas, conseguimos concentracin de glucosa en sangre. tanto en hgado la
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Periodo de ayuno. Disminuye la glucosa en sangre, y por tanto el pncreas segrega fundamentalmente glucagn, imponindose su concentracin a la de insulina. Los efectos sern contrarios. Se inhibe la glucogenognesis (slo en higado) Se activa la glucogenolisis (slo en higado) Se activa la gluconeognesis heptica Alberto Gmez Esteban
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La glucolisis heptica se inhibe Se inhibe la captura de glucosa Se inhibe la sntesis de lpidos Se activa la degradacin lipdica (en periodos de ayuno prolongados). La adrenalina en hgado frena la gluclisis y en msculo la potencia. Esto se debe a que el hgado debe surtir de glucosa al msculo, mientras que el msculo debe degradarla en su propio beneficio.
El AMPc debe ser degradado por la fosfodiesterasa, a AMP. sta enzima es inhibida por sustancias como la cafena, la teofilina, etc Es decir, la presencia de estas sustancias hace que queden niveles elevados de AMPc durante ms tiempo. Esto causa que se prolongue la accin hormonal sobre todo en casos como la adrenalina.
Alteraciones relacionadas con el metabolismo del glucgeno

Enfermedades relacionadas con hbitos insalubres
La diabetes es la principal, en ella se da una alteracin del metabolismo de hidratos de carbono. Se da una hiperglucemia en sangre que los tejidos no pueden utilizar, y les es perjudicial. La obesidad se da cuando se ingieren muchos hidratos de carbono, ya que parte de ellos se destina a la sntesis de lpidos que se almacenan como triacilglicridos en el tejido adiposo.
Enfermedades genticas
En ellas es deficiente o esta alterada alguna de las enzimas del metabolismo de glucgeno, y se conocen como glucogenopatas. Las glucogenopatas mas frecuentes se dan en enzimas que degradan el glucgeno, y no que lo sintetizan, por tanto se sintetizar mas glucgeno que el habitual, dndose glucogenosis.
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Enfermedad de von Gierke (Glucogenosis tipo I). La enzima deficiente es la glucosa-6-fosfatasa. Esta enzima se encuentra presente en hgado y corteza renal (menos importante). Esto causa que el hgado no pueda liberar glucosa a sangre, y que se le acumule G6P. Un aumento de G6P activa la glucgeno sintasa fosforilada (normalmente inactiva), este aumento de G6P tambin inhibe la glucogenolisis. Esto causa el aumento de glucgeno heptico , lo que causa hepatomegalia, y puede dar lugar a daos hepticos irreversibles. La segunda consecuencia de esta enfermedad es la hipoglucemia, al no liberarse glucosa desde el hgado. Esto daa los tejidos muy dependientes de glucosa como el cerebro. Es de pronstico muy grave. Si se detecta a tiempo se puede paliar con una dieta muy rica en hidratos de carbono para evitar la hipoglucemia, aunque no se puede evitar la hepatomegalia. Enfermedad de Cori (Glucogenosis tipo III). La enzima afectada es la enzima desramificante. Las consecuencias son que no se termina de degradar el glucgeno, por lo que se dar una hipoglucemia, pero menos severa que en von Gierke. Se da un acumulo de glucgeno ligeramente mayor que lo normal, e hipoglucemia leve. El tratamiento es una dieta rica en protenas para que el hgado metabolice glucosa a partir de aminocidos. Es de pronstico leve. Enfermedad de Andersen (Glucogenosis tipo IV). La enzima que falla es la enzima ramificante, por lo que el glucgeno ser muy lineal y poco ramificado. Este glucgeno es poco soluble, y se degrada mal al tener pocos extremos no reductores. El principal problema es que sea muy insoluble, as que se produce dao heptico (muy grave, los nios afectados mueren antes de 2 aos). Tambin quedan daados rganos blandos como el bazo. La muerte se da por paro heptico. Esta enfermedad carece de tratamiento que no sea el transplante heptico. Es de pronstico muy grave. Enfermedad de Mc Ardle (Glucogenosis tipo V). Queda afectada la glucgeno fosforilasa muscular. La persona es poco resistente al ejercicio prolongado, pero lleva una vida relativamente normal. Aqu se aprecia la importancia de las enzimas hepticas sobre las musculares. Es una enfermedad leve
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Leccin 7 Metabolismo de otros hidratos de carbono

Generalidades
Aunque principalmente metabolizamos glucosa, es preciso estudiar como se degradan otros hidratos de carbono como: Monosacridos. Manosa, fructosa y galactosa. Disacridos. Lactosa. Glucoprotenas y proteoglucanos.
Monosacridos
Manosa
La manosa ingerida en la dieta es metabolizada principalmente en hgado. Su degradacin se da en dos pasos: 1. La manosa es fosforilada en posicin 6. En este paso se produce gasto de ATP. La enzima encargada de catabolizar esta reaccin es la hexoquinasa. Manosa Manosa-6-fosfato 2. La manosa-6-P es convertida en fructosa-6-P. La enzima encargada es la manosa-6-P isomerasa. Manosa-6-fosfato Fructosa-6-fosfato
Una vez disponemos de F6P esta se destinara a la ruta ms conveniente.
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La utilizacin de manosa, aunque es mayoritaria en hgado aunque se da en menores cantidades en otros tejidos. 1. Este paso es idntico al de la degradacin, de manosa pasamos a manosa-6-P 2. La manosa-6-P se transforma en manosa-1-fosfato gracias a una mutasa. Manosa-6-fosfato Manosa-1-fosfato 3. La manosa-1-fosfato se activa con GTP dando lugar a GDP-manosa activada. La enzima ser la manosa-1-P guanidil transferasa.
Una vez disponemos de GDP-manosa, esta se destinara a sntesis de otras molculas, glicoprotenas fundamentalmente.
Fructosa
A diferencia de la manosa, la fructosa si es importante en la dieta. Se ingiere en frutas, miel, y sobre todo en azcar comn (de bollera). La fructosa, si se ingiere en cantidades normales, se metabolizar casi completamente en hgado, pero si la cantidad de fructosa es muy alta, una parte importante se destinar al tejido adiposo. 1. La fructosa se fosforila en la posicin 1, gracias a una enzima especfica del hgado: la fructoquinasa. Esto tiene gasto energtico de 1 ATP. Fructosa Fructosa-1-fosfato 2. La fructosa-1-fosfato sufre una rotura aldlica dando lugar a gliceraldehido y a DHAP. La enzima encargada de la rotura es la F1Paldolasa. F1P Gliceraldehido + DHAP 1.) La DHAP se convierte en Glicerol-3-fosfato, gastando poder reductor en forma de NADH+H+. La enzima encargada de esta reaccin es la Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa. 2.) El Glicerol-3-P dar lugar a triacilglicridos esterificndose con cidos grasos 1) El Gliceraldehido se fosforila a G3P gracias a la enzima triosa quinasa con gasto de ATP Alberto Gmez Esteban 62
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2) El G3P sigue la ruta glucoltica habitual hasta dar lugar a Acetil CoA que es el sustrato principal para generar cidos grasos. G3P Acetil CoA + ATP + NADH 3) Los cidos grasos generados con G3P junto con el Glicerol-3fosfato generado por la DHAP, forman triacilglicridos.
La fructosa tambin puede ser metabolizada por otros tejidos (principalmente el adiposo, aunque tambin algunos otros). Como otros tejidos carecen de fructoquinasa, fosforilan la fructosa con hexoquinasa a F6P, y se sigue la ruta habitual. En el metabolismo de la fructosa se han observado varias patologas genticas, todas ellas muy raras. Se han descrito deficiencias en prcticamente todas las enzimas. Intolerancia hereditaria a la fructosa. Se produce un dficit de F1P aldolasa. La deficiencia de esta enzima hace que aumente la cantidad de F1P en hgado, y desciende la concentracin de fosfato inorgnico libre. El aumento de F1P en hgado daa la clula heptica y se llega a producir hepatomegalia moderada. Lo mas importante en esta patologa es la disminucin de los niveles de fosfato causa que no se pueda degradar glucgeno (ya que este requiere de Pi para ser degradado). Tambin causa que no se pueda generar ATP, y las rutas de sntesis heptica se ven afectadas. Esto causa que se inhiba la gluconeognesis (entre otras rutas). Ambos sntomas se combinan para dar hipoglucemia.
Galactosa
Es un componente importante de la dieta (se ingiere en la leche) y se metaboliza casi totalmente en hgado 1. La galactosa se fosforila en posicin 1 a Galactosa-1-fosfato por la enzima galactoquinasa que precisa de ATP
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2. La Gal-1-P es transferida formando un grupo UDP-Gal. Esto se produce con un complejo intercambio con UDP-Glucosa, liberndose Glucosa-1-P. La enzima encargada es la UDP-G:Gal-1-P uridil transferasa. 3. La UDP-Gal se transforma en UDP-Glucosa por la enzima epimerasa. a. La UDP-G puede destinarse a sntesis de glucgeno o de glucurnico. 4. La UDP-G puede ser desactivada a G1P por la UDP-G pirofosforilasa. 5. La G1P se intercambia a G6P por una mutasa, la cual se destina a gluclisis o gluconeognesis.
Existen algunas patologas relacionadas con el dficit de enzimas relacionadas con esta ruta: Galactosemia clsica. Si la enzima defectuosa es la UDP-G:Gal-1-P uridil transferasa, se acumula Gal-1-P que se libera a sangre (galactosemia) y a orina (galactosuria). Esto a su vez causa hipoglucemia. Esta enfermedad es muy grave, pudiendo llegar a producir retraso mental, ya que la galactosa en exceso es muy txica, y en abundancia puede transformarse en galactitol tremendamente txico en el organismo, el cual adems consume poder reductor. Esta enfermedad tambin produce cataratas debido a la interaccin del galactitol con la retina.
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Disacridos
Lactosa
Necesitamos una pequesima cantidad de lactosa en las clulas para formar glucoprotenas, y en la glndula mamaria en periodo de lactancia, es preciso sintetizar gran cantidad de lactosa. El organismo humano esta diseado para ejercer un riguroso control de la sntesis de lactosa a partir de la enzima lactosa sintasa. Est formada por dos subunidades: la subunidad cataltica (galactosil transferasa) y otra subunidad modificadora (-lactalbmina). Todas las clulas tienen una pequea cantidad de galactosil transferasa. Esta enzima cataliza la formacin de a partir de UDP-Gal y de N-AcetilGlucosamina de un derivado de lactosa: N-Acetil-Lactosamina. Este compuesto intermedio servir para sintetizar algunas glicoprotenas.
En el momento del parto (1-2 das antes) debido a los cambios hormonales las clulas de la glndula mamaria comienzan a sintetizar no solo galactosil transferasa, sino tambin -lactalbmina, disponiendo entonces de la enzima completa: la lactosa sintasa. La lactosa sintasa cataliza la formacin de lactosa a partir de UDP-Galactosa y Glucosa. UDP-Galactosa + Glucosa Lactosa
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Glicoprotenas
Las glucoprotenas estn formadas por parte proteica y parte de hidratos de carbono. Lo ms comn es que estn formadas de una cadena proteica y en un extremo de ella, tener cadenas cortas y muy ramificadas de hidratos de carbono. El enlace entre ambas partes es siempre un enlace glicosdico, que se establece entre un OH del azcar y: Enlace N-Glicosdico. Grupo amida (-NH2) presente en la asparagina. Unida a la asparagina aparecen siempre unidas a dos radicales de NAcetil-Glucosamina y tres manosas. En funcin de lo que aparezca unido a las manosas hay distintos tipos de glicoprotenas: Ricas en manosa. Unidas a las dos manosas libres aparecen muchas ms manosas. Complejas. Unidas a las dos manosas libres aparecen muchos otros tipos de azcares.
Enlace O-Glicosdico. Grupo OH de la protena (serina, treonina, tirosina). Normalmente la protena suele ser serina, pero ocurren excepciones como en el caso del colgeno por ejemplo los hidratos de carbono se unen a la hidroxilisina. Todas se sintetizan de la misma manera, y necesitamos que los azucares estn activados por UDP:
Esto ocurre en todos los hidratos de carbono salvo en la manosa que se activa con GDP.
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Sntesis
A la vez que se sintetiza la cadena proteica en los ribosomas del RER (normalmente suelen ser protenas de secrecin, no solubles) se va a ir sintetizando a su vez la parte hidrocarbonada unida a un lpido de la membrana del retculo. Este lpido es el dolicol-fosfato, un lpido que sirve de anclaje para que se vayan incorporando los azucares, de forma que se va separando el UMP y los azucares van quedando unidos al dolicol:
Una vez sintetizada la estructura glucdica se separa el dolicol y se ensambla la glicoprotena. En caso de que la parte proteica no este aun sintetizada, se contina dicha sntesis. La mayor parte de estas glicoprotenas se forma en el RER (glicosilacin central). Despus van al complejo de Golgi donde se eliminan algunos azucares y se aaden otros (glicosilacin terminal). Todas las enzimas son especificas para cada azcar y se llaman transferasas o glicosil transferasas y cuando se recortan los azucares de la glicoprotena se denominan glicosidasas. La velocidad de degradacin depende mucho de los azucares agregados a la glicoprotena. En el plano de la investigacin esto es interesante ya que agregando determinados hidratos de carbono a una protena modificamos la velocidad de degradacin y su permanencia en el organismo.
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Proteoglucanos
Estn formados por la asociacin de una parte proteica y una parte de hidratos de carbono (glucosaminoglucanos mucopolisacridos cidos), que retienen mucha agua y dan un aspecto gelatinoso. La mayora se encuentran formando parte de la matriz de los tejidos conectivos. Todos los hidratos de carbono estn formados por una hexosamina y un cido hexurnico en un nmero variable. (Hexosamina c. hexurnico)n En funcin de los diferentes hidratos de carbono que cabe que sean la hexosamina o el acido hexurnico, tenemos los diferentes glucosaminoglucanos. Son estructuras muy cargadas y que retienen mucha agua. La sntesis de glucosaminoglucanos se da ntegramente en el complejo de Golgi. Cuando la protena entra en el Golgi se le van agregando los hidratos de carbono, que siempre se dar en un grupo OH de una serina (enlace OGlucosdico). El monosacrido siempre va activado por UDP, liberndose sta molcula de UDP cuando se incorpora el hidrato de carbono. Es necesario que se aporte sulfato ya que los glucosaminoglucanos lo llevan agregado. El principal donador de sulfato es una molcula llamada PAPS
La estructura de la molcula de PAPS es de Fosfato-AMP-Sulfato
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La degradacin de los proteoglucanos tiene lugar en los lisosomas, donde intervienen proteasas y glicosidasas. Se han descrito toda una serie de patologas genticas en las que falla alguna de las enzimas encargadas de degradar proteoglucanos (sobre todo glicosidasas). Las consecuencias de estas enfermedades son el acmulo en los lisosomas de mucopolisacridos parcialmente degradados. Las enfermedades en general se denominan mucopolisacaridosis, en ellas se daan todos los tejidos en los que participe el tejido conectivo (sobre todo esqueleto, cristalino, encas ).
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Bloque 1 Metabolismo de hidratos de carbono

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Leccin 1 Digestin y absorcin de hidratos de carbono

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Digestin de polisacridos: el almidn

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Leccin 2 Gluclisis y descarboxilacin oxidativa

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Regulacin enzimtica de la gluclisis

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Gluclisis aerobia: Descarboxilacin oxidativa

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Regulacin enzimtica de la descarboxilacin oxidativa

PDH-fosfatasa Activadores. Insulina

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Leccin 3 Ciclo del cido ctrico y reacciones anaplerticas

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Reacciones del ciclo de Krebs

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Visin general del ciclo del cido ctrico

Regulacin de las enzimas del ciclo del cido ctrico

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El malato en el citosol se vuelve a transformar en oxalacetato por la isoenzima de la malato-deshidrogenasa (citoslica).

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Regulacin de la gluconeognesis piruvatoglucosa

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Glucolisis : F 6 P + ATP F 1,6 BP + ADP Gluconeognesis : F 1,6 BP + H 2 O F 6 P + Pi

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Gluconeognesis por otros sustratos

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Leccin 5 Va de las pentosas fosfato

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Esta reaccin esta catalizada por la transcetolasa

1. 6 ribulosa-5-P 4 xilulosa-5-P + 2 ribosa-5-P 2. 4 xilulosa-5-P + 2 ribosa-5-P 4 F6P + 2 G3P

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Visin general del ciclo de las pentosas fosfato