Patrcia Medeiros de Souza Bruno Gedeon de Arajo Laura Patrcia da Silva Organizadores

Farmacologia Clnica
Textos Informativos

Braslia, DF 2012

Organizadores Patrcia Medeiros de Souza Bruno Gedeon de Arajo Laura Patrcia da Silva Superviso Geral Laura Patrcia da Silva Coordenao tcnica Patrcia Medeiros de Souza Reviso Tcnica Ana Tereza Silva Gonalves Neiza Freire Veleda Rodolfo Correa Diagramao e Estilo Vancouver Laura Patrcia da Silva Ana Tereza Silva Gonalves Neiza Freire Veleda Rodolfo Correa Capa Lvia Maria Magalhes Chaves

Colaboradores: Alcebades Renato Nepomuceno - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Alessandra Campos Menezes Docente/ Farmcia/ UnB Alice Tiemi Nakashima - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Ana Carolina de Oliveira Residente/ Medicina/Ginecologia e Obstetrcia/ HUB Ana Elise L. Jaculi - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Ana Tereza Silva Gonalves Discente/Especializao/ Farmacologia Clnica/ UnB Anna Lusa Zago Les Moreira - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Bruno Gedeon de Arajo Residente/ Farmcia Clnica/Ateno Cardiopulmonar/ HUB Ceclia Alves Mouro - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Ellen Lidiane - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Felipe Ferreira - Residente/ Farmcia Clnica/Ateno Cardiopulmonar/ HUB Felipe Perna Santos Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Fernanda Gergia de Oliveira Andrade Yamada - Docente/ Farmcia/ UnB Gabriela Locatelli - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Glivia Silva de Santana - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Haline Reis de Oliveira Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Hevelly Hydeko Hashimoto - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Jaqueline de Arajo Schwartz - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Jaqueline de Oliveira Pinto Arajo - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Joo Antnio Gouveia - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Joo Carlos Sousa Maciel - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Juliana de Freitas Ferreira - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Kaian Amorin Teles - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Kristiana Murad - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Laise Ananias de Morais - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Luiz Geraldo Arajo - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Mrcio Nazareno da Silva - Residente/ Nutrio Clnica/Ateno Cardiopulmonar/ HUB Marina Carvalho Sampaio - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB

Mayta Moreira Baslio - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Nana Marina Moreno dos Santos - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Nathlia de Vargas Haar - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Neiza Freire Veleda - Discente/Especializao/ Farmacologia Clnica/ UnB Patrcia Medeiros de Souza - Docente/ Farmcia/ UnB Pedro Andr Carvalho de Alcntara - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Pedro Luis Silva Pereira - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Priscila dos Santos Dorneles - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Rildo Costa Farias - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Rodolfo Corra - Discente/Especializao/ Farmacologia Clnica/ UnB Silndia Amaral da Silva Freitas Mdica/ Ginecologista e Obstetra/ HUB Simone Borba de Paula - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Simone Wense Dias Akonteh - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Tayse Mendes Moraes - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Thais Cristina Marques Lima Costa - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Valria Santos da Silva - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB Victor Henrique Fragoso de M. Santiago de Paula - Discente/Graduao/ Farmcia/ UnB

F233 Farmacologia clnica: textos informativos / organizadores Patrcia Medeiros de Souza, Bruno Gedeon de Araujo, Laura Patrcia da Silva. Braslia, 2012. 107 p.: il.; 30 cm.

1. Farmacologia clnica. I. Medeiros-Souza, Patrcia, org. II. Gedeon, Bruno Araujo, org. III. Silva, Laura Patrcia da, org. IV. Ttulo. CDU 615.03

APRESENTAO

Os boletins informativos foram feitos de acordo com a demanda do servio clnico do Hospital Universitrio de Braslia utilizando se para tanto a farmacologia baseada em evidencias clnica. A medicina baseada em evidncias o atendimento ao paciente utilizando como instrumento de deciso dados disponveis em estudos conduzidos adequadamente. Estes dados fornecem o grau de recomendao para as condutas, sendo estas: A estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia, B estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia, C relatos de casos e estudos no controlados, D opinio de especialistas, baseadas em consensos ou estudos fisiolgicos. As consideraes tcnicas descrevem a fisiopatologia das doenas, os possveis mecanismos de ao das interaes, o manejo clnico e concluso. As principais bases de dados utilizadas foram: UptoDate, Micromedex; alm de pesquisa feita no Medline sem restrio de datas, limitados em: Clinical Trial, Ensaio Clinico Randomizado e meta-anlise. Considerou-se apenas peridicos disponveis em full-text no Portal da CAPES. Foi utilizado como estilo de formatao o Estilo Vancouver. Os boletins informativos contemplam informaes tcnicas, direcionadas aos profissionais de sade, objetivando fornecer dados com evidncia clnica a respeito de interaes medicamentosas freqentes em nvel ambulatorial e hospitalar, que possam subsidiar o uso racional de medicamentos.

SUMRIO

Interao Medicamentosa entre Carbamazepina e Varfarina ..................................... 7 Interao entre Levotiroxina e Alimentos .................................................................... 9 Interaes Medicamentosas do Dissulfiram .............................................................. 11 Tolerncia aos Nitrovasodilatadores ......................................................................... 14 Interao Farmacolgica entre Omeprazol e Clopidogrel ......................................... 17 Desmame dos Glicocorticides (Prednisona)............................................................ 19 Antibioticoprofilaxia Cirrgica em Pacientes Alrgicos a Cefalosporinas: Clindamicina e Gentamicina ........................................................................................................... 24 Anlise da Efetividade de Anestsicos que Podem ser Utilizados no Parto. RiscoBenefcio ................................................................................................................... 28 Analgesia no Ps-Parto ............................................................................................. 33 Comparativo de Efetividade da Meperedina e Morfina: Utilizao no Ps-Parto ...... 38 Metoclopramida na Cesria e Ps-Parto ................................................................... 41 Metoclopramida na Lactao .................................................................................... 44 Substituio de Metoclopramida por Ondansetrona em Casos de Feocromocitoma 46 Uso de Antihipertensivos na Feocromocitoma .......................................................... 48 Talidomida, o que Mudou com a RDC 11/2011......................................................... 54 Uso profiltico de Varfarina em pacientes nefropatas com nveis sricos de Albumina plasmtica menor que 2 g/dL .................................................................................... 62 Antibioticoprofilaxia cirrgica em adultos e obesos: cefazolina ................................. 65 Informaes sobre o tratamento dos diversos tipos de lcera .................................. 67 Protocolo para Tratamento de Raiva Humana no Brasil (Comentado) ..................... 71 Dose do AAS como Anti-agregante Plaquetrio........................................................ 88

Manejo de Constipao Intestinal Induzida por Opiides .......................................... 91 Agentes Infecciosos na Artrite Sptica e Tratamentos ............................................ 100 Imunodeficincia Humoral ....................................................................................... 104

Interao Medicamentosa entre Carbamazepina e Varfarina

Alessandra Campos Menezes1 Bruno Gedeon de Araujo2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3

Introduo As interaes medicamentosas ocorrem quando as aes de um medicamento so alteradas pela presena de outro, podendo haver diminuio da efetividade ou eventos medicamentosos adversos.1 Os mecanismos de interaes medicamentosas podem ser Farmacodinmicos, onde a interao do medicamento com seu stio de ao so alterados pela presena de outro medicamento, ou por meio de mecanismos farmacocinticos, que podem ocorrer quando um medicamento altera o perfil farmacocintico (absoro, distribuio, metabolismo, excreo) de outro.1 Interao Farmacolgica Muitos anticonvulsivantes, como a carbamazepina, aumentam o metabolismo da varfarina por meio da induo de enzimas hepticas que compem o sistema microssomal, com aumento de seu metabolismo e consequente reduo do efeito anticoagulante.2,3,4,5,6,7,8, Manejo Sempre que houver introduo ou retirada do anticonvulsivante, bem como alteraes nas dosagens de carbamazepina em vigncia de terapia anticoagulante com varfarina, deve-se aumentar a monitorao do INR, bem como realizar o ajuste necessrio da dose da varfarina.9 Alm disto, deve-se orientar o paciente com relao a adeso aos medicamentos prescritos para que no haja oscilaes de suas concentraes e conseqente aumento ou diminuio do metabolismo da varfarina, dificultando o controle do INR. Outro manejo indicado a substituio do anticonvulsivante prescrito por outro que se adeque necessidade especfica do paciente.

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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico, residente em Farmcia Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. 7

Referncias 1. Bachmann KA, Lewis JD, Fuller MA, Bonfiglio MF. Interaes medicamentosas: o novo padro de interaes medicamentosas e fitoterpicas. 2 ed. Barueri (SP): Manole; 2006. Remmer H. Induction of drug metabolizing enzyme system in the liver. Eur J Clin Pharmacol. 1972;5:116-36. Latham AN, Millbank L, Richens A, Rowe DJ. Liver enzyme induction by anticonvulsant drugs, and its relationship to disturbed calcium and folic acid metabolism. J Clin Pharmacol. 1973 Aug-Sep;13(8):337-42. Hansen JM, Siersbaek-Nielsen K, Skovsted L. Carbamazepine-induced acceleration of diphenylhydantoin and warfarin metabolism in man. Clin Pharmacol Ther. 1971 May-Jun;12(3):539-43. Ross JR, Beeley L. Interaction between carbamazepine and warfarin. Br Med J. 1980 Jun 14;280(6229):1415-6. Cohen SN, Armstrong MF. Drug interactions. Baltimore (MD): Williams & Wilkins; 1974. Kendall AG, Boivin M: Warfarin-carbamazepine interaction. Ann Intern Med. 1981 Feb;94(2):280. Massey EW: Effect of carbamazepine on Coumadin metabolism. Ann Neurol. 1983 Jun;13(6):691-2. Klasco RK, editor. Martindale: the extra pharmacopeia [Database on the Internet]. Greenwood Village (CO): Thomson MICROMEDEX; 1974-2010 [Cited 2010 Jun 16]. Available from: http://www.thonsonhc.com. subscription required to view.

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Interao entre Levotiroxina e Alimentos

Patrcia Medeiros- Souza1 Bruno Gedeon de Araujo2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3 Reposio de hormnio tireoidiano tem sido utilizado por mais de 100 anos no tratamento de hipotireoidismo, e no h nenhuma dvida sobre sua eficcia global. A levotiroxina sinttica tem muitas vantagens: em vista de sua meia-vida longa, basta administrao nica diria, e a ocasional falta de um comprimido no est relacionada a danos maiores. A dose mdia de T 4 necessria para normalizar os nveis sricos do hormnio estimulador da tireide (TSH) de 1,6 mcg / kg / dia. A dose diria de manuteno de levotiroxina varia muito entre os 75 e 250 microgramas.1 Por ser amplamente ultilizada pela populao e apresentar interaes com alimentos que se faz necessrio o conhecimento apresentado nesse estudo. Interao nvel de absoro Vrios alimentos, bebidas e dietas enterais podem inibir a absoro de hormnios tireoidianos.2,3,4,6. A administrao da levotiroxina deve ser feita 30-60 minutos antes da refeio com um copo cheio de gua.2,3,4,6. O caf considerado como potencialmente perigoso quando administrado concomitantemente com o hormnio tireoidiano. Normalmente devem-se consultar qual o tempo necessrio para a absoro do hormnio ou o incio do pico de ao. Trata-se de uma precauo e no de uma contra-indicao. Basta indicar qual o intervalo de tempo necessrio entre a administrao destes alimentos com o medicamento. Provvel mecanismo de ao de interao entre a levotiroxina e alimentos O mecanismo de ao no est bem estabelecido, entretanto se sabe que alm da absoro esta interao poderia ocorrer na biossntese. Neste caso deixaria de ser precauo e sim contra-indicao. Dentre estes alimentos inclui-se a soja e seus derivados porque os princpios ativos genistena e daidzena podem inibir a enzima tireide peroxidase que promove a iodao da tireoglobulina. A consequncia um a diminuio da produo de hormnios tireoidianos e aumento da produo de TSH endgeno.2

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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico, residente em Farmcia Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. Farmacutico, aluno do curso de Especializao em Farmacologia Clnica pela Universidade de Braslia. Revisor de texto. 9

Os alimentos que podem diminuir a absoro do hormnio da tireide e tambm podem agir nvel enzimtico, aumentando a sntese do TSH endgeno so: Farinha de soja;2,3,4 Suplementos alimentares infantis base de soja;2,3,4 Alimentos contendo alto teor de fibras;2,3,4 O farelo de algodo;2,3 Nozes;2,3 E demais alimentos derivados da soja.2,3 Concluso Contra indicao: A ingesto de alimentos ricos em protena da soja, nozes, cottonseed meal, suplementos alimentares com alto teor de fibra so contraindicado quando a pessoa estiver tomando levotiroxina. Precauo: O hormnio interfere com demais alimentos e deve ser dado de 30 a 60 minutos antes ou 2 horas depois da alimentao. Neste caso uma precauo, pois possvel o manejo e administrao conjunta dos demais alimentos.2,3,4,5 Referncias 1. Wiersinga WM. Thyroid hormone replacement therapy. Horm Res. 2001;56 Suppl 1:74-81. 2. Levothyroxine. In: Clinical Pharmacology [database on the Internet]. Tampa (FL): Gold Standart; 2010. [cited 2010 Aug 31]. Available from: http://www.clinicalpharmacology.com. subscription required to view. 3. Levothyroxine. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Sep 6]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 4. Klasco RK, editor. Martindale: the extra pharmacopeia [Database on the Internet]. Greenwood Village (CO): Thomson MICROMEDEX; 1974-2010 [Cited 2010 Aug 31]. Available from: http://www.thonsonhc.com. subscription required to view 5. Bell DS, Ovalle F. Use of soy protein supplement and resultant need for increased dose of levothyroxine. Endocr Pract. 2001 May-Jun;7(3):193-4. 6. Brasil. Ministrio da Sade, Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos, Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Farmacuticos. Formulrio Teraputico Nacional: Rename 2008. Braslia: Ministrio da Sade; 2008.

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Interaes Medicamentosas do Dissulfiram

Alessandra Campos Menezes1 Bruno Gedeon de Araujo2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3 Introduo O dissulfiram foi a primeira interveno farmacolgica aprovada pelo FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento da dependncia de lcool.1 O dissulfiram um inibidor irreversvel e inespecfico de enzimas, que decompe o lcool no estgio de acetaldedo. Ao inibir a enzima acetaldedo-desidrogenase (ALDH), ocorre um acmulo de acetaldedo no organismo, levando reao etanoldissulfiram.1,2,3 As manifestaes da reao so: taquicardia, ansiedade, dores de cabea, rubor facial, fraqueza, tonturas, nuseas, vmitos, hipotenso, arritmia, e prurido.2 Objetivo As interaes medicamentosas do dissulfiram podem manifestar-se como potencialmente perigosas, e ocasionalemente fatais2. Motivo pelo qual se torna importante o conhecimento dos medicamentos que em uso concomitante podem resultar em tratamentos contraindicados e interaes severas, moderadas e com necessidade de precauo como relatadas nas tabelas abaixo. Dessa forma pode-se usar de um tratamento farmacolgico seguro para o paciente e que cumpra sua ao teraputica. Descrio das Interaes Contra-Indicado
Medicamento Metronidazol Amprenavir (Veculo do amprenavir contm propilenoglicol que reage com dissulfiram- soluo oral) Ritonavir/lopinavir (soluo oral) Sertralina (Zoloft ou preparaes contendo lcool) Interao da toxicidade ao SNC (sintomas 4,5,7 psicticos e confuso) da toxicidade do propilenoglicol (taquicardia, acidose ltica, toxicidade renal e hemlise) a inibio de seu 4,7 metabolismo. Possui 42% de lcool em sua composio, aumentando o acmulo 5,7 de acetaldedo. Possui 12% de lcool em sua composio, aumentando o acmulo 5,7 de acetaldedo. Manejo Intervalo de administrao entre 4,5,7 Metronidazol e Dissulfiram: 14 dias. Utilizar o medicamento em cpsulas ou 4,7 utilizar outro inibidor da protease. Substituir o medicamento anti5,7 retroviral. Substituir o antidepressivo.
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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico, residente em Farmcia Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. Farmacutico, aluno do curso de Especializao em Farmacologia Clnica pela Universidade de Braslia. Revisor de texto. 11

Precauo (Gravidade Moderada a Severa)

Medicamento Tinidazol Fenitona Interao Aumento da toxicidade ao SNC 4 (sintomas psicticos e confuso) Aumento da toxicidade da fenitona (ataxia, nistagmo, hiperreflexia) devido a diminuio do metabolismo 4,5,6,7 da Fenitona via CYP2C9. Aumento da toxicidade da teofilina devido a diminuio do seu 4,5,7 metabolismo via CYP2E1. Aumento do risco de sangramentos, devido a diminuio do metabolismo 4,5,7 do dicumarol. Aumento dos efeitos do medicamento devido a diminuio do seu 4,5,7 metabolismo. Aumento da toxicidade do dissulfiram (alteraes de comportamento, coordenao e deambulao, devido aos efeitos sinrgicos de ambos sobre a dopamina beta4,5,7 hidroxilase. Toxicidade no SNC (desorientao, alteraes visuais) devido aos efeitos 4,5 sinrgicos na inibio da MAO. Aumento da toxicidade do dissulfiram (confuso, desorientao) devido a diminuio do seu metabolismo via 4,5,6,7 CYP450. Diminuio da concentrao do dissulfiram Aumento do risco de psicose e confuso mental devido ao aumento 4,5,6,7 das catecolaminas. Aumento do risco de neurotoxicidade 7 por sinergismo de efeito adverso. Aumento do risco de neuropatia perifrica devido ao sinergismo de 7 efeito adverso. Manejo Intervalo de administrao entre 4 Tinidazol e Dissulfiram: 14 dias. Evitar a associao, porm quando necessrio, deve-se monitorar a terapia e ajustar a dose da fenitona quando 4,5,6,7 necessrio. Se o paciente apresentar tais sintomas (palpitao, nusea, vmito), a dose 4,5,7 pode ser reduzida at 50%. 4,5,7 Ajustar dose de acordo com INR. (risco de sangramento) Substituir o benzodiazepnico por lorazepam ou oxazepam, ou reduzir a 4,5,7 dose em caso de sonolncia. Monitorar o paciente para alteraes psicomotoras, e caso necessrio diminuir a dose do dissulfiram ou 4,5,7 suspender o uso do medicamento. Monitorar o paciente em relao a 4,5 toxicidade no SN simptico. Monitorar a terapia e caso necessrio diminuir a dose de um ou de ambos 4,5,6,7 medicamentos. Administrar dissulfiram pela manh e omeprazol a noite com intervalo de 1 hora da alimentao. Monitorar o paciente em relao a 4,5,6,7 toxicidade no SN simptico. Evitar o uso do dissulfiram durante o tratamento e monitorar a ocorrncia de 7 neurotoxicidade. Evitar o uso do dissulfiram durante o tratamento ou monitorar a ocorrncia 7 de neuropatia perifrica.

Teofilina Dicumarol, Frempocumona e Varfarina Alprazolam, Clonazepam, Diazepam, Estazolam, Midazolam, Triazolam Isoniazida

Linezolida, Moclobemida, Selegilina Omeprazol

Amitriptilina (sugere-se tambm com outros antidepressivos tricclicos) Penicilinas injetveis e Imipenem Zalcitabina

Precauo (Menor gravidade)

Medicamento Imipramina Clordiazepxido Interao Aumento dos efeitos da imipramina devido a diminuio 4,5 de seu metabolismo. Aumento dos efeitos do Clordiazepxido devido a diminuio do seu metabolismo 4,5,7 em at 41%. Aumento dos efeitos txicos dos medicamentos devido a inibio de seu metabolismo via 7 CYP2C9 Manejo 4,5 Monitorar os efeitos adversos da imipramina. Substituir o benzodiazepnico por lorazepam ou oxazepam, ou reduzir a dose em caso de 4,5,7 sonolncia Voriconazol: Monitorar possveis efeitos txicos (> 10% alucinaes, ~21% alteraes visuais, 1-21% 7 aumento de creatinina, > 2% taquicardia). Bosentana: Monitorar efeitos txicos (>10% edema, cefalia, aumento de transaminases, infeco de vias areas.

Voriconazol e Bosentana*

*Interaes medicamentosas vistas somente em ensaios pr-clnicos.

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Recomendaes Finais A dose habitual de 250 mg em dose nica diria, aps um intervalo de pelo menos 12 horas de abstinncia. Os pacientes tambm podem beneficiar-se com doses de 500 mg por dia. A durao recomendada para o tratamento de um ano. Outras formas alternativas de administrao incluem o uso de baixas doses de manuteno durante anos ou o uso intermitente diante de situaes de alto risco. Como a inibio da enzima acetaldeido desidrogenase pode durar at duas semanas aps a suspenso do dissulfiram importante orientar os pacientes a evitar todas as fontes de lcool bem como possveis interaes citadas mesmo aps o trmino do tratamento.1 Referncias 1. Castro LA, Baltieri DA. Tratamento farmacolgico da dependncia do lcool. Rev Bras Psiquiatr. 2004 Maio; 26(Supl):43-46. 2. Sharma V, Sharma A, Kumar V, Aggarwal S. Disulfiram-like reaction with ornidazole. J Postgrad Med. 2009 Oct-Dec;55(4):292-3. 3. Karamanakos PN, Pappas P, Boumba VA, Thomas C, Malamas M, Vougiouklakis T, et al. Pharmaceutical agents known to produce disulfiram-like reaction: effects on hepatic ethanol metabolism and brain monoamines. Int J Toxicol. 2007 SepOct;26(5):423-3. 4. Klasco RK, editor. Martindale: the extra pharmacopeia [Database on the Internet]. Greenwood Village (CO): Thomson MICROMEDEX; 1974-2010 [Cited 2010 Aug 31]. Available from: http://www.thonsonhc.com. subscription required to view. 5. Dissulfiran. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 31 Aug 2010]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view 6. Brasil. Ministrio da Sade, Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos, Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Farmacuticos. Formulrio Teraputico Nacional: Rename 2008. Braslia: Ministrio da Sade; 2008. 7. Dissulfiran. Clinical Pharmacology [database on the Internet]. Tampa (FL): Gold Standart; 2010 [cited 2010 Aug 31]. Available from: http://www.clinicalpharmacology.com. subscription required to view.

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Tolerncia aos Nitrovasodilatadores

Alessandra Menezes Campos1 Bruno Gedeon de Araujo2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Correa3 Introduo A tolerncia aos nitratos pode acontecer entre 24-48 horas aps o incio da terapia1,2 e tem sido o maior problema na terapia antianginosa crnica, sendo este um fenmeno complexo e que envolve mecanismos neuro-hormonais e intrnsecos vasculares.3,4,5,6 Este fenmeno tem levado diminuio ou perda dos efeitos hemodinmicos ou antianginosos do medicamento, alm de aumentar o risco do efeito rebote, que se caracteriza pelo agravamento dos sintomas da angina em comparao aos sentidos pelo paciente antes do incio da terapia com nitrovasodilatadores.3,4,5.6.7 Mecanismos de tolerncia Os mecanismos de resistncia aos nitrovasodilatadores no esto completamente esclarecidos3,4,5,6,7,8, porm sugerem-se algumas explicaes: 1. Diminuio de grupos sulfidrila, responsveis tanto pela formao de xido nitroso quanto pela estimulao da guanilato ciclase que possuem papeis fundamentais na vasodilatao produzida pelos nitrovasodilatarores.3,6,7,8 2. Inibio da biotransformao da nitroglicerina em 1,2-dinitrato de glicerida via aldedo desidrogenase mitocondrial, diminuindo assim a formao de xido ntrico.3,4,6 3. Neuro-hormonal devido ativao do sistema renina-angiotensinaaldosterona e do sistema nervoso simptico em resposta aos efeitos hipotensores do xido nitroso.3,4,6 4. Estresse oxidativo pela produo excessiva de superxido que reage com xido nitroso ocasionando disfuno endotelial e ativao simptica que leva diminuio da atividade de xido nitroso devido diminuio da sensibilidade do vaso.3,5,6,7,8

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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico, residente em Farmcia Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. Farmacutico, aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica pela Universidade de Braslia. Revisor de texto. 14

Manejo posolgico Vrias condutas podem ser utilizadas para evitar a tolerncia aos nitratos, dentre elas, as mais efetivas e empregadas so aquelas relacionadas posologia, tais como: 1. Durante a terapia aguda, sugere-se o intervalo de 10-14 horas entre uma das 2 ou 3 doses dirias - esta medida permite a regenerao/formao dos grupos sulfidrila, que restabelecem a resposta vascular aos nitratos.1,2 2. Diminuio gradual da dose em pacientes utilizando o medicamento por longos perodos, para evitar efeito rebote. 1,2 3. Em terapia crnica, utilizar o medicamento de forma intermitente com um perodo de interrupo do mesmo.1,2 Outros manejos (sem comprovao-cientfica): 1. Uso de N-acetilcistena, um doador de sulfidrila que pode aumentar a biodisponibilidade dos grupos sulfidrilicos, aumentando assim a resposta aos nitrovasodilatadores e diminuindo parcialmente a tolerncia a estes medicamentos.2,5,7 cido flico, que pode reverter a disfuno endotelial, possivelmente, restaurando a biodisponibilidade de tetra-hidrobiopterina, um co-fator para a enzima xido ntrico sintase e ou arginina, seu substrato.2 L-arginina com um tratamento por 5-10 dias, sendo este um substrato do xido ntrico, que pode modificar ou prevenir o desenvolvimento da tolerncia aos nitratos.2 Hidralazina, que pode diminuir a formao de superxido, e aumentar o relaxamento da musculatura vascular.2,5,6 Anti-oxidantes, como Vitamina E e Vitamina C e Carvedilol, que possui atividade antioxidante e pode prevenir a tolerncia aos nitratos.2,7

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Referncias 1. Klasco RK, editor. Martindale: the extra pharmacopeia [Database on the Internet]. Greenwood Village (CO): Thomson Micromedex; 1974-2010 [Cited 2010 Sep 12]. Available from: http://www.thonsonhc.com. subscription required to view. Nitrate tolerance. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Sep 12]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. Klemenska E, Beresewicz A. Bioactivation of organic nitrates and the mechanism of nitrate tolerance. Cardiol J. 2009;16(1):11-9. Thadani U. Nitrate tolerance, rebound, and their clinical relevance instable angina pectoris, unstable angina, and heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 1997 Jan;10(6):735-42.

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3. 4.

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5.

Steffens AA, Medeiros CS, Silveira CE. Consensos e controvrsias da DAC crnica - Ainda existe indicao para os nitratos? Rev Soc Cardiol Rio Grande do Sul. 2008 Jan-Abr;16(13):1-4. Fayers KE, Cummings MH, Shaw KM, Laight DW. Nitrate tolerance and the links with endothelial dysfunction and oxidative stress. Br J Clin Pharmacol. 2003 Dec;56(6):620-8. Mayer B, Beretta M. The enigma of nitroglycerin bioactivation and nitrate tolerance: news, views and troubles. Br J Pharmacol. 2008 Sep;155(2):170-84. Nossaman VE, Nossaman BD, Kadowitz PJ. Nitrates and nitrites in the treatment of ischemic cardiac disease. Cardiol Rev. 2010 Jul-Aug;18(4):190-7.

6.

7. 8.

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Interao Farmacolgica entre Omeprazol e Clopidogrel

Bruno Gedeon de Araujo1 Ana Tereza Silva Gonalves2 Neiza Freire Veleda2 Rodolfo Corra2 Introduo O clopidogrel um pr-frmaco que deve ser metabolizado no fgado pela CYP2C19 para gerar um metablito ativo e adquirir suas propriedades antiagregantes plaquetrias.1 Alguns estudos mostraram-se controversos na utilizao concomitante do clopidogrel e omeprazol. A recomendao do FDA a contraindicao da utilizao concomitante dos dois frmacos. Provvel mecanismo de ao interao entre clopidogrel e omeprazol H uma diminuio da efetividade da terapia com o clopidogrel pela inibio da converso de seu metablito ativo.2,3,4,5,6,7 Levando-se em conta a variabilidade gentica, sugeriu-se que a interao entre o inibidor de bomba de prtons e o clopidogrel foi associada com um risco aumentado de eventos adversos em pacientes que apresentavam menor expresso do alelo CYP2C19. Esta hiptese leva concluso que pessoas com menor atividade do CYP2C19 so mais vulnerveis supresso de adicional de atividade CYP2C19 pelos inibidores de bomba de prtons.4 Os inibidores da bomba de prtons parecem estar associados com risco aumentado de resultados cardiovasculares adversos como re-hospitalizao por infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral ou morte cardiovascular, independentemente do uso de clopidogrel. A associao do inibidor da bomba de prtons e clopidogrel no foi relacionada a qualquer risco adicional para eventos cardiovasculares adversos mais do que a observada para pacientes com a prescrio de um inibidor de bomba de prtons sozinho.8 Concluso A utilizao do clopidogrel e omeprazol contraindicada. O manejo recomendado a substituio do omeprazol por outro inibidor de bomba de prtons que no atue no mesmo citocromo.

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Farmacutico, residente em Farmcia Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. 17

Referncias 1. Richter T, Mrdter TE, Heinkele G, Pleiss J, Tatzel S, Schwab M, et al. Potent mechanism-based inhibition of human CYP2B6 by clopidogrel and ticlopidine. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Jan;308(1):189-97. Roden DM, Stein CM. Clopidogrel and the concept pharmacokinetics. Circulation. 2009 Apr; 119(6):2127-30. of high-risk

2. 3.

Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, Le Gal G, Lacut K, Le Calvez G, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256-60. Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M, Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos. 2004 Aug;32(8):821-7. O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, Murphy SA, Bates ER, Rozenman Y, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. 2009 Sep 19;374(9694): 989-97. Pezalla E, Day D, Pulliadath I. Initial assessment of clinical impact of a drug interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2008 Sep 16;52(12):1038-9; author reply 1039. Cuisset T, Frere C, Quilici J, Poyet R, Gaborit B, Bali L, et al. Comparison of Omeprazole and Pantoprazole Influence on a High 150-mg Clopidogrel Maintenance Dose: The PACA (Proton Pump Inhibitors And Clopidogrel Association) Prospective Randomized Study. J Am Coll Cardiol. 2009 Sep 22;54(13):1149-53. Charlot M, Ahlehoff O, Norgaard ML, Jrgensen CH, Srensen R, Abildstrm SZ, et al. Proton-pump inhibitors are associated with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use: a nationwide cohort study. Ann Intern ed. 2010 Sep 21;153(6):378-86.

4.

5.

6.

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8.

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Desmame dos Glicocorticides (Prednisona)

Fernanda Gergia de Oliveira Andrade Yamada1 Bruno Gedeon de Arajo2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3 Indicaes para o desmame dos glicocorticoides

Evitar a deficincia de cortisol, resultantes da supresso do eixo Hipotlamo-Hipfise-Adrenal (HHA), durante a terapia com esteroide.1 Evitar a recidiva da doena subjacente.2 Evitar o desenvolvimento da sndrome de abstinncia ou a dependncia psicolgica.3

Supresso O tempo necessrio para atingir a supresso do eixo HHA depende da dose, do tempo de tratamento e varia entre os pacientes, provavelmente devido s diferenas em suas taxas de metabolismo de glicocorticides.4,5 No Suprimido - Os pacientes que podem ser considerados com ausncia de supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal: Qualquer paciente que tenha recebido dose no-parenteral de glicocorticides por menos de trs semanas. Os pacientes tratados em dias alternados com corticoterapia em doses fisiolgicas.6,7 Suprimido O critrio que incluem os pacientes que devem ser assumidos com a supresso da funo hipotlamo-hipfise-adrenal so: Quem j recebeu mais de 20 mg de prednisona por dia, durante mais de trs semanas.8 Alm disso, a corticoterapia deve ser reduzida gradualmente para permitir a recuperao da funo hipotlamo-hipfise-adrenal. Intermedirio - A categoria intermediria de pacientes que podem ter supresso do eixo hipotlamo-pituitria-adrenal incluem aqueles que utilizaram de 10-20 mg de prednisona por dia durante mais de trs semanas. Esses pacientes no precisam ser testados, a menos que a terapia seja interrompida de forma abrupta, ou caso haja um estresse agudo, como uma cirurgia. Tambm esto includos no grupo intermedirio qualquer paciente que tenha tomado menos de 10 mg de prednisona
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Farmacutica Especialista em Farmacologia Clnica e professora voluntria do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico, residente em Farmcia Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. 19

ou equivalente por dia, desde que no seja tomada como uma dose nica antes de dormir por mais de algumas semanas.9,10,11 No entanto, mesmo os pacientes que tomam altas doses de glicocorticides (> 20 mg/dia de prednisona ou equivalente) durante seis semanas podem no ter uma supresso da funo hipotlamo-hipfise-adrenal que seja de relevncia clnica.12 Fatores que influenciam tanto nos efeitos teraputicos quanto nos efeitos adversos Potncia biolgica, como pode ser observado na Tabela1. As propriedades farmacocinticas da dosagem diria de glicocorticides.13,14 O horrio da administrao dos glicocorticides. As variabilidades individuais na cintica dos glicocorticides e a durao do tratamento.4,5

Tabela 1 Comparao das preparaes de glicocorticides comumente usadas. DOSE EQUIVALENTE APROXIMADA, MG Cortisol Cortisona Prednisona Prednisolona Triamcinolona Dexametasona Fonte: Furst e Saag
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POTNCIA RELATIVA 1.0 0.8 4.0 4.0 5.0 30-150

ATIVIDADE MINERALOCORTICIDE SIM SIM NO NO NO NO

20 25 5 5 4 0.75

A prednisona biologicamente inativa, mas rapidamente convertida em prednisolona, sua forma ativa. Entretanto, os pacientes com doena heptica grave podem ter dificuldades em converter a prednisona em prednisolona. Portanto, nesses pacientes, possvel que no se tenha o mesmo efeito da prednisolona a partir de prednisona. Alm disso, certas interaes medicamentosas podem afetar o metabolismo e a biodisponibilidade da prednisona como pode ser observado na Tabela 2.

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Tabela 2 - Interao Medicamentosa com Corticides INTERAO MEDICAMENTOSA COM CORTICIDES* INTERAO RESULTANDO EM DIMINUIO DA CONCENTRAO DOS CORTICIDES PELO AUMENTO DO CLEARENCE OU DIMINUIO DA ABSORO Frmaco Fenobarbital Fenitona Rifampicina Carbamazepina A1/MgOH Clearance da Prednisolona (%) 25 49-100 143 60 (30-40)** Clearance da metilprednisolona (%) 86 130

INTERAO RESULTANDO EM AUMENTO DA CONCENTRAO DOS CORTICIDES PELA DIMINUIO DO CLEARANCE Frmaco Contraceptivos orais Estrgenos conjugados Eritromicina Indometacina Cetoconazol Naproxeno 40 50 35 60 Clearance da Prednisolona (%) 24-100 0-50 46 Clearance da metilprednisolona (%)

*Nenhuma mudana significativa: Azatioprina, Cimetidina, Ranitidina, Ciclosporina, Diazepam, Methotrexate. ** Diminui a Biodisponibilidade Fonte: Furst e Saag
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Esquemas teraputicos H uma escassez de evidncia clnica que suporte o regime especial de reduo gradual de glicocorticides. Publicaes derivadas de dados experimentais controlados no aborda especificamente a questo do desmame em pacientes que fazem uso prolongado ou moderado de glicocorticides, ou que fazem uso de altas doses nas doenas crnicas ou outras doenas inflamatrias.16 Fatores clnicos que devem ser utilizados para individualizao de desmame do corticosteride: Fatores de idade, fraqueza, doenas concomitantes, periculosidade, risco de surto de doenas subjacentes, fatores psicolgicos, e a durao do uso prvio de glicocorticides so levados em considerao. A doena suficientemente estvel para que a reduo da dose seja adequada. O paciente fez uso prolongado da terapia esteride, no recorrentes "pulsos", como pode ser usado na asma.

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A observao, baseado em dados fisiolgicos, que a supresso do eixo HHA incomum em doses de prednisona abaixo de 5 mg/dia significa que a maioria dos pacientes com uma dose diria de 5 mg/dia no tm de sofrer desmame.17 Os quadros 1 e 2 expem esquemas de desmame de glicocorticides em esquema de dose nica diria ou dias alternados de acordo com a dose de rotina administrada ao paciente.17
A Dose Deve Ser Reduzida A Cada 1 Ou 2 Semanas (Conforme Orientao Abaixo) Dose de Rotina 60mg de prednisona ou equivalente < 60 a 20mg de prednisona ou equivalente 19 a 10mg de prednisona ou equivalente 9 a 5mg de prednisona ou equivalente Abaixo de 5mg Desmame/dia 10mg 5mg 2,5mg 1mg 0,5mg . Isto pode ser alcanado por uma alternncia de doses dirias.

Quadro 1 - Primeiro esquema de desmame (Regime Dose nica Diria)

A DOSE DEVE SER REDUZIDA E ADMINISTRADA EM DIAS ALTERNADOS DURANTE 1 OU 2 SEMANAS (CONFORME ORIENTAO ABAIXO) DOSE DE ROTINA 30mg DOSE DE ROTINA 20mg 1. SEMANA (- 5mg) 25mg 1. SEMANA (- 5mg) 15mg 2. SEMANA (- 5mg) 20mg 2. SEMANA (- 5mg) 10mg 3. SEMANA (- 5mg) 15mg 3. SEMANA (- 2,5mg) 7,5mg 4. SEMANA (- 5mg) 10mg 4. SEMANA (- 2,5mg) 5mg 5. SEMANA (- 2,5mg) 7,5mg 5. SEMANA *

* A dose de prednisona deve ser reduzidas em dias alternados at cair a zero. * Quando a dose for < 5mg, pode-se diminuir o restante da dosagem da mesma maneira como foi sugerido para o regime de dose nica diria. Quadro 2 - Segundo esquema de desmame (Regime Dias Alternados)

Referncias 1. Diederich S, Eigendorff E, Burkhardt P, Quinkler M, Bumke-Vogt C, Rochel M, et al. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase types 1 and 2: an important pharmacokinetic determinant for the activity of synthetic mineralo- and glucocorticoids. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(12):5695-701. Ueda N, Chihara M, Kowaguchi S, Niinomi Y, Nonoda T, Matsumoto J, et al. Intermittent versus long-term tapering prednisolone for initial therapy in children with idiopathic nephrotic syndrome. J Pediatr. 1988 Jan;112(1):122-6.
22

2.

3. 4.

Hochberg Z, Pacak k, Chrousos GP. Glucocorticoid withdrawal syndrome. Endocr Rev. 2004 Aug;24(4):523-38. Hill MR, Szefler SJ, Ball BD, Bartoszek M, Brenner AM. Monitoring glucocorticoid therapy: A pharmacokinetic approach. Clin Pharmacol Ther. 1990 Oct;48(4):390-8. Tornatore KM, Logue G, Venuto RC, Davis PJ. Pharmacokinetics of methylprednisolone in elderly and young healthy males. J Am Geriatr Soc. 1994 Oct; 42(10):1118-22. Tornatore KM, Logue G, Venuto RC, Davis PJ. Cortisol pharmacodynamics after methylprednisolone administration in young and elderly males. J Clin Pharmacol. 1997 Apr;37(4):304-11. Kozower M, Veatch L, Kaplan MM. Decreased clearance of prednisolone, a factor in the development of corticosteroid side effects. J Clin Endocrinol Metab. 1974 Mar;38(3):407-12. Werk EEJ, MacGee J, Sholiton LJ. Effect of diphenylhydantoin on cortisol metabolism in man. J Clin Invest. 1964 Sep; 43:1824-35. Bledsoe T, Island DP, Ney RL, Liddle GW. An effect of o,p'-DDD on the extraadrenal metabolism of cortisol in man. J Clin Endocrinol Metab. 1964 Dec;24:1303-11.

5.

6.

7.

8. 9.

10. Meikle AW, Tyler FH. Potency and duration of action of glucocorticoids. Effects of hydrocortisone, prednisone, and dexamethasone on human pituitary-adrenal function. Am J Med. 1977 Aug;63(2):200-7. 11. Liddle GW. Studies of structure-function relationships of steroids. II. The 6alpha-methylcorticosteroids. Metabolism. 1958 Jul;7(4 Pt 2):405-15. 12. Yamada S, Iwai K. Induction of hepatic cortisol-6-hydroxylase by rifampicin. Lancet. 1976 Aug;2(7981):366-7. 13. Yokoyama H, Takabatake T,Takaeda M, Wada T, Naito T, Ikeda K, et al. Upregulated MHC-class II expression and gamma-IFN and soluble IL-2R in lupus nephritis. Kidney Int. 1992 Sep;42(3):755-63. 14. Buttgereit F, Wehling M, Burmester GR. A new hypothesis of modular glucocorticoid actions. Arthritis Rheum. 1998 May;41(5):761-7. 15. Furst DF, Saag KG. Glucocorticoid withdrawal. 2006. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Sep 3]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/glucocorticoid-withdrawal. subscription required to view 16. Richter B, Neises G, Clar C. Glucocorticoid withdrawal schemes in chronic medical disorders. A systematic review. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002 Sep;31(3):751-78.
17.

Berger JR. Neurosyphilis in HIV-infected patients. Am J Med. 1993 Dec;95(6):664.

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Antibioticoprofilaxia Cirrgica em Pacientes Alrgicos a Cefalosporinas: Clindamicina e Gentamicina

Patrcia Medeiros de Souza1 Haline Reis de Oliveira 2 Nathlia de Vargas Haar2 Felipe Perna Santos2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3

Introduo As infeces eom stio cirrgico constituem uma das maiores causas de mortalidade ps-cirrgica.1 A profilaxia dessas infeces de fundamental importncia para diminuir gastos e evitar maiores complicaes.2 O frmaco de escolha para profilaxia de cirurgias limpas a cefazolina, uma cefalosporina de 1 gerao com espectro de ao que cobre cocos aerbios grampositivos e S. aureus produtor de penicilinase.3 As reaes alrgicas mais comuns causadas pelas cefalosporinas so erupes maculopapulares na pele, teste de Coombs positivo e febre, enquanto urticria, eosinofilia e anafilaxia so menos comuns.3 Alternativas para o uso de cefalosporinas em paciente alrgicos incluem clindamicina associada gentamicina ou, vancomicina intravenosa, ciprofloxacina, levofloxacina ou aztreonam.4 A clindamicina, indicada em infeces causadas por bactrias gram-positivas e anaerbias, utilizada, por exemplo, como profilaxia para endocardite bacteriana em pacientes alrgicos a penicilina.5 A gentamicina um aminoglicosdeo utilizado em infeces hospitalares graves causadas por bacilos gram-negativos e Enterococcus sp.5 Reviso Bibliogrfica Pessoas alrgicas a penicilina tem um risco de 0,17 a 8,4% de apresentarem reao alrgica a cefalosporina.4 Em um estudo de coorte Miguel et al, avaliou o risco de alergia cefalosporina em pacientes com histrico de alergia a penicilina com teste drmico a penicilina positivo ou negativo.6 Os resultados mostraram que 5 dos 85 pacientes (6%) com reao drmica positiva a penicilina tambm apresentaram reaes adversas a cefalosporina enquanto 5 dos 726 pacientes (0,7%) com teste drmico negativo apresentaram algum grau de reao.6 Em alrgicos a cefalosporinas recomenda-se como antibioticoprofilaxia cirrgica a associao entre clindamicina (600-900 mg) e outro antibitico com
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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Graduando em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. 24

atividade antimicrobiana sobre bactrias gram-negativas, como a gentamicina.7 A profilaxia adequada particularmente importante para pacientes submetidos cirurgias colorretais ou vasculares que envolvem grandes incises cirrgicas.4 A clindamicina um dos antibiticos com maior atividade antimicrobiana sobre anaerbios que exercem papel fundamental nas infeces associadas ao aborto sptico, que constituem infeces ginecolgicas e obsttricas.8 Um estudo duplo cego randomizado comparou a clindamicina como monoterapia com um esquema teraputico com espectro que cobria anaerbios e aerbios gramnegativos.8 O grupo tratado somente com clindamicina apresentou taxas significativamente altas de complicaes causadas por infeces relacionadas a bactrias gram-negativas.8 A associao de clindamicina e gentamicina tambm so indicadas para a profilaxia de cesrea. Recomenda-se o uso de clindamicina (600 mg) associada gentamicina (1,5 mg/kg) por via intravenosa que garante uma ampla cobertura.9 O uso da clindamicina como monoterapia uma alternativa, entretanto, o seu espectro de ao antimicrobiana mais estreito e as taxas de infeco so mais altas.10,11 A clindamicina no tipicamente ativa sobre enterococos, Mycoplasma pneumoniae, e bacilos aerbios gram-negativos.4 Para evitar complicaes infecciosas aps colecistectomia e cirurgias genitourinrias, uma profilaxia adequada com clindamicina e gentamicina so necessrias nos pacientes com alergia severa a cefalosporina.12 A dose combinada deve ser gentamicina (5 mg/kg) IV a cada 24 horas e clindamicina (600 mg) intravenosa a cada 6 horas.12 Essa associao de antibiticos garante cobertura para os microorganismos presentes na regio da vescula biliar, causadores de maior preocupao, que incluem bactrias entricas gram-negativas, anaerbios, e S. enterococcus, tambm sobre outras como Escherichia coli, Klebsiella, e Proteus.13,14 Na suspeita de infeco em colees abdominais, a profilaxia em alrgicos tambm a combinao de clindamicina e gentamicina.14 Segundo as recomendaes do Surgical Infection Prevention Guideline Writers Workgroup, em caso de alergia a beta-lactmicos, a profilaxia em cirurgias abdominais ou histerectomia vaginal, e colorretal deve ser realizada com associao de clindamicina e gentamicina.11 Vrios estudos de profilaxia de cirurgias limpo-contaminadas de cabea e pescoo demonstraram reduo dos nveis de contaminao em 10% com o uso de clindamicina combinada a gentamicina.15,16 Um ensaio clnico prospectivo e duplocego, com 159 pacientes randomizados que receberam clindamicina-gentamicina, amoxicilina-clavulanato e cefazolina avaliou a efetividade na profilaxia desses trs esquemas teraputicos em cirurgias limpo-contaminadas de cabea e pescoo.17 A taxa de infeco dos pacientes foi de 23%: 21,2% no grupo que recebeu clindamicina-gentamicina, 22,8% no grupo da amoxicilina-clavulanato e 26% naqueles tratados apenas com cefazolina, demonstrando eficcia profiltica semelhante nos trs grupos de pacientes.17 Concluso A antibioticoprofilaxia cirrgica adequada essencial para evitar complicaes ps-cirrgicas e maiores danos sade. A associao de clindamicina com gentamicina constitui o esquema teraputico indicado para pacientes que apresentam alergia a cefalosporinas. Vrios estudos mostraram que a efetividade desse esquema semelhante efetividade da cefazolina, que constitui o frmaco de
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escolha para a profilaxia de cirurgias limpo-contaminadas, justificando sua recomendao de uso nesses pacientes. Referncias 1. Dimick JB, Chen SL, Taheri PA, Henderson WG, Khuri SF, Campbell DA Jr. Hospital cost associated with surgical complications: a report from the privesector National Surgical Quality Improvement Program. J Am Coll Surg. 2004 Oct;199(4):531-7. Bratzler DW, Hunt DR. The surgical infection prevention and surgical care improvement projects: national initiatives to improve outcomes for patients having surgery. Clin Infect Dis. 2006 Aug 1;43(3):322-30. Madaan A, Li JT. Cephalosporin allergy. Immunol Allergy Clin North Am. 2004 Aug;24(3):463-76. UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Nov 12]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. Brasil. Ministrio da Sade, Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos, Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Farmacuticos. Formulrio Teraputico Nacional: Rename 2008. Braslia: Ministrio da Sade; 2008. Park MA, Koch CA, Klemawesch P, Joshi A, Li JT. Increased adverse drug reactions to cephalosporins in penicillin allergy patients with positive penicillin skin test. Int Arch Allergy Immunol. 2010;153(3):268-73. Bolon MK, Morlote M, Weber SG, Koplan B, Carmeli Y, Wright SB. Glycopeptides are no more effective than beta-lactam agents for prevention of surgical site infection after cardiac surgery: A meta-analysis. Clin Infect Dis. 2004 May 15;38(10):1357-63. Chow AW, Marshall JR, Guze LB. A double-blind comparison of clindamycin with penicillin plus chloramphenicol in treatment of septic abortion. J Infect Dis. 1977 Mar;135 Suppl:S35-9. ACOG Committee on Practice Bulletins-Gynecology. ACOG practice bulletin No. 104: antibiotic prophylaxis for gynecologic procedures. Obstet Gynecol. 2009 May;113(5):1180-9.

2.

3. 4. 5.

6.

7.

8.

9.

10. Cecatti JG. Antibiotic prophylaxis for caesarean section: RHL commentary (last revised: 18 January 2005). The WHO Reproductive Health Library; Geneva: World Health Organization. 11. Bratzler DW, Houck PM; Surgical Infection Prevention Guideline Writers Workgroup. Antimicrobial prophylaxis for surgery: an advisory statement from the national surgical infection prevention project. Am J Surg. 2005 Apr;189(4):395-404. 12. Clark CD, Picus D, Dunagan WC. Bloodstream infections after interventional procedures in the biliary tract. Radiology. 1994 May;191(2):495-9. 13. McDermott VG, Schuster MG, Smith TP. Antibiotic prophylaxis in vascular and interventional radiology. AJR Am J Roentgenol. 1997 Jul;169(1):31-8.
26

14. Lorber B, Swenson RM. The bacteriology of intra-abdominal infections. J Infect Dis. 1977 Mar;135 Suppl:S40-5. 15. Johnson JT, Myers EN, Thearle PB, Sigler BA, Schramm VL Jr. Antimicrobial prophylaxis for contaminated head and neck surgery. Laryngoscope. 1984 Jan;94(1):46-51. 16. Brand B, Johnson JT, Myers EN, Thearle PB, Sigler BA. Prophylactic perioperative antibiotics in contaminated head and neck surgery. Otolaryngol Head Neck Surg. 1982 May-Jun;90(3 Pt 1):315-8. 17. Rodrigo JP, Alvarez JC, Gmez JR, Surez C, Fernndez JA, Martnez JA. Comparison of three prophylactic antibiotic regimens in clean-contaminated head and neck surgery. Head Neck. 1997 May;19(3):188-93.

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Anlise da Efetividade de Anestsicos que Podem ser Utilizados no Parto. Risco-Benefcio

Patrcia Medeiros de Souza1 Hevelly Hydeko Hashimoto2 Luiz Geraldo Arajo2 Pedro Luis Silva Pereira2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3 Ana Carolina de Oliveira4 Silndia Amaral da Silva Freitas5 Introduo Os estmulos dolorosos causados pelas contraes uterinas e dilataes endocervicais so altamente complexos, sendo influenciado por questes sociais, emocionais, culturais e so nicos para cada parturiente. A analgesia fundamental para o controle da dor. Os anestsicos modificam a sensao de dor por inibirem a condutncia nervosa dos estmulos ou inibindo a transmisso sinptica a nvel central1. Podem ser utilizadas anestesias locais/sistmicas no parto, sendo que essas ltimas devem ser evitadas devido as dificuldades inerentes a preparao do paciente para recebimento da anestesia e o risco da intubao. Alm disso, a anestesia local apresenta um bom controle da dor sem os feitos adversos dos frmacos de uso sistmico4 e preserva a conscincia da parturiente. No caso das anestesias locais, os agentes mais comumente utilizados so a lidocana, rupivacana e bupivacana. A administrao desses agentes deve ser monitorada devido aos efeitos adversos na me, principalmente, a toxicidade cardiovascular (hipotenso e arritmias) e toxicidade no Sistema Nervoso Central (vertigens e convulses). A anestesia local mais utilizada em obstetrcia a epidural, pois pode ser aplicada tanto nos casos de partos vaginais quanto de cesrea mostrando-se efetividade tanto no parto normal como na cesrea. Apesar de no haver aumento significativo da concentrao de anestsico no sangue em anestesias locais, as mudanas fisiolgicas e bioqumicas acima citadas que ocorrem na me, podem afetar o beb indiretamente causando hipxia e acidose metablica4. Portanto deve haver monitoramento durante todo o parto e pessoal capacitado para o manejo de situaes emergenciais.

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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Graduando em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. Mdica, residente em Ginecologia e Obstetrcia pelo Hospital Universitrio de Braslia. Mdica Ginecologista e Obstetra do Hospital Universitrio de Braslia. 28

Comparao entre os medicamentos A Bupivacana uma mistura a racmica, em que 50% dos ismeros so S e 50% so R. Os ismeros R so os responsveis pelos efeitos txicos cardacos e neurais5, porm um estudo clnico prospectivo mostrou que a Bupivacana composta de 75% do ismero S e 25% de R no mostrou diferenas estatsticas quando comparada com a Rupivacana5. A Bupivacana apresenta-se em soluo injetvel 0, 25% (2,5mg/mL) e 0,5 % (5mg/mL)5,6 sendo empregada na obstetrcia como anestsico local e na analgesia epidural contnua no parto. Durante seu uso em anestesia espinhal foram relatados casos de parada cardaca materna de difcil recuperao. A preparao usada em cesarianas associada com glicose (hiperbrica), e tende a manter o anestsico em pores mais descendentes do saco dural5. O mecanismo de ao se baseia na diminuio da permeabilidade de ons de sdio na membrana, o que resulta na despolarizao induzindo o bloqueio da conduo e iniciao do impulso nervoso7. Quando em dose elevada, durante o terceiro trimestre, pode ocasionar depresso respiratria, hipotonia e bradicardia neonatal. contra-indicada em casos de anestesia de bloqueio paracervical em obstetrcia; anestesia espinhal ou epidural em paciente desidratado ou hipovolmico; anestesia intravenosa regional (Bloqueio de Bier); hemorragia ou anemia grave8. No se deve usar soluo a 0,75% em obstetrcia por estar associada parada cardaca logo aps a anestesia. Solues contendo conservantes no devem ser usadas no bloqueio epidural ou caudal e, tambm, no devem ser utilizadas em anestesia espinhal, epidural ou em anestesia regional intravenosa. Os principais efeitos adversos vistos so hipotenso, bradicardia, palpitao, arritmia, parada cardaca, parestesia, nusea, vmito, incontinncia fecal, apnia e hipoventilao6,7. Sua principal limitao no uso em partos o bloqueio motor que diminui a movimentao materna podendo assim prolongar o trabalho de parto5. Categoria de risco na gravidez (FDA): C. Existem os seguintes esquemas de administrao para analgesia de parto: de 10 a 15 mg/hora de soluo a 0,25% ou 0,5%, sendo que o mximo de 2 mg/kg at 4 horas. A dose mxima segura em adultos ou crianas de 1,5 mg/kg. Os principais parmetros farmacocinticos que devem ser analisados so: incio da ao est em 15 a 30 minutos; durao da ao: 3 a 7 horas; meiavida: 1,5 a 5,5 horas (adultos). Metabolismo: heptico. Excreo: renal (5% em forma inalterada). Deve ser armazenado em temperatura entre 15 e 30 C6. Dentre os outros componentes dessa classe tem-se a Rupivacana, que foi desenvolvida devido aos efeitos adversos da Bupivacaina. Ela menos txica para o sistema cardiovascular e produz um menor bloqueio motor por apresentar baixa seletividade s fibras sensoriais. J a Levobupivacaina um ismero levgiro da Bupivacaina que menos cardiotxico por no agir diretamente no corao e por demonstrar alta ligao protena plasmtica. Estudo mostrou que a Rupivacaina aboliu a dor sem induzir o bloqueio motor, alm de se observar um melhor escore do ndice e de capacidade adaptativa e neurolgica8. Para analgesia do parto epidural, os adjuvantes mais usados so as solues lipdicas de derivados de opiides que so o sulfentanil e fentanil5. O Sulfentanil um opiide adjuvante usado para manter a anestesia geral, analgesia epidural em conjunto com a anestesia local7. Esta associao demonstra um efeito sinrgico que permite melhor qualidade de analgesia com menor incidncia de efeitos adversos, o que reflete na diminuio da incidncia do bloqueio motor e do parto instrumental5,9. Um estudo demonstrou que a associao do Sulfentanil com 2,5g de Bupivacaina isobrica reduz a dose necessria de
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Sulfentanil para a analgesia, de 10 para 2,5g no espao subaracanide. Isso diminuiria os efeitos adversos, como a intensidade do prurido sem diminuir a analgesia5. Para analgesia epidural a dose varia de 10 a 15 g associado a 10mL de Bupivacana a 0,125% com ou sem o uso de epinefrina. Essa administrao pode se repetir em um intervalo maior ou igual a 1 hora por at 2 doses. Os principais efeitos adversos so: prurido em 25% dos casos de anestesia epidural; bradicardia; hipotenso; nusea e vmito5. O fator de risco para grvidas (FDA): C/D dependendo do uso prolongado e de altas doses3,10. Estudos em animais mostraram que o uso IV por um perodo de 10 e 30 dias provocou a morte dos embries. No se observaram evidncias quanto aos seus efeitos teratognicos. Porm o uso de Sulfentanil com Bupivacana, na anestesia epidural, associada ou no com a epinefrina indicado em trabalho de parto. Seu mecanismo de ao baseia-se na ligao aos receptores opiides do SNC que promovem a abertura dos canais de potssio e inibem os de clcio, promovendo o bloqueio da propagao da dor. O pico de ao na anestesia epidural de 10 minutos10 o que caracteriza seu uso em analgesia de parto11, enquanto que sua durao de 1,7 horas na dose de 10-15g associado Bupivacana na anestesia epidural. O metabolismo heptico e a excreo renal10. Fentanil analgsico opiide com uso reservado como coadjuvante de anestesia. Quando utilizado no terceiro trimestre pode levar a depresso respiratria do neonato, sndrome de abstinncia em neonatos de mes dependentes, estase gstrica e risco de pneumonia inalatria durante o trabalho de parto, risco de depresso respiratria e sedao para o lactente. Comparativamente o Sulfentanil tem durao de ao menor e ausncia de analgesia ps-operatria, o que, em alguns casos, pode representar uma desvantagem. A dose de 25g de Fentanil adicionada Bupivacana durante anestesia epidural. Os aspectos farmacocinticos clinicamente relevantes: incio de efeito: 7 a 8 minutos (intramuscular), 1 a 2 minutos (intravenosa); pico de efeito entre 20 a 30 minutos; durao de efeito: 1 a 2 horas (intramuscular), 30 a 60 minutos (intravenosa); metabolismo heptico e excreo renal e fecal. Seus principais efeitos adversos so: prurido, edema perifrico, taquicardia, desidratao, perda de peso, dor abdominal, constipao, diarreia, perda de apetite, nusea e vmitos10. Consideraes Finais Levando-se em considerao as informaes e os estudos analisados podese concluir que a melhor associao de anestsicos para a anestesia epidural seria a rupivacana com o Sulfentanil. A troca da Bupivacana por Rupivacana melhora a questo do bloqueio motor muito visto nas anestesias com a Bupivacana que prolonga o trabalho de parto e aumenta as chances de necessidade de parto instrumental. Alm disso, como dito anteriormente, a associao do Sulfentanil diminui a dose da Rupivacana sem interferir na durao do efeito anestsico, consequentemente diminuindo os efeitos adversos do anestsico local. Em termos financeiros os anestsicos utilizados apresentam preos equivalentes alm de estarem todos disponveis no almoxarifado do Hospital Universitrio de Braslia (HUB), conforme especificado na Tabela abaixo:

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Tabela - Preo dos anestsicos usados em obstetrcia obtidos pelo prego eletrnico do Hospital Universitrio de Braslia HUB Preo dos anestsicos usados em obstetrcia obtidos pelo prego eletrnico do Hospital Universitrio de Braslia HUB Medicamento Bupivacana + epinefrina Bupivacana hiperbrica Bupivacana Rupivacana(10mg/ml) Rupivacana (7,5mg/ml) Sulfentanil 50g/ml Fentanil 50g/ml Fentanil 50g/ml Forma farmacutica Frasco ampola Ampola Frasco Ampola Ampola Ampola Ampola Ampola (2ml) Ampola (5ml) Preo da dose R$ 5,15 R$ 2,20 R$ 5,00 R$ 5,10 R$ 5,00 R$ 6,04 R$ 0,70 R$ 1,00 Prego 392/09 392/09 392/09 392/09 392/09 292/10 392/09 392/09

Referncias 1. 2. Habg HP, Dale MM, Ritter JM. Farmacologia. 3 ed. Rio de Janeiro(RJ): Guanabara Koogan; 1995. Obstetrical anesthesia. In: Cunningham F, Leveno K, Bloom S, Hauth J, Gilstrap L, Wenstrom K. Williams obstetrics. 22 ed. New York (NY): McGRAWHILL; 2005. p. 473-94. Freitas F, Martins-Costa SH, Ramos JGL, Magalhes JA. Rotinas em Obstetrcia. 4 ed. Porto Alegre (RS): Artmed; 2001. Reynolds, F. Maternal analgesia, anaesthesia and the fetus. Anaesthesia & intensive care medicine. 2004 Jul;5(7):222-5 Glaser C, Marhofer P, Zimpfer G, Heinz MT, Sitzwohl C, Kapral S, et al. Levobupivacaine versus racemic bupivacaine for spinal anesthesia. Anesth Analg. 2002 Jan;94(1):194-8. Brasil. Ministrio da Sade, Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos, Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Farmacuticos. Formulrio Teraputico Nacional: Rename 2008. Braslia: Ministrio da Sade; 2008. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance L. Drug Information Handbook. 19th ed. Ohio: Lexi-Comp; 2010. Nakamura G, Castiglia YMM, Nascimento Jr P, Rugollo LMSS. Bupivacaina, ropivacaina, levobupivacaina em analgesia e anestesia de parto. repercusses materno-fetais. Rev Bras Anestesiol. 2000 Mar;60(2):105-11. Yamaguchi ET, Carvalho JCA, Fonseca US, Hirahara JT, Cardoso MMSC. Sufentanil subaracnideo associado bupiva-sufentanil subaracnideo associado bupivacana hiperbrica para analgesia de parto: possvel reduzir a dose do opiide. Rev Bras Anestesiol. 2004 Mar;54(2):145-52.
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3. 4. 5.

6.

7. 8.

9.

10. UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Nov 03]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 11. Campbell DC, Camann WR, Datta S. The addition of bupivacaine to intrathecal sufentanil for labor analgesia. Anesth Analg. 1995 Aug;81(2):305-9.

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Analgesia no Ps-Parto
Patrcia Medeiros de Souza1 Kristiana Murad2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3 Ana Carolina de Oliveira4 Silndia Amaral da Silva Freitas5 Associao Opiides e Aines na Dor Ps-Parto Dois componentes esto envolvidos na origem da dor no ps-parto: dor somtica por causa da inciso e dor visceral devido s contraes uterinas. A transmisso da dor se d por diferentes mecanismos, o que justifica a diferena na resposta para diferentes analgsicos. No ps-operatrio, a dor bem controlada por opiides em situao de repouso, porm, a dor induzida por movimento geralmente requer maiores doses de opiides para seu controle. possvel tambm, associar analgsicos que atuem por diferentes mecanismos de ao e desta forma, reduzir a dose de opiide necessria bem como seus efeitos adversos.1 Concluso: A associao de um frmaco opiide e um no opiide so indicados para diminuir os efeitos adversos dos opiides. Compatibilidade Paracetamol e Amamentao A passagem do paracetamol para o leite materno muito pequena mesmo que me tome a dose mxima diria recomendada (4g) apenas 5 % da dose teraputica (60mg/kg/dia) passa para o leite. O lactente tem enzimas ativas para metabolizao do paracetamol.2 Concluso: Devido a baixa exposio do lactente ao paracetamol e a capacidade de metabolizao do lactente ao medicamento, faz com o mesmo possa ser considerado seguro para utilizao no ps-parto. Utilizao do Tenoxicam na Dor Ps-Parto O tenoxicam um antiinflamatrio no-esteroidal com meia vida de eliminao longa (aproximadamente 70h em adultos) e h uma maior probabilidade
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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Graduanda em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. Mdica, residente em Ginecologia e Obstetrcia pelo Hospital Universitrio de Braslia. Mdica Ginecologista e Obstetra do Hospital Universitrio de Braslia. 33

de intoxicao do lactente.2 Age inibindo as prostaglandinas constitutivas e as patolgicas. Devido a inibio das prostaglandinas constitucionais apresenta efeitos adversos nvel renal, gastrintestinal e na agregao plaquetria. No rim causa vasoconstrio da arterola aferente diminuindo a taxa de filtrao glomerular3. A ocitocina tambm causa reteno urinria4 havendo um sinergismo de efeito adverso na administrao concomitante com a ocitocina. Concluso: Devido meia-vida longa de eliminao do tenoxicam (acima de 70h) e reteno urinria causada pelo tenoxicam e exarcebada pela utilizao concomitante do tenoxicam e ocitocina deve-se utilizar este antilgico como medicamento a critrio mdico se a analgesia no for possvel com outros medicamentos. Morfina e Amamentao A morfina pouco excretada no leite (pico de concentrao mxima no leite de 500g/L aps 30 minutos da administrao de 10mg IV e 5mg IM). A concentrao de morfina no leite diminui rapidamente e ps 6h inferior a 20g/L.2 Concluso: A morfina pode ser utilizada na amamentao. Meperidina e Amamentao A meperidina conhecida nos Estados Unidos como petidina. A estrutura qumica da meperidina similar a dos anestsicos locais. A meperidina um analgsico de segunda escolha no tratamento de dor aguda moderada e o nico analgsico para o tratamento de dor associada a calafrio. Pode ser utilizada no bloqueio neuronal perifrico e intraarticular, epidural e na analgesia espinhal. Os efeitos adversos da meperidina e do seu metablito ativo a normeperidina inclui principalmente convulses. No deve ser utilizado na dor crnica. A Agency for Health Care Policy and Research Clinical Practice Guideline inclui a indicao da meperidina para o tratamento da dor aguda em adultos saudveis e que no apresentem tolerncia opiides.2 Encontra-se disponvel no mercado desde 1942 com aprovao do FDA disponvel em formulaes oral e parenteral. Em relao farmacocintica, a meperidina se liga protena plasmtica em torno de 65 a 75%, atravessa a placenta e passa para o leite. O seu metablito to ativo quanto meperidina aumentando o seu tempo de ao no organismo. Apesar destas contraindicaes o Ministrio da Sade considera este frmaco como sendo seguro para utilizao durante o perodo de amamentao. Concluso: A utilizao de meperidina na amamentao deve ser criteriosa levando-se em considerao o acmulo do seu metablito farmacologicamente ativo, a normeperidina, no lactente. O Ministrio da Sade considera seguro a sua utilizao durante a amamentao.

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Dipirona Contraindicaes: Paciente alrgico dipirona ou a qualquer um dos componentes da formulao Paciente que apresente discrasias sanguneas, funo da medula ssea reduzida ou doenas do sistema de produo de clulas do sangue, porfiria (doena que afeta pele e crebro) 5 Crianas com menos de 3 meses de idade ou pesando menos de 5kg. Precauo Deve ser administrada na fase aguda.5,6 Cuidado se tiver alergia a corantes (tartrazina) ou conservantes (benzoatos).5,6 Cuidados na Gravidez Pode ser utilizado na gravidez. No pode ser utilizado no primeiro e no terceiro trimestre.5 Cuidados na amamentao Pode ser utilizado na amamentao. Diclofenaco Quando administrados por via oral, sem alimentos, Cataflam demora 1h para atingir o pico de concentrao plasmtica enquanto o Voltarem demora 2h7. A administrao com alimentos pode retardar a absoro de 1h a 4.5h e diminuir a biodisponibilidade em at 20%; apesar disso, recomenda-se a administrao com alimentos para reduzir a incidncia de irritao gstrica. A meia-vida de eliminao do diclofenaco de 2h8 e no h formao de metablitos ativos. Sua excreo no leite ocorre em quantidades muito reduzidas (por exemplo, a concentrao detectada no leite de uma mulher tratada com 150mg/dia de diclofenaco foi de 100g/L).3 Um estudo duplo-cego randomizado9, realizado com 120 mulheres que iriam passar por uma cirurgia cesareana de baixo-risco, comparou a analgesia de tramadol em associao com diclofenaco, tramadol com placebo, diclofenaco com placebo e placebo com placebo. (A analgesia de resgate foi feita com morfina 10mg IV). O grupo com a associao de diclofenaco e tramadol necessitou de menor dose total de resgate (28mg) e demorou mais tempo para solicit-la (197min) do que os grupos com os medicamentos isolados e do que o grupo-placebo (38mg de morfina e 55min). O grupo do diclofenaco + placebo teve resultados melhores do que o do tramadol + placebo, uma vez que o primeiro grupo necessitou em mdia de 31mg de morfina e demorou cerca de 113min para solicitar a primeira dose de resgate, j o segundo, utilizou em mdia 35mg de morfina e demorou 48 minutos para solicitar a dose de resgate. Ainda que no seja adotada a associao do diclofenaco e do tramadol, o estudo anteriormente descrito demonstra a efetividade do diclofenaco como analgsico no ps-parto.

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Concluso: O diclofenaco uma opo eficaz e mais segura, pois no possui metablitos ativos e sua meia-vida de eliminao curta (2h). A probabilidade dessa substncia se acumular no leite materno e causar efeitos txicos no lactente menor do que a do tenoxicam. Efetividade da Morfina e Dipirona Administradas Via Oral no Ps- Parto Um estudo prospectivo aberto, comparando a analgesia de dipirona (VO) e de morfina (VO) no ps-parto, foi realizado com todas as mulheres que fizeram cesrea com analgesia epidural durante dois perodos consecutivos de 3 meses cada. Participaram do estudo 199 mulheres. O analgsico foi utilizado a critrio mdico. O esquema posolgico nos 3 primeiros meses foi 1g de dipirona em intervalos de 4h e morfina (comprimido de 30mg, liberao imediata) como medicamento de resgate caso fosse necessria mais analgesia antes de se completar o intervalo de 4h da ltima dose administrada. As que participaram no segundo perodo do estudo receberam morfina (VO) como medicamento de escolha e dipirona como resgate. O total de doses administradas foi similar nos dois grupos e a maioria das mulheres solicitou a analgesia nas primeiras 24h aps a cirurgia. A durao do efeito analgsico (tempo entre as duas doses administradas consecutivamente) foi maior no grupo da dipirona. O nvel de satisfao foi relevante nos dois grupos sendo que o da dipirona apresentou a pontuao 909,6 e o da morfina apresentou a pontuao 8.3 8,9. Concluso: Apesar de ser um estudo aberto, pde-se identificar a efetividade no ps-parto tanto da dipirona quanto da morfina quanto administradas por via oral o que possibilitaria a reduo de custo do ps-operatrio e simplificao dos procedimentos no ps-operatrio. Sugere-se a utilizao como primeira linha de analgsico da dipirona e a segunda linha a morfina a critrio mdico caso a paciente necessite de dose adicional de analgsico. Prefere-se a utilizao de analgsico ao invs de antilgico porque o primeiro age aps a liberao das prostaglandinas primrias e bradicicina no havendo efeito adverso considervel nvel renal. Referncias 1. 2. 3. Lavandhomme P. Postcesarean analgesia: effective strategies and association with chronic pain. Curr Opin Anaesthesiol. 2006 Jun;19(3):244-8. Spigset O, Hgg S. Analgesics and breast-feeding safety considerations. Paediatr Drugs. 2000 May-Jun;2(3):223-38. Wannmacher L. Frmacos em gestao e lactao. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC, editores. Farmacologia clnica: fundamentos da terapia racional. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. World Health Organization. WHO model formulary 2008. Geneva; 2009. Brasil. Ministrio da Sade, Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos, Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Farmacuticos. Formulrio Teraputico Nacional: Rename 2008. Braslia: Ministrio da Sade; 2008.
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4. 5.

6. 7.

Anvisa. Bulrio eletrnico [Internet]. Braslia; c2008 [citado 2010 Nov 7]. Disponvel em: http://www4.anvisa.gov.br/BularioEletronico/default.asp Diclofenac. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Nov 7]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. Klasco RK, editor. Martindale: the extra pharmacopeia [Database on the Internet]. Greenwood Village (CO): Thomson MICROMEDEX; 1974-2010 [cited 2010 Nov 7]. Available from: http://www.thonsonhc.com. subscription required to view.

8.

9. Wilder-Smith CH, Hill L, Dyer RA, Torr G, Coetzee E. Postoperative sensitization and pain after cesarean delivery and the effects of single in doses of tramadol and diclofenac alone and in combination. Anesth Analg. 2003 Aug;97(2):526-33.

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Comparativo de Efetividade da Meperedina e Morfina: Utilizao no Ps-Parto

Patrcia Medeiros de Souza1 Kristiana Murad2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3 Ana Carolina de Oliveira4 Silndia Amaral da Silva Freitas5 Morfina A morfina pouco excretada no leite (pico de concentrao mxima no leite de 500g/L aps 30 minutos da administrao de 10mg IV e 5mg IM). A concentrao de morfina no leite diminui rapidamente e aps 6h inferior a 20g/L.1 Baka et al.2 investigaram a quantidade de morfina e de seu metablito ativo (morfina 6-glucoronide> M6G) no plasma e no leite materno de sete pacientes que passaram por cirurgia cesariana. Cada paciente recebeu dose inicial de 4mg morfina e titularam a dose at que o nvel de dor na escala usada (escala de analogia visual de dor de 10cm; sendo 0cm = ausncia de dor e 10cm a dor de maior intensidade) fosse inferior a 3cm. A dose cumulativa para atingir o nvel de satisfao de dor das pacientes foi de 0,58 0,07mg/kg durante as primeiras 24h e de 0,17 0,06mg/kg no perodo de 24h seguinte. As amostras foram feitas nos intervalos de 0h, 12, 24h, 36h e 48h aps a titulao inicial de morfina. As concentraes encontradas no plasma materno e no leite materno se encontram resumidas na Tabela 1.
Tabela 1 - Resumo dos resultados obtidos Morfina 1 perodo (24h) Concentrao no plasma materno Concentrao no leite materno Fonte: Baka et al.
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M6G 2 perodo (24h) 1 perodo (24h) 5 a 559ng/mL 5a 1084ng/mL 2 perodo (24h) 5 a 974ng/mL 5 a 816ng/mL

1 a 170ng/mL 1 a 37ng/mL

1 a 274ng/mL 1 a 48ng/mL

A biodisponibilidade oral da morfina de apenas 20 a 30% e a concentrao do seu metablito no leite considerada compatvel com a amamentao.
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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Graduanda em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. Mdica, residente em Ginecologia e Obstetrcia pelo Hospital Universitrio de Braslia. Mdica Ginecologista e Obstetra do Hospital Universitrio de Braslia. 38

A morfina possui maior poder de analgesia e provoca menor sedao na me do que a meperidina facilitando sua interao com o beb.3,4 Concluso: Segundo este estudo a meperidina pode ser substituda pela morfina como analgsico no ps-parto. Meperidina A meperidina metabolizada em normeperidina cuja meia vida longa no neonato (15-23h)5 o que pode fazer com que a dose excretada para o leite se acumule no lactente causando efeitos adversos como depresso comportamental1 e dificuldade de suco do leite6. Isso tem sido demonstrado em diversos estudos7,8,9. Quando a meperidina usada at uma hora antes do parto a quantidade de meperidina que passa para o feto possui efeitos insignificantes. No deve ser administrado 3h antes do parto porque pode ocorrer acmulo no beb de normeperidina, seu metablito ativo que causa convulso.5 Dessa forma, possvel usar a meperidina at uma hora antes do parto, porm deve-se evitar o seu uso para controle da dor no ps-operatrio. Concluso: A utilizao de meperidina na amamentao deve ser criteriosa levando-se em considerao o acmulo do seu metablito farmacologicamente ativo, a normeperidina, no lactente. Referncias
1. 2.

Spigset O, Hgg S. Analgesics and breast-feeding safety considerations. Paediatr Drugs. 2000 May-Jun;2(3):223-38. Baka NE, Bayoumeu F, Boutroy MJ, Laxenaire MC. Colostrum morphine concentrations during postcesarean intravenous patient-controlled. Anesth Analg. 2002 Jan;94(1):184-7. Yost NP, Bloom SL, Sibley MK, Lo NY, McIntire DD, Leveno KJ. A hospitalsponsored quality improvement study of pain management after cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol. 2004 May;190(5):1341-6. Lavandhomme P. Postcesarean analgesia: effective strategies and association with chronic pain. Curr Opin Anaesthesiol. 2006 Jun;19(3):244-8. Bricker L, Lavender T. Parenteral opioids for pain relief: A systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2002 May;186(5 Suppl Nature):S94-109. McDonnell NJ, Keating ML, Muchatuta NA, Pavy TJG, Paech MJ. Analgesia after caesarean delivery. Anaesth Intensive Care. 2009 Jul;37(4):539-51. Wittels B, Glosten B, Faure EA, Moawad AH, Ismail M, Hibbard J, et al. Postcesarean analgesia with both epidural morphine and intravenous patientcontrolled analgesia: neurobehavioral outcomes among nursing neonates. Anesth Analg. 1997 Sep;85(3):600-6.

3.

4. 5. 6. 7.

39

8. 9.

Golub MS. Labor analgesia and infant brain development. Pharmacol Biochem Behav. 1996 Dec;55(4):619-28. Wittels B, Scott DT, Sinatra RS. Exogenous opioids in human breast milk and acute neonatal neurobehavior: a preliminary study. Anesthesiology. 1990 Nov;73(5):864-9.

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Metoclopramida na Cesria e Ps-Parto

Patrcia Medeiros de Souza1 Kristiana Murad2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3 Ana Carolina de Oliveira4 Silndia Amaral da Silva Freitas5 Mecanismo de Ao da Metoclopramida A Metoclopramida uma benzamida que atua antagonizando os receptores de dopamina na zona de quimiorreceptores de disparo. Atua no tnus do esfncter esofgico baixo e, em altas doses antagoniza os receptores serotoninrgicos 5HT3.1 A literatura sobre anestesia obsttrica tem relatado eficcia da metoclopramida na preveno de nusea e vmito.1 Alm disso tem sido demonstrado que a Metoclopramida, estimula a liberao de prolactina, sendo indicada para mes que tenham pouco leite e necessitem induzir sua produo.2 Usos Profilaxia de nusea e vmito Em estudo duplo cego randomizado realizado com 164 pacientes com anestesia epidural e cesrea no emergente comparou-se a efetividade da metoclopramida com a ondansentrona e placebo na profilaxia de nusea e vmito em pacientes que seriam submetidas cesariana. Trs grupos foram divididos e foi administrado via intravenosa 4mg de ondansetrona ou 10mg de metoclopramida ou 10mL de soluo salina no momento do clampeamento do cordo umbilical. Com anestesia epidural demonstrou-se que a ondansentrona mais efetiva do que a metoclopramida como antiemtico. No perodo intra-operatrio, classifica-se como resposta principal a frequncia de mese: at um episdio de nusea, nenhum episdio de vmito e sem necessidade de dose de resgate. A efetividade na resposta principal da ondansentrona foi de 87%, da metoclopramida de 73% e do grupo controle de 47%.3 A resposta completa foi definida como nenhum episdio de nusea ou de vmito e nenhuma utilizao de medicamentos antiemticos no perodo de 24h. A efetividade da ondansetrona foi de 74% quando comparados aos 49% da Metoclopramida e do placebo 29%.3
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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Graduanda em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. Mdica, residente em Ginecologia e Obstetrcia pelo Hospital Universitrio de Braslia. Mdica Ginecologista e Obstetra do Hospital Universitrio de Braslia. 41

J no perodo de recuperao (24h aps o parto) a frequncia de resposta principal foi de 100% no grupo da ondansentrona e no houve diferena estatstica significativa para o grupo da Metoclopramida. A resposta no grupo do placebo foi de 90%.3 Dose: a administrao de 0,15mg/Kg aps clampeamento do cordo umbilical nas pacientes em cesrea com anestesia epidural reduz a nusea de 36% para 12% e vmito de 15% para 0% durante a operao. Ou 10mg antes da anestesia espinhal - reduo de nusea de 81% para 14% e de vmito de 43% para5%.1 Produo de leite - Galactogogo2 H alguns estudos reportando o aumento da produo de leite materno com o uso de metoclopramida de 2 a 4 semanas aps o parto2. Contudo, um estudo randomizado sobre a induo da produo de leite em mes que tiveram filhos prematuros com administrao de metoclopramida nas primeiras 72hs aps o parto mostrou que no houve diferena significativa no volume de leite produzindo e na durao da lactao entre o grupo tratado com metoclopramida e o controle.4 Concluso A efetividade da ondansentrona superior ao da Metoclopramida tanto na frequncia de nusea principal como na total. Baseando-se neste estudo a utilizao de antiemticos no ps-parto deve ficar critrio mdico. O efeito adverso da metoclopramida como galactorrico pode ser considerado como ao farmacolgica no ps-parto. Desta forma mesmo a efetividade da ondansetrona sendo maior do que a da Metoclopramida a equipe deve discutir os benefcios de utilizao dos dois antiemticos. Caso a opo de analgsico seja a meperidina, a Metoclopramida potencializa a analgesia da meperidina diminuindo os efeitos adversos.5 A administrao dos antiemticos deve ser antes dos opiides objetivando efetividade dos mesmos e preveno de nusea e vmito induzida pelo opiide. A metoclopramida deve ser administrada antes da anestesia.6,7 Referncias 1. Balki M, Carvalho JC. Intraoperative nausea and vomiting during cesarean section under regional anesthesia. Int J Obstet Anesth. 2005 Jul;14(3):230-41. 2. Lee K G. Lactation and drugs. Paediatr child Health. 2007 Feb;17(2):68-71. 3. Pan PH, Moore CH. Comparing the efficacy of prophylactic metoclopramide, ondansetron, and placebo in cesarean section patients givens epidural anesthesia. J Clin Anesth. 2001 Sep;13(6):430-5. 4. Hansen WF, McAndrew S, Harris K, Zimmerman MB. Metoclopramide effect on breastfeeding the preterm infant: a randomized trial. Obstet Gynecol. 2005 Feb;105(2):383-9. 5. Bricker L, Lavender T. Parenteral opioids for labor pain relief: a systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2002 May;186(5 Suppl Nature):S94-109. 6. World Health Organization. WHO model formulary 2008. Geneva; 2009.
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7. Metoclopramide. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Oct 28]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view.

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Metoclopramida na Lactao
Patrcia Medeiros de Souza1 Kristiana Murad2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3 Ana Carolina de Oliveira4 Silndia Amaral da Silva Freitas5 Farmacocintica e Segurana na Lactao O tempo do incio da ao aps administrao IV de 10-20mg de metoclopramida de 1-3 minutos.1 A metoclopramida atravessa a placenta. As propores de metoclopramida encontradas no cordo umbilical e no plasma materno aps uso profiltico durante a cesariana 0,57-0,84. Nenhum efeito adverso foi verificado no neonato considerandose a pontuao de Apgar: ritmo cardaco, presso sangunea sistlica e capacidade neurolgica e adaptativa nas primeiras 24h de vida.1 Tambm ocorre sua excreo no leite materno. A Associao Americana de Pediatria (APA) classificou a metoclopramida como um medicamento que tem seus efeitos em lactentes desconhecido e isso deve ser levado em considerao. Aparentemente a metoclopramida no apresenta riscos para o lactente nas doses administradas para a me de 45mg/dia.1 Principais Efeitos Adversos Os efeitos adversos mais comuns so tontura, sonolncia e fadiga. Raramente pode causar reaes extrapiramidais e distonias agudas.1Tambm podem ocorrer sintomas extrapiramidais (principalmente em crianas e adultos jovens), discinesia tardia com uso prolongado, hiperprolactinemia, dor de cabea, diarreia, depresso. J foram reportados casos de hipotenso e de hipertenso. Raramente pode ocorrer: sndrome neurolpica maligna, rash, coceira, edema, anormalidades na conduo cardaca aps administrao IV, metaemoglobinemia (mais grave quando h deficincia de G6PD).2 Administrao Soluo de injeo: Deve ser administrada na via intravenosa, com infuso curta (15-30 minutos) ou contnua. Doses inferiores ou igual a 10mg de metoclopramida podem ser administradas I.V sem diluio por 1-2 minutos.
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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Graduanda em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. Mdica, residente em Ginecologia e Obstetrcia pelo Hospital Universitrio de Braslia. Mdica Ginecologista e Obstetra do Hospital Universitrio de Braslia. 44

Acima de 10mg deve ser diluda em 50mL de soluo compatvel (preferencialmente soro fisiolgico) e administrado por infuso intermitente durante 15 minutos, no mnimo. A administrao intravenosa rpida pode estar associada a sensao intensa e transitria de ansiedade e agitao, seguida de sonolncia.3 Interaes

cido Acetil Saliclico: ocorre aumento da taxa de absoro do AAS, potencializando seu efeito.3 Atropina: antagoniza os efeitos da metoclopramida na atividade gastrointestinal.3 Biperideno: antagoniza efeitos da metoclopramida na motilidade gastrointestinal.3 Clorpromazina: aumenta risco de efeitos extrapiramidais.3 Ciclosporina: ocorre aumento da concentrao plasmtica de ciclosporina.3 Codena: antagoniza efeitos da metoclopramida na atividade gastrointestinal.3 Meperidina: metoclopramida potencializa efeito analgsico da meperidina e diminui seus efeitos adversos.4

Concluso Metoclopramida pode ser utilizada na amamentao segundo a Associao Americana de Pediatria (APA) que o classificou como um medicamento que tem seus efeitos adversos desconhecidos no lactente at o presente momento. A Organizao Mundial de Sade recomenda nica dose de 10mg por injeo intravenosa lenta como pr-medicao (anestesia parto). A dose mxima da lactante de at 45mg/dia sendo que esta dose considerada segura para o lactente. Referncias 1. 2. 3. Balki M, Carvalho JC. Intraoperative nausea and vomiting during cesarean section under regional anesthesia. Int J Obstet Anesth. 2005 Jul;14(3):230-41. World Health Organization. WHO model formulary 2008. Geneva; 2009. Metoclopramide. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Oct 28]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. Bricker L, Lavender T. Parenteral opioids for labor pain relief: A systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2002 May;186(5 Suppl Nature):S94-109.

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Substituio de Metoclopramida por Ondansetrona em Casos de Feocromocitoma

Patrcia Medeiros de Souza1 Marina Carvalho Sampaio2 Mayta Moreira Baslio2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3 Introduo A metoclopramida (Plasil) classificado como um frmaco antiemtico. Pode ser utilizado como profilaxia de nuseas e vmitos na quimioterapia, refluxo gastroesofgico e radiografias do trato gastrintestinal. Deve ser utilizada com cautela em hipertensos devido ao aumento das catecolaminas, pessoas com insuficincia renal pois 85% da excreo do frmaco se d atravs dos rins1,2. A ondansetrona tambm um frmaco antiemtico classificado como antiserotoninrgico. Os feocromocitomas so tumores raros de clulas cromafins nas glndulas suprarrenais, que normalmente produzem excesso de catecolaminas levando a paroxismos de hipertenso e sintomas adrenrgicos3. A associao de Metoclopramida em pacientes com feocromocitomas contraindicado2. Uma opo seria a substituio da metoclopramida pela ondansentrona.2 Reviso Bibliogrfica O feocromocitoma, caracterizado por um excesso de produo de catecolaminas podendo ocasionar um desequilbrio no sistema nervoso autnomo.3 A metoclopramida apresenta como mecanismo de ao o antagonismo dos receptores dopaminrgicos D2 presentes no trato gastrointestinal, a inibio da estimulao colinrgica do msculo liso e da zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo4. Caso ocorra a administrao de altas doses desses frmacos, os receptores dopaminrgicos na zona de gatilho quimiorreceptora so bloqueados e a resposta acetilcolina no trato gastrointestinal aumentada2. Alm de sua ao antagonista em receptores D2, a metoclopramida capaz de agir como um agonista parcial no receptor serotoninrgico 5-HT4.A ativao do receptor 5-HT4 aumenta a produo de catecolaminas. O mecanismo de ao da metoclopramida provoca crises hipertensivas em pacientes com feocromocitoma provavelmente, pelo aumento de noradrenalina na fenda pr-sinptica devido ao bloqueio de receptores D2, uma inibio do efeito vasodilatador da dopamina, levando potencializao nos hipertensos. Foi comprovado que a metoclopramida pode aumentar os nveis de
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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Graduanda em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. 46

catecocatecolaminas a partir das clulas tumorais de feocromocitoma ,levando ao poroxismo em hipertensos. Quando uma pessoa tem feocromocitoma h um aumento de dopamina. A metoclopramida por sua vez inibe a ao da dopamina. H um antagonismo de ao farmacolgica e os sinais e sintomas da doena podem ficar mascarados.5 A ondansetrona pode ser uma opo como antiemtico na vigncia de feocromocitoma. Age bloqueando os receptores 5-HT3 de serotonina. A inibio da mese ocorre por meio do bloqueio dos receptores 5-HT3 centrais no centro do vmito e na zona de gatilho e nos receptores 5-HT3 perifricos nos nervos aferentes vagais intestinais e espinhais4. Por ser antagonista seletivo do receptor 5-HT3, o medicamento no est contra-indicado em pessoas com feocromocitoma.1,2 Concluso H uma contraindicao na administrao concomitante de Metoclopramida em pessoas com feocromocitoma. Referncias 1. Klasco RK, editor. Martindale: the extra pharmacopeia [Database on the Internet]. Greenwood Village (CO): Thomson MICROMEDEX; 1974-2010 [Cited 2010 Oct 28]. Available from: http://www.thonsonhc.com. subscription required to view. 2. Metoclopramide. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Oct 28]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 3. Yi DW, Kim SY, Shin DH, Kang YH, Son SM. Pheochromocytoma crisis after a dexamethasone suppression test for adrenal incidentaloma. Endocrine. 2010 Feb;37(1):213-9. 4. Katzung BG. Farmacologia bsica e clnica. 10 ed. So Paulo (SP): Lange, 2008. 5. Guillemot J, Compagnon P, Cartier D, Thouennon E, Bastard C, Lihrmann I, et al. Metoclopramide stimulates catecholamineand granin-derived peptide secretion from pheochromocytoma cells through activation of serotonin type 4 (5HT4) receptors. Endocr Relat Cancer. 2009 Mar;16(1):281-90.

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Uso de Antihipertensivos na Feocromocitoma

Patrcia Medeiros de Souza1 Alice Tiemi Nakashima2 Gabriela Locatelli2 Ana Tereza Silva Gonalves3 Neiza Freire Veleda3 Rodolfo Corra3 Feocromocitoma A feocromocitoma (do grego, phios = escuro, chroma = cor, e cytoma = tumor) um raro tumor, que ocorre em menos de 0,2% dos pacientes portadores de hipertenso, afeta a secreo de catecolaminas pelas clulas cromafins, localizadas na glndula adrenal, suprarenal ou extraadrenal (ocorre em 10 a 20% dos tumores, denominado paraganglioma). A excessiva secreo de catecolaminas causa efeitos cardiovasculares como arritmia cardaca e hipertenso, associado aos principais sintomas, que so cefaleia paroxstica, sudorese e vasoconstrio. Estima-se que 10% dos casos de FEO sejam malignos, sendo definido pela presena de metstases em tecidos cuja presena de clulas cromafins no seja compatvel. O diagnstico principalmente baseado em dosagem de catecolaminas e metanefrinas sricas, podendo ser realizado em secreo urinria sendo esta considerada avaliao bioqumica principal. Entretanto alguns frmacos (listados no Quadro abaixo) devem ser suspensos antes da dosagem, por causarem resultados de falso positivo.
Antidepressivos tricclicos Alfa-bloqueadores Beta-bloqueadores Antagonistas do canal de clcio Vasodilatadores (minoxidil, isossorbida) Inibidores da monoamino oxidase Simpaticomimticos Inibidores da enzima conversora da angiotensina Outros: paracetamol, leodopa, carbidopa, clonidina, metildopa, bromocriptina, clorpromazina, metoclopramida. Quadro 1- Frmacos que podem ser causas de falsos positivos no doseamento de catecolaminas e metanefrinas sricas e urinrias. Fonte: Carvalho et al.
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A feocromocitoma um tumor resistente quimioterapia e radioterapia, sendo a interveno cirrgica a principal teraputica indicada. No entanto a preparao
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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Graduanda em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico e aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica da Universidade de Braslia. Revisor de contedo. 48

farmacolgica pr-cirrgica bem formulada essencial para o sucesso cirrgico. indicado o bloqueio adrenrgico dos receptores 1, 1 e 2, por meio de medicamento, pois a manipulao cirrgica do tumor pode desencadear a liberao excessiva de catecolaminas, levando o paciente a quadro de taquicardia e vasoconstrio devido superestimulao dos receptores, podendo ser fatal. Bloqueador Alfa-adrenrgico O uso de alfa-bloqueador para o controle da hipertenso, ocasionada pela feocromocitoma, realizado com cautela. Apesar de pouca evidncia clnica, por ser a nica classe de antihipertensivos tenha efeito combinado de reduo do LDL, elevando o HDL, alm de melhorar a sensibilidade insulina. Tontura, fraqueza e o agravamento da cefalia so efeitos adversos comuns desta classe teraputica. Os principais bloqueadores alfaadrenrgicos so: Prazosina, Terazosina, Doxazosina, Fenoxibenzamina. No so indicados como tratamento de primeira linha, exceto em casos de pacientes idosos do sexo masculino portadores de hiperplasia prosttica benigna sintomtica, por apresentar melhora no quadro sintomtico. Os bloqueadores de -adrenrgicos restauram o volume plasmtico anulando os efeitos da vasoconstrio causados pela liberao excessiva das catecolaminas. Fenoxibenzamina o mais indicado, em caso de feocromacitoma, por ser o nico da classe com evidncias documentadas neste uso, para fins de controle hipertensivo e sudorese. Posologia: VO uso inicial 5mg em 2x/dia. Precauo: Insuficincia cardaca congestiva; Insuficincia renal; Infeco pulmonar. Efeitos Adversos: Hipotenso, taquiarritmia; Nusea, vmito e xerostomia; Tontura, sedao, sonolncia; Miose; Ausncia de ejaculao; Congesto nasal; Fadiga. Doxazosina Indicao documentada em caso de hipertenso e hiperplasia prosttica benigna, utilizado ainda em feocromocitoma, apesar de no haver evidncia documentada. Posologia: VO inicial 1mg/dia. Precauo: Hipotenso postural; Carcinoma da prstata;
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Insuficincia coronariana; Insuficincia heptica; Estreitamento gastrintestinal; Cirurgia de cataratas: pode ser necessria alterao das tcnicas cirrgicas. Efeitos Adversos: Edema, hipotenso; Nusea; Tontura, cefalia, sonolncia, vertigem; Fadiga; Hepatite. Terazosina Indicao documentada em caso de hipertenso e hiperplasia prosttica benigna. No havendo indicao especificamente para o caso de FEO. Posologia: VO inicial 1mg/dia ao deitar. Precauo: Hipotenso ortosttica; Cirurgia de cataratas: pode ser necessria alterao das tcnicas cirrgicas; Sncope de primeira dose: pode ocorrer perda sbita de conscincia. Efeitos Adversos: Edema, hipotenso, palpitao; Nusea; Tontura, cefalia, sonolncia, astenia; Congesto nasal. Prazosina Indicao documentada em caso de hipertenso. No havendo indicao especificamente para o caso de FEO, no entanto existe indicao (sem evidncias documentadas) para a Sndrome Raynaud, sendo indicado neste caso, pois o paciente portador desta sndrome. Posologia: VO inicial 0,5 a 1mg/dia ao deitar. Precauo: Taquicardia grave; Tarefas que exijam ateno e cordenao motora; Cirurgia de cataratas: pode ser necessria alterao das tcnicas cirrgicas; Sncope de primeira dose: pode ocorrer perda sbita de conscincia. Efeitos Adversos: Hipotenso, palpitao; Nusea; Tontura, cefalia, sonolncia, astenia, letargia.

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Referncias 1. Masamune T, Matsukawa T. Pheochromocytoma. Masui. 2010 Jul;59(7):883-6. 2. Carvalho MR, Dias T, Rodrigues A, Machado RAP, Esteves R, Carmo I. Alfabloqueio com doxazosina na preparao de doentes com feocromocitoma Experincia em trs casos. Rev Port Cardiol 2010;29(2):299-308. 3. Klasco RK, editor. Martindale: the extra pharmacopeia [Database on the Internet]. Greenwood Village (CO): Thomson Micromedex; 1974-2010 [Cited 2010 Nov 3]. Available from: http://www.thonsonhc.com. subscription required to view. 4. Phenoxybenzamine. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Nov 3]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view 5. Doxazosin. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Nov 3]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view 6. Terazosin. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Nov 3]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view 7. Prazosin. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Nov 3]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view

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Interao entre Etanol e Cocana Cocaetileno

Patrcia Medeiros1 Bruno Gedeon de Araujo2 Rodolfo Correa3 A cocana e o lcool so drogas recreativas que separadamente aumentam a liberao de dopamina no ncleo acumbens, levando o indivduo ao estado de euforia.1 Uma prtica comum a utilizao concomitante da coca com o lcool. A associao destas drogas pode aumentar de forma significativa a morbidade e mortalidade havendo um sinergismo de efeito adverso. Ocorre tambm uma reao qumica com a formao de um radical com atividade farmacolgica, o cocaetileno.1,2,3,4 A formao desse metablito ativo se d atravs da transesterificao da cocana pelo etanol.2,3,4 A toxicidade da cocana tambm aumenta por um mecanismo farmacocintico devido inibio do metabolismo da cocana pela carboxilesterase, aumentando assim a biodisponiblidade da cocana.2 A administrao concomitante das drogas aumenta os efeitos euforizantes da cocana alm de diminuir a parania e agitao (bad trip).1 Quando o paciente interrompe a utilizao da cocana, se estiver utilizando lcool ao mesmo tempo, aparentemente o efeito de disforia encontra-se diminudo.1 Propriedades Farmacocinticas do Cocaetileno O cocaetileno menos potente que a cocana, porm possui maior volume de distribuio (2,74 e 1,94 l/kg respectivamente) e permanece mais tempo no crebro, aumentando assim o tempo de ao e seus efeitos txicos.3,4,5 Efeitos Txicos do Cocaetileno Estudos revelam que o cocaetileno possui o mesmo potencial de causar convulses do que a cocana, porm a letalidade do cocaetileno maior por possuir uma DL50 menor.1 Alm disso, estudos tm demonstrado que o cocaetileno possui mais efeitos txicos no sistema cardiovascular1,3,4 e maior potencial de bloqueio dos canais de sdio no miocrdio do que a cocana.6 Os efeitos txicos no sistema cardiovascular so: aumento da frequncia cardaca, presso sistlica, arritmias e isquemia.1,2,5,7

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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico, Residente em Farmcia Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. Farmacutico, aluno do Curso de Especializao em Farmacologia Clnica pela Universidade de Braslia. Revisor de texto. 52

Concluso O uso conjunto de cocana e lcool aumenta a morbidade e mortalidade dos indivduos por trs mecanismos: 1. Inibio do metabolismo da cocana pelo etanol. 2. Formao de metablito ativo - cocaetileno. 3. Sinergismo de efeitos txicos entre etanol e cocana. Referncias 1. McCance-Katz EF, Kosten TR, Jatlow P. Concurrent Use of Cocaine and Alcohol Is More Potent and Potentially More Toxic than Use of Either AloneA Multiple-Dose. Biol Psychiatry. 1998 Aug 15;44(4):250-9. Bailey DN. Plasma cocaethylene concentrations in patients treated in the emergency room or trauma unit. Am J Clin Pathol. 1993 Feb;99(2):123-7. Laizure SC, Parker RB. Pharmacodynamic Evaluation of the Cardiovascular Effects after the Coadministration of Cocaine and Ethanol. Drug Metab Dispos. 2009 Feb;37(2):310-4. Cocaine. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Sep 21]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. McCance EF, Price LH, Kosten TR, Jatlow PI. Cocaethylene: Pharmacology, physiology, and behavioral effects in humans. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Jul;274(1):215-23. Xu YQ, Crumb WJ Jr, Clarkson CW. Cocaethylene, a metabolite of cocaine and ethanol, is a potent blocker of cardiac sodium channels. J Pharmacol Exp Ther. 1994 Oct;271(1):319-25. Hart CL, Jatlow P, Sevarino KA, McCance-Katz EF. Comparison of intravenous cocaethylene and cocaine in humans. Psychopharmacology (Berl). 2000 Apr;149(2):153-62.

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Talidomida, o que Mudou com a RDC 11/2011 Patrcia Medeiros1 Laise Ananias de Morais2 Valria Santos da Silva2 Juliana de Freitas Ferreira2 Kaian Amorin Teles2 Nana Marina Moreno dos Santos2 Priscila dos Santos Dorneles2 Rildo Costa Farias2 Simone Wense Dias Akonteh2 Tayse Mendes Moraes2 Glivia Silva de Santana2 Jaqueline de Oliveira Pinto Arajo2 Joo Carlos Sousa Maciel2 Pedro Andr Carvalho de Alcntara2 Thais Cristina Marques Lima Costa2 Histrico da talidomida A talidomida um frmaco que foi sintetizado em 1953 em uma pequena indstria farmacutica alem a partir de uma srie de eventos fortuitos, quando buscava-se por novos antibiticos.1,2 Ela foi comercializada a partir de 1957 e teve o seu uso explorado em todo o mundo como sedativo-hipntico, tendo tornado o frmaco mais consumido na Alemanha Ocidental para o tratamento da insnia.1, 2 Porm, em pouco tempo foi possvel notar que o seu uso sem um controle adequado desencadeia srias reaes adversas, entre elas a teratognese. Esses efeitos teratognicos foram notados em 1960 quando o frmaco era tomado nos trs primeiros meses de gestao, o que provocava a deformao fetal conhecida como focomelia, que o encurtamento dos membros prximo ao corpo, trazendo ao indivduo caractersticas de uma foca.1,3 Logo aps as descobertas das reaes adversas, o frmaco teve a comercializao suspensa em quase todos os pases. No Brasil, a retirada do mercado ocorreu somente por volta de 1964 e 1965. Entretanto, na prtica, nunca deixou de ser utilizado no Brasil. Isso ocorreu porque em 1965 o mdico israelita Jacob Sheskin descobriu, tambm de modo fortuito, que o frmaco poderia ser usado com sucesso no tratamento da hansenase, propiciando, assim, a volta da comercializao desse frmaco em todo o mundo.2,4 A volta da venda da talidomida associada a pouca informao para a populao, alm do precrio controle na distribuio para mulheres hansnicas grvidas, causou, mais uma vez, uma onda de vtimas. A partir desse momento da histria, foi observada a necessidade de criao de forma de controle e regulao para a utilizao da talidomida. No Brasil, como primeiro ato para tentar reaver os prejuzos causados pelo descaso, o governo sancionou a Lei 7.070, de 20 de dezembro de 1982, a qual deu direito s vtimas de receber de forma vitalcia uma
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Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Graduando em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. 54

penso alimentcia. Mas, foi somente com a publicao da Portaria n 63, de 4 de julho de 1994, que foi proibido a utilizao de medicamentos que contenham a talidomida por mulheres em idade frtil. Em 1997, foi publicada a Portaria n 354, de 15 de agosto de 1997, a qual regula a fabricao, a produo, a comercializao, a prescrio e a dispensao de tudo o que conter talidomida em sua formulao.3 Em 1998, nos EUA, foi aprovado o uso da talidomida para o tratamento cutneo e manifestaes do eritema nodoso hansnico e, juntamente, foi criado pelo fabricante do frmaco um rgido programa de controle de prescrio, dispensao e uso, programa esse conhecido como Sistema de Educao em Segurana e Prescrio da Talidomida (S.T.E.P.S, do ingls System for Thalidomide Education and Prescribing Safety).5 No Brasil, em 2011, foi publicada a RDC 11, de 22 de maro de 2011, a qual veio para melhorar e complementar o controle sobre a talidomida e ainda incluir normas, como a informatizao no controle e dispensao. Hoje, sabe-se que a talidomida tambm pode ser usada para o tratamento do lupus, cncer, leucemia, vitiligo, aftas, tuberculose, o que mostra que o frmaco importante e funcional, mas que sem o devido controle continuar a fazer novas vtimas.3 Comparao entre as legislaes: RDC n 11/2011 Versus Portaria n 354/97 Legenda: RDC n 11/2011 = Portaria n 354/97 RDC n 11/2011 Portaria n 354/97 Acrescentado pela RDC n 11/2011
RDC n 11/2011 CONDIES GERAIS Qualquer atividade (produzir, armazenar, vender, etc.) com a substncia Talidomida ou medicamento que a contenha obrigatrio a obteno de Autorizao Especial (ANVISA). Somente liberada a obteno de A Autorizao Especial era liberada para Autorizao Especial para: empresas que comprovassem possuir condies tcnicas. - Indstrias farmoqumicas autorizadas - Laboratrios oficiais fabricantes do medicamento Talidomida Os casos de utilizao de Talidomida com a finalidade de ensino e/ou pesquisa tcnico cientifica solicita Anvisa Autorizao Especial Simplificada para Estabelecimentos de Ensino e Pesquisa. Proibido qualquer atividade com a substncia ou medicamento que a contenha em estabelecimentos de comrcio farmacutico e correlatos. Proibido distribuir amostras-grtis e propaganda com a substncia Talidomida ou medicamento que a contenha. INDICAO Indicao prevista para o tratamento com a Talidomida: - Hansenase: reao hansnica tipo eritema nodoso tipo II. - DST/AIDS: lcera aftide idioptica em pacientes portadores de HIV/AIDS. - Doena crnico-degenerativa: lpus eritematoso sistmico e doena enxerto contra hospedeiro. Incluso de previso para o tratamento com a Talidomida: 55 Portaria n 354/1997

- Mieloma Mltiplo. FABRICAO DO MEDICAMENTO TALIDOMIDA Somente por laboratrios oficiais de acordo Efetuada por laboratrios oficiais para atender com a programao do Ministrio da Sade. a programas oficiais. No entanto, era permitido, em carter complementar, para a iniciativa privada. CADASTRAMENTO E CREDENCIAMENTO A autoridade sanitria competente deve: - Credenciar as unidades pblicas dispensadoras do medicamento Talidomida (Formulrio para Credenciamento de Unidades Pblicas Dispensadoras validade um ano). - Cadastrar os prescritores do medicamento Talidomida (Formulrio para Cadastramento dos Prescritores de Talidomida). A rea de Assistncia Farmacutica das Secretarias Estaduais de Sade devem: - Cadastrar os usurios de Talidomida. Elaborao do Cadastro Nacional de Usurios de Medicamento base de Talidomida - Ministrio da Sade responsvel pela criao e manuteno. - Secretarias Estaduais de Sade responsveis pela alimentao de informaes. PRESCRIO Realizada por meio de Notificao de Receita de Talidomida acompanha do Termo de Responsabilidade/Esclarecimento. Caso excepcional prescrio para mulheres Caso excepcional prescrio para mulheres em idade frtil. em idade frtil era necessrio: - excluso de gravidez pelo uso de mtodo sensvel. - comprovao de utilizao de, no mnimo, dois mtodos efetivos de contracepo, sendo pelo menos um de barreira. - excluso de gravidez em curso. - quando indispensvel utilizao e esgotados todos os outros recursos teraputicos. - cumpridas as exigncias: os casos sejam encaminhados para unidades de referncia, devidamente justificado atravs de relatrio de encaminhamento pormenorizado preenchido por mdico responsvel pelo caso; os servios de referncia constituam comits de tica mdica para apreciao desses casos; seja assegurado o uso de mtodos contraceptivos que impeam a ocorrncia de gravidez durante a utilizao da droga.

NOTIFICAO DE RECEITA DE TALIDOMIDA Autoriza a dispensao. - deve conter somente o medicamento talidomida. 56

- validade em toda unidade federativa. - quantidade dispensada, mximo, para tratamento de 30 dias. - na cor branca. Validade por 20 dias e em duas vias. Validade por 15 dias e no especificava o nmero de vias. Pessoal e intransfervel. TERMO DE RESPONSABILIDADE/ESCLARECIMENTO Termo de Responsabilidade/ Termo de Responsabilidade era assinado Esclarecimento assinado pelo prescritor e pelo prescritor. pelo paciente. 2 vias: pronturio e Coordenao 3 vias: pronturio, unidade pblica Estadual do Programa pertencente. dispensadora e paciente. DISPENSAO Dispensado somente por farmacutico. Mediante apresentao da Notificao de Receita de Talidomida. Mediante apresentao da Notificao de Receita de Talidomida e Termo de Receber no ato da dispensao o Termo Responsabilidade/Esclarecimento. de Esclarecimento. No ato da dispensao (farmacutico): - preencher os campos existentes na Embalagem Secundria. - orienta o paciente sobre o uso correto, conforme prescrio mdica, e os riscos relacionados. Notificao de Receita de Talidomida: 1 via: devolvida ao paciente e carimbada (comprovante de dispensao). 2 via: retida na unidade pblica dispensadora. Proibida a violao da embalagem secundria para dispensao. Proibido o fracionamento do medicamento Talidomida. ESCRITURAO E BALANOS Escriturar toda a movimentao do estoque em livros fsicos ou informatizados. Os livros devem ser preenchidos: - pelo responsvel tcnico. - todos os campos. - em ordem cronolgica. - atualizado no prazo mximo de 7 dias. Livro de Registro Especfico para a substncia ou o medicamento Talidomida (anexo IX) - Indstria farmoqumica e farmacutica. - Arquivamento por 5 anos. Livro de Registro para Movimentao do Medicamento base de Talidomida (anexo X) - Unidades pblicas dispensadoras. - Arquivamento por 10 anos. Livros de Registros - Arquivamento por 10 anos. Consolidado de informaes das notificaes de receitas.

Relao Mensal de Venda - Arquivamento por 5 anos.

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Todo estabelecimento elaborar balanos. Balanos: Trimestrais. Anuais.

Balanos:

Mensais. Trimestrais. Anuais. GUARDA DA TALIDOMIDA Nas unidades pblicas dispensadoras: Sob chave Acesso restrito Acesso monitorado Sob responsabilidade do responsvel tcnico Local destinado a guarda exclusiva (Talidomida e Portaria n 344/2010) Nos hospitais: Proibido estoque fora da farmcia hospitalar.

Ambiente domstico (paciente): O prescritor deve orientar a guardar Local seguro. Local fechado. Local que evite o acesso de outras pessoas.

EMBALAGEM
A embalagem primria deve conter: - a identificao e a concentrao do produto (cor preta Pantone Processo Black C) - Frases (letras pretas e legveis): a) "Uso sob Prescrio Mdica."; b) "Sujeito a Reteno de Receita."; e c) "Proibida a Venda no Comrcio."; - Frases (em destaque e em cor vermelha Pantone Vermelho 485 C): Embalagem primria: - impressa em cor preta e em destaque de forma legvel e clara o desenho indicativo (pictograma) de um rosto de mulher tomando o medicamento inserido em um crculo cortado por um X indicativo de proibio tendo ao lado os dizeres: proibido para mulheres em idade de ter filhos pode causar o nascimento de crianas sem braos e sem pernas 58

a) "Proibida para mulheres grvidas ou com chance de engravidar."; b) "Talidomida causa o nascimento de crianas sem braos e sem pernas."; c) "Este medicamento s seu, no passe para ningum."; e d) "Este medicamento no provoca aborto." - crculo, em cor preta Pantone Processo Black C, com a palavra ATENO em cor vermelha Pantone Vermelho 485 C. Embalagem secundria deve conter: Parte frontal: - a identificao e a concentrao do produto (cor preta Pantone Processo Black C). -frase: "Talidomida causa o nascimento de crianas sem braos e sem pernas." (letras vermelhas, Pantone Vermelho 485 C). - imagem, no identificvel, de uma criana acometida pela Sndrome da Talidomida. - Texto: "Proibida para mulheres grvidas ou com chance de engravidar. (Lei n 10.651 de 16/04/03 e RDC n 11, de 22 maro de 2011)" (em faixa de cor preta com em letras brancas em Pantone Processo Black C). - Frase: "Uso sob Prescrio Mdica." e "Sujeito a Reteno de Receita." (em faixa de cor vermelha com letras brancas em Pantone Vermelho 485 C).

Embalagem secundria deve conter: Parte frontal: - a identificao e a concentrao do produto (letras vermelhas). - Texto em letras legveis: "Talidomida pode causar o nascimento de crianas sem braos e sem pernas" (letras pretas). "No deixe que isto acontea na sua famlia" (letras vermelhas). - desenho indicativo (pictograma) de um rosto de mulher tomando o medicamento inserido em um crculo de no mnimo 20 mm de dimetro, cortado por um X vermelho indicativo de proibio. - frase: "proibido para mulheres em idade de ter filho" (letras brancas e legveis). - frase: "sujeito a reteno de receita" (letras pretas).

FARMACOVIGILNCIA

DEVOLUES O prescritor e o dispensador devem orientar ao paciente a devoluo do medicamento Talidomida s unidades pblicas dispensadoras, nos casos: - Interrompido o uso. - Medicamento vencido. - Medicamento violado. - Medicamento avariado. - Outras condies que impeam o uso. DESCARTE Na unidade publicada dispensadora, o estoque destinado ao descarte: 59

- Manter em local identificado, segregado e trancado com chave. - Realizar registro da quantidade e localizao. Descarte exclusivo por incinerao, aps autorizao da autoridade sanitria competente pela emisso do Termo de Incinerao. FISCALIZAO Compete as autoridades sanitrias competentes dos Estados, Municpios e Distrito Federal, quando necessrio a participao da Anvisa fiscalizar qualquer atividade relacionada substncia Talidomida. DISPOSIES FINAIS A substncia Talidomida segue as exigncias estabelecidas na Portaria SVS/MS n 344/98 E Portaria n 6/99. Proibido doao de substncia Talidomida e medicamento base de Talidomida. Responsabiliza o Ministrio Pblico a promover campanhas permanentes de educao sobre o uso da Talidomida. Responsabiliza o Ministrio da Sade, Secretarias de Sade e autoridades sanitrias a realizar treinamento peridico e permanente para profissionais de sade sobre as determinaes da RDC n 11/2011.

Consideraes Finais A resoluo 11/2011 acrescenta o mieloma mltiplo na prescrio da talidomida, possibilita a utilizao desse frmaco em mulheres em idade frtil desde que haja dois mtodos anticoncepcionais, incluindo um de barreira, restringe a utilizao da receita na regio onde foi prescrito, muda a validade da receita de 15 dias para 20 dias, institui os rgos oficiais como os nicos que podem fabricar o medicamento e acrescenta o termo de responsabilidade que deve ser assinado pelo paciente e pelo mdico, devendo ficar arquivado por um perodo de 10 anos. O prescritor deve avaliar os benefcios da utilizao da talidomida, informar os efeitos adversos ao paciente e informar que as mudanas da resoluo objetivam a racionalizao do uso de medicamentos que apresentam margem de segurana pequena. Referncias 1. Teixeira L, Ferreira L. Histria da talidomida do seu dramtico passado ao seu futuro promissor [Internet]. 2005 [citado 2011 Abr 28]. Disponvel em: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/talidomida/histria.htm 2. Lima LM, Fraga CAM, Barreiro EJ. O renascimento de um frmaco: talidomida. Quim Nova. 2001;24(5):683-8.

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3. Associao Brasileira dos Portadores da Sndrome da Talidomida. O que talidomida [Internet]. 2007 [citado 2011 Abr 28]. Disponvel em: http://www.talidomida.org.br/oque.asp 4. Kivivuori SM, Anttila P. Thalidomide in oncological and hematological diseases [Article in Finnish]. Duodecim. 2010;126(12):1413-9. 5. Zeldis JB, Williams BA, Thomas SD, Elsayed ME. S.T.E.P.S.: a comprehensive program for controlling and monitoring access to thalidomide. Clin Ther. 1999 Feb;21(2):319-30.

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Uso profiltico de Varfarina em pacientes nefropatas com nveis sricos de Albumina plasmtica menor que 2 g/dL
Anna Lusa Zago Les Moreira1 Jaqueline de Arajo Schwartz1 Patrcia Medeiros de Souza2 Introduo A hipoalbuminemia um estado caracterizado por nveis de Albumina srica abaixo dos valores de referncia, entre 3,5 e 5,0g/dL, a qual pode ser devida a vrias situaes, como perda de Albumina pela urina em pacientes com sndrome nefrtica ou reduo da sntese heptica de albumina. Uma importante funo da Albumina a manuteno da presso onctica do sangue, e por isso pacientes com hipoalbuminemia apresentam extravasamento de lquido para o espao extravascular, o que leva formao de edema1. Para que se justifique a introduo de um medicamento anticoagulante na terapia, so necessrias fortes evidncias do risco de tromboembolismo no paciente. Desta forma, a teoria da Trade de Virchow prope que o tromboembolismo venoso ocorre como conseqncia de um dos trs fatores da trade, quais sejam: Alterao do fluxo sanguneo (estase); Leso ao endotlio vascular; Alteraes na constituio do sangue (hipercoagulabilidade), como hipoalbuminemia1. Um dos anticoagulantes orais mais utilizados na terapia como profiltico do tromboembolismo a Varfarina, a qual antagonista da Vitamina K. A dose usual de Varfarina para adultos 5mg/dia, a qual deve ser ajustada de acordo com as medies de INR. O anticoagulante tambm pode ser utilizado nas mesmas doses por via intravenosa. A Varfarina quase completamente ligada a protenas plasmticas (99%), principalmente a albumina. Desta forma, em situaes de hipoalbuminemia necessrio ajuste de dose para evitar risco de sangramento2. Referncias 1. UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Dec 15]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 2. Goodman G. Manual de farmacologia e teraputica. AMGH; 2010.

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Graduandos em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. 62

Hipoalbuminemia X Varfarina Trombose conhecida como uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes com sndrome nefrtica1. Apenas algumas condies de sndrome nefrtica esto diretamente relacionadas com o aumento do risco de tromboembolismo: nefropatia membranosa, glomerulonefrite membranoproliferativa, minimal-change disease e talvez, amiloidose renal. Tromboses venosas, sistmicas e arteriais tem sido vistas com maior frequncia em pacientes nefropatas2,3. A formao de trombos mais frequente na fase inicial da sndrome nefrtica, porm pode ocorrer em qualquer fase1. A probabilidade de desenvolvimento de trombose em pacientes nefropatas aumentada devido a um estado de hipercoagulabilidade caracterizado por alteraes dos nveis sanguneos de vrios fatores envolvidos nos sistemas de coagulao e fibrinoltico, alteraes na funo plaquetria, estase venosa, hemoconcentrao, aumento da viscosidade sagunea, e possivelmente, a admistrao de esterides4. Vrios fatores de coagulao tem sua concentrao e atividade alterados no estado de hipercoagulabilidade encontrado em pacientes com nefropatia grave (albumina < 2 a 2,5). Os fatores IX, XI, e XII esto diminudos, enquanto os fatores II, V, VII, VIII, X e XIII esto usualmente aumentados. A magnitude desse aumento, especialmente dos fatores V e VIII, est inversamente correlacionada com o grau de reduo de albumina srica. Essa relao resultado do aumento da sntese desses fatores de coagulao, estimulado pela hipoalbuminemia3,5. A elevao da concentrao de fibrinognio frequentemente observada em pacientes nefropatas. Essa alterao devida ao aumento da sntese heptica que proporcional a perda de funo renal. Diversos estudos demonstram uma relao inversa entre as concentraes de fibrinognio e de albumina. Quando h o aumento dos nveis de fibrinognio acima de 1 g/dL h o aumento da agregao eritrocitocitria, e da viscosidade sangunea1. Concentraes baixas de plasminognio no plasma foram encontradas e, relacionadas, a baixos nveis de albumina srica e a magnitude da proteinria1. Alm disso, foi observado diminuio significanete dos nveis de anti-trombina III (ATIII) em pacientes nefropatas com albumina srica inferior a 2 g/dL. Essa depleo de ATIII constitui um importante papel no desenvolvimento e aparecimento de trombose1. Todas as alteraes descritas acima corroboram diretamente para o aumento do risco de tromboembolismo, o que tornam os pacientes nefropatas grandes candidatos para o desenvolvimento de trombose. O risco para o aparecimento de trombose venosa renal parece ser maior em paciente com a concentrao albumina srica < 2,0 g/dL. Segundo Bellomo e Atkins, eventos tromboemblicos venosos ocorrem em 40% dos pacientes com neuropatia membranosa e sndrome que apresentam hipoalbuminemia grave (< 2,0g/dL). Em contrapartida, em pacientes com concentrao de albumina sria > 2,5 g/dL a incidncia diminui para 2,7%. Alm disso, observou-se a mortalidade precoce por tromboembolismo em aproximadamente 10% dos pacientes com nefropatia membranosa6. Apesar do grande risco de pacientes nefropatas apresentarem efeitos trombticos no h consenso quanto ao inicio de terapia profiltica anticoagulante. Deve ser feito uma anlise cuidadosa dos riscos de eventos trombticos fatais e compar-los com os riscos benefcios da terapia anticoagulante profiltica. importante lembrar que paciente com hipoalbuminemia devem ser monitorado
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cuidadosamente. A varfarina um frmaco altamente ligado a albumina, e baixos nveis da mesma podem interferir no seu efeito anticoagulante1,3. Consideraes finais Pacientes com nefropatia grave e com histrico de evento troboemblico devem iniciar a terapia profiltica com anticoagulantes, caso no haja nenhuma contraindicao. Paciente com nveis sricos de albumina abaixo de 2 g/dL tambm devem receber tratamento anticoagulante profiltico caso eles apresentem algum fator de risco para trombose, como insuficincia cardaca congestiva, imobilizao prolongada, obesidade mrbida, ocorrncia de cirurgia abdominal, ortopdica ou ginecolgica, entre outros. Alm desses casos, pacientes com histrico familiar de tromboembolia, e com alta chance de ter predisposio gentica trombose tambm podem iniciar ao tratamento profiltico3. Referncias 1. Fahal IH, McClelland P, Hay CR, Bell GM. Arterial thrombosis in the nephrotic syndrome. Postgrad Med J. 1994;70(830):905-909. 2. Singhal R, Brimble KS. Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome: pathophysiology and clinical management. Thromb Res. 2006;118(3):397-407. 3. Glassock RJ. Prophylactic Anticoagulation in nephrotic syndrome: a clinical conundrum. J Am Soc Nephrol. 2007;18(8):2221-5. 4. Wagoner RD, Stanson AW, Holley KE, Winter CS. Renal vein thrombosis in idiopathic membranous nephropathy and nephrotic syndrome: Incidence and significance. Kidney Int. 1983;23(2):368-74. 5. Vaziri ND, Ngo JL, Ibsen KH, Mahalwas K, Roy S, Hung EK. Deficiency and urinary loss of factors XII in adult nephrotic syndrome. Nephron. 1982;32(4):3426. 6. Bellomo R, Atkins RC. Membranous nephropathy and thrombo-embolism: Is prophylactic anticoagulation warranted? Nephron. 1993;63(3):249-54.

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Antibioticoprofilaxia cirrgica em adultos e obesos: cefazolina

Haline Reis de Oliveira1 Nathlia de Vargas Haar1 Patrcia Medeiros de Souza2

Introduo
Infeces em stio cirrgico (ISC) constituem uma significativa complicao ps-cirrgica que aumenta consideravelmente a mortalidade. Torna-se necessrio como rotina a administrao de antibioticoterapia em cirurgia.1 A cefazolina o frmaco de escolha em 50% dos protocolos americanos como profilaxia cirrgica, pertencendo classe das cefalosporinas, antibiticos betalactmicos.2 A dose de cefazolina deve ser adequada ao peso do paciente, sendo recomendado um ajuste da dose em pacientes obesos, segundo sua a massa corprea, considerando as alteraes farmacocinticas observadas nesses pacientes.1,3

Reviso Bibliogrfica
A cefazolina o antibiticos de escolha em profilaxia de cirurgias limpas ou limpo-contamina das (cesarianas, histerectomias, colecistectomia e correo de fraturas fechadas) justificado por sua meia-vida longa, que permite administrao em dose nica em procedimentos cirrgicos com durao do efeito de at 4 horas. Tem efetividade antimicrobiana bem estabelecida, apresentando espectro de ao tambm contra enterobactria e relativamente a um baixo custo.2,4 A dose adulta de cefazolina em profilaxia cirrgica est bem reportada na literatura como 1 g . Em um estudo duplo cego randomizado e controlado, realizado com pacientes que receberam 1 g de cefazolina, foram demonstrados a efetividade da antibioticoprofilaxia na reduo de complicaes infecciosas em cirurgias de implantao de marcapasso.5 Fonseca et al.6 props a diminuio da dosagem de cefazolina de 2g para 1g em cirurgias cesreas, aliada a medidas administrativas e educacionais com adeso da equipe de sade. No hospital das clnicas em Ribeiro Preto no perodo de 2001 a 2002 e 2003-2004 foram feitos 5.164 e 5.204 partos respectivamente sendo 1.524 (29,5%) e 1.363 (26%) cesrea.6 Reduziram a dose de 2g de cefazolina para 1g de cefazolina.6 Houve uma queda do consumo de 2,29 para 1,25 (45%).6 O nmero de pacientes avaliados para infeco hospitalar aumentou de 16% para 67%, havendo uma reduo de infeces de 3,34% para 2,42%, o que representou uma economia acima de US$ 4.000 durante dois anos.6 A obesidade provoca uma complexa alterao de parmetros farmacocinticos como o volume de distribuio e o clearance corporal total, exigindo um ajuste de dose para que a efetividade antimicrobiana seja alcanada.
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Graduandos em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia

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Um estudo com pacientes obesos submetidos gastroplastia, que utilizaram 1g de cefazolina, demonstrou nveis plasmticos e teciduais mais baixos do frmaco que a concentrao mnima inibitria requerida para microorganismos gram-positivos e gram-negativos, que exps esses pacientes a um maior risco de complicaes pscirrgicas. Entretanto, pacientes que receberam 2g de cefazolina apresentaram baixa incidncia dessas infeces.1,3,7

Concluso
A dose adequada de cefazolina (1g) garante uma concentrao plasmtica e tecidual adequada que asseguram a efetividade antimicrobiana em procedimentos cirrgicos. A escolha da dose correta do antibitico exerce um menor impacto sobre a flora bateriana normal do paciente e microbiolgica do hospital, alm de diminuir a incidncia de efetos adeversos e o risco de resistncia bacteriana. O ajuste da dose de cefazolina 1g para 2g de deve ser realizado em pacientes obesos para alcanar uma boa cobertura profiltica e evitar complicaes pscirrgicas.

Referncias
1. Bratzler DW, Houck PM, Richards C, Steele L, Dellinger EP, Fry DE, et al. Use of antimicrobial prophylaxis for major surgery: baseline results from the National Surgical Infection Prevention Project. Arch Surg. 2005;140(2):174-82. 2. Brasil. Ministrio da Sade, Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos, Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Farmacuticos. Formulrio Teraputico Nacional: Rename 2008. Braslia: Ministrio da Sade; 2008. 3. Ohge H, Takesue Y, Yokoyama T, Murakami Y, Hiyama E, Yokoyama Y, et al. An additional dose of cefazolin for intraoperative prophylaxis. Surg Today. 1999;29(12):1233-6. 4. Gilman AG, editor. Goodman & Gilman: As bases farmacolgicas da teraputica. 10 ed. Rio de Janeiro: MacGraw-Hill; 2003. 5. de Oliveira JC, Martinelli M, Nishioka SA, Varejo T, Uipe D, Pedrosa AA, et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis before the implantation of pacemakers and cardioverter-defibrillators: results of a large, prospective, randomized, doubleblinded, placebo-controlled trial. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009;2(1):29-34. 6. Fonseca SN, Sofia MH, Quintana S, Nogueira Fdos S, Levin AS. Successful control program to implement the appropriate antibiotic prophylaxis for cesarean section. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2008 Mar-Apr;50(2):79-82. 7. Edmiston CE, Krepel C, Kelly H, Larson J, Andris D, Hennen C, et al. Perioperative antibiotic prophylaxis in the gastric bypass patient: do we achieve therapeutic levels? Surgery. 2004;136(4):738-47.

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Informaes sobre o tratamento dos diversos tipos de lcera

Alcebades Renato Nepomuceno11 Victor Henrique Fragoso de Mendona Santiago de Paula1 Patrcia Medeiros de Souza2 Introduo O crescente envelhecimento populacional observado em praticamente todo o mundo e principalmente nos pases em desenvolvimento requer o aprimoramento constante na preveno e tratamento de eventos que influenciem a qualidade de vida dos pacientes. As lceras so acometimentos comuns a pacientes idosos e acamados que resultam na diminuio da qualidade de vida, causando dor e aumento da morbidade e da permanncia hospitalar (inclusive na terapia intensiva)1. Os idosos constituem o principal grupo de risco para o surgimento destas leses, apresentando 70% de todos os tipos de lcera2. O manejo adequado na preveno e tratamento das lceras se mostra essencial no apenas para aumento da qualidade de vida do paciente, mas tambm para evitar possveis infeces secundrias principalmente em pacientes diabticos e imunocomprometidos. Classificao das lceras lceras Vasculares: causadas por dficits na qualidade do fluxo arterial ou venoso. lceras Arteriais: so consequncias da restrio de fluxo ou ocluso de uma artria. As leses em questo costumam ser muito dolorosas e de difcil tratamento devido a isquemia associada. A ocorrncia deste tipo de lcera mais comum nos dedos, cabeas falangeanas e no malolo lateral. Costumam apresentar aspecto levemente plido e pouco exsudato, evoluindo comumente com gangrena e necrose do tecido. lceras Venosas: causadas pelo edema no-controlado relacionado a hipertenso venosa (geralmente consequncia de uma trombose venosa profunda (TVP), sndrome ps-flebtica, obesidade, insuficincia cardaca congestiva ou trauma severo de membros inferiores. Costumam apresentar hiperpigmentao devido ao depsito de clulas vermelhas, eritema, edema e exsudato seroso. lceras venosas no-tratadas podem dar origem a linfedemas. lceras Neuropticas: so geralmente associadas diabetes e causados devido a neuropatia sensorial possivelmente associada a presena de doena vascular perifrica oclusiva e/ou a presena de deformaes sseas. A falta de sensibilidade, principalmente nos ps, pode submeter a regio a presso persistente e evoluo de leses primrias dando origem as leses mais frequentes (o p diabtico a mais comum). lceras de Presso: causadas pela presso exercida pelo prprio corpo do paciente, principalmente em reas de proeminncia ssea, quando o mesmo permanece por
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Graduando em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. 67

algum tempo na mesma posio (algumas horas podem ser suficientes para o surgimento de lceras de presso em pacientes com alto risco para sua formao2).

Figura 1 Classificao das lceras de presso. Fonte: Adaptado de Berlowitz .

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Tratamento das lceras A cicatrizao de ferimentos crnicos envolve trs consideraes principais: balano bacteriano, manejo do tecido necrtico e controle da umidade2. Estes aspectos sero abordados a seguir: Balano Bacteriano: todos os ferimentos crnicos possuem algum nvel bacteriano, o que torna importante diferenciar a colonizao da infeco bacteriana, j que esta ltima pode atrapalhar sua cicatrizao. Sinais de infeco bacteriana incluem mudana de um exsudato seroso para um exsudato purulento, odor ftido e sangramento. O tratamento das infeces determinado pela profundidade e extenso da infeco. A limpeza de leses infectadas de menor profundidade pode ser realizada com agentes tpicos como clorexidina e betadina (possuem maior espectro de ao
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e baixa toxicidade ao tecido), cido actico (efetivo contra pseudmonas), dentre outros (como perxido de hidrognio, bacitracina, etc)2. Os agentes baseados em prata, como, por exemplo, os hidrogis, alginatos, espumas, curativos compressivos e para terapia com presso negativa tambm podem ser utilizados no tratamento de infeces superficiais2. As diferenas entre estes ltimos sero descritas mais a frente. J os agentes sistmicos, seja de uso oral (leses mais superficiais) ou intravenoso (para casos mais graves de celulite e osteomielite), devem ser usados de acordo com o possvel agente infectante2. A flora microbiana encontrada em lceras crnicas depende do tempo desde o surgimento. Leses recentes geralmente so infectadas por S. aureus e estreptococos beta-hemolticos2. Aps quatro semanas geralmente ocorre o surgimento de bactrias gram-negativas como Proteus, E. coli e Klebsiella2. Aps este perodo pode ocorrer a infeco por microorganismos anaerbios2. Debridamento do Tecido Necrtico: a necrose tecidual outro fator que diminui a cicatrizao de feridas agudas e crnicas. O debridamento do tecido necrtico s recomendado em leses onde o fluxo sanguneo est preservado2. Tal procedimento pode ser realizado de maneira mecnica (podendo incluir analgesia prvia para diminuir o desconforto do paciente) ou autoltica (o ferimento coberto com curativos como hidrogis, filmes e hidrocolides e as enzimas do prprio paciente realizam o debridamento) 2. Nesta modalidade importante realizar uma limpeza bastante criteriosa antes da aplicao do curativo. O debridamento com larvas maggot sem se mostrado eficaz na degradao do tecido necrtico, na digesto de bactrias e na diminuio do tamanho da ferida, no entanto uma opo ainda em desenvolvimento2. Controle da Umidade: a umidade mostrou-se tambm determinante no processo de cicatrizao das lceras. O exsudato observado em lceras agudas, rico em fatores de crescimento, auxilia na cicatrizao. O exsudato de lceras crnicas, por sua vez, rico em metaloproteinases (MMPs) que atrapalham tal processo2. Desta forma a umidade deve ser controlada de acordo com a ferida que est sendo tratada. Curativos para o Aumento da Umidade: Filmes Transparentes: so constitudos de poliuretano ou polmero sinttico, podendo ser adesivos ou no. Estes possuem baixo poder absortivo, podendo ser utilizados em lceras superficiais, no-exsudativas e em processo avanado de cicatrizao2. Hidrocolides: so constitudos de carboximetilcelulose combinado com pectina. O gel presente no curativo absorve a humidade formando um complexo com o exsudato da ferida com potencial hidratante, sendo assim til no debridamento autoltico2. Aps sua retirada observa-se um gel residual que pode apresentar odor ftido e no deve ser considerado com infeco, requisitando assim limpeza prvia da ferida antes de outros procedimentos2. O seu uso no recomendado em pacientes com insuficincia arterial, vasculites e infeces2. Hidrogel: so curativos semi-oclusivos compostos de polmeros hidroflicos teis no debridamento autoltico com exsudato ausente ou moderado2. So teis em queimados, porm no devem ser utilizados em lceras isqumicas2. Apresentam boa transparncia e permitem acompanhar a cicatrizao sem retirar o curativo.
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Podem ser utilizados para manter a umidade na ferida ou para aumentar o debridamento (geralmente utilizado com um curativo secundrio) 2. Curativos para Reduo da Umidade: Curativos com Alginato de Clcio: so compostos de polissacardeos que permitem uma troca de ons sdio-clcio entre o exsudato e o curativo, influenciando no mecanismo de coagulao2. Tal processo retm umidade e torna tal curativo til no tratamento de feridas infectadas e/ou com exsudato sanguinolento2. Aps sua retirada tambm pode deixar odor ftido e a limpeza da ferida necessria antes da sua troca. Espumas: so constitudos por um poro absorvente hidrocelular de poliuretano com uma camada semioclusiva2. Este tipo de curativo tem uma maior taxa de transmisso atravs do curativo, oferecendo assim um maior potencial absorvente. Estes curativos podem ser aderentes ou no, possuindo variadas formas e se adaptando a diversas superfcies, sendo assim recomendados para lceras altamente exsudativas2. Hidrofibra: so curativos constitudos com sdio altamente absorvente (CMC) indicados para ferimentos com exsudato moderado ou intenso2. So teis no tratamento de lceras venosas crnicas2. Enxertos Sintticos da Pele: estes enxertos tm como objetivo repor reas de extensa leso tecidual para diminuir complicaes de tecidos adjacentes e facilitar o processo de cicatrizao, sendo especialmente teis nas lceras vasculares2. Referncias 1. Berlowitz D, Berman RS, Schmader KE, Collins KA. Pressure ulcers: Epidemiology; pathogenesis; clinical manifestations; and staging. This topic last updated: August 11, 2009. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 May]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 2. Gist S, Tio-Matos I, Falzgraf S, Cameron S, Beebe M. Wound care in the geriatric client. Clin Interv Aging. 2009;4:269-287.

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Protocolo para Tratamento de Raiva Humana no Brasil (Comentado)

Ellen Lidiane1 Glvia Silva de Santana1 Jaqueline de Oliveira Pinto Arajo1 Joo Carlos Sousa Maciel1 Juliana de Freitas Ferreira1 Kaian Amorim Teles1 Laise Ananias de Morais1 Nna marina moreno dos santos1 Pedro Andr Carvalho de Alcntara1 Priscila dos Santos Dorneles1 Rildo Costa Farias1 Simone Wense Dias Akonteh1 Tayse Mendes Moraes1 Thais Cristina Marques Lima Costa1 Valria Santos da Silva1 Patrcia Medeiros de Souza2 1 Introduo Atualmente ainda existem algumas doenas infecto contagiosas que preocupam no somente a populao, mas tambm os profissionais de sade. A raiva humana uma delas. Ainda nos dias atuais, a raiva representa um srio problema de sade pblica e produz grandes prejuzos econmicos a pecuria. A distribuio da raiva mundial, com cerca de 40.000 a 70.000 mortes ao ano, quase todas em pases em desenvolvimento1. A raiva uma antropozoonose transmitida ao homem pela inoculao do vrus da raiva, contido na saliva de animais infectados, principalmente por meio de mordeduras. Trata-se de uma encefalite aguda, que leva as vtimas ao bito em praticamente 100% dos casos, sendo uma das mais antigas doenas conhecidas. A partir de 2004, os morcegos hematfagos se tornaram o principal transmissor da raiva na Amrica Latina e, em particular, no Brasil. Em 2004, nos Estados Unidos, registrou-se o primeiro relato, na literatura internacional, de cura da raiva em paciente que no recebeu vacina. Nesse caso, foi realizado um tratamento com base na utilizao de antivirais e sedao profunda, denominado de Protocolo de Milwaukee2. O protocolo utilizado tem por objetivo orientar a conduo clnica de pacientes suspeitos de raiva, na tentativa de reduzir a mortalidade da doena e, quanto utilizao, recomendado para todo paciente com suspeita clnica de raiva, que tenha vnculo epidemiolgico e profilaxia de raiva humana inadequada2. Em 2008, no Brasil, um tratamento semelhante ao utilizado na paciente norteamericana foi aplicado em um jovem na cidade de Recife2. Em decorrncia da
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Graduando em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. 71

localizao e da adaptao de alguns procedimentos do protocolo, ele foi denominado Protocolo de Recife. Um dos fatores que contribuem para o possvel tratamento em qualquer doena o diagnstico da doena em estgio inicial, pois h uma melhor orientao ao paciente das medidas a serem tomadas. H muitas interfaces entre a raiva humana e a animal. Na vigilncia da raiva, os dados epidemiolgicos so essenciais tanto para os mdicos, para que seja tomada a deciso de tratamento psexposio, quanto para os veterinrios, que devem adotar medidas relativas ao animal envolvido3. A informao para a vigilncia epidemiolgica destina-se tomada de decises informao para a ao. De acordo com a portaria n 5, de 21 de fevereiro de 2006, todo caso humano suspeito de raiva humana de notificao individual, compulsria e imediata aos nveis municipal, estadual e federal3. Historicamente a notificao compulsria tem sido a principal fonte da vigilncia epidemiolgica, a partir da qual, na maioria das vezes, se desencadeia o processo informao-deciso-ao3. Para utilizao desse protocolo deve ser assinado termo de consentimento livre e esclarecimento pelo paciente ou responsvel2. Imediatamente ou at 72 horas aps a notificao de um caso de raiva, devese iniciar a investigao epidemiolgica para permitir que as medidas de controle possam ser adotadas. O instrumento de coleta de dados, a ficha epidemiolgica disponvel no Sinan (Sistema de Informaes de Agravos de Notificao), contm os elementos essenciais a serem coletados em uma investigao de rotina3. Para confirmar a suspeita diagnstica devem-se anotar na ficha de investigao dados da histria, manifestaes clnicas e antecedentes de exposio s provveis fontes de infeco3. Inicialmente, apesar de ser varivel, deve-se analisar o perodo de incubao. O perodo de incubao extremamente varivel, desde dias at anos, com uma mdia de 45 dias no homem e de dez dias a dois meses no co. Em crianas, existe tendncia para um perodo de incubao menor que no indivduo adulto3. O perodo de transmisso tambm varivel, sendo que mais limitado do que o perodo de incubao, pois se verifica que pode ocorrer no perodo inferior a uma semana. Nos ces e gatos, a eliminao de vrus pela saliva ocorre de 2 a 5 dias antes do aparecimento dos sinais clnicos, persistindo durante toda a evoluo da doena3. Por ser mais comum a doena em ces e gatos, os estudos e dados sobre a doena so mais precisos para esses animais. Em relao aos animais silvestres, h poucos estudos sobre o perodo de transmisso, sabendo-se que varia de espcie para espcie. Por exemplo, especificamente os quirpteros podem albergar o vrus por longo perodo, sem sintomatologia aparente3. Aps um perodo varivel de incubao, aparecem os prdromos que duram de dois a quatro dias e so inespecficos. Os sintomas mais comuns so mal-estar geral, pequeno aumento de temperatura, anorexia, cefalia, nuseas, dor de garganta, entorpecimento, irritabilidade, inquietude e sensao de angstia. Podem ocorrer hiperestesia e parestesia no trajeto de nervos perifricos, prximos ao local da mordedura, e alteraes de comportamento2. Na fase neurolgica importante identificar de acordo com as duas apresentaes clssicas da doena: forma furiosa (relacionada principalmente a vrus transmitidos por candeos) e forma paraltica (associada, na maioria dos casos, a vrus transmitidos por morcegos)2, pois os sintomas so variveis.
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 importante esse controle quanto ao diagnstico e prdromo. Se no forem feitos adequadamente, as consequncias podem ser agravantes, haja vista que esses procedimentos so necessrios no somente para o tratamento, mas tambm para a vigilncia epidemiolgica. Todos os mamferos so susceptveis infeco pelo vrus da raiva. No h relato de casos de imunidade natural no homem. A imunidade conferida atravs de vacinao, acompanhada ou no por soro3. Existem trs possibilidades de profilaxia inadequada que quando o paciente recebeu esquema de ps-exposio incompleto, no recebeu o esquema profiltico de ps-exposio de raiva humana ou no recebeu o esquema de ps-exposio em tempo oportuno. Como critrios de excluso ao protocolo so verificados pacientes sem histria de febre, com histria de doena superior a 14 dias, com doena que no tenha vnculo epidemiolgico com a raiva, com profilaxia de raiva humana psexposio completa e em tempo oportuno, pacientes que tm confirmado outra doena verificada a partir de diagnstico diferenciado e paciente com doena associada grave ou incurvel, ou com sequela neurolgica prvia limitante, ou que o investimento teraputico seja contraindicado2. 2 Diagnstico Sero realizados 2 tipos de diagnstico, Ser realizado um diferencial, levando em considerao doenas infecciosas e no infecciosas, e outro especfico de raiva. Das doenas infecciosas sero analisadas outras encefalites virais, especialmente as causadas por outros rabdovrus e arbovrus; enteroviroses; ttano; pasteureloses por mordedura de gato e de co; infeco por vrus B (Herpesvrus simiae) por mordedura de macaco; botulismo; febre por mordida de rato (Sodku); febre por arranhadura de gato (linforreticulose benigna de inoculao); e tularemia2. As doenas no infecciosas a serem considerada so Sndrome de GuillainBarr; encefalomielite difusa aguda (Adem); intoxicaes; quadros psiquitricos; e encefalite ps-vacinal2. Para diagnstico especfico da raiva, pode ser realizado por meio da identificao do antgeno rbico pela tcnica de Imunofluorescncia Direta IFD2 com clulas de crnea, na regio da nuca (folculo piloso) ou da saliva. A prova se baseia no exame microscpico de impresses de fragmentos de tecido tratados com conjugado especfico e submetidos luz ultravioleta1. As tcnicas de biologia molecular, como o RT-PCR e a semi-nested RT-PCR representam importantes instrumentos para o diagnstico ante-mortem a partir da saliva, do folculo piloso e do lquido cefalorraquidiano2. Porm, nenhuma das tcnicas isoladamente, apresenta 100% de sensibilidade, mas o conjunto delas aumenta consideravelmente a probabilidade da confirmao laboratorial de uma suspeita clnico-epidemiolgica de raiva humana2. Este exame possui alto valor preditivo positivo e baixo valor preditivo negativo, ou seja, caso o resultado venha negativo, este no afasta a possibilidade da doena. Em casos nos quais no h histrico de vacinao do paciente, a pesquisa de anticorpos no soro oferece uma importante contribuio para o diagnstico in vivo. A presena de anticorpos no LCR, mesmo aps vacinao, tambm sinaliza infeco pelo vrus da raiva1. Outras contribuies importantes do laboratrio de diagnstico so a anlise antignica dos vrus isolados e o estudo genmico1.
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2.1 Coleta e remessa de material para diagnstico A raiva uma doena que se apresenta de forma varivel nas diferentes espcies de mamferos, razo pela qual todo animal suspeito deve ter o sistema nervoso central coletado e enviado, em condies adequadas, ao laboratrio de diagnstico, para a confirmao de uma suspeita clnica1. Diante de uma suspeita clnico-epidemiolgica de raiva humana, deve-se comunicar imediatamente Secretaria Estadual de Sade2 e realizar o seu envio aos laboratrios responsveis pelo diagnstico. As amostras colhidas sero encaminhadas ao Lacen e para o Laboratrio Nacional de Referncia (Instituto Pasteur-SP), devendo, portanto, ser fracionadas na primeira coleta (colher duas amostras de cada espcime clnico). As coletas sucessivas para confirmao diagnstica devero ser encaminhadas apenas ao Instituto Pasteur-SP. 2.1 Descrio do material 2.2.1 Folculo piloso Amostras de bipsia de pele (0,5 a 1,0cm2) da regio da nuca, prximo ao couro cabeludo (folculo piloso), devem ser coletadas com bisturi descartvel2. 2.2.2 Saliva Devem ser coletados 2mL de saliva e acondicionados em tubos hermeticamente fechados. Essa coleta precisa ser realizada antes da higienizao bucal do paciente, da aspirao e dos procedimentos fisioterpicos2. 2.2.3 Soro Coletar 5 mL de sangue e obter imediatamente o soro, para minimizar a hemlise2. 2.2.4 Lquido cefalorraquidiano LCR A coleta do LCR (2mL) ser feita por meio de puno na regio lombar2. 2.3 Acondicionamento das amostras O laboratrio de diagnstico devera receber amostras em bom estado de conservao, devidamente identificadas e com ficha de remessa de material suficientemente elucidadora1. Todas as amostras devem ser mantidas em condies de congelamento, at o momento do encaminhamento aos laboratrios de diagnstico de raiva2. O imprint de crnea dever ser coletado apenas uma vez, seguindo a mesma rotina da primeira coleta de LCR, soro e folculo piloso2. Os resultados laboratoriais sero emitidos em at 72 horas aps o recebimento das amostras2. Caso o paciente evolua a bito, dever ser feita necropsia e o encfalo ser divido exatamente em duas partes iguais (corte sagital). Cada metade ser enviada
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a um laboratrio para exames: laboratrio estadual ou regional, para fazer pesquisa de incluso viral. 3 Conduo Inicial

A conduo segue-se com trs estgios: suspeita, confirmao e monitoramento. Deve-se destacar que todos os procedimentos quando da suspeita, so repetidos na confirmao e no monitoramento. A confirmao ratifica-se com exames laboratoriais. Em caso de suspeita deve-se procurar um hospital de referncia (cada Estado possui pelo menos um), o paciente deve ser isolado de contato fsico na UTI e devese providenciar acesso venoso central, sondagem vesical de demora e sondagem nasoenteral. Dever ser feita uma pequena alterao na alimentao, sendo necessria adoo de dieta hipercalrica e hiperproteica. O paciente ser mantido normovolmico, ser submetido intubao traqueal e mantido em local com boa oxigenao, no caso de sedao para adaptao ventilao mecnica deve-se seguir a rotina do servio. [sugere-se o uso de Midazolan (0,03 a 0,6mg/kg/h) associado a Fentanil (1 a 2mcg/kg/h)] e evitar o uso de barbitricos e propofol. recomendado nimodipina 60mg via enteral de 4h/4h, vitamina C 1g IV ao dia, profilaxia para TVP em casos de profilaxia de hemorragia digestiva alta indicado utilizar ranitidina (50mg IV de 8h/8h) ou inibidor de bomba de prtons e profilaxia de lcera de presso. Para reduzir o risco de leso neurolgica secundria, necessrio manter a cabeceira elevada a 30o com cabea centralizada em relao ao tronco e no deixar de fazer a mudana de decbito a cada trs horas. Como conduta aps a confirmao deve-se manter todas as condutas descritas anteriormente e acrescentar as relacionadas a seguir: amantadina 100mg via enteral de 12h/12h; no usar ribavirina, biopterina 2mg/kg via enteral de 8h/8h (disponvel no Ministrio da Sade). Para sedao profunda deve-se usar: midazolan (1mg/kg/h a 2mg/kg/h) associado ketamina (2mg/kg/h) suspender fentanil se estiver em uso. As doses descritas no devem ser muito aumentadas; caso seja necessrio, para otimizar a sedao recomendado associar fentanil. Ainda como recomendaes, deve-se evitar o uso de barbitricos e propofol e monitorar com escala de sedao (Ramsey VI), com BIS, ou EEG. lcera de presso. O monitoramento iniciado imediatamente quando o paciente for internado na UTI e pode ocorrer das seguintes formas: Contnua: ECG; oximetria de pulso; capnografia (quando em ventilao mecnica); PAM (se instabilidade hemodinmica); BIS ou EEG (quando disponvel); e temperatura central (quando monitor disponvel). Intermitente: PA (PNI) de 2h/2h; PVC de 4h/4h; glicemia capilar de 4h/4h; diurese de 4h/4h; balano hdrico de 12h/12h; temperatura central de 2h/2h (se no puder ser contnua); densidade urinria de 4h/4h; e dosagem srica de Na+ duas vezes ao dia.

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4 4.1

Exames e Condutas Clnicas Sequenciais Exames A. Exames laboratoriais B. Exames de imagem.

A. EXAMES LABORATORIAS
Tabela A.1 Exames laboratoriais: EXAMES LABORATORIAIS EXAME COLETA Dosagem srica de sdio Diria Gasometria arterial Quantas vezes forem necessrias Magnsio * Diria (relacionado aos vasoespamos) Zinco semanal Hormnios tireoidianos semanal Tabela A.2 Dosagem de Biopterina DOSAGEM DE BIOPTERINA (BH4) Tecido Coleta Situao Presena de Bh4 Aps administrao de Biopterina Conduta Clinica Mantm a rotina do Protocolo de Recife. a. 5mg/kg/dia, dividido em duas tomadas por dois dias, seguido de b. 10mg/kg/dia, dividido em duas tomadas por dois dias, seguido de c. 20mg/kg/dia, dividido em duas tomadas; manter esta dosagem durante 4 a 6 meses.

LCR

Deficincia de BH4

Tabela A.3 Dosagem de anticorpos antirrbicos DOSAGEM DE ANTICORPOS ANTIRRBICOS Tecido Coleta Suspenso de coleta a. Nvel de anticorpos considerado aceitvel para que se retire a sedao (3-5UI/ml no LCR). b. Paciente fora do coma, aps a suspenso da sedao, sem sinais de edema cerebral. c. No haja elevao rpida dos nveis de anticorpos (discutir com consultores) ou seu ttulos no sejam muito elevados (>10UI/ml no LCR). Conduta Clinica Suspenso da sedao: (nvel de anticorpos no LCR de 35UI/ml.) Imunomodulao: altos ttulos de anticorpos no LCR (>10UI/ml no LCR) ou elevao rpida (discutir com consultores); usar corticosteroide.

Soro

2X/semana

LCR

1x/semana

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Tabela A.4 RT-PCR

Tecido Saliva Flico Piloso LCR

Coleta 2X/semana 1x/semana 1X/semana

RT-PCR Suspenso de coleta

Conduta Clinica

3 amostras negativas.

Suspenso do isolamento de contato.

B. EXAMES DE IMAGEM
Tabela B.1 Exames de imagem EXAMES DE IMAGEM EXAME PERODO Diariamente a partir do internamento na UTI. - Suspender aps 15 dias de doena se no houver alteraes. APLICAO

Doppler transcraniano DTC

Diagnstico precoce de vasoespasmo cerebral

- Importante no diagnstico diferencial. Ressonncia nuclear magntica de encfalo RNM *Mais precocemente possvel - No imprescindvel para conduo da raiva. - avaliando -*Risco-benefcio do transporte. Tomografia computadorizada TC No indicada rotineiramente. Vigncia de complicaes.

Complicaes

5.1 Hipernatremia Apresenta como sinais clnicos a desidratao e o surgimento de diabetes insipidus. Para o quadro de desidratao, o Protocolo recomenda que se faa hidratao a fim de manter a presso venosa central e evitar hiperviscosidade1. O controle da diabetes, nesse caso, feito atravs do uso de desmopressina (1-3 doses a cada 12h-24h, por via intranasal) ou vasopressina por via intravenosa ou subcutnea, bem como reposio volmica. 1 A desmopressina um anlogo sinttico do hormnio hipofisrio vasopressina. Sua ao farmacolgica consiste em antidiurese e hemstase (interrupo do fluxo sanguneo)1.
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5.2 Hiponatremia Decorre de uma srie de outras complicaes, sendo estas: Sndrome de Secreo Inapropriada do Hormnio Antidiurtico (SSIHAD), resultante de hipervolemia excesso de fluidos no sangue. De acordo com o protocolo, deve-se dosar cido rico srico aps reposio de ons de sdio, fazer restrio hdrica para evitar a desidratao e a hiperviscosidade e efetuar controle rigoroso da concentrao de sdio na corrente sangunea. Sndrome Cerebral Perdedora de Sal (SCPS) hipovolemia. Possui recomendaes semelhantes s da SSIHAD: dosagem de cido rico srico aps reposio de sdio; reposio venosa de Na+ em associao com reposio enteral; limitao da elevao diria de Na+ em 10-12mEq/L; considerar uso de hidrocortisona, um anti-inflamatrio; e fazer o controle da concentrao de sdio. Disautonomia disfuno no sistema nervoso autnomo. Orienta-se fazer aumento de sedao, associando com opiceos, se necessrio, como a morfina, por exemplo; realizar avaliao cardaca com ecocardiograma e curva de enzimas; associar, se necessrio, atropina, marcapasso provisrio e ou vasopressor. Hipertenso Intracraniana HIC. H a instruo de que se faa tomografia computadorizada sem contraste de urgncia; monitoramento da presso intracraniana (caso esteja acima de 20mmHg, fazer osmoterapia com manitol a 20% ou soluo salina hipertnica a 7,5%, para fins de controle da osmolaridade); no hiperventilar; e manter nvel de Na+ srico entre 150-155 mEq/L. Herniao movimentao do crebro normal para regies prximas devido ao efeito de uma massa compressora, geralmente causada por um tumor, trauma ou infeco. Recomendam-se os procedimentos de osmoterapia e hiperventilao at reverter anicrosia, que consiste no tamanho desigual das pupilas; realizar tomografia computadorizada sem contraste de urgncia, bem como monitoramento da presso intracraniana. Vasoespasmo Cerebral - representa um aumento acentuado do fluxo em artria cerebral mdia e em artria vertebral. Deve ser confirmado por angiografia radiografia do sistema vascular cerebral aps injeo de meio contrastante; monitorar presso intracraniana e Doppler transcraniano; e controle do nvel srico de magnsio e reposio, caso haja necessidade. 6 Convulses

Ressalta-se que as convulses em pacientes diagnosticados com raiva podem ser advindas tanto de hipertenso intracraniana quanto de vasoespasmo cerebral, ou ainda de ambos. Contudo, o protocolo prev um nico tratamento, constitudo por administrao de diazepnico, hidantalizao e outras drogas conforme rotina.

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Infeces

O paciente com raiva cursa com febre (poiquilotermia) e pode apresentar leucocitose (aumento transitrio do nmero de leuccitos) com neutrofilia no relacionada infeco bacteriana. Sugere-se investigao clnico-laboratorial e microbiolgica exaustiva para o diagnstico de infeces secundrias. 8 Morte Enceflica ME

Em caso de morte enceflica no est indicada a suspenso do protocolo. Os procedimentos devem ser os seguintes: - Suspenso da sedao - Nova avaliao clnica e neurolgica aps 48h. - Caso persistam os sinais de ME, abrir protocolo conforme legislao vigente. - O exame confirmatrio deve ser de avaliao de fluxo sanguneo cerebral ou de atividade metablica no usar eletroencefalograma. Uma vez confirmada a morte enceflica, suspende-se o protocolo e se seguem as orientaes legais. No havendo a confirmao, mantm-se o protocolo, porm sem reincio de sedao; procede-se com reavaliao peridica de fluxo e ou metabolismo cerebral. 9 Justificativa para a Adoo da Terapia

O Protocolo para Tratamento de Raiva Humana no Brasil e o Guia de Vigilncia Epidemiolgica, ambos editados pelo Ministrio da Sade, estabelecem condutas antes e aps a confirmao diagnstica. O objetivo desta seo apresentar a justificativa de adoo da terapia a ser implementada. 9.1 Conduta Antes de ter o Diagnstico Confirmado Laboratorialmente 9.1.1 Dieta hipercalrica e hiperproteica A manuteno do quadro clnico no momento da suspeita da doena fundamental. A dieta hipercalrica e hiperproteica sugere necessidade aumentada de energia e protenas. indicada por via enteral quando possvel (pode apresentar disfagia), mas quando isso no possvel indicado o uso da sonda gastrointestinal para adultos; em crianas, em posio ps-pilrica. Devido ao quadro clnico apresentado por pacientes com suspeita de raiva humana, como anorexia, febre, convulses, espasmos de msculos involuntrios, espasmos dos msculos da laringe, faringe e lngua que ocorrem quando o paciente v ou tenta ingerir lquido (hidrofobia), normalmente no h ingesto de nutrientes, podendo ocorrer perda ponderal significativa. Devido disfagia e hidrofobia, h uma grande perda de nutrientes, os quais devem ser repostos por essa via. O trabalho prejudicado dos msculos em geral tambm explica o uso dessa dieta, pois necessria energia para melhor ao desse tecido. Por isso, a dieta hipercalrica e hiperproteica so fundamentais para se obter bons resultados4.

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9.1.2 Manter paciente normovolmico, usando solues isotnicas A apresentao de hidrofobia sugere hipovolemia. fundamental que a quantidade de sangue circulando no corpo seja de 75 mL/kg para manter o corao em bom funcionamento, sem que ocorra disautonomia5. necessrio, nesse caso, o uso de solues isotnicas para manter a presso osmtica e, conseqentemente, o bom funcionamento das clulas e funes corporais. 9.1.3 Suporte ventilatrio Seguir a rotina do servio, garantindo boa oxigenao, normoventilao e proteo pulmonar. A aerofobia e os espasmos musculares (faringe, laringe e brnquios) dificultam a passagem de ar, impedindo o paciente de apresentar quadro respiratrio normal, necessitando, assim, de suporte ventilatrio para substituir a respirao espontnea. Sua principal funo manter a boa ventilao, melhorar a perfuso e proporcionar a higiene brnquica (aspirao de secrees), diminuindo assim o trabalho respiratrio e minimizando a fadiga muscular6. 9.1.4 Sedao para adaptao ventilao mecnica Midazolan (0,03 a 0,6mg/kg/h) associado a Fentanil (1 a 2mcg/kg/h); se disponvel, trocar Fentanil por Ketamina (0,5 a 1,0mg/kg/h). Caso no tenha Ketamina, providenciar para uso obrigatrio quando confirmado raiva; evitar barbitricos e propofol e monitorar com escala de sedao (Ramsey IV), ndice biespectral (BIS) ou eletroencefalograma (EEG) A sedao e a analgesia envolvem o uso de medicamentos analgsicos e sedativos para permitir que os mdicos realizem procedimentos com eficcia, enquanto o paciente monitorado quanto aos potenciais efeitos adversos. Para o paciente acometido por raiva, exigida a sedao dissociativa, assim entendido o estado de transe catalptico em que o paciente experimenta profunda analgesia e amnsia, mas mantm os reflexos protetores das vias areas, respirao espontnea e estabilidade cardiopulmonar. A ketamina o agente farmacolgico usado para sedao que produz esse estado7. Os benzodiazepnicos (Midazolam) so comumente utilizados para a sedao mnima, produzem amnsia, mas no possuem propriedades analgsicas. Eles penetram a barreira hemato-enceflica rapidamente. Assim, esses dois medicamentos (Midazolam e ketamina) so indicados na sedao para adaptao ventilao mecnica em pacientes acometidos por raiva. O fato de ser lipoflicos exige cuidado adicional8. Por outro lado, os barbitricos agem sobre o Sistema Nervoso Central e podem causar depresso profunda. O propofol, um anestsico geral, apresenta sinergismo de ao farmacolgica quando administrado em associao com barbitricos e ou benzodiazepnicos9. O Fentanil, um opiceo, possui ao sobre a musculatura, causando rigidez; isso agrava o estado de sade de um paciente acometido por raiva10. Assim, NO recomendada a administrao desses trs produtos em um paciente acometido por raiva.

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9.1.5 Nimodipina Administrar 60mg, via enteral, de 4/4h. A nimodipina possui um melhor efeito sobre as artrias cerebrais e, por ser um composto lipoflico, praticamente insolvel em gua. Esse medicamento um bloqueador seletivo dos canais de clcio e tambm um potente vasodilatador; j que o vrus da raiva age principalmente no sistema nervoso central, a Nimodipina ajuda a combater os efeitos desse vrus11. 9.1.6 Vitamina C Administrar 1g IV ao dia. A vitamina C atua positivamente em mecanismos de resistncia contra infeces, assim como sobre a resposta imune. Geralmente, essa vitamina que aumenta a quimiotaxia de macrfagos e granulcitos, aumenta, ainda, a fagocitose de ambas as clulas. uma vitamina que necessria para a induo de hipersensibilidade tardia, isto , imunidade celular. Aparentemente, no h efeito sobre a produo de anticorpos devido ao de vitamina C. A utilizao de vitamina C no tratamento da raiva humana deve-se ao aumento da eficincia da imunizao. Em estudos feitos, observou-se que doses relativamente baixas de vitamina C tm um efeito semelhante ao de megadoses; a vitamina C tida como um grande imunopotencializador12. 9.1.7 Profilaxia para trombose venosa profunda (TVP) Usar dose recomendada para pacientes de alto risco e preferir heparina de baixo peso molecular. Segundo a OMS, a profilaxia pr-exposio deve ocorrer naqueles que planejam visitar alguma regio ou pas endmico em raiva, principalmente se for um lugar mais distante do centro urbano, onde haja uma assistncia adequada -a fim de se prevenir doenas e complicaes futuras- sendo que a proviso de profilaxia ps-exposio no garantida13. No caso de j ter havido contato com a doena, a profilaxia feita para que se previna o estabelecimento de infeco por meio da raiva, tratando-se a ferida medida de primeiros socorros- e, depois, administrando-se a vacina da raiva. Em caso de exposio categoria III (mordedura nica ou mltipla ou arranhadelas, lambidelas em pele lesada, contaminao nas mucosas com saliva e contato com morcegos), tambm deve ser administrada a imunoglobulina da raiva, sendo que ambas as vacinas devem ser efetuadas por ou sob superviso direta mdica13. 9.1.8 Profilaxia de hemorragia digestiva alta Utilizar Ranitidina (50mg IV de 8/8h) ou inibidor de bomba de prtons. O princpio ativo ranitidina um antagonista de receptor histamnico H2, dotado de alta seletividade e rpido incio de ao. Ela suprime eficientemente a secreo cida do estmago, inibe a secreo basal e estimulada de cido, reduzindo tanto o volume quanto o contedo de cido e pepsina da secreo gstrica. Os inibidores da bomba de prtons, por sua vez, so usados no tratamento de lceras gastrointestinais como a primeira escolha no tratamento dos distrbios devidos acidez do suco gstrico. Inibem irreversivelmente a bomba (canal) de prtons, ou H+/K+ ATPase, na membrana das clulas parietais gstricas. A diminuio da atividade dessa protena
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diminui a concentrao de on hidrognio H+ ou prton no lmen gstrico, e, portanto, aumenta o pH, tornando-o menos cido14. Entre os inibidores de bomba de prtons tem-se o omeprazol, por exemplo. A administrao intravenosa desse frmaco mantm o pH do estmago em torno de 6,0, dentro de um perodo de trs horas, e, por isso, diminuem as chances de novo sangramento, pois o cogulo sanguneo (que estanca o sangue) se estabiliza com esse valor de pH e se dissolve em valores menores que 5,0. Pode ser um importante meio para a inibio dos sangramentos recorrentes15. 9.1.9 Insulina Em adultos, iniciar infuso venosa contnua de insulina quando Glicemia >180mg%, conforme protocolo prprio; manter diurese >0,5ml/kg/h com adequada hidratao; evitar uso de diurticos e aferir temperatura central (esofgica, retal ou timpnica) e manter entre 35 e 37 C com: controle da temperatura ambiental, drogas e resfriamento superficial. A reduo dos nveis de glicose necessria para reduzir a atividade cerebral e, dessa forma, os danos causados pela doena. 9.2 Conduta aps Confirmao Laboratorial da Raiva

9.2.1 Amantadina e Ribavirina Usar Amantadina 100mg via enteral de 12/12h. A amantadina uma molcula sinttica (L-adamantadina) que rapidamente absorvida por via oral, no sofre metabolizao e excretada quase exclusivamente pela urina (90%), por filtrao glomerular e secreo tubular. Possui uma meia-vida prolongada (12 a 17 horas), a eliminao afetada em pacientes com insuficincia renal e em indivduos idosos (mais de 65 anos). O mecanismo de ao como antiparkinsoniano e nas reaes extrapiramidais induzidas por frmacos desconhecido, embora tenha sido demonstrado que induz um incremento da liberao de dopamina no crebro. reconhecido que muito menos efetiva que a levodopa. O mecanismo de ao antiviral no est completamente elucidado; pensa-se que inibe uma fase precoce da replicao viral, a qual impede a penetrao, ou bloqueia a descapsidao aps o vrus penetrar no interior da clula. Alm disso, produz a inibio da transcrio primria do RNA. Possivelmente, a amantadina no interfere na imunogenicidade das vacinas inativadas contra o vrus influenza A16. 9.2.2 Biopterina Usar 2mg/kg via enteral de 8/8h. A causa do uso de biopterina em pacientes que contraram raiva que foi notado que os nveis dessa substncia encontram-se muito baixo em seu crebro17, pois a biopterina (BH4) funciona como um cofator em vrias enzimas importantes dos sistemas. A evidncia substancial implica BH4 como um regulador chave da funo endotelial, sntese de xido ntrico e na aterosclerose. Mas, ainda sabe-se pouco do seu potencial teraputico. No entanto, ele tornou-se mais evidente em outras vias enzimticas, incluindo outras isoformas da enzima xido ntrico sintase (NOS) e ou hidroxilases aromticos de aminocidos, as quais podem ter uma influncia sobre aspectos importantes da homeostase cardiovascular. Juntamente com NOS, essas enzimas podem desempenhar papis importantes em diversos estados da doena cardiovascular, tais como isquemia82

reperfuso, cardaco hipertrofia, funo autonmica cardaca e hipertenso pulmonar18. 9.2.3 Sedao profunda (sedao para adaptao ventilao mecnica) Usar Midazolan (1 a 2mg/kg/h) associado a Ketamina (2mg/kg/h) - suspender Fentanil se estiver em uso; as doses acima no devem ser muito aumentadas; se necessrio para otimizar a sedao, associar Fentanil; evitar uso de barbitricos e propofol e monitorar com escala de sedao (Ramsey VI), BIS ou EEG As consideraes para a introduo da sedao profunda so as mesmas consideraes para a sedao antes da confirmao diagnstica de raiva humana. A diferena consiste na dosagem; na sedao profunda ela aumentada. 9.2.4 Suspenso da sedao Usar corticosteride, porm as decises sobre a droga a ser utilizada, dose e momento do seu incio devero ser feitas em conjunto com os consultores. Na tentativa de prevenir ou atenuar possveis reaes adversas imediatas em pacientes de risco, podem ser utilizadas drogas bloqueadoras dos receptores H1 e H2 da histamina (anti-histamnicos) e um corticosteride em dose anti-inflamatria. 9.2.5 Hipernatremia caracterizada quando Na+ > 155mEq/L. A Desmopressina uma gente antihemoflico e agente hemosttico anlago sinttico Vasopressina. De uma forma dose-dependente, a desmopressina aumenta o monofosfato de adenosina cclico (AMPc) em clulas tubulares renais, o que aumenta a permeabilidade da gua, resultando em diminuio do volume urinrio e osmolaridade urinria aumentada; aumenta os nveis plasmticos do fator de von Willebrand, fator VIII, e t-PA contribuindo para uma reduo do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempo de sangramento19. A Vasopressina, anlogo ao hormnio antidiurtico -hormnio da hipfiseaumenta a adenosina monofosfato cclico (AMPc), que aumenta a permeabilidade da gua nos tbulos renais, resultando em diminuio do volume urinrio e aumento da presso osmtica; vasoconstritor direto, sem efeitos inotrpicos ou cronotrpicos; causa peristaltismo por estimular diretamente o msculo liso no trato gastrointestinal20. 9.2.6 Hiponatremia caracterizada quando Na+<140mEq/L. Sndrome cerebral perdedora de sal (SCPS): considerar uso de Fluidrocortisona (0,15mg via enteral ao dia) ou Hidrocortisona (50mg IV de 6/6h) e controlar rigorosamente a natremia. O mecanismo de ao da Fludrocortisona, corticosteride sistmico, a promoo do aumento da reabsoro de sdio e perda de potssio a partir dos tbulos renais distais21. A Hidrocortisona, corticosteride retal, tpico e sistmico, diminui a inflamao por supresso da migrao de leuccitos polimorfonucleares e reverso do aumento da permeabilidade capilar22.

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9.2.7 Disautonomia Aumentar sedao e, se no melhorar, associar opiceos (Morfina ou Fentanil, em bolus ou contnuo); associar, se houver necessidade, atropina, marcapasso provisrio e ou vasopressor. A disautonomia compreende as disfunes do Sistema Nervoso Autonmico, as quais se manifestam de diversas maneiras, de acordo com o sistema afetado. Como o Sistema Nervoso participa da modulao funcional de vrios sistemas do organismo, o conjunto de manifestaes clnicas que acompanham as suas disfunes possui uma gama muito ampla de sinais e sintomas. Algumas das manifestaes so: taquicardia de repouso; hipertenso supina; infarto do miocrdio sem dor; parada cardiorrespiratria; entre outros. O diagnstico realizado por meio de testes autonmicos que demonstram a integridade e se esto relacionadas com suas manifestaes. Os testes mais comuns so: frequncia cardaca; manobra de Valsalva; Handgrip; teste ortosttico; teste de Propranolol e teste de Atropina. O uso de drogas de efeito conhecido, especialmente as capazes de modificar a influncia autonmica na funo sinusal, contribui de modo significativo para a melhor compreenso da dinmica do n sinusal. A Morfina e o Fentanil so frmacos do grupo dos opiceos, que atuam nos receptores opiides, produzindo aes de insensibilidade a dor, e so usados na terapia da dor crnica e aguda. O uso de Morfina indicado porque os receptores so importantes na regulao normal da sensao da dor, sendo modulados pelos opiides endgenos, os neurotransmissores. A Morfina vem sendo substituda pelo Fentanil, que usado para anestesia e como analgsico, muitas vezes vem associado com benzodiazepnicos. So mais fortes, tm ao mais rpida, e os efeitos secundrios surgem com menor intensidade. A Atropina um alcalide, que inibi as terminaes nervosas do sistema. O uso de atropina pode ocorrer porque serve como pr-anestsico; em baixas doses pode haver diminuio da frequncia cardaca; entre outras funes. Em casos mais srios o uso de marca-passo e ou vasopressor associado em quadros reversveis, como infarto do miocrdio, intoxicaes medicamentosas, ou ainda para aumentar a presso arterial. 9.2.8 Hipertenso intracraniana (HIC) Fazer osmoterapia com Manitol a 20%; OU Soluo salina hipertnica a 7,5% = 2-3ml/kg IV em 1h; preparo: [NaCl(7,5%) - 300mL] = [SF(0,9%) - 200mL] + [NaCl(20%) - 100mL] NO hiperventilar (manter PaCO2=35-40mmHg) e manter Na+ srico entre 150-155mEq/L. Conduta: usar vasopressor e/ou inotrpico se necessrio e controle rigoroso do nvel srico de magnsio e repor se necessrio. A hipertenso intracraniana (HIC) uma condio clnica que acomete muitos pacientes, tendo como origem diferentes anormalidades, tanto do sistema nervoso central quanto sistmicas. A monitorao tem como objetivo manter a Presso Intracraniana (PIC) e a Presso de Perfuso Cerebral (PPC) sob controle. A PIC deve manter valores menores que 20mmHg, e a PPC deve ter valores superiores a 60mmHg. Se os resultados atravs da Tomografia Computadorizada forem diferentes, deve-se tratar pela osmoterapia, que o emprego de perfumes para tratamento.
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O Manitol, diurtico osmtico, eleva a osmolalidade do plasma sanguneo e produz um aumento do fluxo de gua a partir dos tecidos, inclusive o encfalo e LCR, at o lquido intersticial e o plasma. Dessa forma, pode-se reduzir o edema cerebral, a presso intracraniana elevada e o volume de presso do LCR. indicado para alvio do edema cerebral, insuficincia renal, hemlise e hipertenso. Pode ser usada tambm soluo salina hipertnica, soluo concentrada de gua e sal, que ajuda na melhor respirao. Quando inalada nos pulmes, o corpo dilui a forte concentrao do sal, fazendo com que as clulas no respondam e liberem gua, ajudando na limpeza do muco. No deve ser usada a hiperventilao profiltica, pelo risco de vasoconstrico arterial e, consequentemente, isquemia cerebral. No suporte ventilatrio, recomendada a manuteno de uma frequncia respiratria baixa, pois o tempo expiratrio mais prolongado facilita o retorno venoso. 9.2.9 Convulses Tratar com diazepnico, hidantalizao (hidantal). O Diazepam um medicamento que apresentam um efeito sedativo e pertence ao grupo dos benzodiazepnicos. Eles tm propriedades hipnticas, ansiolticas, amnsicas e de relaxamento muscular. No possui uma propriedade analgsica, mas contribui na reduo das doses de opioides. A ao dessa medicao aumentar a ao do cido gama animobutrico no crebro, produzindo um aumento da neurotransmisso e levando a sedao e reduo da ansiedade. Os efeitos mais importantes dos benzodiazepnicos ocorrem sobre o sistema nervoso central e consistem em: diminuio da ansiedade e da agresso, sedao e induo do sono23. A Fenitona (Hidantal) um frmaco que tem aes anticonvulsivantes e antiarrtmicas. Em concentraes teraputicas, sua ao principal bloquear os canais de Na+, levando a alteraes nos potenciais da membrana, inibindo a gerao de potenciais de ao repetitivos e a liberao de neurotransmissores excitatrios (glutamato, aspartato). Esses neurotransmissores so encontrados em concentraes bem altas no crebro e apresentam atividade excitatria. Em altas concentraes tambm inibe a liberao de serotonina e norepinefrina, promove a recaptao de dopamina e inibe a atividade da monoamino oxidase. No sistema nervoso central, sua ao estabilizadora de membrana impede a gerao e conduo de impulsos nervosos24. 10 Concluso O tratamento da Raiva Humana ganhou novos rumos a partir da introduo do Protocolo de Milwaukee nos EUA. No Brasil, o caso de sucesso registrado na cidade de Recife a partir de modificaes introduzidas no Protocolo de Milwaukee faz crer que vtimas da Raiva Humana podero ser submetidas a tratamento com resultados promissores. A combinao de frmacos constantes do Protocolo para Tratamento de Raiva Humana no Brasil e as medidas de natureza clnica parece demonstrar que a cura da raiva humana poder ser obtida a partir de medicamentos j existentes no mercado mundial. Haja vista que a busca por novos medicamentos possui um custo muito elevado, isso bastante promissor. Os resultados obtidos podem fornecer subsdios para melhor compreenso do mecanismo de ao da doena e, assim, facilitar a busca por melhores resultados,
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seja por aperfeioar os protocolos j existentes, seja pela introduo de um novo protocolo. Apesar desses avanos, a maior dificuldade para se chegar a resultados significativos em menor espao de tempo reside na limitao que se tem para aplicar metodologias de pesquisa de tratamentos experimentais. Nesse sentido, a vigilncia epidemiolgica ainda a maior aliada no combate raiva humana. Referncias 1. Brasil. Ministrio da Sade. Manual de diagnstico laboratorial da raiva. Braslia; 2008. 2. Brasil. Ministrio da Sade. Protocolo para tratamento de raiva humana no Brasil. Braslia: Editora do Ministrio da Sade; 2011. 3. Brasil. Ministrio da Sade. Guia de vigilncia epidemiolgica. 6 ed. Braslia: Ministrio da Sade; 2005. 4. Santa Catarina. Secretaria de Estado de Sade. Diretoria de Vigilncia Epidemiolgica. Raiva animal: atendimento anti-rbico humano [Internet]. [citado 2011 maio 29]. Disponvel em: http://www.dive.sc.gov.br/conteudos/zoonoses/canideos_felinos/Raiva_humana_ e_atendimento_anti-rabico_humano.pdf 5. Junqueira LF. Disfuno autonmica cardaca [Internet]. 2011 [citado 2011 maio 29]. Disponvel em: http://vsites.unb.br/fs/clm/labcor/disauton.htm 6. Courey AJ, Hyzy RC. Overview of mechanical ventilation. 2011. v 19.1. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 May 29]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/overview-of-mechanicalventilation?source=search_result&selectedTitle=1~150. subscription required to view. 7. Ketamine. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 May 29]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 8. Midazolam. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 May 29]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 9. Propofol. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 May 29]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 10. Fentanyl. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 May 29]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 11. Nimodipina. In: Pharmacotcnica Frmulas [Internet]. Tup (SP); 2011. [citado 2011 maio 29]. Disponvel em: http://www.pharmacotecnica.com.br/?:=materia_prima&tt=atd&i=N&c=315 12. Banic S. Immunostimulation by vitamin C. Int J Vitam Nutr Res Suppl. 1982;23:49-52.
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13. Organizao Mundial da Sade. Viagens internacionais e sade. Lisboa: Universidade Nova de Lisboa; 2009. 14. Cloridrato de ranitidina: xarope [Internet]. Hortolndia (SP): SEM S/A; 2010. Bula de remdio [citado 2011 jun 1]. Disponvel em: http://www.germedpharma.com.br/site/uploads/tx_productspharma/087220_raniti dina.pdf 15. Wannmacher L. Inibidores da bomba de prtons: indicaes racionais. Uso racional de medicamentos: temas selecionados. 2004;2(1):1-6. 16. Amantadine. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 Jun 1]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 17. Sociedade Brasileira de Infectologia, Notcias. Depois de um caso de cura da raiva humana, Brasil cria protocolo para tratar doena. So Paulo; 4 fev. 2009 [citado 2011 maio 26]. Disponvel em: http://www.sbinfecto.org.br/default.asp?site_Acao=&paginaId= 134&mNoti_Acao=mostraNoticia&noticiaId=4022 18. Cunnington C, Channon KM. Tetrahydrobiopterin: pleiotropic cardiovascular pathophysiology. Heart. 2010 Dec;96(23):1872-7. roles in

19. Desmopressin. In: UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 May 26]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 20. Vasopressin. In: UpToDate Inc [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 May 26]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 21. Fludrocortisone. In: UpToDate Inc [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 May 27]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 22. Hydrocortisone. In: UpToDate Inc [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 May 27]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 23. Escola Nacional de Sade Pblica. Ncleo de Assistncia Farmacutica. Fundamentos farmacolgicos-clnicos dos medicamentos de uso corrente 2002 [Internet]. Rio de Janeiro: ENSP; 2002 [citado 2011 jun 1]. Disponvel em: http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Fundamentos.htm 24. Anvisa. Fundamentos farmacolgico-clnicos dos medicamentos de uso corrente. [Internet]. [citado 2011 jun 1]. Disponvel em: http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/livro_eletronico/Fundamentos.htm

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Dose do AAS como Anti-agregante Plaquetrio

Bruno Gedeon de Araujo1 Alessandra Campos Menezes2 O cido acetilsaliclico (AAS) um inibidor da enzima ciclo-oxigenase e acetilador de tromboxano A2, o que lhe confere atividade anti-agregante plaquetria.1 Sua ao sobre a funo plaquetria costuma durar cerca de 24 horas, tempo necessrio para que a medula ssea produza mais plaquetas que possam sintetizar novamente a ciclo-oxigenase e posteriormente tromboxane A2. Por isso, possvel administrar o ASS apenas uma vez ao dia para que o efeito anti-agregante seja mantido.2,3,4, Estima-se que dose diria entre 20-50mg seja suficiente para suprimir quase completamente a sntese de tromboxano em poucos dias de terapia. Enquanto doses entre 150-300 mg sejam capazes de suprimir a funo plaquetria quase instantaneamente.5,6,7 H muito tempo o cido acetilsaliclico (AAS) tem sido utilizado na preveno de eventos tromboemblicos, porm a dose que pode variar de 50-325 mg/ dia8,9,10 continua sendo alvo de pesquisas e discusses at o presente momento devido ao risco de efeitos adversos em doses maiores ou perda da eficcia teraputica em doses baixas. Alguns estudos mostram que a dose de 300 mg afeta de forma consistente a funo plaquetria, porm sem causar efeitos adversos significativos.11 Porm outro estudo mostra que na doena coronariana estvel a dose de 50-100mg to eficaz quanto 300mg, porm com menos efeitos adversos.12 Uma reviso completa de literatura sugere que doses baixas (50-81mg) de AAS no o suficiente para evitar eventos tromboemblicos em algumas indicaes. Porm as diretrizes nacionais em alguns momentos tm recomendado doses mais baixas do que aquelas que tem se mostrado eficazes em estudos.1 Uma metanlise com mais de 1900 participantes mostrou que os estudos utilizaram doses entre 75-300mg, porm seus dados foram inconclusivos a respeito da melhor dose utilizada, haja vista que em cada estudo foi utilizado mtodos de anlises distintos pra quantificar e qualificar a funo plaquetria nos subgrupos.13 Portanto, at o momento as evidncias tm se mostrado a favor da individualizao do tratamento de acordo com a indicao teraputica1: Na Tabela 1 possvel ver a faixa posolgica adotada para as diversas indicaes clnicas do AAS.

1 2

Farmacutico, residente em Farmcia Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. 88

Tabela 1: Posologia do cido acetilsalislico em diversas indicaes clnica

Indicao
No tratamento do AVC isqumico agudo: Fibrilao atrial (em pacientes que no possuem indicao do uso de Varfarina e com baixo risco de evento isqumico) Doena arterial coronariana Profilaxia e tromboemblica: tratamento de de doena aps 150-325 mg 75-325 mg

Posologia
8,9,10 8,9,10

81-325mg

8,10 10

100-200 mg 150-300mg

ou 75-325 mg

Preveno de formao cirurgia cardaca

trombos

10

Preveno secundria de evento enceflico transitrio Preveno primria de cardiopatia isqumica: Preveno secundria de infarto agudo do miocrdio: Adjuvante da angina estvel e instvel Infarto agudo do miocrdio associado com trombolticos Aps angioplastia coronariano com insero de stent

150-300 mg 50-100 mg

10

10

ou 75-162mg

9 9

50-325mg (dose usual de 81mg) ou 7510 300 mg Dose inicial de 150-300 mg, seguido de 10 75-150 mg 200 mg em dose inicial seguido de 100 10 mg 300 mg duas horas antes e 150-300 mg 9,10 de manuteno aps o procedimento 50-100 mg dose usual de 81 mg 50-100 mg dose usual de 81 mg
9 9

Prtese biolgica de vlvula artica ou mitral Prolapso ou calcificao da vlvula mitral

Observa-se que a dose do AAS como anti-agregante plaquetrio ainda no consensual e varia extensamente de acordo com a indicao clnica.

Referncias 1. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med. 1994 May 5;330(18):1287-94. 2. Lutomski DM, Bottorff M, Sangha K. Pharmacokinetic optimisation of the treatment of embolic disorders. Clin Pharmacokinet. 1995 Jan;28(1):67-92. 3. Schrr K. Antiplatelet drugs. A comparative review. Drugs. 1995 Jul;50(1):7-28. 4. Hung J. Aspirin for cardiovascular disease prevention. Med J Aust. 2003 Aug 4;179(3):147-52. 5. Saseen JJ. ASHP therapeutic position statement on the daily use of aspirin for preventing cardiovascular events. Am J Health Syst Pharm. 2005 Jul 1;62(13):1398-1405. 6. Patrono C, Garca Rodrguez LA, Landolfi R, Baigent C. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med. 2005 Dec 1;353(22):2373-83. 7. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2009 Mar 17;150(6):396-404.
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8. Ansara AJ, Nisly SA, Arif SA, Koehler JM, Nordmeyer ST. Aspirin dosing for the prevention and treatment of ischemic stroke: an indication-specific review of the literature. Ann Pharmacother. 2010 May;44(5):851-62. 9. UpToDate Inc [database on the Internet]. Waltham (MA); 2010 [cited 2010 Sep 13]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 10. Brasil. Ministrio da Sade, Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos, Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Farmacuticos. Formulrio Teraputico Nacional: Rename 2008. Braslia: Ministrio da Sade; 2008. 11. Elwood PC, Cochrane AL, Burr ML, Sweetnam PM, Williams G, Welsby E, et al. A randomized controlled trial of acetyl salicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction. Br Med J. 1974 Mar 9;1(5905):436-40. 12. Varon D, Spectre G. Antiplatelet agents. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:267-72. 13. Sofi F, Marcucci R, Gori AM, Abbate R, Gensini GF. Residual platelet reactivity on aspirin therapy and recurrent cardiovascular events--a meta-analysis. Int J Card. 2008 Aug 18;128(2):166-71.

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Manejo de Constipao Intestinal Induzida por Opiides

Mrcio Nazareno da Silva1 Patrcia Medeiros de Souza2 Bruno Gedeon de Araujo3 Felipe Ferreira3 Introduo A constipao considerada um sintoma, e no doena ou sinal clnico, que por sua vez pode ser desencadeado por distrbios intestinais ou extra-intestinais (metablicos, endcrinos, neurolgicos e farmacolgicos, por exemplo).1 Apresenta alta prevalncia na populao geral, com 14% a 15% dos indivduos acometidos, sendo que esta casustica aumenta com o avanar da idade, atingindo em media 49% da populao acima de 65 anos.2,3 Os pacientes apresentam como principal caracterstica associada a constipao a diminuio da freqncia evacuatria.3 Na teraputica de cuidados paliativos e na terapia da dor, esse sintoma freqente e por si s necessita de uma abordagem mais arrojada e complexa, em virtude do efeito constipante dos opiides, assim como da inatividade fsica, ao efeito associado de outros medicamentos e inapetncia, com conseqncia baixa ingesto de fibras e lquidos.4,5 Vale ressaltar que os frmacos opiides so indispensveis no controle da dor em pacientes sob cuidados paliativos ou no, e a constipao intestinal, sendo conseqncia adversa recorrente, tende a induzir tanto os pacientes como os profissionais de sade a renunciar a sua utilizao, gerando prejuzos na teraputica. Cabe ainda salientar que na constipao, diferentemente dos demais efeitos adversos notados no uso de opiceos, no percebido melhora ou diminuio aps dado perodo de uso.5,6,8 Diante disso, a definio de constipao intestinal adotada evidencia que esta condio pode ser caracterizada por evacuaes dificultosas ou dolorosas associadas a evacuaes no freqentes e fezes endurecidas e/ou em pequena quantidade, frequentemente associadas distenso abdominal, reduo dos rudos hidroareos, dor abdominal palpao, presena de fezes endurecidos ou fecaloma ao toque retal e/ou exame radiolgico compatvel com o quadro, em pacientes cujo hbito intestinal anteriormente no apresentava tais alteraes, ou que apresentem piora dos sintomas aps incio dos opiides, e nos quais tenham sido descartadas outras causas potencialmente associadas disfuno.6,7 Mecanismo Fisiopatolgico Na motilidade intestinal normal a coordenao fisiolgica dos movimentos peristlticos, assim como o transporte molecular pela mucosa intestinal e os reflexos
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Nutricionista, residente em Nutrio Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico, residente em Farmcia Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. 91

evacuatrios, encontram-se inalterados. Nota-se que a dinmica dos movimentos peristlticos est na dependncia da atividade eletrofisiolgica e contrtil ordenada das clulas musculares lisas, do estmulo neural (sistema nervoso autnomo), e de diferentes interaes hormonais. Ademais, os receptores adrenrgicos, muscarnicos, dopaminrgicos e opiides atuam expressivamente nas mudanas da motilidade intestinal assim como do tempo de trnsito.8,9,10 Os possveis mecanismos envolvidos nessa condio, causados pelo uso de opiceos, destacamse a reduo da peristalse (em suas duas fases: contrao e relaxamento) do intestino delgado e clon, aumento da absoro de gua e eletrlitos com conseqente diminuio da secreo de fluidos para a luz intestinal, disfuno do reflexo evacuatrio e tnus do esfncter anal interno.9,10 Na figura 1 observa-se de forma resumida a fisiopatologia da constipao intestinal induzida por opiides.

Figura 1: Fisiopatologia da Constipao intestinal. Fonte: Consenso Brasileiro de Constipao Induzida por Opioides
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Tratamento No-Medicamentoso Manejo Nutricional As medidas dietticas adequadas podem contribuir para minimizar os sintomas de constipao intestinal, embora esta condio seja raramente controlada somente com a interveno diettico-nutricional. No que concerne ao controle da constipao, em pacientes com doena avanada, dificultado pela baixa ingesto de alimentos, devido a causas inerentes do agravo, ou de fatores decorrentes da constipao ou do uso de pioides, tais como nuseas, vmitos, sensao de
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plenitude e anorexia. Dentre as possveis recomendaes o fracionamento da dieta pertinente. Logo, orienta-se o fracionamento em 5 a 6 refeies/dia, com intervalo de 3 a 4 horas. As refeies devem ser balanceadas, atentando para a refeio matinal, em virtude do reflexo gastroclico.11,12,13 Fibras Alimentares As fibras alimentares abrangem uma grande variedade de substncias com caractersticas prprias e diferentes propriedades, de acordo com suas estruturas qumicas, fsicas e biolgicas, variando amplamente em sua hidrossolubilidade, viscosidade, capacidade para reter gua e para ligar minerais e molculas orgnicas. Tais caractersticas diferentes resultam em vrios efeitos fisiolgicos. Do ponto de vista prtico, as fibras podem ser classificadas em relao ao grau de solubilidade e gua como: solveis e insolveis.11,14 As fibras solveis, tais como as pectinas, gomas, mucilagens e hemicelulose tipo A, ao contato com a gua formam retculo no qual ocorre incluso de gua, gelificando-se a mistura. Salientando que este processo gera como produto os cidos graxos de cadeia curta (AGCC), fundamentais por suas propriedades ao trofismo intestinal e metabolismo. Caracterizadas por rpida degradao no clon, possuem alto grau de fermentao, ocasionando o retardo do esvaziamento gstrico, trnsito intestinal, glicose e colesterol.12,14 As fibras insolveis por sua vez, so aquelas que captam pouca gua, so pouco fermentveis e formam misturas de baixa viscosidade. So constitudas pela celulose, hemicelulose tipo B, amido resistente e principalmente pela lignina, (mais hidrofbica). No trato gastrointestinal, reduzem a constipao, aumentam o bolo fecal, a maciez das fezes e a frequncia da evacuao, acelerando o trnsito intestinal. Promovem o desenvolvimento da mucosa do leo e do clon e ainda intensificam a proteo contra a infeco bacteriana.14, 19 Orienta-se que o consumo de fibras acontea preferencialmente a partir de alimentos, como hortalias em geral e frutas com casca e/ou bagao e com maiores propriedades laxativas. Se for possvel ingerir na forma crua.14, 19 Na condio clnica em voga, recomenda-se a ingesto de fibras tanto para a preveno como para o tratamento. No geral orienta-se a ingesto de 25 a 35g/dia, para os indivduos com mais de 20 anos. No caso de idosos, sugere-se de 10 a 13g por 1000kcal. Lembrando que o consumo de fibra deve estar associada ao aumento da ingesto hdrica. Naqueles pacientes gravemente debilitados e constipados induzido por opiides, consumo de fibra deve ficar limitado a 5 a 10g por dia, devido possibilidade de obstruo intestinal.11,12,19 Ingesto de Lquidos Na preveno e tratamento da constipao, a ingesto de lquidos uma importante etapa. Notadamente a baixa ingesto hdrica e/ou a perda excessiva de lquidos ocasionado por vmitos, por exemplo, podem interferir na produo e eliminao de secrees no lmen intestinal, que por sua vez influenciar na consistncia das fezes. A ingesto de lquidos adequada, proporciona a hidratao e amolecimento das fezes, assim como otimiza a peristalse intestinal e por fim ltimo a eliminao das fezes.8 Recomenda-se o consumo de um e meio a dois litros de gua por dia (1,5 a 2,0 litros/dia). Vale ressaltar tambm que orientado a ingesto de alimentos e
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preparaes lquidas com adequados valores nutricionais, assim como refeies com caldo, molho e/ou midas.8,9 As evidncias mostram que o consumo de lquidos aquecidos em torno de meia hora antes da presena do reflexo gastroclico em jejum, que ocorre principalmente aps o desjejum, favorece a defecao. Esta parece ser uma interveno benfica no tratamento da constipao induzida por opiides, visto que estes aumentam a reabsoro de lquidos no intestino.8 Prebiticos e Probiticos A indicao e uso de probiticos e prebiticos (alimentos funcionais) se faz pelo auxlio pode no teraputica e preveno da constipao, pois estes normalizam os movimentos do intestino e melhoram a imunidade.15 Os probiticos so microrganismos vivos que, uma vez administrados em quantidades adequadas, conferem benefcios sade do hospedeiro. Eles esto presentes no iogurte, leites fermentados e outros produtos alimentcios; ou podem encontrados em produtos farmacuticos, na forma de p ou cpsulas. O efeito benfico dos probiticos s alcanado se estes forem consumidos de forma constante e regular.15,16 Os prebiticos so componentes alimentares no digerveis (incluindo fibras solveis e insolveis), isto , no sofrem hidrlise ou absoro no intestino delgado; que afetam beneficamente o hospedeiro, por estimularem seletivamente a proliferao ou atividade de populaes de bactrias da microbiota do clon. O incremento de prebiticos na dieta tem sido efetivo no tratamento e preveno da constipao, entretanto, importante ressaltar que todos os benefcios das fibras no so efetivos sem que haja um consumo adequado de lquidos, pois eles so importantes para lubrificar e aumentar o processo de mistura das fezes.15,16 Os frutooligossacardeos (FOS) e a inulina so considerados alimentos prebiticos, pois desempenham funes fisiolgicas no organismo: alterao no trnsito intestinal, reduzindo metablitos txicos; preveno da diarria ou da obstipao intestinal, por altera a microflora colnica entre outros.15 Terapia Medicamentosa O tratamento farmacolgico pode ser necessrio como manejo na constipao. Recomenda-se a profilaxia da constipao em pacientes em vigncia de uso de opiides a associao de medicamentos com mecanismo de ao diferentes como o Ducosato com um estimulante intestinal (senna) e um laxativo osmtico, como a lactulose ou propilenoglicol. O tratamento com laxantes orais e supositrios no deve ser iniciado em casos de impactao. Nessa situao recomenda-se o uso de leo mineral ou enema de fosfato de sdio, para facilitar a desimpactao. Em caso de constipao sem a presena de compactao a terapia recomendada consiste em um agente osmtico ou um irritante. Agentes osmticos devem ser usados com precauo em pacientes cardiopatas e nefropatas devido ao risco de sobrecarga de volume e de eletrlitos alm de desidratao.12 No Quadro 1, encontra-se um resumo dos frmacos usados comumente na constipao intestinal com e sem efetividade clnica conhecida.

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Efetividade conhecida Laxativos Orais Lactulose Polietilenoglicol Senna Antagonista de Opiide Almovipan Metilnaltrexone Naloxone Efetividade desconhecida Laxativos Orais Bisacodil Ducosato Parafina Lquida Sais de Magnsio Metilcelulose Preparaes Retais Supositrio de glicerina Enema de Fosfato

Quadro 1 - Evidncia clnica do tratamento farmacolgico da constipao intestinal

I) Emolientes/Lubrificantes Agem aumentando a penetrao de gua e amolecendo as fezes.19, 21 a) Ducosato Atuao anloga aos detergentes diminuindo a consistncia das fezes. Agente emoliente que quebra a tenso superficial do bolo fecal facilitando a incorporao de gua e de leo. Recomenda-se a administrao antes de dormir com ou sem alimento. Este medicamento pode causar dependncia e distrbios eletrolticos.12,19, 21 b) leo Mineral Amolece as fezes favorecendo sua eliminao Age reduzindo a absoro de gua presente no bolo fecal. Deve ser administrado com o estmago vazio para evitar aspirao. Pode ser administrado via oral ou retal. capaz de reduzir a absoro de vitaminas lipossolveis orais, entre elas a vitamina D e K e o intervalo de administrao entre o medicamento e alimento de 2 horas. contra-indicado a administrao concomitante de ducosato e leo mineral devido a emulsificao.7,9,12,18,19,21 Orienta-se a no utilizao de leo mineral na seguintes circunstncias: crianas menores de 12 anos, pacientes acamados, doena do refluxo gastroesofgico (DRGE) e naqueles com antecendentes de esofagectomia, devido ao risco de broncoaspirao e pneumonia lipdica.19,21 c) Parafina Lquida (Composta por hidrocarboneto saturado derivado do petrleo, incolor, inodoro e transparente) Este agente associado a efeitos adversos graves, dentre eles: irritao anal, pneumonia lipdica por aspirao, e interferncia com a absoro de vitaminas lipossolveis. Seu mecanismo de ao como agente osmtico, porm sua efetividade no est comprovada.18,19,21

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d) Glicerol Desidratante osmtico que age absorvendo fluido para o interior do lmen e hidratando as fezes e lubrificando o reto. Pode provocar arritmias, confuso mental, desidratao, hiperglicemia, diarria e distrbios eletrolticos.18,19, 21 II) Estimulantes Agem aumentando a peristalse, atravs da estimulao dos nervos entricos, assim como pelo aumento da secreo intestinal de gua e eletrlitos pela mucosa. Como Possveis efeitos adversos nota-se distenso, flatulncia e toxicidade do magnsio.7,17,18,19 a) Bisacodil Administrao via oral ou retal. Atua causando estimulao da motilidade intestinal por meio da irritao do msculo liso intestinal, produzindo o acmulo de lquidos e ons no clon formando fezes lquidas. Deve ser administrado em jejum ou com intervalo de 1(uma) hora da alimentao. Este medicamento pode causar dependncia.7,18,19 b) Picossulfato de Sdio Atua na estimulao da mucosa intestinal, aumentado a ao peristltica Sem indicao clnica.12,17 c) Senna Laxante por meio da irritao do intestino.7,18,19 um derivado do antraceno que causa a sua hidrolizao pelas bactrias colnicas, absoro e ao estimulante direta no plexo mioentrico e musculatura lisa intestinal, causando a defecao.7,18,19 Devido a sua origem natural e acessibilidade sem prescrio mdica, o senna frequentemente usado e algumas vezes de forma abusiva. Diante disso levantouse o questionamento acerca do carter mutagnico ou genotxico deste frmaco.7,18,19 Os estudos indicam que no h evidncia convincente de que o uso crnico de senna tem, como conseqncia, uma alterao estrutural e/ou funcional dos nervos entricos ou do msculo liso intestinal. Assim como no h relao entre tempo administrao e o aparecimento de tumores gastrointestinais ou qualquer outro tipo em ratos, e por fim as evidncias atuais no mostram que h um risco genotxico para os pacientes que tomam laxantes contendo extratos senna.22 No deve ser usado em pacientes com inflamao ou obstruo intestinal, dor abdominal desconhecida e gravidez. Pode ser usado com ou sem alimento. Este medicamento pode gerar dependncia.7,18,19 d) Tamarine (fitoterpico, no qual h associao sinrgica de diferentes plantas medicinais). Apresenta um efeito laxativo ao provocar uma ativao fisiolgica das secrees das mucosas do trato digestivo. composto por Cassia angustifolia Vahl (SENA), uma variedade de Sena da ndia em associao com Tamarindus indica L., Cassia fistula L, Coriandrum sativum L. e Glycirhiza glabra. Dentre os efeitos adversos mais comuns relatados com o uso de Tamarine so: clicas abdominais,
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vmitos ou diarrias, caso persistam mesmo aps diminuio ou espaamento das doses.20 III) Osmticos Os agentes osmticos administrados por via oral atuam na reteno de fluidos na luz intestinal estimulando o peristaltismo intestinal. Os laxantes salinos podem ocasionar distrbio hidroeletroltico, logo, devem ser administrado com precauo em pacientes insuficincia cardaca e renal.7,12,19 a) Lactulose um dissacardeo sinttico que resistente s enzimas intestinais e por ao osmtica aumenta a reteno de lquidos na luz intestinal, com conseqente aumento do volume fecal e estimulando a motilidade intestinal). Pode ser usado por via oral e retal. A administrao pode ser com ou sem alimentos. Efeitos adversos so: flatulncia, distenso abdominal, desidratao, hipernatremia e hipocalemia.7,12,18,19,21 b) Enema de Fosfato de Sdio Agente osmtico que absorve gua para o lmen do intestino. Pode provocar desidratao, distrbios eletrolticos e cardiovasculares. Desta forma, no deve ser utilizado em pacientes hipertensos.12,21,24 c) Polietilenoglicol Laxante isosmtico que se liga s molculas de gua, aumentando o volume do bolo fecal, com diminuio da consistncia e estimulando a peristalse intestinal.12,19,21 A efetividade do propilenoglicol restrita apesar da sua utilizao popular. O propilenoglicol deve ser utilizado associado a algum estimulante ou agente emulsificante. Os seus efeitos adversos so semelhantes lactulose.12,19,21 d) Sorbitol (Acar polilcool de ao osmtica) Atua absorvendo gua para luz intestinal.18 Efeitos adversos: temos dor abdominal, flatulncia, diarria. Administrar com precauo em pacientes diabticos e atentar para a manifestao da hipotenso, angina, taquicardia quando administrado em cardiopatas.18 e) Sais de Magnsio So classificados como laxativos osmticos e tem eficcia limitada, aumentada quando utilizado com um laxante do tipo estimulante.12,21,23 IV) Formadores de Bolo Caracterizam-se por promoverem o efeito laxante pela reteno de gua no lmen intestinal, com aumento de volume das fezes e por fim estimulando o peristaltismo. Como efeitos adversos podem causar a obstruo intestinal, dor abdominal, flatulncia e distenso abdominal.7,12,19,21

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a) Metilcelulose (celulose semissinttica que no degradada durante a digesto) um agente de formao de bolo fecal. Em pessoas que tm uma baixa ingesto de fibras em sua dieta, pode ser til, mas a maioria orientaes mdicas utilizam-na em combinao com um agente estimulante.12, 19, 23 b) Pslio Contm em sua composio uma substncia mucilide hidroflica, capaz de sofrer fermentao no intestino grosso.12, 19 um laxante formador de bolo fecal. Em pessoas que tm uma baixa ingesto de fibras em sua dieta, ele pode ser til, mas a maioria dos mdicos associam-na com um agente estimulante.12,19 Nota: Contra-indicao utilizao dos laxantes formadores de bolo em pacientes que esto acamados e/ou nos que no possam ingerir grande quantidade de lquidos.19,21,24 Referncias 1. Bleijenberg G, Kuijpers HC. Biofeedback treatment of constipation: a comparison of two methods. Am J Gastroenterol. 1994 Jul;89(7):1021-6. 2. Mattos LL, Martins IS. Consumo de fibras alimentares em populao adulta. Rev Saude Publica. 2000 Feb;34(1):50-5. 3. Bharucha AE. Constipation. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(4):709731. 4. Fallon MT. Constipation in cncer patients: prevalence, pathogenesis, and costrelated issues. Eur J Pain. 1999;3(suppl A):3-7. 5. Thomas DR. Clinical consensus: the constipation crisis in long term care. Ann Long-Term Care. 2003;11(Suppl):3-16. 6. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology. 2006 Apr;130(5):1377-90. 7. Leung L, Riutta T, Kotecha J, Rosser W. Chronic constipation: an evidencebased review. J Am Board Fam Med. 2011 Jul-Aug;24(4):436-51. 8. Pappagallo M. Incidence, prevalence, and management of opioid bowel dysfunction. Am J Surg. 2001 Nov;182(5A Suppl):11S-18S. 9. Kurz A, Sessler DI. Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and potential new therapies. Drugs. 2003;63(7):649-71. 10. Luca AD, Coupar IM. Insights into opioid action in the intestinal tract. Pharmacol Ther. 1996;69(2):103-15. 11. Santos HS. Teraputica nutricional para constipao intestinal em pacientes oncolgicos com doena avanada em uso de opiceos: reviso. Rev Bras Cancerol. 2002;48(2):263-69. 12. Lembo A, Camilleri M. Current concepts: chronic constipation. N Engl J Med. 2003;349(14):1360-8.
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13. Corra PH, Shibuya E. Administrao da terapia nutricional em cuidados paliativos. Rev Bras Cancerol. 2007;53(3):317-23. 14. Lopes AC, Victoria CR. Ingesto de fibra alimentar e tempo de trnsito colnico em pacientes com constipao funcional. Arq Gastroenterol. 2008;45(1):58-63. 15. Marteau P, Boutron-Ruault, MC. Nutritional advantages of probiotics and prebiotics. Br J Nutr. 2002 May;87 Suppl 2:S153-7. 16. Joganson JF. Review of the treatment options for chronic constipation. MedGenMed. 2007 May;9(2):25. 17. Ramkumar D, Rao SS. Efficacy and safety of traditional medical therapies for chronic constipation systematic review. Am J Gastroenterol. 2005 Apr;100(4):936-71. 18. UpToDate Inc. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 Jul 12]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view. 19. Consenso Brasileiro de Constipao Intestinal Induzida por Opiides. Rev Bras Cuid Paliativos. 2009;2(3 Supl 1):1-33. 20. Souza PM, Gradim M, Silva SEM, Parisi GP, Nascimento GPV. Tamarindus indica (Tamarine). Braslia; 2006. Trabalho no publicado. 21. Ahmedzai SH, Boland J. Constipation in people prescribed opioids. Clin Evid (Online). 2007 Jun;2007.pii:2407. 22. Morales MA, Hernandes D, Burtamante S, Bachiller J, Rojas A. Is senna laxative use associated to cathartic colon, genotoxicity, or carcinogenicity? J Toxicol. 2009;2009:287247. 23. Olesen AE, Drewes AM. Validated tools for evaluating opiod-induced bowel dysfuction. Adv Ther. 2011 Apr;28(4):279-94. 24. Droney J, Ross J, Gretton S, Welsh K, Sato H, Riley J. Constipation in cancer patients on morphine. Support Care Cancer. 2008 May;16(5):453-9.

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Agentes Infecciosos na Artrite Sptica e Tratamentos

Ana Elise L. Jaculi1 Joo Antnio Gouveia1 Simone Borba de Paula1 Patrcia Medeiros de Souza2 Agentes infecciosos na Artrite Sptica A infeco do lquido sinovial e dos tecidos de uma articulao causada por bactrias (artrite sptica) pode ser provocada por diversas espcies. Entretanto existem aquelas que apresentam maior propenso a causar esse tipo de infeco articular. Esses microorganismos costumam atingir a articulao atravs da circulao sangunea.1 Geralmente, o tipo de bactria causadora da infeco pode variar segundo a idade da pessoa. Os estafilococos, o Hemophylus influenzae e as bactrias conhecidas como bacilos Gram-negativos infectam com mais frequncia bebs e crianas pequenas, enquanto os gonococos, os estafilococos e os estreptococos infectam com maior frequncia crianas grandes e adultos.2 A infeco na maioria dos casos monomicrobiana, sendo que os casos de agentes mltiplos costumam acometer pacientes com trauma penetrante que envolve o espao articular.3 Os agentes etiolgicos podem ser variados. No Quadro 1 possivel ver a prevalncia desses agentes de acordo com o grupo populacional. 3
Prevalncia de 65-85% Agente Etiolgico Streptococcus sp. Staphylococcus aureus* Streptococcus pneumoniae Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Salmonella sp. Grupo populacional Indivduos debilitados (ps-operatrio) Adultos, neonatos e crianas maiores de 2 anos Adultos e crianas maiores de 2 anos Prevalncia de 10-15% Adultos jovens, sexualmente ativos Adultos jovens e crianas Crianas de 2 meses a 2 anos (associado a focos no ouvido) Indivduos que endovenosa usam drogas por via

Neonatos e crianas menores de 2 anos anemicos

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Quadro 1 Prevalncia dos agentes etiolgicos de acordo com grupos populacionais Fonte: Mathews et al.

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Graduandos em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. 100

No Quadro 2, seguem as classificaes das artrites infecciosas de acordo com as espcies e tipos de agentes etiolgicos.
Classificao das artrites infecciosas Bacterianas - Cocos gram-positivos Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes S. pneumoniae, S. Viridans - Cocos gram-negativos Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae - Bacilos gram-negativos Escherichia coli Salmonella sp. Pseudomonas etc. - Espiroquetas Borrelia burgdorferi Treponema pallidum - Mycoplasmas Mycoplasma hominis M. pneumoniae Ureaplasma urealyticum Quadro 2 Classificao das artrites infecciosas Fonte: Mahowald
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- Micobactrianas M. tuberculosis M. leprae - Fngicas Blastomicose Coccidioidomicose Criptococose Histoplasmose Esporotricose Candidase Actinomicose - Virais Rubola Hepatite A e B Parvovrus Adenovrus Herpesvrus Citomegalovrus Epstein-Baar vrus Herpes simples Varicela

Tratamento e esquemas teraputicos para Artrite Sptica Os consensos sugerem que o melhor tratamento baseado na remoo imediata de qualquer material purulento e no apropriado tratamento antibitico.3 Aps a identificao do organismo e determinado o perfil de sensibilidade, a antibioticoterapia pode ser modificada com base na toxicidade, sensibilidade e custo. O paciente deve receber o tratamento durante 4 semanas, sendo que nas 2 ltimas por via oral (pacientes responsivos).5 A escolha usual para cocos Gram-positivos a penicilina resistente penicilinase. Em indivduos alrgicos Penicilina, deve ser administrado Clindamicina ou Vancomicina. Bacilos Gram-negativos devem ser tratados inicialmente com penicilina ou cefalosporina antipseudomonas, associados a um aminoglicosdeo. Em pacientes que adquirem artrite sptica no hospital ou nos pacientes que tem suspeita de infeco pelo patgeno S. aureus resistente meticilina, Vancomicina a droga de escolha.5 Caso a bactrias seja Gram-negativa, e o lquido sinovial purulento, a terapia emprica pode incluir uma penicilina ou cefalosporina para indivduos saudvei e os antibiticos de amplo espectro, mencionados anteriormente, para indivduos imunocomprometidos ou idosos.6
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Em pacientes de risco, a antibioticoterapia emprica deve incluir, ento, atividade contra MRSA (no somente nos imunocomprometidos e idosos, mas tambm em enfermeiros, pacientes internados onde j existe uma incidncia de resistncia MRSA de mais de 10%. Logo, Glicopeptdeos (exemplo, a Vancomicina) seriam os mais ativos contra essa cepa. Devido baixa capacidade de infiltrao dos glicopeptdeos nas articulaes e tecido sseo, normalmente so associados rifampicina ou cido fusdico. A Clindamicina penetra muito bem o tecido sseo e as articulaes e pode ser utilizada como alternativa em cepas resistentes aos macroldeos.3 Uma ateno ainda maior deve existir no surgimento do glycopeptide intermediate S aureus (GISA) e intolerncia glicopeptdeos. Novos agentes para infeces osteoarticulares por Gram-positivos esto sendo utilizados. Daptomicina e Linezolida so duas novas classes de antibiticos contra bactrias Gram-positivas. Entretando ainda no existem estudos randomizados para comparar a eficcia e a segurana desses novos antibiticos em infeces osteoarticulares.3 A supresso da resposta imune excessiva com corticoesterides pode proporcionar um regime mais efetivo na Artrite Sptica provocada por S aureus, comparado ao uso de antibiticos sozinhos. A identificao de citocinas responsivas do hospedeiro tem indicado que antagonistas TNF- e interleucinas 10 recombinates poderiam ser usados como adjuvantes no tratamento.7 Antibioticoterapia2 A escolha do antibitico na artrite sptica vai depender da situao clnica do paciente e a suspeita do provvel agente etiolgico. Segue no Quadro 3 as recomendaes para estas situaes:
Situao Clnica/ agente etiolgico Sem fatores de risco para microrganismos atpicos Alto risco para sepse por gram-negativo (idosos ou susceptveis, infeces urinrias recorrentes, cirurgia abdominal recente). Risco de S. aureus resistente meticilina Suspeita de gonococo ou meningococo Usurios de drogas injetveis Paciente em unidade de Terapia Intensiva sabidamente colonizado Fonte: Septic arthritis in adults
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Antibitico de escolha Flucloxacilin (2g 4 vezes ao dia). Pode ser adicionado cido fusdico (500mg 3 vezes ao dia) ou gentamicina intravenosa. Cefalosporinas de 2 ou 3 gerao. Pode ser adicionado flucloxacilin. Discutir com infectologista as alternativas para pacientes com hipersensibilidade. Vancomicina com cefalosporina de 2 ou 3 gerao. Ceftriaxona ou similar, dependendo do perfil de resistncia local. Discutir com infectologista Discutir com infectologista

Quadro 3 - Escolha do inicial do antibitico em casos suspeitos de artrite sptica

Referncias 1. Okano T, Enokida M, Otsuki R, Hagino H, Teshima R. Recent trends in adultonset septic arthritis of the knee and hip: retrospective analysis of patients
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treated during the past 50 years. J Infect Chemother. 2011 May 17. [Epub ahead of print]. 2. Manual Merck: sade para a famlia [Internet]. Whitehouse Station, NJ, USA: Merck & Co., Inc.; 2009 [cited 2007 Mar 22]. Captulo 53: Infeces dos ossos e das articulaes, Artrite Infecciosa. Available from: <http://www.manualmerck.net/?url=/artigos/%3Fid%3D79%26cn%3D788>. 3. Mathews JC. Mathews CJ, Weston VC, Jones A, Field M, Coakley G. Bacterial septic arthritis in adults. Lancet. 2010 Mar;375(9717):846-55. 4. Mahowald ML. Infections arthritis. In: Schumacher HR, Klippel JH, Koopman WJ. Primer on the Rheumatic Diseases. 10th ed. Atlanta, Arthritis Foundation; 1993. p. 192-97. 5. Mikhail IS, Alarcn GS. Nongonococcal bacterial arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 1993 May;19(2):311-31. 6. Goldenberg DL. Septic arthritis. Lancet. 1998 Jan 17;351(9097):197-202. 7. Sakiniene E, Bremell T, Tarkowski A. Addition of corticosteroids to antibiotic treatment ameliorates the course of experimental Staphylococcus aureus arthritis. Arthritis Rheum. 1996 Sep;39(9):1596-605. 8. Septic arthritis in adults. In: UpToDate 19.3. [database on the Internet]. Waltham (MA); 2011 [cited 2011 Dec 6]. Available from: http://www.uptodate.com. subscription required to view.

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Imunodeficincia Humoral
Ceclia Alves Mouro1 Patrcia Medeiros de Souza2 Felipe Ferreira3 Bruno Gedeon de Araujo3 Definio O termo sndrome de imunodeficincia remete a transtornos decorrentes de defeitos no sistema imunolgico. A imunodeficincia humoral caracterizada pela ocorrncia por defeitos que afetam a produo de anticorpos, seja por defeito molecular intrnseco s clulas B ou uma falha de interaes entre as clulas B eT.1 Manifestaes clnicas Deficincia de anticorpo caracterizada, muitas vezes por infeces graves recorrentes, como infeco do trato respiratrio superior e inferior por bactrias encapsuladas como o Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae.2 Crianas normalmente apresentam otite mdia recorrente, sinusite e pneumonia. Pode acontecer o mesmo para os adultos, apesar de a otite mdia ser menos comum. Infeces virais do trato respiratrio tambm ocorrer com maior frequncia e gravidade nesses pacientes.3 Em adultos a doena auto-imune a forma mais frequente e a diarria comum tanto em adultos quanto em crianas.1 Pacientes com suspeita de deficincia de anticorpo devem fazer dosagem sorolgica das imunoglobulinas. Deve-se tambm medir os anticorpos especficos para protenas dentre eles o ttano, difteria e polissacardeos (de pneumococos, H. influenzae tipo B polissacardeo capsular), e os antgenos. Se os nveis de anticorpos especficos forem baixos, a imunizao de reforo deve ser administrada e a dosagem feita novamente aps quatro semanas.1 Achados laboratoriais na imunodeficincia humoral Agamaglobulinemia Ligada ao X (XLA) devido a um defeito na tirosina quinase de Bruton (Btk) que se expressa nas clulas B em todas as fases de desenvolvimento. Entre os pacientes com hipoglobulinemia G profunda, achados sugestivos de XLA so nmeros normais de clulas T e os nmeros de clulas B baixos ou ausentes. Os primeiros sintomas (infeces) podem surgir nos primeiros 3 a 18 meses de vida sendo que o tratamento de escolha a terapia de substituio com imunoglobulina.1 Agamaglobulinemia autossmica Clinica e laboratorialmente similar a XLA porem causada por mutao no no cromossomo X, mas em
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Graduanda em Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Doutora em Farmacologia, professora adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia. Farmacutico, residente em Farmcia Clnica - Ateno Cardiopulmonar pelo Hospital Universitrio de Braslia. 104

autossomo. Agamaglobulinemia em paciente mulher, hereditariedade caracterstica de mutao autossmica e ausncia de mutao de Btk em paciente homem um forte indicativo dessa mutao.1 Sndrome da Hiperimunoglobulina M caracterizado por concentraes normais ou elevadas de IgM acompanhada de deficincia de IgE, IgG e IgA.1 As manifestaes mais comuns so chamadas de Hiperimunoglobulina M so causadas por alteraes em molculas CD40 presentes na superfcie de clulas B e mononucleares ou em seu ligante CD40L encontrado em clulas T CD4+ ativadas. Clinicamente caracterizda no apenas por infeces do trato respiratrio, mas tambm por doenas oportunistas como pneumocistose, criptosporidium, histoplasmose.1 Imunodeficincias causadas por deficincia na regulao de NFKAPPA-B, um fator de transcrio que regula a expresso de vrios genes de resposta imunolgica e inflamatria, facilita a infeco por micobacterias no-tuberculosas e displasia ectodrmica (dentes cnicos ou ausentes, cabelos finos e esparsos e reduo de glndulas sudorficas). Laboratorialmente encontrado deficincias inespecficas na produo de imunoglobulinas, elevao de IgM ou IgA e baixa produao de clulas Natural Killers. O tratamento feito com reposio de imunoglobulina porem as infeces recorrentes podem persistir. 1 Duas formas raras de sndrome de hiper-IgM, com funcionamento normal das clulas T, so causadas por mutaes no cido nuclico modificando enzimas chamadas ativao induzida por citidina desaminase (AID) e uracil nucleosdeos glicosilase (UNG).4,5 Estas enzimas so necessrias para o processo de substituio de classe de imunoglobulina em que nas clulas B ocorrem a mudana de produo do isotipo IgM para IgG, IgA, IgE ou durante o desenvolvimento do antgeno-dependente. A substituio de classe no pode ocorrer sem AID funcional ou UNG, pois as clulas B s pode produzir quantidades apreciveis de IgM. Portanto, IgG pode estar muito baixa, normal ou IgM alta. Os pacientes com deficincia de AID e UNG geralmente apresentam respostas excelentes para a terapia de substituio com imunoglobulina e reduo de infeces bacterianas. Tratamento de doenas auto-imunes requer medicamento antiinflamatrio e imunossupressor.4,6,7 Imunodeficincia varivel comum (IDVC) definida por concentraes sricas de IgG total baixas, assim como IgA e/ou IgM, com resposta pobres ou ausentes imunizao, e manifestaes clnicas caractersticas na ausncia de qualquer defeito molecular detectvel.1 Deficincia de IgA (DIGA) uma variante imunolgica relativamente comum, que assintomtica na maioria dos indivduos afetados. Raramente pode estar associado a doenas auto-imunes, gastrintestinal, e atpica.1 Deficincia de subclasses de IgG (DSIGG) H quatro subclasses IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Deficincia de subclasses de IgG definida
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como a relativa falta de uma ou mais subclasses de IgG, com uma concentrao normal ou quase normal de IgG total no soro em um paciente com infeces recorrentes graves.1 Deficincia de anticorpos seletivos com imunoglobulinas normais (DASIGN) uma condio que pode existir sozinha, ou como parte de uma imunodeficincia mais global, definida como ausncia de resposta a antgenos polissacardicos, podendo apresentar infeces recorrentes com sorologia normal.1 Hipogamaglobulinemia transitria da infncia (HTI) definida como uma acentuao e prolongamento do hipogamaglobulinemia da infncia que normalmente observada durante os primeiros 3-6 meses de vida. O diagnstico baseado em nveis de IgG pelo menos 2 vezes abaixo da mdia para a idade controles, com ou sem valores diminudos de outros isotipos Ig, que permanecem baixos alm de seis meses de idade e ocorrem na ausncia de outras condies de imunodeficincia.1

Defeitos de outros anticorpos Vrios outros defeitos em quantidade de anticorpos ou funo foram identificados. A classificao de cada uma destas condies como imunodeficincias dependente de uma histria de infeces recorrentes, doenas auto-imunes ou gastrintestinal, ou outros sinais de funo imunitria, uma vez que indivduos inteiramente assintomticos com cada uma dessas anormalidades tambm foram identificados. Assim, essas condies no representam estados de imunodeficincia em todas as pessoas.1 Referncias 1. Notarangelo L, Casanova JL, Fischer A, Puck J, Rosen F, Seger R, et al. Primary immunodeficiency diseases: an update. J Allergy Clin Immunol. 2004 Sep;114(3):677-87. 2. Ballow M. Primary immunodeficiency disorders: antibody deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2002 Apr;109(4):581-91. 3. Kainulainen L, Vuorinen T, Rantakokko-Jalava K, Osterback R, Ruuskanen O. Recurrent and persistent respiratory tract viral infections in patients with primary hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol. 2010 Jul;126(1):120-6. 4. Revy P, Muto T, Levy Y, Geissmann F, Plebani A, Sanal O, et al. Activationinduced cytidine deaminase (AID) deficiency causes the autosomal recessive form of the Hyper-IgM syndrome (HIGM2). Cell. 2000 Sep;102(5):565-75. 5. Kracker S, Gardes P, Mazerolles F, Durandy A. Immunoglobulin class switch recombination deficiencies. Clin Immunol. 2010 May;135(2):193-203. 6. Quartier P, Bustamante J, Sanal O, Plebani A, Debr M, Deville A, et al. Clinical, immunologic and genetic analysis of 29 patients with autosomal recessive hyperIgM syndrome due to Activation-Induced Cytidine Deaminase deficiency. Clin Immunol. 2004 Jan;110(1):22-9.
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7. Hennig C, Baumann U, Ilginus C, Horneff G, Foell J, Hansen G. Successful treatment of autoimmune and lymphoproliferative complications of patients with intrinsic B-cell immunodeficiencies with Rituximab. Br J Haematol. 2010 Feb;148(3):445-8.

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