Smernice 2007

Smernice za programsko le~enje tuberkuloze rezistentne na lekove
Smernice za programsko le~enje tuberkuloze rezistentne na lekove
Stop TB Department World Health Orgaganization 20 Avenue Appia, 1211-Geneva-27, Switzerland Web site: www.who.int/tb Fax: +41 22 791 4285 Information Resource Centre HTM/STB: tbdocs@who.int
Svetska Zdrvstvena Organizacija
Svetska Zdrvstvena Organizacija
WHO/HTM/TB/2006.361
Smernice za programsko leenje tuberkuloze rezistentne na lekove
LOGO
LOGO
Ova publikacija je realizovana zahvaljujui finansijskoj podrci Bill & Melinda Gates Foundation i United States Agency for International Development to the Green Light Committee podgrupe Stop TB Working Group on Drug-Resistant TB. Njihov finansijski doprinos omoguio je SZO i partnerima da prikupe i analiziraju veinu podataka neophodnih za pripremu ovih smernica.
Svetska zdravstvena organizacija 2006 Sva prava zadrana. Upotrebljene oznake kao i prezentacija materijala sadranog u ovim smernicama ni na koji nain ne izraavaju vienje SZO koje se odnosi na pravni status bilo koje drave, teritorije, grada ili regiona odnosno oznaavanja njihovih granica. Takaste linije na mapama predstavljaju pribline granine linije oko kojih jo uvek nije u potpunosti postignut usaglaen stav. Pominjanje odreenih kompanija ili proizvoda izvesnih proizvoaa ne podrazumeva da ih SZO preporuuje ili favorizuje u odnosu na ostale koje se bave slinim poslom, a koje nisu pomenute u ovoj publikaciji. Uz izuzetak moguih greaka ili nenamernih propusta, zatieni proizvodi su navedeni poetnim velikim slovom. SZO je preduzela sve razumne mere predostronosti u cilju verifikovanja svih iznetih informacija koje sadri ova publikacija. Ipak, tampani materijal se distribuira bez bilo kakve garancije, bilo napisane bilo da se podrazumeva. Odgovornost u tumaenju i primeni ovog materijala lei na itaocu. Ni u kom sluaju, SZO nee biti odgovorna za tetu proisteklu iz primene ovih smernica. Imenovani autori su pojedinano odgovorni za svoje stavove iznete u ovoj publikaciji. Prevod ove publikacije na srpski jezik uradili su lanovi Republike komisije za tuberkulozu Ministarstva zdravlja u okviru projekta Ministarstva zdravlja Republike Srbije Kontrola tuberkuloze u Srbiji kroz sprovoenje strategije direktno opservirane terapije i obuhvat rizinih populacija koji je finansiran od strane Globalnog fonda za borbu protiv AIDS-a, tuberkuloze i malarije. Dizajn, grafika obrada i tampa: Stojkov tamparija, Novi Sad, Srbija
Sadraj
Izrazi zahvalnosti Skraenice i akronimi Predgovor Uvod Poglavlje 1 Osnovne informacije o tuberkulozi rezistentnoj na lekove Poglavlje 2 Okvir za efikasnu kontrolu tuberkuloze rezistentne na lekove Poglavlje 3 Politika podrka i saradnja Poglavlje 4 Definicije: registracija sluajeva, bakteriologija i ishodi leenja Poglavlje 5 Strategije otkrivanja sluajeva Poglavlje 6 Laboratorijski aspekti Poglavlje 7 Strategije leenja MDR-TB Poglavlje 8 Mono- i polirezistentni sojevi bacila (rezistentna tuberkuloza koja nije MDR-TB) Poglavlje 9 Leenje tuberkuloze rezistentne na lekove u posebnim stanjima i situacijama Poglavlje 10 HIV infekcija i MDR-TB Poglavlje 11 Poetna procena, praenje leenja i zbrinjavanje neeljenih efekata Poglavlje 12 Sprovoenje leenja i saradnja bolesnika Poglavlje 13 Leenje bolesnika nakon neuspenog leenja MDR-TB Poglavlje 14 Zbrinjavanje osoba koje su bile u kontaktu sa MDR-TB bolesnikom Poglavlje 15 Rezistencija na lekove i kontrola infekcije Poglavlje 16 Ljudski resursi: obuka i obezbeivanje osoblja Poglavlje 17 Leenje antituberkuloticima druge linije Poglavlje 18 Sistem prijavljivanja i izvetavanja u Kategoriji IV Prilog 1 Informacije o lekovima Prilog 2 Doziranje antituberkulotika odraslim osobama prema teini Prilog 3 Predlozi za dalje itanje Prilog 4 Spisak dopunske dokumentacije dostupne na internet stranici SZO Prilog 5 Grupisanje lekova i skraenice Obrasci
iii
iv v vii 1 3 8 13 18 24 30 38 53 57 66 74 86 91 95 99 104 108 112 125 145 147 150 151 153
SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE
Glavni urednici
Michael Rich Peter Cegielski Ernesto Jaramillo Kitty Lambregts
Autori
Jaime Bayona Karin Bergstrm Kai Blndal Jos Kaminero Peter Cegielski Manfred Danilovits Jennifer Furin Victoria Gammino Malgorzata Grzemska Einar Heldal Myriam Henkens Vahur Hollo Ernesto Jaramillo
Fabienne Jouberton Boris Kazenniu Michael Kimerling Hans Kluge Kitty Lambregts Kayla Laserson Vaira Leimane Andrey Mariandyshev Fuad Mirzayev Carole Mitnick Joia Mukherjee Edward Nardell Eva Nathanson
Lisa Nelson Paul Nunn Michael Rich Kwonjune Seung Alexander Sloutsky Tamara Tonkel Arnaud Trbucq Thelma Tupasi Francis Varaine Irina Vasilieva Karin Weyer Abigail Wright Matteo Zignol
Recenzenti
Marcos Espinal Paul Farmer Mario Raviglione Wang Xie Xiu
Izrazi zahvalnosti
Jedinica za borbu protiv TB/HIV-a i rezistencije na lekove Svetske zdravstvene organizacije i autori izraavaju zahvalnost na dragocenim primedbama i predlozima sledeim kolegama: Philippe Glaziou, Yared Kebede, Margaret McIntyre, Nani Nair, Marc Rosenberg, Fraser Wares i Richard Zaleskis. Veliku zahvalnost dugujemo i sekretarici Caoimhe Smyth na njenoj administrativnoj pomoi koja je olakala rad autorima.
iv
Skraenice i akronimi
ARB acidorezistentni bacili ART antiretrovirusna terapija CDC United States Centers for Disease Control and Prevention CPT preventivna terapija kotrimoksazolom DOT direktno opservirana terapija DOTS meunarodno preporuena strategija za kontrolu TB DRS praenje rezistencije na lekove DST ispitivanje osetljivosti na lekove FIND Foundation for Innovative New Diagnostics GFATM Globalni fond za borbu protiv AIDS-a, tuberkuloze i malarije GLC Green Light Committee HIV virus humane imunodeficijencije HPF vidno polje HRD razvoj ljudskih resursa IUATLD International Union Against Tuberculosis and Lung Disease LFT ispitivanje funkcije jetre MDR-TB multirezistentna tuberkuloza NTM netuberkulozne (atipine, oportunistike) mikobakterije PIH Partners In Health (partneri za zdravlje) PPD preieni proteinski derivat PPM zajedniko delovanje javnog i privatnog sektora SCC kratkotrajna hemioterapija TB tuberkuloza TSH tiroidea-stimuliui hormon UNAIDS Joint United Nations Programme on HIV/AIDS UVGI ultravioletno germicidno zraenje SZO Svetska zdravstvena organizacija
Skraenice naziva antituberkulotika

Am Amx/Clv Cfx Cfz Clr Cm Cs E Eto Gfx H Km amikacin amoksicilin/klavulanska kiselina ciprofloksacin klofazimin klaritromicin kapreomicin cikloserin etambutol etionamid gatifloksacin izoniazid kanamicin Lfx Lzd Mfx Ofx PAS Pto R S Th Trd Vi Z levofloksacin linezolid moksifloksacin ofloksacin P-aminosalicilna kiselina protionamid rifampicin streptomicin tioacetazon terizidon viomicin pirazinamid
vi
Predgovor
Kada je, ranih 90-tih godina prolog veka, Svetska zdravstvena organizacija (SZO) preuzela vodeu ulogu u kontroli tuberkuloze (TB) na globalnom nivou, primarni cilj je bio usmeren na to da se prui podrka dravama lanicama u izradi odgovarajuih nacionalnih programa za kontrolu TB. Vodea uloga je bila od presudnog znaaja u vreme kada su izgledi za kontrolu TB bili generalno slabi u susretu sa nekontrolisanom epidemijom. Naglasak je bio usmeren na utvrivanje kljunih i glavnih elemenata kontrole TB na osnovu postojeeg znanja kao, i na punoj promociji tih elemenata. Stoga je, u periodu od 1994. do 1995., uvedena i DOTS strategija, a drave lanice su dobile podrku za njeno sprovoenje. DOTS je bila i ostala strategija najisplativijeg pristupa u otkrivanju i leenju sluajeva kao i prevenciji nastanka i irenja rezistencije na lekove. Prevencija je tako proglaena glavnim sredstvom u borbi protiv TB rezistentne na lekove. Leenje ve rezistentnih sluajeva, naroito onih sa najslabijim izgledom za izleenje, tj. multirezistentnom TB (MDR-TB), bilo je preputeno pojedinanim inicijativama sadranim u nacionalnim programima. Vodii najbolje prakse, u kojima je detaljno prikazan izbor reima leenja, bili su objavljeni 1996. godine, sa ciljem da se pomogne kliniarima u leenju TB, ali tada jo uvek nisu bile dostupne programske preporuke koje je usvojila SZO. Fokus je morao da ostane na implementaciji DOTS strategije, poto je veoma mali broj zemalja imao prihvatljive standarde za osnovnu kontrolu TB. U osnovi, resursi su bili nedovoljni da bi se podstakli izrada, irenje i jaanje osnovnih programa kontrole TB s ciljem dijagnostikovanja i izleenja veine osoba obolelih od TB a time i spreavanja nastanka rezistencije na antituberkulotske lekove. Sredinom 90-tih, meunarodna zajednica je tek postajala svesna optereenja koju TB predstavlja zemljama u razvoju. Jo uvek nije mogla da bude prihvaena zamisao da bi ve preoptereeni nacionalni programi mogli da preduzmu kompleksno, dugotrajno i izuzetno skupo leenje sluajeva (esto nedostupno), a radilo se najee o hroninoj, rezistentnoj TB. Pored toga, nije bilo dovoljno saznanja o irenju rezistencije na lekove a ni standardnog metoda dobijanja pouzdanih informacija. SZO i Internacionalna unija za borbu protiv tuberkuloze i plunih bolesti (IUATLD) prvi put su 1997. godine predstavile izvetaj sa standardnim podacima o rezistenciji na lekove na osnovu istraivanja i sistema praenja koji su od 1994. sprovii
voeni u 35 zemalja. Ove informacije su potvrdile ono ega su se mnogi bojali: rezistencija na antituberkulotske lekove je bila iroko rasprostranjena, a MDR-TB na izuzetno visokom nivou u nekim delovima sveta, naroito u pojedinim republikama biveg Sovjetskog Saveza. Podstaknuti ovim novim dokazima, mnogi su shvatili da je dolo vreme da se leenju MDR-TB pristupi na mnogo aktivniji nain nego to je to ranije bio sluaj. Posebno je SZO odluila da ispita ta bi mogla uiniti zajedno sa svojim kljunim partnerima kao to su Medicinski fakultet u Harvardu, Centar za kontrolu i prevenciju bolesti u SAD (CDC) i Lekari bez granica. Na dva istorijska sastanka u Kembridu, Masausets, u aprilu 1998. kojom prilikom je skovan termin DOTS-Plus i u enevi, vajcarska, u januaru 1999. godine strunjaci su se saglasili o potrebi da se MDR-TB lei programski , tj. da leenje tog oblika tuberkuloze ne bude preputeno samo individualnim naporima lekara, ve da se sprovodi na osnovu veeg broja DOTS-Plus pilot projekata koji bi bili sprovedeni u saradnji sa nacionalnim programima za kontrolu TB. U tu svrhu, marta 1999. osnovana je formalna radna grupa SZO, pod nazivom DOTS-Plus za leenje MDR-TB sa ciljem da se prui pomo dravama, podre napori u proceni izvodljivosti DOTS-Plus i daju pravilne preporuke u politici sprovoenja tog projekta. Ova radna grupa se potom 2001. prikljuila Stop TB Partnership kao prva radna grupa za implementaciju projekta. Pri izradi nacrta smernica za leenje MDR-TB, nova radna grupa ubrzo je naila na nepremostivu prepreku: cena veine antituberkulotskih lekova druge linije koji se koriste u leenju MDR-TB bila je neprihvatljiva za siromane drave. Bilo je potrebno istraiti koje su to nove barijere u nabavci lekova i pregovarati sa proizvoaima kako bi i najsiromanije drave mogle da obolelima obezbede lekove druge linije. Novo doba zasnovano na pristupu da svi imaju jednaka ljudska prava tek je poelo u medicini i javnom zdravstvu, a promovisanje principa da pristup leenju imaju svi, povoljno je uticalo na tok razgovora. Zakljueno je da bi koalicija partnera koji su izrazito motivisani da leenje MDR-TB bude dostupno svima bila uspenija od bilo koje pojedinane grupe koje bi pregovarale sa farmaceutskom industrijom. Zato je, juna 2000. formiran Green Light Committee (GLC): na inicijativu SZO kao domaina, a radi ostvarivanja partnerstva izmeu pet kategorija uesnika: vlade drava sa ogranienim resursima, akademske institucije, organizacije civilnog drutva, bilateralni donatori i SZO, koji su sa proizvoaima postigli uspean dogovor o cenama lekova; usvojili, u zakonskim okvirima, pravilnu politiku odgovarajueg leenja TB rezistentne na lekove; uspostavili stroge kriterijume za reviziju predloga za DOTS-Plus projekte; pruili pomo zemljama u izradi tih predloga i obezbedili njihovo sprovoenje i konano, obezbedili pristup kvalitetnim antituberkulotskim lekovima druge linije po povoljnim cenama koji e se koristiti u projektima koji su u tehnikom i naunom smislu ispravni i kod kojih ne postoji rizik od nastanka nove rezistencije na lekove. Ukratko, GLC je ubrzo postao model dobre prakse koji je obezbeivanjem pristupa prethodno nedostupnim lekovima, omoguio da njihova primena bude bezbedna i racionalna kako bi se spreio razvoj super-rezistentnih
viii
PREDGOVOR
sojeva bacila Mycobacterium tuberculosis. GLC se 2002. godine prikljuio novoosnovanom Globalnom fondu za borbu protiv AIDS-a, tuberkuloze i malarije (GFATM) kao njegov mehanizam za skrining predloga finansiranja DOTS-Plus projekata. To je bio jo jedan kamen temeljac i GFATM je danas vodei finansijski mehanizam u pruanju podrke leenju MDR-TB u uslovima ogranienih resursa. Nauna komisija SZO radne grupe za DOTS-Plus za leenje MDR-TB izdala je 2002. prvi komplet smernica Guidelines for establishing DOTS-Plus pilot projects for the management of multidrugresistant tuberculosis (Smernice za izradu DOTSPlus pilot projekata za leenje multirezistentne tuberkuloze) nakon brojnih panel diskusija koje su poele na sastanku u Madridu u septembru 1999. godine. U to vreme za izradu ovog dokumenta na raspolaganju je bilo malo dokaza, uglavnom prikupljenih na osnovu projekata sa malim brojem uesnika, realizovanih prethodnih godina i bez utvrenih standarda. U godinama koje su sledile na raspolaganju je bilo mnogo vie dokaza. Kao prvo, dokazana je isplativost DOTS-Plus u razliitim sredinama, ukljuujui i Peru. Kao drugo, postignuta je prilino visoka stopa izleenja u zemljama gde se program za leenje MDR-TB primenjivao na celoj teritoriji, npr. u Letoniji. Kao tree, DOTS-Plus projekti koji se sprovode irom sveta pruaju sve vie povoljnih dokaza o izvodljivosti i isplativosti (podaci jo uvek nisu objavljeni). Do septembra 2005. godine, 35 projekata koje je odobrio GLC realizovano je u 29 zemalja irom sveta, pri emu je omogueno leenje oko 10.000 bolesnika sa MDR-TB u uslovima skromnih finansijskih sredstava. Ovaj novi dokaz nalae da se prethodne smernice dopune novim preporukama. Nove smernice trasiraju put na osnovu postojee najbolje prakse u leenju rezistentne TB, a naroito MDR-TB, i trebalo bi da budu usvojene u celom svetu. Ogroman je to izazov. SZO procenjuje da svake godine moe da se javi 300.000 do 500.000 novih MDR-TB sluajeva, sa globalnom prevalencom koja bi mogla da dostigne milion sluajeva godinje. Veina ovih bolesnika ne bi imala mogunost pravilnog zbrinjavanja i leenja bez postojanja GLC, DOTS-Plus Radne grupe i fondova koji su na raspolaganju kroz mone finasijske mehanizme koji postoje u dananje vreme, kao to je GFATM, Svetska banka i neki bilateralni donatori. Nove smernice su isto tako neophodne u kontekstu nove Stop TB strategije koju su pokrenuli SZO i Stop TB Partnership 2005. godine. Ova strategija koja se zasniva na DOTS-u i promovie ga, izriito navodi da je prioritet leenje MDR-TB. Strategija istie potrebu da se leenje obezbedi svim osobama obolelim od TB, bez obzira da li su uzronici bolesti osetljivi ili rezistentni bacili, kao i potrebu da se ne ugroze napori u kontroli TB tamo gde postoji visoka prevalenca rezistentne TB. Na taj nain, sada je potrebno da se leenje MDR-TB integrie u sveobuhvatne nacionalne planove za kontrolu TB, koji bi bili u skladu sa novom Stop TB strategijom. Zastupanje tog stava, zasnovanog na vrstom obrazloenju i odgovarajuem dokazu izvodljivosti u razliitim programskim uslovima, od presudnog je znaaja da bi se osiguralo da nacionalni programi za kontrolu TB u celini usvoje ove integrisane programe.
ix
Da zakljuimo, nove smernice predstavljaju, u svetskim okvirima, trenutno najbolja saznanja o leenju TB rezistentne na lekove, kao i MDR-TB, i nude obilje opcija pri izboru naina dijagnostikovanja i leenja, uzimajui u obzir razliite epidemioloke i programske uslove. Ove preporuke, koje su izradili vodei strunjaci u ovoj oblasti, trebalo bi da slede bez oklevanja svi nacionalni programi za kontrolu TB, kao i njihovi partneri, poto su to najpouzdaniji programski standardi. Istovremeno je neophodno naglasiti da pet elemenata DOTS strategije ostaju kamen temeljac u kontroli TB i najefikasnije sredstvo za prevenciju nastanka i irenja rezistencije na lekove. Nesumnjivo je da leenje MDR-TB na duge staze nee imati uspeha bez potpunog sprovoenja ovih bitnih pet elemenata u kontroli TB. Ove smernice bacaju teite na leenje MDR-TB bolesnika, u nadi i oekivanju da se u budunosti pojava velikog broja sluajeva moe spreiti uz pomo striktnog sprovoenja kontrole TB.
Dr Mario Raviglione Direktor Stop TB Odsek Svetska zdravstvena organizacija
Uvod
Nastanak rezistencije na lekove koji se koriste u leenju tuberkuloze (TB), a posebno multirezistentne TB (MDR-TB), postao je znaajan zdravstveni problem u brojnim zemljama i prepreka efikasnoj globalnoj kontroli TB. U mnogim drugim zemljama, rairenost rezistencije na lekove je nepoznata, a leenje bolesnika sa MDRTB neodgovarajue. U zemljama u kojima je utvreno postojanje rezistencije na lekove, potrebno je preduzeti specifine mere u okviru programa za kontrolu TB, kako bi se problem odgovarajueg leenja bolesnika reio i usvojile strategije za spreavanje nastanka i irenja rezistentne TB, ukljuujui i MDR-TB. Ove smernice nude dopunjene i izmenjene preporuke za programe kontrole TB i medicinsko osoblje u srednje i nisko razvijenim zemljama koje se suoavaju sa oblicima TB rezistentne na lekove, a posebno sa MDR-TB. Smernice zamenjuju dve prethodne publikacije koje je izdala Svetska zdravstvena organizacija (SZO) a koje se odnose na rezistenciju na lekove (1-2). Uzimajui u obzir znaajna dostignua iz prethodnih godina, nove smernice imaju za cilj da ire inovirane preporuke za nacionalne programe za kontrolu TB i postupanje medicinskog osoblja u dijagnostikovanju i leenju TB rezistentne na lekove u razliitim geografskim, politikim, ekonomskim i socijalnim uslovima. Smernice se mogu prilagoditi tako da odgovaraju razliitim lokalnim uslovima budui da su planirane tako da imaju fleksibilan okvir pristupa (videti Poglavlje 2), kombinujui konzistentne, osnovne principe i zahteve sa razliitim alternativama koje mogu da se usklade sa specifinom lokalnom situacijom. Nove smernice izlaze izvan okvira najnovijih optih smernica SZO za leenje TB, Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes (Leenje tuberkuloze: smernice za nacionalne programe) (3), koje obuhvataju specifino razmatranje sluajeva hronine i MDR-TB, koji su zajedniki klasifikovani u SZO dijagnostiku Kategoriju IV. Opisane su detaljne strategije za dijagnostikovanje rezistentnih sojeva bacila TB i reimi leenja namenjenih bolesnicima u Kategoriji IV. Izraz DOTS-Plus se odnedavno koristi za pilot leenje rezistentne TB u okviru osnovnog DOTS programa. Integracija leenja TB rezistentne na lekove u programe
MDR-TB se definie kao tuberkuloza izazvana sojem bakterije Mycobacterium tuberculosis koji je in vitro rezistentan na efekte izoniazida i rifampicina, sa ili bez rezistencije na bilo koji drugi lek. Rezistencija je definisana na osnovu specifinih laboratorijskih kriterijuma (videti Poglavlje 6).
DOTS nije vie u pilot fazi ve se integracija vri u skladu sa preporukama iznetim u ovom dokumentu. Pored toga, ove smernice daju iscrpne protokole leenja koji omoguavaju nacionalnim programima za kontrolu TB pristup kvalitetnim antituberkuloticima druge linije po povoljnim cenama, pomou mehanizma poznatog kao Green Light Committee (GLC). I na kraju, ove smernice uvode nove standarde za prijavljivanje, praenje i izvetavanje o ishodima leenja bolesnika sa TB rezistentnom na lekove. Ovaj sistem leenja sa jednoobraznim informacijama omoguie sistematsko, konzistentno prikupljanje i analizu podataka, koji e imati znaajnu ulogu u oblikovanju buduih programskih politika i preporuka.
Literatura
1. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 1996 (WHO/TB/96.210 (Rev.1)). 2. Guidelines for establishing DOTS-Plus pilot projects for the management of multidrug-resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2000 (WHO/ CDS/TB/2000.279). 3. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2003.313).
Za dodatne informacije o uslugama Green Light Committee kao i mogunostima uspostavljanja kontakta radi tehnike podrke ili prijave za pristup lekovima za terapiju tuberkuloze druge linije proverenog kvaliteta po nabavnim cenama, videti DOTS-Plus i Green Light Committee na internet stranici: http:// www.who.int/tb/dots/dotsplus/management/en/
Osnovne informacije o tuberkulozi rezistentnoj na lekove
POGLAVLJE 1
1.1 Ciljevi poglavlja

Ovo poglavlje predstavlja sumirane kljune informacije o pojavi tuberkuloze rezistentne na lekove, njenom uticaju na javno zdravlje, iskustvu steenom u zbrinjavanju obolelih i strategijama za borbu protiv rezistencije na lekove u okviru nacionalnih programa za kontrolu TB.
1.2 Skoranji razvoj i Stop TB strategija

Originalni osnovni paket DOTS mera za kontrolu TB je nedavno proiren, ali uz zadravanje pet esencijalnih komponenti (videti Poglavlje 2, odeljak 2.2). Nova Stop TB strategija nastavlja sa naglaavanjem znaaja osnovnih mera i ukljuuje komponente koje nas suoavaju sa dodatnim izazovima:
1.2.1
Ekspanzija DOTS programa visokog kvaliteta
a. Politika podrka sa poveanim i kontinuiranim finansiranjem b. Otkrivanje sluajeva pomou bakterioloke dijagnostike proverenog kvaliteta c. Standardizovana terapija uz nadgledanje i pruanje podrke bolesnicima d. Efikasno snabdevanje lekovima i sistem zbrinjavanja e. Praenje i evaluacija sistema i procena efekata
1.2.2
Borba protiv TB/HIV, MDR-TB i drugih izazova kroz implementaciju zajednikih TB/HIV aktivnosti, prevenciju i kontrolu MDR-TB i bavljenje problemima zatvorenika, izbeglica i drugih visokorizinih grupa i situacija. Doprinos jaanju zdravstvenog sistema kroz saradnju sa drugim programima zdravstvene nege i optim slubama, npr. mobilisanjem neophodnih ljudskih i finansijskih resursa za implementaciju i procenu efekata,
kao i usvajanjem i primenom dostignua u kontroli TB.
1.2.3
1.2.4
Ukljuivanje svih faktora koji pruaju usluge zdravstvene nege,
ukljuujui javni, nevladin i privatni sektor, kroz razvoj kombinovanih pristupa koji garantuju potovanje meunarodnih standarda leenja TB, sa teitem na subjektima koji pruaju usluge najsiromanijim i najosetljivijim grupama.

1.2.5
brige o TB na nivou celog drutva i podsticanje zajednice kroz odgovarajuu podrku, komunikaciju i socijalnu mobilizaciju.
Angaovanje obolelih od TB i drutvenih zajednica unapreenjem
1.2.6
izvodljivosti programa i razvoja novih lekova, dijagnostikih metoda i vakcina.
Omoguavanje i unapreivanje istraivanja u cilju poboljanja
Vani aspekti ovog sveobuhvatnog pristupa u kontroli TB su naglasak na irenju laboratorijskih kapaciteta (prvo direktna mikroskopija razmaza sputuma, zatim kultura ili ispitivanje osetljivosti na lekove) i upotreba lekova proverenog kvaliteta u programima.
1.3 Integracija dijagnostikih i terapijskih usluga u kontroli tuberkuloze

U nacionalnim programima kontrole TB, otkrivanje i leenje svih oblika TB, ukljuujui i oblike rezistentne na lekove, trebalo bi da ima isti znaaj. Ranije su mnogi autoriteti u oblasti javnog zdravlja smatrali da u zemljama sa ogranienim finansijskim mogunostima, sredstva treba koristiti iskljuivo za nove bolesnike sa TB osetljivom na lekove, jer su trokovi otkrivanja i leenja ovog oblika bolesti 10 do 100 puta nii od trokova otkrivanja i leenja MDR-TB. Meutim, danas je jasno da je dostino i ekonomino leiti sve oblike TB, ak i u zemljama sa srednjim i niskim dohotkom. Neleeni ili neodgovarajue leeni bolesnici sa rezistentnom TB su izvor aktivne transmisije rezistentnih sojeva, to dovodi do buduih dodatnih trokova i poveava mortalitet. Okvir za zbrinjavanje rezistentne TB, koji je predstavljen u ovim smernicama, moe se prilagoditi svim nacionalnim programima za kontrolu TB i integrisati u osnovnu DOTS strategiju.
1.4 Uzroci nastanka tuberkuloze rezistentne na lekove

Iako su uzroci nastanka TB rezistentne na lekove kliniki, programski i vezani za bakteriju izazivaa bolesti, ovaj oblik TB je u osnovi fenomen za koji je odgovoran sam ovek. Iz mikrobioloke perspektive, rezistencija je izazvana genskom mutacijom usled koje lek ostaje bez efekta na mutirane bacile. Neodgovarajui ili loe primenjen terapijski reim omoguava soju koji je rezistentan na lek da postane dominantan u organizmu bolesnika od TB. U Tabeli 1.1 sumirani su najei uzroci neodgovarajue terapije. Kratkotrajna hemoterapija za bolesnike zaraene sojevima rezistentnim na lekove moe dovesti do jo vee rezistencije na lekove koji se koriste. Ovaj fenomen je nazvan efekat pojaivaa kratkotrajne hemoterapije. Aktivna transmisija sojeva rezistentnih na lekove u datoj populaciji je takoe znaajan izvor novih sluajeva TB rezistentne na lekove.
1.5 Prepoznavanje izvora tuberkuloze rezistentne na lekove

Svaka pojava novih sluajeva TB rezistentne na lekove zahteva hitnu reakciju koja svakako treba da prethodi zapoinjanju programa planiranog za kontrolu ovog obli
1. Osnovne inFormacije o tuberkulozi rezistentnoj na lekove
TABELA 1.1 Uzroci neodgovarajue antituberkulozne terapije (1)

FAKTORI U DOMENU ZDRAVSTVENIH USLUGA: NEODGOVARAJUI REIMI LEKOVI: NEODGOVARAJUE SNABDEVANJE/KVALITET BOLESNICI: NEODGOVARAJUE UZIMANJE LEKOVA
Neodgovarajue smernice Nepotovanje smernica Nepostojanje smernica Loa obuka Izostanak praenja terapije Loa organizacija ili finansiranje programa kontrole TB
Lo kvalitet Nedostupnost odreenih lekova (potroene zalihe ili prekid u snabdevanju) Loi uslovi uvanja Pogrena doza ili kombinacija
Slaba saradnja (ili lo DOT) Nedostatak informacija Nedostatak novca (nije dostupna besplatna terapija) Nedostatak transporta Neeljeni efekti Socijalne barijere Malapsorpcija Bolesti zavisnosti
ka bolesti. Okvirni pristup opisan u ovim smernicama moe pomoi u prepoznavanju i ograniavanju izvora TB rezistentne na lekove. Treba uzeti u obzir sve faktore koji mogu doprineti razvoju novih sluajeva TB rezistentne na lekove (videti Tabelu 1.1 sa listom moguih faktora) (1). Propisno davanje lekova prve linije kod osetljivih sluajeva je najbolji nain za spreavanje sticanja rezistencije. Pravovremeno prepoznavanje TB rezistentne na lekove i adekvatni terapijski reimi (reimi IV Kategorije) primenjeni u ranoj fazi bolesti su od glavnog znaaja za zaustavljanje primarne transmisije. Integracija DOTS i terapije TB rezistentne na lekove deluje sinergistiki u eliminaciji svih potencijalnih izvora transmisije TB.
1.6 Veliina problema MDR-TB

Od kada je 1943. godine uveden u upotrebu prvi lek za leenje TB, incidenca rezistencije na ove lekove je u porastu. Pojava MDR-TB je posledica iroko rasprostranjene upotrebe rifampicina tokom 70-tih godina prolog veka. SZO Stop TB Odeljenje procenjuje da je broj sluajeva (ukljuujui nove i ponovo leene sluajeve) u svetu samo tokom 2003. godine bio 458 000 (sa intervalom pouzdanosti od 95%, 321 000 - 689 000) (2). Prevalenca sluajeva u celom svetu bi mogla biti dva ili tri puta vea od incidence (3). Ciljevi WHO/IUATLD Globalnog projekta za praenje rezistencije na antituberkulotike su prikupljanje podataka o rezistenciji na lekove primenom standardne metodologije i odreivanje globalnih razmera rezistencije na etiri antituberkulotika prve linije: izoniazida, rifampicina, etambutola i streptomicina (4). Standardna metodologija podrazumeva odreivanje reprezentativnih uzoraka bolesnika uz odgovarajue veliine uzoraka, standardizovano prikupljanje podataka koje omoguava razlikovanje novih i ranije leenih bolesnika, kao i test za ispitivanje osetljivosti na lekove proverenog kvaliteta u saradnji sa mreom supranacionalnih referentnih laboratorija

za TB. Do 2003. zavrena su tri ciklusa ovog globalnog projekta, koji su obuhvatili 109 zemalja ili regiona velikih zemalja (5). Uprkos ovakvom praenju podataka, razmere rezistencije na lekove jo uvek nisu poznate u mnogim podrujima u svetu sa visokom incidencom TB, kao to su veliki deo Kine, Indija, Indonezija, Nigerija i zemlje biveg Sovjetskog Saveza. Ipak, dokazi koji potiu iz oko polovine zemalja u svetu, potvruju da je rezistencija na lekove ozbiljan globalni problem. Trei izvetaj o praenju rezistencije na lekove za TB na globalnom nivou pokazao je da se mnoga podruja u svetu suoavaju sa endemskom i epidemijskom MDR-TB, kao i da je u nekim oblastima rezistencija alarmantno visoka. Srednja prevalenca rezistencije na bilo koji od lekova prve linije, a najee na streptomicin i/ili izoniazid, kod bolesnika koji nisu bili prethodno leeni iznosila je 10,7% (u rasponu 0-57,1%); u 20 mesta u kojima je izvedeno istraivanje premaila je 20%. Srednja prevalenca MDR-TB bila je 1,2% (u rasponu 0-14,2%); na 11 ispitivanih lokacija, ukljuujui i 7 u bivem Sovjetskom savezu, premaila je prag od 6,5% za ekstremne vrednosti. Kod ranije leenih bolesnika srednja prevalenca bilo kog oblika rezistencije bila je 23,3% (u rasponu 0-82,1%), a MDR-TB 7,7% (u rasponu 0-58,3%). Rezistencija na lekove je bila znaajno povezana sa prethodnom terapijom. U poreenju sa neleenim bolesnicima, verovatnoa pojave bilo kog oblika rezistencije kod ranije leenih bila je preko etiri puta vea, a pojave MDR-TB preko deset puta vea. Ukupna prevalenca rezistencije na lekove je esto bila u vezi sa brojem ranije leenih sluajeva u datoj zemlji. U zemljama sa visokom incidencom TB, ranije leeni bolesnici inili su 4,4% do 26,9% svih bolesnika registrovanih u DOTS programima. U dve najvee zemlje sa visokom incidencom TB (Kina i Indija), ranije leeni bolesnici inili su preko 20% svih sluajeva sa pozitivnim razmazom sputuma (6). Kod mnogih potvrenih MDR-TB sluajeva je, pored rezistencije na izoniazid i rifampicin, postojala rezistencija i na druge lekove. U stvari, kod jedne treine MDR-TB sluajeva postojala je rezistencija na sva etiri leka prve linije, koji su testirani u okviru ovog globalnog istraivanja. Pored toga, treba imati u vidu da bolesnici sa MDR-TB esto ive nekoliko godina pre nego to podlegnu ovoj bolesti (7). Prema tome, prevalenca MDR-TB moe biti tri puta vea od njene incidence (3), to znai da pravi broj MDR-TB sluajeva danas u svetu moe biti blizu ili ak i premaiti jedan milion.
1.7 Zbrinjavanje tuberkuloze rezistentne na lekove, Green Light Committee i globalni odgovor na MDR-TB
Radna grupa SZO za DOTS-Plus za MDR-TB je osnovana 1999. godine sa ciljem da pobudi globalne napore u kontroli MDR-TB. Ova radna grupa, koja je deo Stop TB partnerstva, formirala je 2000. godine GLC sa ciljem da prui tehniku pomo DOTS programima, unapredi racionalnu upotrebu lekova druge linije u celom svetu i pobolja pristup lekovima druge linije proverenog kvaliteta po nabavnim cenama.

1. Osnovne inFormacije o tuberkulozi rezistentnoj na lekove
GLC je razvio mehanizam za pruanje pomoi radi usklaivanja okvira koji je opisan u ovim smernicama sa specifinim uslovima u razliitim dravama. Zemlje koje ispunjavaju zahteve ovog okvira, sa snano utemeljenim DOTS programom i vrstim planom za leenje TB rezistentne na lekove, mogu imati koristi od antituberkulotika druge linije proverenog kvaliteta po niim cenama. GLC takoe prua tehniku pomo pre implementacije programa za kontrolu TB rezistentne na lekove (programi kontrole DR-TB) i nadgleda odobrene projekte. DOTS program koji dobro funkcionie je preduslov za dobijanje kako saglasnosti tako kontinuirane podrke GLC-a. Iskustvo je pokazalo da je implementacija programa kontrole rezistentne tuberkuloze znaajno doprinela jaanju ukupne kontrole TB, kako za osetljive tako i za rezistentne sluajeve (8). Za kontrolu TB rezistentne na lekove na globalnom nivou, SZO i njeni partneri preporuuju integraciju zbrinjavanja ovog oblika bolesti u osnovne mere kontrole TB i proirenje leenja rezistentne TB onoliko brzo koliko to dozvoljavaju ljudski, finansijski i tehniki resursi. Bolesnike koji ispunjavaju SZO dijagnostike kriterijume za Kategoriju IV (videti Poglavlje 4), treba leiti reimima utvrenim za terapiju MDR-TB. Ovakvi reimi su u celom tekstu smernica oznaeni kao Reimi IV kategorije.
Literatura
1. Lambregts-van Wezenbeek CSB, Veen J. Control of drug-resistant tuberculosis. Tubercle and Lung Disease, 1995, 76: 455-459. 2. Zignol M et al. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis [abstract for the CDC late-breaker session of the 36th World Conference on Lung Health, Paris, 2005]. 3. Blower SM, Chou T. Modeling the emergence of the hot zones: tuberculosis and the amplification dynamics of drug resistance. Nature Medicine, 2004, 10(10): 1111-1116. 4. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB2003.320; WHO/CDS/CSR/ RMD/2003.3). 5. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Third global report. The WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance, 1999-2002. Geneva, World Health Organization, 2004 (WHO/HTM/TB/2004.343). 6. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report 2004. Geneva, World Health Organization, 2004 (WHO/HTM/TB/2004.331). 7. Migliori GB et al. Frequency of recurrence among MDR-TB cases successfully treated with standardized short-course chemotherapy. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2002, 6(10): 858-864.
Okvir za efikasnu kontrolu tuberkuloze rezistentne na lekove
POGLAVLJE 2

Ovo poglavlje opisuje pet kljunih komponenti strukture pristupa zbrinjavanju TB rezistentne na lekove. Takoe uvodi i sistematski pristup menjanju ovih komponenti u skladu sa datom lokalnom situacijom, uz integraciju u nacionalni program za kontrolu TB zasnovan na DOTS strategiji.
2.2 Primena DOTS strategije u zbrinjavanju rezistentne tuberkuloze

Radni okvir za primenu DOTS strategije u zbrinjavanju TB rezistentne na lekove napravljen je na osnovu pet kljunih komponenti DOTS strategije, budui da su osnovni principi isti (1-2): a. Kontinuirana politika podrka b. Racionalna strategija otkrivanja sluajeva koja ukljuuje tanu i pravovremenu dijagnozu primenom kultivisanja i testa rezistencije proverenog kvaliteta c. Odgovarajue strategije terapije koje koriste lekove druge linije pod propisanim uslovima d. Kontinuirano snabdevanje lekovima proverenog kvaliteta za terapiju tuberkuloze e. Standardizovan sistem prijavljivanja i izvetavanja Svaka od ovih komponenti ukljuuje sloenije i skuplje operacije od onih koje su potrebne za kontrolu TB osetljive na lekove. Meutim, bavljenje problemom TB rezistentne na lekove obino doprinosi i jaanju nacionalnih programa kontrole TB.
2.2.1
Kontinuirana politika podrka
Kontinuirana politika podrka je od kljunog znaaja za uspostavljanje i odravanje ostale etiri komponente. Da bi se obezbedili odgovarajui uslovi za integraciju zbrinjavanja TB rezistentne na lekove u nacionalne programe za kontrolu TB, neophodna su i dugorona ulaganja i vostvo. Odgovarajui uslovi obuhvataju adekvatnu infrastrukturu, razvoj i odravanje ljudskih resursa, saradnju izmeu ustanova, usvajanje neophodne zakonske regulative, strategije za kontrolu TB koje omoguavaju racionalnu implementaciju programa i olakanu nabavku lekova druge linije proverenog kvaliteta. Pored toga, nacionalni programi za kontrolu TB moraju biti ojaani u cilju spreavanja pojave veeg broja sluajeva MDR-TB.

2. Okvir za eFikasnu kontrolu tuberkuloze rezistentne na lekove
2.2.2 Racionalna strategija otkrivanja sluajeva koja ukljuuje tanu i pravovremenu dijagnozu kultivisanjem i testom rezistencije proverenog kvaliteta
Tana i pravovremena dijagnoza je osnova svakog dobrog nacionalnog programa za kontrolu TB. TB rezistentna na lekove prvo mora biti ispravno dijagnostikovana da bi mogla biti efikasno leena. Strategije otkrivanja sluajeva razlikuju se u zavisnosti od epidemioloke situacije i lokalnih kapaciteta. U nekim sredinama se kod svih bolesnika od TB rade testovi kultivisanja i osetljivosti na lekove. Meutim, u veem broju sredina se testiraju samo bolesnici pod poveanim rizikom za nastanak TB rezistentne na lekove (strategije za izbor rizinih grupa za testiranje opisane su u Poglavlju 5). Testovi kultivacije i rezistencije proverenog kvaliteta su neophodni. Neuspeh u kultivisanju, kontaminacija kulture i nepouzdani rezultati testa osetljivosti na lekove imaju velike posledice, kako za pojedinanog bolesnika tako i za nacionalne programe kontrole TB u celini. Stoga se mora sprovoditi unutranja kontrola kvaliteta i spoljanja procena kvaliteta, ukljuujui i testove procene u saradnji sa priznatom referentnom laboratorijom, kao to su supranacionalne referentne TB laboratorije koje priznaje SZO.
2.2.3 Odgovarajue strategije leenja koje koriste lekove druge linije pod propisanim uslovima
Odgovarajua strategija leenja obuhvata racionalni metod za izradu optimalnih terapijskih reima, pristup u ijem je sreditu bolesnik koji se lei ovim reimom pod direktnim nadzorom, kao i plan za praenje i zbrinjavanje neeljenih reakcija na lekove. Planiranje optimalnog reima zahteva veliko struno znanje neophodno radi istovremenog razmatranja nekoliko faktora, koji ukljuuju: reprezentativne podatke o praenju rezistencije na lekove u okviru jasno definisanih lokalnih grupa bolesnika od TB, pri emu treba razlikovati nove sluajeve i razliite tipove ponovo leenih sluajeva; istoriju primene lekova u odreenoj zemlji kao i kod datog bolesnika; izbor dostupnih lekova druge linije; dostupnost ispitivanja osetljivosti na lekove prve linije i izabrane lekove druge linije; pouzdano sprovoenje direktno opservirane terapije (DOT) u periodu do dve godine. U nekim zemljama je standardizovani reim za odreene grupe bolesnika bolje reenje od individualnog reima, dok je u nekim zemljama obrnuto. Pored teine bolesti, na izbor izmeu bolnikog i ambulantnog leenja utie jo nekoliko faktora. Ovi faktori ukljuuju dostupnost bolnikih kreveta sa adekvatnim merama kontrole infekcije u cilju spreavanja nozokomijalne transmisije; dostupnost

obuenog osoblja u bolnicama i klinikama koje daje terapiju i zbrinjava neeljene reakcije na lekove; dostupnost socijalne mree ija podrka olakava potovanje i pridravanje reima ambulantnog leenja i postojanje ostalih klinikih ili socijalnih poremeaja kod bolesnika.
2.2.4
Kontinuirano snabdevanje antituberkuloticima proverenog kvaliteta
Organizacija snabdevanja lekovima druge linije je sloen problem, naroito kada se koriste individualni terapijski reimi. Lekovi se esto menjaju to je rezultat neeljenih efekata, kasnijeg pristizanja rezultata testa rezistencije i loeg odgovora na terapiju. Pored toga, mnogi lekovi druge linije imaju kratak rok trajanja, globalna proizvodnja lekova proverenog kvaliteta je ograniena, a registracija lekova moe biti dugotrajan i skup proces, to proizvoaima lekova nije uvek privlano reenje. Sa koracima koji garantuju kontinuirano snabdevanje lekovima mora se poeti est meseci unapred ili i due od predviene potrebe, a potrebe za lekovima moraju biti procenjene to je tanije mogue. Zemlje bi trebalo da upotrebljavaju samo one lekove iji kvalitet garantuje priznato zakonodavno telo koje regulie tu oblast, a koje priznaje SZO. Lista potvrenih lekova druge linije i proizvoaa je u pripremi.
2.2.5 Standardizovan sistem prijavljivanja i izvetavanja

Specifine karakteristike programa za kontrolu rezistentne TB podrazumevaju sistem prijavljivanja sa razliito definisanim kategorijama za registraciju bolesnika, rezultate kultivisanja i ispitivanje osetljivosti na lekove kao i praenje primene terapije i odgovora na terapiju tokom 24 meseca. Kohortna analiza ukljuuje privremene pokazatelje i ishode leenja nakon dve ili vie godina, kao i ishode leenja svrstane prema terapijskom reimu i rezultatima testa rezistencije. Set grupa za registraciju sluajeva i definicije ishoda leenja za MDR-TB koji su korieni u ovim smernicama (videti Poglavlje 4), razraeni su u okviru procesa u kojem je uestvovala Stop TB radna grupa za DOTS-Plus za MDR-TB (3). Ove definicije mogu se koristiti za izvoenje kohortnih analiza u okviru DOTS strategije. Izmenjeni sistem prijavljivanja i izvetavanja (videti Poglavlje 18) je od esencijalnog znaaja za procenu uspenosti izvoenja programa i efikasnosti terapije.
2.3 Plan za integraciju zbrinjavanja rezistentne tuberkuloze u nacionalne programe

Zbrinjavanje TB rezistentne na lekove trebalo bi da bude u potpunosti integrisano u nacionalni program za kontrolu TB. Izazov koji ova integracija predstavlja ne bi trebalo potcenjivati. Meutim, sloenost ovog procesa ne bi trebalo ni da obeshrabri programe u preduzimanju neophodnih koraka koji e svim bolesnicima sa TB rezistentnom na lekove omoguiti pristup terapiji koja je za njih od vitalnog znaaja. Ako se veliki broj sluajeva rezistentnih na lekove lei u okviru privatnog sektora,
10
2. Okvir za eFikasnu kontrolu tuberkuloze rezistentne na lekove
SLIKA 2.1
Kljuni koraci za integraciju zbrinjavanja TB rezistentne na lekove u nacionalne programe kontrole TB 1. Procena politike reenosti da obezbedi odgovarajuu terapiju bolesnicima sa TB rezistentnom na lekove. 2. Procena potreba za aktivnostima koje su vezane za kontrolu TB rezistentne na lekove. 3. Izrada i implementacija plana za zbrinjavanje TB rezistentne na lekove i postepena fazna integracija u nacionalni program kontrole TB.
SLIKA 2.2
Lista varijabli koje treba razmotriti prilikom procenjivanja potreba za integraciju zbrinjavanja TB rezistentne na lekove u nacionalne programe kontrole TB Razmera i distribucija TB rezistentne na lekove Preovlaujui obrasci rezistencije na lekove Opcije za otkrivanje sluajeva Postojea infrastruktura zdravstvenog sistema Dostupni laboratorijski kapaciteti Sredstva dostupna za DOT tokom dueg perioda Dostupnost finansijskih sredstava Standardi kvaliteta laboratorijske mree Dostupnost ljudskih resursa Potrebe za obukom Postojei zakonski okvir za nabavku i distribuciju lekova druge linije Potrebe za spoljanjom tehnikom pomoi
integracija moe biti olakana kroz pristupe koji podrazumevaju kombinacije javnog i privatnog sektora. Na Slici 2.1 pokazana su tri kljuna koraka svakog plana za integraciju zbrinjavanja TB rezistentne na lekove. Najvaniji faktor koji treba razmotriti jeste postojanje politike reenosti da se, u okviru dobrog nacionalnog programa za kontrolu TB, omogui odgovarajua terapija bolesnicima sa TB rezistentnom na lekove. Kada je postojanje politike volje potvreno, treba izvesti procenu potreba. Na Slici 2.2 prikazana je lista najznaajnijih varijabli koje u tom smislu treba razmotriti. Procena potreba e olakati izradu i implementaciju plana za prevazilaenje utvrenih nedostataka i u infrastrukturi i u funkcionisanju zdravstvenog sistema. Onda kada je infrastruktura uspostavljena i kada su kljune funkcije, kao to je laboratorija za dijagnostiku TB proverenog kvaliteta, operativne, moe da pone postepena integracija aktivnosti u kontroli rezistentne TB u nacionalni program za kontrolu TB. Integracija u vie faza znai da bi prioritet trebalo da budu one oblasti ili administrativna podruja u kojima je uspeh integracije izvesniji. Izrada i implementacija programa za kontrolu rezistentne TB mogu da se razlikuju u razliitih zemalja, kao i u okviru jedne zemlje, u zavisnosti od lokalnih potreba i dostupnih sredstava. Bez obzira na irok spektar dostupnih strategija,
11
osnovni zahtevi, kao to su laboratorije za bakterioloku dijagnostiku proverenog kvaliteta i praenje uspeha terapije, sprovoenje DOT programa i upotreba lekova druge linije proverenog kvaliteta, trebalo bi da svakako budu ispunjeni, kako bi se obezbedilo propisno zbrinjavanje sluajeva i spreila pojava rezistencije na lekove druge linije.
2.4 Zakljuak
Struktura pristupa zbrinjavanju TB rezistentne na lekove, koja je ukratko prikazana na Slici 2.3, ukljuuje pet esencijalnih komponenti koje predstavljaju bazu svakog nacionalnog programa za kontrolu TB koji obuhvata i otkrivanje i leenje TB rezistentne na lekove.
SLIKA 2.3 PET KOMPONENTI DOTS STRATEGIJE KOJE SE PRIMENJUJU KOD TB REZISTENTNE NA LEKOVE
1. Kontinuirana politika podrka Razmatranje faktora koji dovode do pojave MDR-TB Dugorono ulaganje u osoblje i resurse Koordinacija napora koje ulau zajednice, lokalne vlasti i meunarodne agencije Potpuno funkcionalan DOTS program 2. Odgovarajua strategija za otkrivanje sluajeva koja ukljuuje testove kultivisanja i ispitivanja osetljivosti na antituberkulotike (DST) proverenog kvaliteta Racionalna trijaa bolesnika na osnovu testa rezistencije u okviru programa kontrole rezistentne TB Komunikacija sa supranacionalnom referentnom TB laboratorijom 3. Odgovarajue strategije terapije primenom lekova druge linije pod propisanim uslovima Racionalan plan leenja (zasnovan na dokazima) DOT Praenje i zbrinjavanje neeljenih reakcija Odgovarajua obuka ljudskih resursa 4. Kontinuirano snabdevanje antituberkuloticima druge linije proverenog kvaliteta 5. Sistem prijavljivanja i izvetavanja koncipiran za programe kontrole rezistentne TB tako da omoguava praenje kvaliteta izvoenja i evaluaciju ishoda leenja
Literatura
1. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2003.313). 2. An expanded DOTS framework for effective tuberculosis control. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO/CDS/TB/2002.297). 3. Laserson KF et al. Speaking the same language: treatment outcome definitions for multidrug-resistant tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2005, 9(6):640-645.
12
Politika podrka i saradnja
POGLAVLJE 3

Odriva politika podrka je preduslov za kontrolu TB rezistentne na lekove. U ovom Poglavlju razmatra se kako politika podrka moe da se prevede u praktine mere koje podravaju sve aspekte okvira u kontroli TB rezistentne na lekove kao i praktine implikacije za nacionalne programe kontrole TB. Opisani su glavni elementi i obezbeene ekliste za menadere programa.
3.2 Opte napomene

Odriva politika podrka i rukovoenje su osnova svakog uspenog programa u kontroli TB. Zakonski i zakonodavni kontekst definie potencijal kao i strukturu i politiku nacionalnog programa za kontrolu TB rezistentne na lekove. Politika podrka se ispoljava kroz adekvatnu finansijsku podrku i odgovarajuu infrastrukturu ukljuujui objekte i edukovane humane resurse. Koordinacija meu razliitim komponentama zdravstvenih programa javnog i privatnog sektora i organizacija je od sutinskog znaaja za uspeno sprovoenje programa. Odgovarajua obuka i zadravanje medicinskog zdravstvenog osoblja u javnom sektoru zavisi od dugoronog planiranja i podrke vlade.
3.3 Politika podrka

Politika podrka mora da se ispoljava u svim fazama zdravstvenog procesa od planiranja i implementacije do monitoringa i evaluacije. Politika podrka mora da obuhvati sve izvore ukljuujui i vladina ministarstva i regionalna odeljenja odgovorna za kontrolu TB, nevladine organizacije i privatni sektor, farmaceutsku industriju, akademske i istraivake institucije, profesionalna medicinska udruenja kao i donatore. Ova podrka se ispoljava u vidu finansijskih i ljudskih resursa, obuke, zakonskih propisa, infrastrukture i koordinacije svih inilaca koji su ukljueni u sve aspekte okvira za kontrolu TB rezistentne na lekove.
3.3.1
Zadovoljavajua ekonomska podrka
Budet namenjen nacionalnom programu kontrole TB mora da bude zadovoljavajui da bi se planirala i odrala odgovarajua radna snaga koja ima interesa da radi i koja je struna u kontroli TB rezistentne na lekove, bez osipanja osoblja zaduenog
13
za nacionalni program u celini. Potrebno je obezbediti finansijske resurse koji podravaju okvir za izradu nacionalnih programa. Ne bi smele da postoje finansijske prepreke koje onemoguavaju pristup odgovarajuem leenju obolelih od rezistentne TB. to se tie ljudskih resursa, potrebe su razmatrane u Poglavlju 16.
3.3.2
Zakonodavna i operativna dokumentacija
Pre pristupanja izradi Programa za kontrolu TB rezistentne na lekove, nacionalne i regionalne vlasti moraju da naprave politiki plan koji je osnova za svaku buduu zakonsku, administrativnu ili tehniku podrku koja je neophodna za otpoinjanje, sprovoenje i praenje programa. Zakonodavnim dokumentima treba predvideti kako e ovaj program da bude integrisan u nacionalni program za kontrolu TB. U nastavku su dati primeri korienja zakonodavnih i operativnih dokumenata: Potrebno je napraviti nacrt zakonske osnove da bi se obezbedila pravilna registracija, dostupnost, kvalitet, bezbednost i distribucija lekova druge linije (esto je stroga kontrola lekova druge linije mogua jedino nakon izrade programa kojim se bolesnicima besplatno obezbeuju kvalitetni lekovi). Mogue je obrazovati lokalni struni konzilijum koji bi se sastajao periodino radi konsultacija o pojedinim bolesnicima i koji bi razmatrao programske probleme. Ukoliko je ukljueno vie organizacija, esto je neophodan memorandum o razumevanju kojim se rasporeuju odgovornost i finansiranje. U uslovima kada programi ukljuuju razliita ministarstva i odeljenja, npr. zatvorski ili sistem socijalne zatite, potrebno je da se potpie sporazum izmeu ministarstava i odeljenja kojim bi se utvrdila pravila mehanizma koji koordinie slube za dijagnostiku i leenje tuberkuloze na svim nivoima vlasti. Jedan programski prirunik mogao bi da bude od pomoi u distribuciji operativnih i klinikih protokola kako bi se obezbedila konzistentnost. Ova dokumenta treba zvanino da usvoje relevantni nadleni organi. Prirunik treba da sadri protokole leenja, definie odgovornost razliitih zdravstvenih slubi i rasporeuje humane resurse tamo gde su neophodni. Osim praenja i evaluacije obolelih osoba obuhvaenih programom, prirunikom treba da se precizno definie kako se postavlja dijagnoza, kako se bolesnici prijavljuju, lee i prate, te kako se izvetava. Na Slici 3.1 predloene su stavke koje treba da sadri programski prirunik.
3.4 Koordinacija
Koordinacija treba da obuhvati doprinos svih kljunih nosilaca, organizacija i spoljnih saradnika kako je to u daljem tekstu i navedeno. Nacionalni program za kontrolu tuberkuloze. Nacionalno telo za koordinaciju Programa kontrole tuberkuloze je centralno koordinativno telo odgovorno za sprovoenje aktivnosti opisanih u stratekom dokumentu. Neophodno je da se
14
3. Politika podrka i saradnja
SLIKA 3.1
PREDLOG ELEMENATA ZA PROGRAMSKI PRIRUNIK U KONTROLI REZISTENTNE TB
Osnovni elementi DOTS programa i njegovo povezivanje sa leenjem TB rezistentne na lekove Organizacija i upravljanje programom za kontrolu rezistentneTB Otkrivanje sluajeva, dijagnostikovanje, klasifikacija i izvetavanje o rezistentnoj TB Organizacija laboratorijske mree ukljuujui procedure kontrole kvaliteta u laboratorijama u kojima se radi kultivacija i test rezistencije Reimi leenja TB rezistentne na leenje Zbrinjavanje neeljenih efekata uzrokovanih antituberkuloticima Leenje rezistentne TB u posebnim populacijama i situacijama (ukljuujui decu; ene u periodu trudnoe i laktacije; osobe sa dijabetes melitusom; HIV-om, renalnom ili hepatinom insuficijencijom; stariju populaciju, zavisnike od alkohola i lekova; zatvorenike) Sistem leenja sluajeva ukljuujui DOT, prelazak na ambulantno leenje, saradnja bolesnika i praenje neuspenog leenja Standardi za evaluaciju i praenje leenja kao i celokupnog uspeha projekta Plan za kontrolu infekcije u zdravstvenim ustanovama i druge metode prevencije nastanka TB rezistentne na lekove.
opredele potrebni resursi za centralni menaderski tim, kojim e se obezbediti realizacija stratekog plana, od nabavki lekova druge linije do adekvatne primene i nadzora nad sprovoenjem programa kontrole rezistentne tuberkuloze. Nacionalno telo za koordinaciju Programa kontrole tuberkuloze moe da uspostavlja partnerstvo sa svim kljunim akterima u obezbeivanju zdravstvene zatite. Lokalni zdravstveni sistem. Programi za kontrolu rezistentne TB treba da budu planirani tako da se uklapaju u lokalnu infrastrukturu. Precizna organizaciona struktura programa u velikoj meri moe da varira u razliitim uslovima u zavisnosti od toga kako se obezbeuje zdravstvena zatita na lokalnom nivou. Prelazak sa bolnikog na ambulantno leenje ili komunikacija izmeu DOT centara zahteva paljivo detaljno planiranje i dobru saradnju. U skladu sa tipom naina leenja koji je neophodan u zbrinjavanju TB rezistentne na lekove, esto je neophodno angaovanje tima zdravstvenih radnika, ukljuujui lekare, medicinske sestre i zdravstvene radnike. Nivo zajednice. Angaovanje zajednice i komunikacija sa predstavnicima zajednice u velikoj meri moe da olaka sprovoenje leenja i da odgovori na potrebe koje medicinska sluba nije u mogunosti da samostalno ispuni. Edukacija zajednice, angaovanje i ukljuivanje svih oko pitanja koja se odnose na TB, mogu da podstaknu oseanje da je zajednica odgovorna za programe kontrole tuberkuloze, a time i da se smanji stigmatizacija obolelog od TB. U nekim okolnostima zajednica je ve pomogla u razreavanju potreba bolesnika, ukljuujui obezbeenje DOT, ishrane i/ili smetaja. Koordinacija sa zatvorima (1). U nekim zemljama, transmisija bolesti u zatvorima je znaajan izvor irenja TB rezistentne na lekove a mere kontrole infekci15
je mogu postepeno da dovedu do smanjene incidence. U mnogim sluajevima zatvorenici se otputaju iz zatvora pre zavretka leenja. Bliska koordinacija i komunikacija sa civilnim programom kontrole TB, detaljno planiranje, ciljana socijalna podrka i specifini postupci za spreavanje prenoenja bolesti mogu da pomognu da se osigura da oboleli zavre leenje nakon otputanja iz zatvora. Celokupna zdravstvena zatita (javni i privatni sektor) (2). U nekim zemljama, lekari iz privatne prakse lee i zbrinjavaju veinu sluajeva TB rezistentne na lekove. Kada su takve okolnosti u pitanju, od znaaja je da privatni sektor bude ukljuen u planiranje i tehnike aspekte programa. Mnogi PPM programi (leenje bolesnika u privatnom i dravnom sektoru, prim. prev.) pokazali su da postoji efikasna i uzajamno korisna saradnja (3). U PPM sistemima, protok bolesnika i informacija odvija se u oba smera. Npr. lekari iz privatnog sektora mogu da dobiju pravinu finansijsku nadoknadu, a sistem javnog zdravstva moe da obezbedi DOT u klinikim ili vanbolnikim uslovima, kao i registrovanje bolesnika i ishoda njihovog leenja. Slian PPM sistem moe da se uspostavi i u leenju TB rezistentne na lekove, ali on zahteva izuzetnu koordinaciju. Meunarodni nivo. Preporuuje se meunarodna tehnika podrka preko SZO, GLC, supranacionalnih TB referentnih laboratorija i ostalih tehnikih agencija. Nacionalni program za kontrolu TB treba da utvrdi i predvodi meuagencijsko telo koje obezbeuje jasnu podelu zadataka i odgovornosti.
3.5 Predloena eklista

Od najranije faze planiranja, neophodno je u potpunosti razmotriti raspon tema koje su sastavni deo politike podrke. To obuhvata i odgovarajuu finansijsku podrku i obezbeenje zakonskih osnova, odgovarajue humane resurse, fiziku infrastrukturu i koordinaciju. Osim toga, potrebno je utvrditi strategiju komunikacije kojom bi se obezbedilo efikasno dostavljanje informacija od centralnog nivoa ka periferiji kao i pristizanje izvetaja sa perifernog nivoa na centralno mesto. Slika 3.2 prikazuje eklistu za menadere programa i u njoj su sumirani svi kljuni aspekti programa kontrole rezistentne TB.
Literatura
1. Bone A et al. Tuberculosis control in prisons. A manual for programme managers. Geneve, World Health Organization, 2000 (WHO/CDS/TB/2000.281). 2. Involving private practitioners in tuberculosis control: issues, interventions and emerging policy framework. Geneve, World Health Organization, 2001(WHO/ CDS/TB/2001.285). 3. Towards scaling up. Report of the Third Meeting of the PPM Subgroup for DOTS Expansion. Geneva, World Health Organization, 2005 (WHO/CDS/ TB/2005.356).
16
3. Politika podrka i saradnja
SLIKA 3.2
ZBIRNA EKLISTA ZA MENADERE PROGRAMA ZA KONTROLU REZISTENTNE TB
Laboratorija Sistem prikupljanja uzoraka za direktnu mikroskopiju i kultivaciju Specijalizovani laboratorijski prostor Odgovarajue obueno osoblje Ispitivanje i odravanje opreme Mere bioloke bezbednosti u laboratoriji Nabavka reagenasa Nadzor i sistem obezbeenja kvaliteta (uspostavljanje veze sa supranacionalnom referentnom laboratorijom za TB) Sistem izvetavanja o rezultatima odgovarajuim ustanovama u kojima se obavlja leenje Laboratorija za slobodno praenje elektrolita, kreatinina, funkcije tireoideje i jetrinih enzima na licu mesta Testiranje na HIV, savetovanje i upuivanje u adekvatnu ustanovu Ispitivanje na trudnou Zbrinjavanje bolesnika Formiranje saveta strunjaka ili ekspertskog komiteta Adekvatni kapaciteti i obueno osoblje u zdravstvenom centru za primenu DOT-a i pruanje podrke bolesniku Odgovarajua primena DOT-a na licu mesta i plan leenja Sistem otkrivanja i zbrinjavanja neeljenih efekata ukljuujui i neodgovarajue lekove Podrka obolelom i porodici u cilju bolje saradnje, kao to su grupni sastanci, psiholoko savetovanje, prevoz, paketi sa hranom Zdravstveno vaspitanje bolesnika, porodice i zajednice, ukljuujui i smanjenje drutvene stigme Programska strategija Integracija sa programom DOTS Identifikacija i eliminacija izvora MDR-TB Zakonska regulativa o prihvaenim protokolima leenja Prirunik o projektu, objavljen i distribuiran Strategija radi redosleda prioriteta bolesnika na listi ekanja Lokacija mesta leenja koja je definisana i funkcionalna (ambulantno u odnosu na hospitalno) Integracija sa programom leenja HIV-a Integracija svih nivoa zdravstvene zatite u program kontrole rezistentne TB Prevencija Pouzdana implementacija programa DOTS Mere kontrole infekcije u institucijama gde e biti leeni svi sluajevi MDR-TB Praenje osoba u kontaktu sa MDR-TB sluajevima
17
Definicije: registracija sluajeva, bakteriologija i ishodi leenja

Ovim poglavljem se utvruju definicije sluajeva, kategorije registrovanih bolesnika, bakterioloki kriterijumi, definicije ishoda leenja i postupci za analizu kohorte kod bolesnika koji ispunjavaju dijagnostike kriterijume SZO za Kategoriju leenja IV, odnosno obolelih koji su definisani kao hronini sluajevi (jo uvek pozitivan direktan nalaz mikroskopije nakon ponovnog leenja pod nadzorom; dokazana ili suspektna MDR-TB) (1). Za definicije dijagnostikih Kategorija I, II i III, videti ostala SZO dokumenta (1). Kategorije, definicije i postupci definisani u ovom poglavlju olakae sledee: standardizovanu registraciju bolesnika i prijavljivanje sluajeva, propisivanje odgovarajueg reima leenja, procenu sluaja u skladu sa lokalizacijom, bakteriolokim nalazom i istorijom leenja, analizu kohorte registrovanih bolesnika u Kategoriji IV i ishode leenja u Kategoriji IV.
POGLAVLJE 4
4.2 Opte definicije rezistencije

Definicija bolesnika rezistentnog na lekove odreuje se jedino na osnovu laboratorijske in vitro potvrde rezistencije, na jedan ili vie antituberkulotika prve linije (videti Poglavlje 6 radi detaljnijih informacija o laboratorijskim zahtevima). Rezistencija na antituberkulotike se klasifikuje na osnovu sledee tri definicije: Potvrena monorezistencija. Tuberkuloza kod bolesnika kod kojih je potvreno da je izolovani bacil M. tuberculosis rezistentan in vitro na jedan od antituberkulotika prve linije. Potvrena polirezistencija. Tuberkuloza kod bolesnika kod kojih je izolovani bacil rezistentan in vitro na vie od jednog antituberkulotika prve linije, osim izoniazida i rimfapicina. Potvrena MDR-TB. Tuberkuloza kod bolesnika iji su izolovani bacili rezistentni in vitro najmanje na izoniazid i rimfapicin.
18
4. DeFinicije: registracija sluajeva, bakteriologija i ishodi leenja
Dok je laboratorijska potvrda MDR-TB u toku, bolesnik moe da se svrsta u dijagnostiku Kategoriju IV jedino ukoliko reprezentativni podaci o rezistenciji upuuju na veoma visoku mogunost MDR -TB (videti Poglavlje 5).
4.3 Lokalizacija tuberkuloze rezistentne na lekove (pluna i vanpluna)

U optem smislu, nezavisno od lokalizacije, preporueni reimi leenja bilo kog oblika rezistentne tuberkuloze su slini. Definisanje lokalizacije je prvenstveno znaajno zbog sistema registrovanja i izvetavanja. Pluna tuberkuloza. Tuberkuloza koja zahvata pluni parenhim. Tuberkulozna intratorakalna limfadenopatija (medijastinalna i/ili hilusna) ili tuberkulozni pleuralni izliv, bez promena na pluima na radiogramu je vanpluna tuberkuloza. Bolesnik sa plunom i vanplunom TB treba da se klasifikuje kao sluaj plune tuberkuloze. Vanpluna tuberkuloza. Tuberkuloza drugih organa izuzev plua, npr. pleure, limfnih vorova, abdomena, urogenitalnog trakta, koe, zglobova i kostiju, modanih ovojnica. Definicija sluaja vanplune tuberkuloze, kada je zahvaeno nekoliko organa, zavisi od lokalizacije koju je zahvatio najtei oblik bolesti.
4.4 Bakteriologija
Bakterioloka ispitivanja koja se primenjuju kod bolesnika sa TB rezistentnom na lekove obuhvataju direktan mikroskopski nalaz razmaza sputuma i kultivaciju. Potrebno je izvriti direktni mikroskopski pregled sputuma i kultivaciju sputuma i o rezultatima izvestiti u skladu sa meunarodnim standardima (2). Ove tehnike treba primeniti na poetku leenja da bi se potvrdilo tuberkulozno oboljenje i identifikovali najzarazniji (mikroskopski direktno pozitivni) bolesnici. Konverzija sputuma se definie kao dva uzastupna negativna rezultata direktne mikroskopije i kultivacije, dobijena u razmaku od 30 dana. Obe tehnike bakteriolokog ispitivanja (mikroskopija i kultivacija) primenjuju se radi praenja bolesnika tokom terapije (videti Poglavlje 11). Mnogi programi kao indikatore uspenosti koriste uestalost i vreme postizanja konverzije direktnog sputuma i kulture kod direktno pozitivnih i/ili kultura pozitivnih bolesnika koji se lee u Kategoriji IV. Da bi se odredilo da li je bolesnik kultura i/ili direktno pozitivan na poetku leenja, moraju da budu ispunjeni sledei kriterijumi: pre poetka leenja najmanje jedan mikroskopski direktan ili kultura pozitivan nalaz. Datum uzimanja uzorka koji se ispituje treba da bude 30 dana pre ili 7 dana nakon uvoenja leenja za Kategoriju IV. Neki programi se ne opredeljuju da ispituju konverziju sputuma ve prvenstveno tragaju za procentom bolesnika koji su direktno i kultura negativni u jednoj vremenskoj taki (npr. 6 meseci nakon poetka leenja) da bi se izvrila privremena procena uspenosti programa (videti Poglavlje 18 i Obrazac 08).
19
4.5 Registracija na osnovu istorije prethodnog leenja antituberkuloticima

Pre svrstavanja u reim leenja lekovima druge linije u Kategoriji IV, znaajno je da se utvrdi da li je taj bolesnik prethodno leen antituberkuloticima i, ukoliko je to sluaj, da se zabelei ishod leenja (videti Poglavlje 18 i Obrazac 01). Takoe je vano da se zabelei da li je taj bolesnik ikada prethodno bio leen antituberkulotskim lekovima druge linije. Takve registracione grupe su bitne radi praenja epidemije TB na regionalnom i nacionalnom nivou i pomau u identifikaciji bolesnika kod kojih postoji rizik od neuspenog leenja reimima Kategorije IV. Registracione grupe pobrojane u daljem tekstu izriito se odnose na prethodno leenje i nemaju za cilj da objasne razlog(e) za nastanak rezistencije.Ove grupe su definisane na osnovu istorije leenja u vreme kada je uzorak sputuma pokazao MDR-TB ili u sluajevima kada se posumnja na MDR-TB u vreme kada je bolesnik registrovan u Kategoriji IV. Novooboleli u Kategoriji IV. Bolesnici iz Kategorije IV, koji nikada pre nisu primali antituberkulotike ili koji su leeni antituberkuloticima manje od jednog meseca. (Napomena: bolesnici kod kojih je raen test rezistencije na poetku reima leenja u Kategoriji I po definiciji SZO i koji su, potom, prebaeni na reim leenja u Kategoriji IV poto su zbog rezistencije svrstani u ovu grupu, ak i ukoliko su bili leeni u Kategoriji I due od jednog meseca). Bolesnici prethodno leeni samo lekovima prve linije u Kategoriji IV. Bolesnici iz Kategorije IV, koji su leeni jedan mesec ili due samo lekovima prve linije. Bolesnici prethodno leeni lekovima druge linije u Kategoriji IV. Bolesnici iz Kategorije IV koji su bili leeni mesec dana ili due sa jednim ili vie lekova druge linije, sa ili bez lekova prve linije. Preseljen. Bolesnici iz Kategorije IV koji su prebaeni iz drugog registra za leenje TB rezistentne na lekove, da bi nastavili leenje reimom u Kategoriji IV. Ishodi njihovog leenja treba da se dostave jedinici u koju su prebaeni, tako da bi ta jedinica mogla da izvesti o ishodima leenja takvih bolesnika u kohorti u kojoj su prvobitno zapoeli leenje MDR-TB. Ostali. Bolesnici iz Kategorije IV koji se ne uklapaju ni u jednu od napred navedenih definicija. Ova grupa obuhvata bolesnike iz Kategorije IV koji su bili leeni izvan DOTS programa. Bolesnike treba dalje klasifikovati u odnosu na ishod poslednjeg prethodnog leenja: neuspeno, prekinuto ili recidiv, kako je definisano u ostalim SZO doku
U ovim smernicama se ne koriste termini primarna i steena rezistencija na lekove zbog toga to ne moe da se napravi razlika u tipu rezistencije u veini programa kontrole TB rezistentne na lekove. Ukoliko se test rezistencije uradi na poetku prvog leenja bolesnika antituberkuloticima, svaka dokumentovana rezistencija se smatra primarnom. Ukoliko je nova rezistencija otkrivena kada je test rezistencije ponovljen u kasnijem periodu, a genetsko ispitivanje potvrdi da je u pitanju isti soj, samo u tom sluaju moe da se zakljui da taj soj ima steenu rezistenciju. 20
mentima (1). Ukoliko se test rezistencije uradi na poetku leenja bolesnika iz Kategorija I, II ili III, a bolesnik se kasnije, zbog nastale rezistencije, prebaci na reim leenja u Kategoriji IV (bez ispunjenih formalnih kriterijuma za neuspeno leenje), on/ona treba da se svrsta, kod analize ishoda leenja u Kategoriji I, II ili III kao prebaen u Kategoriju IV i registruje kao takav u Okrunom registru za tuberkulozu. Programi bi trebalo da kontinuirano prate broj bolesnika koji ne ispunjavaju tradicionalnu definiciju neuspenog leenja i koji su zbog rezistencije prebaeni na reim leenja u Kategoriju IV. Karton leenja Kategorije IV sadri podatke o istoriji prethodnog leenja antituberkuloticima i na taj nain olakava odreivanje registracionih grupa kako je to u prethodnom tekstu opisano (videti Poglavlje 18 i Obrazac 01).
4.6 Definicije ishoda leenja u reimu leenja za Kategoriji IV

Sledee definicije o ishodima leenja za Kategoriju IV koje se meusobno iskljuuju (3) i oslanjaju se na rezultate laboratorijskog praenja direktne mikroskopije i kultivacije, navedene su u Obrascima 01, 02 i 09 (videti Poglavlje 18). Ovi ishodi leenja treba da se odnose na bolesnike koji su na reimu leenja u Kategoriji IV. Ishodi su tako planirani da budu usklaeni sa est DOTS ishoda leenja tuberkuloze osetljive na lekove (1,3). Izleen. Bolesnik iz Kategorije IV koji je zavrio leenje u skladu sa programskim protokolom i koji ima najmanje 5 uzastopnih negativnih kultura iz uzoraka uzetih u razmaku od najmanje 30 dana u poslednjih 12 meseci leenja. Ukoliko je u tom vremenskom periodu samo jedan nalaz kulture pozitivan,1 a nema prateeg klinikog dokaza o pogoranju stanja, bolesnik se ipak smatra izleenim pod uslovom da nakon ovog pozitivnog nalaza kulture sledi minimum od 3 uzastopne negativne kulture, uzimane u razmaku od najmanje 30 dana. Leenje zavreno. Bolesnik iz Kategorije IV koji je zavrio leenje u skladu sa programskim protokolom, a ne ispunjava kriterijume da bude definisan kao izleen zbog nedostatka bakteriolokih rezultata (tj. manje od pet nalaza kultura uraenih u poslednjih 12 meseci leenja). Umro. Bolesnik iz Kategorije IV koji je umro, iz bilo kog razloga, u toku leenja MDR-TB. Neuspeno leenje. Leenje se smatra neuspenim ukoliko dva ili vie od pet nalaza kulture u poslednjih 12 meseci terapije budu pozitivni, ili ukoliko je bilo koja od tri poslednje kulture pozitivna. (Leenje e se takoe smatrati neuspenim ukoliko lekar donese odluku da okona leenje ranije zbog slabog odgovora ili neeljenih efekata. Ovi razlozi mogu da se navedu posebno u svrhu izrade dalje analize).
Pozitivna kultura zahteva > 10 kolonija u vrstom medijumu; potrebno je da se dobiju dve uzastopne pozitivne kulture ukoliko se otkrije < 10 kolonija u prvoj kulturi; ukoliko i druga kultura takoe sadri < 10 kolonija, kulturu treba interpretirati pozitivnom. 21
Prekinuto leenje. Bolesnik iz Kategorije IV koji je, iz bilo kog razloga, prekinuo leenje dva ili vie uzastopnih meseci. Preseljen. Bolesnik iz Kategorije IV koji je premeten u drugu jedinicu za registraciju i izvetavanje i iji je ishod leenja nepoznat.
4.7 Analiza kohorte

Kohorta leena u Kategoriji IV definie se kao grupa bolesnika koji poinju terapiju u Kategoriji IV tokom odreenog vremenskog perioda. Kohorta leenih u Kategoriji IV sastoji se od podgrupe bolesnika registrovanih u Registru Kategorije IV, tj. bolesnika koji su zaista poeli leenje u Kategoriji IV u naznaenom vremenskom periodu. Potrebno je zabeleiti tri datuma da bi se omoguila adekvatna analiza svih bolesnika koji ispunjavaju kriterijume za dijagnostikovanje u Kategoriji IV (ovi datumi se belee u Obrascima 01 i 02; videti Poglavlje 18): 1. Datum inicijalne registracije sluaja TB (najee se dobija iz Okrunog registra za tuberkulozu) 2. Datum registracije u Kategoriji IV 3. Datum poetka leenja u Kategoriji IV Analiza leenja kohorte fokusira se na ishode leenja meu bolesnicima koji su stvarno poeli leenje u Kategoriji IV. Analiza registracije kohorte fokusira se na broj identifikovanih bolesnika, kao i na broj koji je odreen za leenje. Programi podstiu na izradu analize kohorte, kako radi leenja, tako i radi registracije. Preporueni vremenski okvir za analizu leenja kohorte iz Kategorije IV odslikava dugo trajanje reima leenja u Kategoriji IV. Potrebno je da se analize kohorte izvode nakon 24 meseca, odnosno ponove u 36. mesecu nakon to je i poslednji bolesnik otpoeo sa terapijom (videti Poglavlje 18 i Obrazac 09). Ova analiza se radi u 24. mesecu zbog toga to je veina bolesnika zavrila leenje, ime je omoguena preliminarna procena stope izleenja. Poto izvestan broj bolesnika moe da se lei due od 24 meseca, analiza kohorte se ponavlja u 36. mesecu nakon to je i poslednji bolesnik otpoeo leenje. Procena u 36. mesecu se smatra konanim rezultatom analize leenja kohorte. Kod svih bolesnika je potrebno da se ubelei prvi ishod radi registrovanja i izvetavanja. U nekim programima je predvieno da se belee naredni ishodi meu bolesnicima koji se sistematski prate (npr. bolesnik koji je prekinuo prvo leenje u Kategoriji IV a potom je ponovo registrovan nakon 14 meseci i izleen u drugoj terapiji Kategorije IV. Kod ovog bolesnika konaan ishod je prekinuto leenje u kohorti u kojoj je on prvobitno bio registrovan, a izleen u drugoj kohorti). Bolesnici koji ostaju na terapiji na kraju perioda odreenog za analizu kohorte moraju da se identifikuju kao leenje u toku. U svakoj kohorti potrebno je da se u meuvremenu vri procena na est meseci od poetka leenja da bi se pratio napredak programa (videti Poglavlje 18 i Obrazac 09).
22
Literatura
1. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB(2003.313). 2. Laboratory services in tuberculosis control. Parts I, II and III. Geneva, World Health Organization, 1998(WHO/TB/98.258). 3. Laserson KF et al. Speaking the same language: treatment outcome definitions for multidrug-resistant tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2005, 9(6):640-645.
23
Strategije otkrivanja sluajeva
POGLAVLJE 5

U ovom Poglavlju su opisane strategije za otkrivanje i dijagnostikovanje sluajeva, kako sa suspektnom tako i sa potvrenom, rezistentnom tuberkulozom. Raspravljano je o nekoliko pristupa otkrivanja i ukljuivanja bolesnika u programe kontrole rezistentne TB, uzimajui u obzir da takvi programi mogu da imaju ograniene tehnike i finansijske mogunosti. Strategije se kreu u rasponu od ispitivanja svih bolesnika sa tuberkulozom do ispitivanja samo odabrane grupe bolesnika.
5.2 Opte napomene

Programske strategije tee da identifikuju bolesnike i da se otpone sa adekvatnom terapijom sluajeva rezistentnih na lekove u odgovarajuem vremenskom periodu. Pravovremena identifikacija i hitno uvoenje terapije spreava bolesnika da iri oboljenje na druge, stie dalju rezistenciju i ide ka stanju trajnog oteenja plua. Izriito se preporuuje da ovi programi imaju reprezentativne podatke o novim bolesnicima, razliite kategorije bolesnika na ponovnom leenju (neuspeno leenje nakon leenja u Kategoriji I, neuspeno leenje nakon ponovnog leenja, prekinuto leenje i recidivi) kao i ostale visokorizine grupe. Bez ovakvih informacija ili u sluaju kada su one samo delimino dostupne, teko je, a moda i skoro nemogue, planirati efikasnu strategiju otkrivanja sluajeva. Podaci o rezistenciji na lekove u razliitim grupama takoe omoguavaju da se izrauna broj bolesnika koji moraju da budu obuhvaeni programom, to opet, u velikoj meri, olakava planiranje programa i nabavku lekova.
5.3 Ciljne rizine grupe za ispitivanje osetljivosti na lekove

Ove smernice pretpostavljaju opte razumevanje otkrivanja i dijagnostikovanja sluajeva aktivne TB. Informacije su dostupne u referentnim prirunicima o tuberkulozi ukljuujui i SZO publikacije (1-2). Rutinsko testiranje osetljivosti na lekove na poetku leenja indikovano je kod bolesnika (ili grupe bolesnika, tj. neuspeno leenih u Kategoriji II, kako je napred navedeno) koji su u visokom riziku za nastanak rezistencije na lekove. Ove grupe bi trebalo da se identifikuju pomou reprezentativnog praenja osetljivosti na lekove.
24
5. Strategije otkrivanja sluajeva
U Tabeli 5.1. pobrojani su specifini anamnestiki elementi koji upuuju da postoji povieni rizik za nastanak rezistencije na lekove. Znaajniji faktori rizika zauzimaju gornji deo tabele. Ipak, prevalenca rezistencije u specifinim rizinim grupama moe poprilino da varira u razliitim okolnostima. Stoga se ne preporuuje, za sve nabrojane grupe bolesnika, rutinska primena testa rezistencije i njihovo svrstavanje u Kategoriju leenja IV. Umesto toga, u programima treba da se pregledaju podaci o rezistenciji u rizinim grupama, zajedno sa tehnikim kapacitetom i resursima da bi se odredilo koje grupe bolesnika treba da se podvrgnu rutinskom ispitivanju osetljivosti na lekove.
5.4 Strategije za programe sa minimalnim mogunostima za izvoenje testova rezistencije i ogranienim resursima
Pristup testu osetljivosti na lekove zahteva se u svim programima. Pod izuzetnim okolnostima, u vreme uspostavljanja laboratorijskih kapaciteta za testove rezistencije, programi mogu da koriste strategije za ukljuivanje bolesnika sa veoma visokim rizikom od MDR-TB u reim leenja Kategorije IV i bez pojedinanog testa rezistencije. Na primer, rezultati reprezentativnih ispitivanja rezistencije mogu da identifikuju grupu ili grupe bolesnika sa veoma visokim procentom MDR-TB (procenti u ovim grupama esto prelaze 80%) to opravdava primenu reima leenja u Kategoriji IV kod svih bolesnika u ovoj grupi. U daljem tekstu su navedene ove tri grupe za koje u najveoj meri moe da se smatra da spadaju u reim leenja Kategorije IV. Neuspeno leeni u Kategoriji II (hronini sluajevi TB) (3-4). Bolesnici kod kojih leenje u Kategorije II nije uspelo i pored nacionalnih programa za pravilnu kontrolu TB esto imaju MDR-TB (1-2). Ako je kvalitet DOT-a lo ili nepoznat (tj. ukoliko je redovno uzimanje ovih lekova tokom leenja u Kategoriji II neizvesno), bolesnici mogu da se klasifikuju kao neuspeno leeni u Kategoriji II iz razloga koji ne podrazumevaju MDR-TB. Bliski kontakti MDR-TB sluajeva. Reimi leenja u Kategoriji IV za bolesnike koji su bliski kontakti MDR-TB sluajeva preporuuju se u veini, ali ne u svim okolnostima (videti Poglavlje 14). Neuspeno leeni u Kategoriji I. Poto prevalenca MDR-TB bolesnika u velikoj meri moe da varira, stopa u ovoj grupi mora da se potvrdi pre donoenja odluke da li se ovi bolesnici stavljaju u program kontrole tuberkuloze rezistentne na lekove bez izvoenja testa osetljivosti na lekove. U programima bi trebalo da se sprovodi kontrola rezistencije u cilju potvrde da je rutinska primena reima leenja Kategorije II opravdana kod bolesnika koji su neuspeno leeni u Kategoriji I. Procenat MDR-TB u ove tri grupe moe da varira. Ove smernice izriito preporuuju da se neuspeh leenja potvrdi nalazom kulture i ispitivanjem MDR-TB primenom testa rezistencije na najmanje izoniazid i rimfapicin kod svih bolesnika koji su, u skladu sa ovom strategijom, poeli leenje u reimu Kategorije IV. Stoga bi svi programi trebalo da imaju mogunosti za ispitivanje osetljivosti na lekove.
25
TABELA 5.1 Ciljne grupe za ispitivanje osetljivosti na lekove

FAKTORI RIZIKA ZA NASTANAK REZISTENTNE TB NAPOMENE
Neuspeno leenje u reimu ponovnog leenja i sluajevi hronine TB Izlaganje poznatom sluaju MDR-TB Neuspeno leenje u Kategoriji I
Sluajevi hronine TB se definiu kao bolesnici koji su jo uvek direktno pozitivni na kraju ponovnog leenja. Ovi bolesnici moda imaju najvii procenat MDR-TB od svih grupa i on esto prelazi 80% (1-2). Veina studija je pokazala da bliski kontakti MDR-TB bolesnika imaju veoma visoke stope MDR-TB. Leenje MDR-TB kontakata je opisano u Poglavlju 14. Neuspeno leeni u Kategoriji I su bolesnici koji su u toku terapije direktno pozitivni u petom mesecu ili kasnije, takoe u toku terapije. Nemaju svi bolesnici koji su neuspeno leeni MDR-TB, a procenat moe da zavisi od brojnih faktora ukljuujui i to da li je rimfapicin bio korien u produnoj fazi i da li je u toku leenja primenjivan DOT. Vie informacija o reimima leenja za bolesnike neuspeno leene u Kategoriji I, navedeno je u ovom Poglavlju, kao i u Pog. 7. Reimi leenja antituberkuloticima u privatnom sektoru mogu bitno da se razlikuju. Od bitnog znaaja je detaljan prikaz korienih lekova. Ukoliko su korieni i izoniazid i rimfampicin, anse za nastanak MDR-TB mogu da budu visoke. Ponekad mogu da se koriste antituberkulotici druge linije, a to je znaajan podatak zbog planiranja reima ponovnog leenja. U mnogim programima je predvieno da se radi kultivacija i test rezistencije kod bolesnika koji ostaju direktno pozitivni u 2. i 3 .mesecu. Ovaj grupa bolesnika je pod visokim rizikom za nastanak MDR-TB, pri emu stope mogu u znatnoj meri da se razlikuju. Dokazi upuuju da veina recidiva i ponovno leenih nakon prekida nemaju MDR-TB. Meutim, neki podaci mogu da ukau na moguu MDR-TB; npr. neredovno uzimanje lekova ili rani nastanak recidiva. Bolesnici koji esto borave u prihvatilitima za beskunike, zatvorenici u mnogim zemljama i zdravstveni radnici na klinikama, laboratorijama i bolnicama mogu da imaju visok procenat MDR-TB. Stope MDR-TB kod novoobolelih u novim regionima sveta mogu da budu dovoljno visoke da opravdaju rutinsko ispitivanje MDR-TB kod svih novoobolelih. Procenat MDR-TB iji je uzrok lo kvalitet lekova nije poznat, ali se smatra znaajnim. Poznato je da lekovi loeg kvaliteta postoje u svim zemljama. Svi antituberkulotici bi trebalo da ispunjavaju SZO standarde u pogledu kvaliteta.
26
Neuspeno leenje antituberkuloticima u privatnom sektoru
Bolesnici koji ostaju direktno pozitivni u 2. i 3. mesecu kratkotrajne hemoterapije
Recidiv ili ponovno leenje nakon prekida bez nedavno neuspenog leenja Izloenost u ustanovama u kojima postoji visoka stopa MDR-TB ili visoka prevalenca MDR-TB Boravak u regijama sa visokom prevalencom MDR-TB Prethodna primena antituberkulotika loeg ili nepoznatog kvaliteta
TABELA 5.1
Ciljne grupe za ispitivanje osetljivosti na lekove (nastavak)

NAPOMENE
FAKTORI RIZIKA ZA NASTANAK REZISTENTNE TB
Leenje prema programima koji ne funkcioniu dobro (posebno noviji i/ili est nedostatak lekova) Komorbiditet povezan sa malapsorpcijom ili dijarejom koja se brzo iri HIV u nekim uslovima
To su obino programi bez DOTS-a ili sa DOTS-om sa loom nabavkom i sistemom distribucije lekova.
Malapsorpcija moe da ima za posledicu nizak nivo leka u serumu i moe da se javi i kod HIV-negativnih ili -pozitivnih bolesnika. U periodu 1999-2002. Global Surveillance nije smatrao da je HIV faktor rizika. Meutim, brojne MDR-TB epidemije potvrene su kod HIV bolesnika i u nekim regionima sveta HIV se smatra faktorom rizika za nastanak MDR-TB (videti Poglavlje 10).
5.5 Informacije o prikupljanju uzoraka radi izvoenja testa rezistencije

Ukoliko je ispitivanje osetljivosti na lekove odabrano kao deo strategije otkrivanja sluajeva, preporuuje se da se uzmu najmanje dva, a po mogustvu tri uzorka sputuma radi kultivacije, a da se test rezistencije radi na uzorku koji produkuje najbolju kulturu. Test rezistencije ne mora rutinski da se radi u duplikatu. Procedure za prikupljanje i postupanje sa uzorcima radi kultivacije i testa rezistencije opisane su u Poglavlju 6, u kome se takoe opisuju razliite tehnike, ogranienja, zahtevi obezbeenja kvaliteta i druga pitanja vezana za kultivaciju i test rezistencije. Prethodno leenim bolesnicima je moda u prolosti raen test rezistencije, ali to vie nema znaaja za soj koji je izolovan u vreme njihovog ukljuivanja u program kontrole tuberkuloze rezistentne na lekove. Programi koji leenje zasnivaju na testu rezistencije (individualna terapija) treba da ponove taj test kod svih bolesnika koji su primali terapiju od vremena uzimanja uzorka za prethodni test rezistencije. Pedijatrijski sluajevi zahtevaju prilagoavanje u dijagnostikim kriterijumima i terapiji. Posebno mlaa deca nisu u stanju da na zahtev daju uzorak sputuma. Ukoliko je to mogue, preduzimaju se mere kao to je nazalna gastrina aspiracija. Programi ne bi trebalo da iskljuuju decu iz leenja samo na osnovu toga to uzorci sputuma nisu dostupni. Direktno i kultura negativna deca sa aktivnom TB, koja su u bliskom kontaktu sa bolesnicima od MDR-TB mogu da se stave na reim leenja u Kategoriji IV (videti Poglavlje 14).
5.6 Otkrivanje sluajeva meu bolesnicima sa mono- i polirezistencijom

Mono- i polirezistentni sojevi su sojevi koji su rezistentni na antituberkulotike, ali ne istovremeno i na izoniazid i na rimfapicin. Veina dijagnostikih strategija koristi programe kontrole rezistentne tuberkuloze i takoe identifikuje, osim sluajeva
27
SLIKA 5.1 PRIMERI STRATEGIJA OTKRIVANJA SLUAJEVA
Primer 1. Zemlja A ima prevalencu MDR-TB 8% novodijagnostikovanih sluajeva bez prethodne istorije leenja antituberkuloticima. Ova zemlja ima laboratorije visokog kvaliteta za ispitivanje rezistencije na antituberkulotike prve linije. U Nacionalnom programu za kontrolu je navedeno da njihov program ima kapacitet i resurse da obavlja test rezistencije za sledee lekove kod svih bolesnika: H,R,E, i S. Bolesnici kod kojih je utvreno da postoji rezistencija ulaze u Kategoriju IV (kako da se planira reim leenja u Kategoriji IV i da li da se i dalje radi test rezistencije opisano je u Poglavljima 7 i 8). Primer 2. Zemlja B ima incidenciju MDR-TB 3% meu novodijagnostikovanim sluajevima i minimalno koristi lekove druge linije za leenje TB. Ova zemlja ima veoma visoku incidenciju TB, sa vie od 350 novoobolelih na 100.000/godinu. Ona ima pristup laboratorijama visokog kvaliteta kvaliteta za ispitivanje rezistencije na lekova prve linije, ali ne i mogunosti da radi test rezistencije kod svakog TB sluaja. U Nacionalnom programu za kontrolu TB navedeno je da se ispita rezistencija na HRES kod svih neuspeno leenih, recidiva i ponovno leenih nakon prekida leenja. Planirani su razliiti reimi leenja u Kategoriji IV za razliite obrasce rezistencije (kako da se planira reim u Kategoriji IV i da li da se i dalje radi test rezistencije opisano je u Poglavljima 7 i 8). Primer 3. Zemlja C u minimalnoj meri koristi lekove za leenje tuberkuloze druge linije. Trenutno ne postoji lokalna laboratorija koja radi test rezistencije. Detaljno istraivanje je pokazalo da neuspeno leeni u Kategoriji I reimom 4HRZE/6HE (kako se piu reimi skraenicama, videti u Poglavlju 7, odeljak 7.6) imaju prevalencu MDR-TB od 11%. Ponovno leeni nakon prekida leenja i recidivi imaju stopu MDR-TB ispod 4%. U ovom istraivanju neuspeno leeni u Kategoriji II (hronini sluajevi) imaju stopu MDR-TB od 78%. Skoro svi bolesnici sa MDR-TB su osetljivi na Km, Cm, Eto, Cs i PAS (vie od 95% za svaki lek). Istraivanje u zemlji C je raeno sa preciznou od 4%. Odlueno je da svi neuspeno leeni iz Kategorije I, recidivi i ponovo leeni nakon prekida potpadaju pod reim leenja Kategorije II. Bolesnici koji ne reaguju dobro na terapiju u Kategoriji II i neuspeno leeni iz Kategorije II stavljaju se na standardni reim leenja u Kategoriji IV bez ispitivanja osetljivosti na lekove (mogunosti kako da se planira reim u Kategoriji IV i da li da se i dalje radi test rezistencije opisane su u Poglavljima 7 i 8). Podaci o praenju, koje je u toku, a koji potiu iz saradnikih laboratorija, bie korieni u proceni da li je gore navedeni protokol adekvatan za neuspeno leene bolesnike u Kategoriji I i Kategoriji II, recidive i ponovo leene nakon prekida. Lokalna laboratorija u kojoj e se raditi test rezistencije bie izgraena u toj zemlji u narednim godinama, a potom e se izvriti i ponovna procena protokola. Primer 4. Zemlja D ima prilino dobar pristup i resurse da vri ispitivanje osetljivosti na lekove. Stope MDR-TB kod novodijagnostikovanih bez istorije prethodnog leenja antituberkuloticima su niske (1,2%). Zemlja D se odluila da radi test rezistencije kod svakog bolesnika koji ostane direktno pozitivan nakon dva meseca leenja. Kada rezultati testa budu gotovi, reimi leenja se koriguju, ukoliko se otkrije da postoji rezistencija.
28
MDR-TB i sluajeve mono- i polirezistencije. Bolesnicima sa mono- i polirezistencijom potrebna je ili modifikacija kratkotrajnih reima hemoterapije ili da budu prebaeni u Kategoriju IV (videti Poglavlje 8).
5.7 Primena testa rezistencije na lekove druge linije kod otkrivanja sluajeva
Nemaju svi programi kontrole rezistentne tuberkuloze mogunosti da rade test rezistencije za antituberkulotske lekove druge linije. Osim toga, kliniki znaaj primene testa rezistencije na lekove druge linije nije dovoljno poznat (videti Poglavlje 6). Stoga, mnogi programi planiraju dijagnostike i terapijske strategije tako da one ne zavise od ispitivanja osetljivosti na lekove druge linije. Ovim programima je zajedniko da e da izvode test rezistencije na antituberkulotske lekove druge linije na sojevima koji su identifikovani kao MDR-TB. Ipak, neki programi rade test rezistencije na lekove druge linije pri poetnoj evaluaciji, ukoliko je sumnja na MDR-TB veoma visoka i ukoliko veina sluajeva u toj regiji pokazuje visoku stopu rezistencije na lekove druge linije. U Poglavljima 6 i 7 bie rei o testu rezistencije na antituberkulotike druge linije i interpretaciji dobijenih rezultata.
Literatura
1. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003(WHO/CDS/TB/2003.313) 2. Ait-Khaled N, Enarson DA. Tuberculosis: a manual for medical students. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/99.272) 3. Heldal E et al. Low Failure rate in standardized retreatment of tuberculosis in Nicaragua: patient category, drug resistance and survival of chronic patients. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5(2):129-136. 4. Saravia JC et al. Re-treatment management strategies when first-line tuberculosis therapy fails. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2005, 9(4):421-429.
29
Laboratorijski aspekti
POGLAVLJE 6

Ovo poglavlje opisuje laboratorijske usluge koje su potrebne za dijagnozu i leenje svih oblika rezistentne TB. Poglavlje sadri dopunske informacije koje se odnose na laboratorijske usluge u kontroli TB, a objavljene su u smernicama SZO (1-3) i IUATLD (4).
6.2 Opte napomene

Optimalno zbrinjavanje TB rezistentne na lekove zahteva usluge i mikobakteriolokih i klinikih laboratorija. Kao minimum, mikobakterioloka referentna laboratorija treba da obezbedi: kultivisanje, identifikaciju vrste kao M. tuberculosis, M. bovis ili oportunistike mikobakterije (NTM - nontuberculous mycobacteria) i ispitivanje osetljivosti na izoniazid i rimfapicin. Usluge klinike laboratorije, ukljuujui osnovne hematoloke, biohemijske, seroloke i analize urina, potrebne su za propisnu evaluaciju i praenje bolesnika (videti Poglavlje 11). Obavezan je sveobuhvatni rutinski sistem unutranje kontrole kvaliteta i spoljanje potvrde kvaliteta. Pored dijagnostikih usluga, laboratorije imaju kljunu ulogu u praenju preovlaujuih trendova i obrazaca rezistencije na lekove (1). Mrea supranacionalnih referentnih TB laboratorija obezbeuje potvrdu kvaliteta putem provere podataka o osetljivosti na lekove. Centralne referentne laboratorije, koje podravaju programe kontrole rezistentne TB, trebalo bi da uspostave zvaninu vezu sa nekom supranacionalnom referentnom TB laboratorijom, ime se obezbeuje kvalitet laboratorijskih usluga i provera rezultata testova rezistencije. Program spoljanje kontrole kvaliteta u saradnji sa supranacionalnom referentnom TB laboratorijom obino obuhvata inicijalnu posetu laboratoriji, tokom koje se izvri procena, testiranje kvaliteta primenom panela kodiranih izolata i dalje periodino retestiranje izolata dobijenih u okviru programa. Ovakav sistem trebalo bi da se ugovori sa supranacionalnom referentnom TB laboratorijom pre uvoenja programa kontrole rezistentne TB. Procena kvaliteta, pored kontakta sa supranacionalnom laboratorijom, ukljuuje i dobre mere kontrole infekcije kao i unutranje metode koje dokazuju validnost rezultata. Ovi aspekti e biti razmatrani u daljem tekstu.
30
6. Laboratorijski aspekti
6.3 Organizacija i razvoj laboratorijske mree

Laboratorijska mrea ima piramidalnu strukturu zasnovanu na velikom broju laboratorija I nivoa, koje su dostupne svim bolesnicima, kako sa suspektnom tako i potvrenom TB, prosenom broju laboratorija II nivoa, koje su locirane u naseljima i zdravstvenim ustanovama srednje veliine i, na vrhu piramide, malom broju (ili ak samo jednoj) laboratorija III nivoa na okrunom, dravnom ili nacionalnom nivou. U Tabeli 6.1 opisane su razliite uloge i odgovornosti ova tri nivoa laboratorija. Ovo poglavlje je primarno usmereno na laboratorije III nivoa; organizacija i funkcionisanje laboratorija I i II nivoa detaljno su opisani u drugim publikacijama (1-4). Svaki program kontrole rezistentne TB u okviru piramidalne strukture laboratorijske mree mora imati brze i pouzdane naine za: sakupljanje i transport uzoraka i kultura, protok informacija od bolesnika i kliniara i dobijanje povratnih informacija iz laboratorije (rezultata). Ni na jednom od ova tri nivoa mikobakteriolokih laboratorija nedostatak finansijskih sredstava ne bi smeo da onemogui bolesnika da koristi laboratorijske dijagnostike usluge. Jasno je da drava ili region mogu da sprovedu kontrolu i prevenciju rezistentne TB samo onda kada se infektivni bolesnici otkrivaju i lee bez odlaganja. Pristupanost besplatne mikroskopije na prisustvo acidorezistentnih bacila (ARB), besplatnog kultivisanja i besplatnog testa rezistencije svakom bolesniku su kljuni elementi politike podrke kontroli TB rezistentne na lekove. Ispitivanje osetljivosti najmanje na izoniazid i rifampicin je potrebno u svakom programu kontrole TB rezistentne na lekove; ispitivanje osetljivosti na streptomicin i etambutol je takoe poeljno, ali je ipak manje znaajno. U poetnoj fazi sprovoenja leenja TB rezistentne na lekove, ispitivanje osetljivosti na lekove druge linije najbolje je prepustiti supranacionalnoj ili drugoj referentnoj TB laboratoriji sa dokazanim mogunostima, strunou i iskustvom. Kada se ispitivanje osetljivosti na lekove prve linije jednom uspostavi na trajno visokom strunom nivou, laboratorije kojima gravitiraju populacija i bolesnici sa znaajnom prethodnom ekspozicijom lekovima druge linije, mogu razmotriti proirenje usluga i na ispitivanje osetljivosti na lekove druge linije (videti odeljak 6.5).
6.4 Mikroskopija, kultivisanje i identifikacija M. tuberculosis u programima kontrole TB rezistentne na lekove

Detaljne informacije o pregledu razmaza sputuma i kultivisanju dostupne su u priruniku SZO pod nazivom Laboratory services in tuberculosis control. Parts I, II and III (2).
6.4.1
Mikroskopija
Mikroskopija ARB ne omoguava razlikovanje osetljivih i rezistentnih sojeva M. tuberculosis kao ni razlikovanje vrsta mikobakterija. Prema tome, kada je u pitanju TB rezistentna na lekove, glavna primena mikroskopije je ograniena na procenu infektivnosti bolesnika; trijau uzoraka u odnosu na razliite metode kultivisanja i
31
TABELA 6.1 Funkcije i odgovornosti laboratorija razliitih nivoa (2)

NIVO 1
Periferne (najee okrune) laboratorije Prijem uzoraka Priprema i bojenje razmaza Mikroskopski pregled preparata obojenih po Ziehl-Neelsen-u i beleenje rezultata Izvetavanje rezultata Voenje laboratorijskog registra ienje i odravanje opreme Nabavka reagenasa i laboratorijskih zaliha Unutranja kontrola kvaliteta
NIVO II
Srednje (najee regionalne) laboratorije Sve funkcije laboratorije I nivoa Fluorescentna mikroskopija (nije obavezno) Digestija i dekontaminacija uzoraka Kultivisanje i identifikacija M. tuberculosis Obuka mikroskopista Podrka i supervizija osoblja koje u laboratorijama perifernog nivoa izvodi mikroskopiju Priprema i distribucija reagenasa za mikroskopiju u perifernim laboratorijama Poboljanje kvaliteta i spoljanja kontrola kvaliteta mikroskopije u perifernim laboratorijama
NIVO III
Centralne (najee nacionalne) laboratorije Sve funkcije laboratorija I i II nivoa Ispitivanje osetljivosti M. tuberculosis izolata Identifikacija ostalih mikobakterija Tehnika kontrola i usluge popravke laboratorijske opreme Priprema aktuelnih laboratorijskih prirunika i njihova distribucija ukljuujui i smernice za dijagnostike metode, odravanje opreme i metode potvrde kvaliteta Bliska saradnja sa centralnim nivoom nacionalnog programa kontrole TB Supervizija srednjih laboratorija koja se odnosi na bakterioloke metode i podrka perifernim laboratorijama (naroito obuka i supervizija) Kontrola kvaliteta mikroskopije i kultivisanja koji se izvode u srednjim laboratorijama Obuka osoblja u laboratorijama srednjeg nivoa Organizacija praenja rezistencije na antituberkulotike Operativno i primenjeno istraivanje vezano za laboratorijsku mreu, koordinisano sa zahtevima i potrebama nacionalnih programa kontrole TB
ispitivanja rezistencije i potvrdu da su mikroorganizmi koji rastu na (ili u) vetakim hranljivim podlogama verovatnije mikobakterije nego kontaminanti. S obzirom na to da mikroskopija razmaza sputuma na prisustvo ARB ne omoguava razlikovanje ivih od mrtvih bacila, ograniena je i upotrebljivost ovog pregleda za praenje obima infektivnosti bolesnika i odgovora na terapiju. Na primer, ak i kada je primenjena odgovarajua terapija, uzorci bolesnika obolelih od MDR-TB mogu ostati pozitivni na mikroskopskom pregledu razmaza sputuma, iako je kul32
tura postala negativna. Ovakav nalaz ukazuje da su u pitanju neivi bacili. Ipak, za bolesnike kod kojih je mikroskopski pregled razmaza sputuma pozitivan, a kultura negativna, preporuuje se oprez; njih bi trebalo smatrati potencijalno infektivnim i proceniti moguu progresiju aktivne bolesti.
6.4.2
Kultivisanje
Kvalitet procedura koje se izvode u laboratoriji je od kljunog znaaja. Kanjenje u transportu uzoraka, preterano agresivna ili nedovoljna dekontaminacija, podloge za kultivisanje loeg kvaliteta ili neodgovarajua temperatura inkubiranja mogu negativno uticati na ishod kultivisanja. Laboratorijske greke, kao to su pogreno obeleavanje ili unakrsna kontaminacija izmeu uzoraka tokom izvoenja procedura koje su praene nastankom aerosola, mogu da dovedu do lano negativnih ili lano pozitivnih rezultata. Imajui ovo u vidu, laboratorijske nalaze uvek treba dovesti u korelaciju sa klinikim stanjem bolesnika i, ako postoji potreba, svaki dijagnostiki test treba ponoviti. Mali porast u kulturi (<10 kolonija) nije u dobroj korelaciji sa klinikom prognozom (5) i trebalo bi ga tumaiti sa oprezom, naroito ako je prijavljen porast malog broja kolonija samo u jednoj kulturi. Meutim, stalno pozitivne kulture ili i samo jednu pozitivnu kulturu, ali uz kliniko pogoranje, treba smatrati znaajnim. Prednosti i mane razliitih tehnika i podloga za kultivisanje navedene su u drugim publikacijama (1-4).
6.4.3
Identifikacija M. tuberculosis
U zemljama u kojima je incidenca TB visoka, najvei broj izolata mikobakterija bie M. tuberculosis. Prevalenca oportunistikih mikobakterija razlikuje se od zemlje do zemlje i moe biti via kod bolesnika inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV). Dok se ne uradi identifikacija, treba uzeti u obzir i mogunost da su izolati mikobakterija koji pokazuju fenotipsku rezistenciju na lekove prve linije mogue izolati oportunistikih mikobakterija, a ne sluajevi TB rezistentne na lekove. Terapija oboljenja izazvanih oportunistikim mikobakterijama je potpuno razliita od terapije TB rezistentne na lekove ili MDR-TB. Laboratorije koje podravaju programe kontrole rezistentne TB bi, kao dijagnostiki minimum, morale da rade niacinski test i test redukcije nitrata (oba testa pozitivna kod M. tuberculosis izolata) ili najmanje dve druge metode koje su u skladu sa meunarodnim preporukama.
6.5 Test ispitivanja osetljivosti na lekove

Identifikacija i leenje bolesnika koji imaju TB rezistentnu na lekove ili su izloeni visokom riziku za nastanak ovog oblika bolesti, mogu biti zasnovani na itavom nizu strategija (videti Poglavlja 5 i 7). In vitro test ispitivanja osetljivosti na lekove ima kljunu ulogu u svim ovim strategijama. iroko prihvaena strategija je da se izbor terapijskog reima zasniva na rezultatima testa osetljivosti na lekove pojedinanih izolata datog bolesnika. U programima koji ne testiraju svaki izolat nekog
33
bolesnika, izbor terapijskog reima moe biti zasnovan na preovlaujuim nivoima rezistencije na lekove u datoj populaciji ili na prethodnoj ekspoziciji lekovima za terapiju TB, na ta ukazuju kliniki podaci o datom sluaju. Meutim, kada je u pitanju ovakva strategija, preporuuje se potvrda MDR-TB primenom testa rezistencije ili bar ispitivanje osetljivosti na izoniazid i rifampicin. Supstance lekova koje se koriste za test ispitivanja osetljivosti ne smeju biti lekovi koji se koriste u terapiji. To moraju biti iste supstance lekova, koje su dostupne kod proizvoaa. Za dijagnozu suspektne MDR-TB porebno je poslati najmanje dva uzorka sputuma u laboratoriju na mikroskopski pregled i kultivisanje. Jedna od ove dve kulture se zatim moe upotrebiti za test rezistencije. Ovakav indirektan metod podrazumeva izvoenje ispitivanja osetljivosti na kulturi koja je izolovana iz obraenog uzorka sputuma. Direktan metod, koji podrazumeva izvoenje testa rezistencije direktno u uzorku sputuma, zahteva sofisticiranu laboratorijsku ekspertizu, pri emu osetljivost i specifinost ovog testa nisu uvek jednako dobri kao kod testa koji se izvodi u ve izolovanoj kulturi. Postoji veliki broj razliitih tehnika za ispitivanje osetljivosti na lekove koje, u osnovi, uporeuju rast mikobakterija sa kontrolom. Za svaki metod postoji nekoliko varijanti. Sledi lista najee korienih tehnika, a to su: metod proporcije, metod apsolutne koncentracije, metod odnosa rezistencije, ispitivanje osetljivosti u tenim (hranljivim) podlogama, detekcija metabolikih promena, metode zasnovane na mikobakteriofagima, molekularne metode.
Nekoliko ciklusa spoljanje kontrole kvaliteta u okviru mree supranacionalnih referentnih TB laboratorija pokazalo je da su tri najee koriene tehnike (metod proporcije, metod apsolutne koncentracije i metod odnosa rezistencije) izrazito pouzdane i reproduktivne, kao i da se dobijeni rezultati ne razlikuju u zavisnosti od upotrebljenog metoda.
6.5.1
Ogranienja ispitivanja osetljivosti na lekove
Tanost testa rezistencije (kada se izvodi pod optimalnim uslovima) razlikuje se meu ispitivanim lekovima: test je najtaniji za rifampicin i izoniazid, a manje taan za streptomicin i etambutol. U poreenju sa testom za lekove prve linije, test rezistencije za lekove druge linije je znatno sloeniji. Ovo delom moe biti objanjeno time da su kritine koncentracije lekova koje definiu rezistenciju na lek vrlo bliske vrednostima minimalnih inhibitornih koncentracija (6). Kliniki znaaj testa rezistencije za lekove druge linije je manje istraivan. Kalibracija metoda testa rezistencije sa reprezentativnim
34
klinikim izolatima je u toku. (Bolja kalibracija e poboljati odreivanje kriterijuma za in vitro testiranje i moe poveati znaaj testa rezistencije kao prediktora klinike efikasnosti lekova druge linije). Potrebno je da kliniari shvate ogranienja testa rezistencije i da, u skladu sa tim, tumae dobijene rezultate. Test osetljivosti na lekove ukazuje na verovatnou da e lek biti efikasan. Vea je verovatnoa da e lekovi za koje test pokae osetljivost biti efikasniji nego lekovi za koje test pokae rezistenciju. Kada se dobiju nepodudarni rezultati, kliniar koji ima iskustvo sa TB rezistentnom na lekove, mora ih tumaiti sa oprezom. U Poglavlju 7, odeljak 7.7.3, opisana je klinika interpretacija testa rezistencije.
6.5.2
Izbor lekova koji se koriste za ispitivanje osetljivosti
Svaka laboratorija III nivoa mora odluiti koje e lekove testirati i kako e ih testirati, u skladu sa strategijom za planiranje terapijskih reima. Pouzdan test rezistencije najmanje za izoniazid i rifampicin je preduslov za programe kontrole rezistentne TB. Neki programi mogu izabrati da se ovi testovi za njihove potrebe izvode u nekoj udaljenoj laboratoriji, sve dok se lokalna laboratorija za to ne osposobi. Test rezistencije za lekove druge linije u takvim programima nije obavezan i uvoenje ovog testa se ne preporuuje dok se ne uspostavi stroga kontrola kvaliteta, ukljuujui i spoljanju kontrolu kvaliteta, koju treba da izvodi jedna od supranacionalnih referentnih TB laboratorija. Na sledeoj listi predloen je redosled lekova na koje se ispituje osetljivost, a po principu prioriteta: rifampicin i izoniazid, etambutol, streptomicin, pirazinamid (ako su dostupni sistemi za test rezistencije na tenim podlogama), kanamicin (ili amikacin) i kapreomicin, fluorohinolon (u principu, fluorohinolon koji se koristi u terapiji), etionamid/protionamid, PAS, cikloserin.
6.5.3
Vreme potrebno za testiranje i izvetavanje
Vreme potrebno za rast i identifikaciju M. tuberculosis na vrstim podlogama je 3-8 nedelja, a na tenim podlogama 1-2 nedelje. Test rezistencije za jedan M. tuberculosis izolat traje jo dodatnih 2-4 nedelje na vrstim odnosno 1 nedelju na tenim podlogama. U cilju postizanja brze identifikacije M. tuberculosis izolata i to ranijeg prepoznavanja TB rezistentne na lekove, laboratorije bi trebalo da odrede standarde za vreme potrebno za izdavanje rezultata, koji se zatim moraju striktno potovati.
6.6 Brzi testovi

Neke od prednosti brzog testiranja su: otkrivanje osoba koje su pod rizikom za MDR-TB, bre prepoznavanje bolesnika koji nisu adekvatno leeni i mogunost brze fizike izolacije bolesnika sa MDR-TB. Kada postoje mogunosti, treba podsticati upotrebu brzih testova za ispitivanje osetljivosti na lekove. Brzi testovi koriste itav niz razliitih tehnika (GLC izvodi proveru nekih brzih testova na terenu).
35
6.7 Kontrola infekcije i bioloka bezbednost rada u laboratoriji

Transmisija TB, ukljuujui i oblike rezistentne na lekove kao to je MDR-TB, dobro je poznat rizik za laboratorijsko osoblje. Dobro odravana i ispravna komora za bezbedan rad I ili II klase je nezamenljiv deo laboratorijske opreme za izvoenje testova kultivisanja i osetljivosti na lekove za sve uzorke koji potiu od bolesnika sa MDR-TB. Treba uvek koristiti maske koje su napravljene tako da osobu koja ih nosi tite od kapljica infektivnog aerosola mikroskopske veliine (1-5 m). Trebalo bi dosledno potovati uputstva za bezbedno rukovanje uzorcima (1): ni najskuplja i najbolja komora za bezbedan rad nee pruiti zatitu od infekcije MDR-TB koja nastaje kao posledica loe tehnike rada u laboratoriji. Odgovarajue odravanje komora je od kljunog znaaja za kontrolu infekcije i bezbednost u radu. Zaposlenima u laboratoriji koji odlue da otkriju svoj HIV pozitivan status, trebalo bi ponuditi bezbednije radne zadatke i trebalo bi uticati na njih da ne rade sa uzorcima bolesnika sa MDR-TB. Trudnice bi, do poroaja, trebalo rasporediti na druga radna mesta. Ista mera se primenjuje i na ene tokom trajanja laktacije. Obuka za izvoenje laboratorijskih procedura i strogo potovanje mera za bezbedan rad trebalo bi da budu praeni i nekim jednostavnim programom nadgledanja, uz redovnu proveru zdravstvenog stanja laboratorijskog osoblja. Rutinska BCG vakcinacija kao nain prevencije MDR-TB laboratorijskog osoblja nije zamena za dobru praksu kontrole infekcije. Primena mera za kontrolu infekcije je detaljno opisana u Poglavlju 15.
6.8 Programi praenja i istraivanja zasnovani na primeni testa rezistencije

Praenje rezistencije izazivaa TB na antituberkulotike je neophodno za dobijanje informacija o razmerama i trendu rezistencije, za izradu smernica za leenje, kao i za praenje efekata preduzetih mera. SZO i partneri ove organizacije podrali su programe praenja TB rezistentne na lekove u mnogim zemljama i omoguili objavljivanje tri globalna izvetaja (7-9) (videti Poglavlje 1, odeljak 1.7). Takoe se podstie praenje testova rezistencije na lekove druge linije, pod uslovom da se izvodi u laboratorijama sa proverenim kvalitetom rada. Sisteme praenja bi trebalo planirati u skladu sa potrebama i mogunostima pojedinih zemalja. Smernice za sistem praenja rezistencije su dostupne kod SZO (1).
6.9 Kontrola i potvrda kvaliteta

U svakoj laboratoriji za dijagnostiku TB bi trebalo razviti sveobuhvatan program kontrole i potvrde kvaliteta, koji obezbeuje tanost, pouzdanost i reproducibilnost dobijenih rezultata. Procedure za kontrolu i potvrdu kvaliteta treba da se izvode redovno, kao sastavni deo laboratorijskog rada. Procedure za kontrolu kvaliteta direktnog mikroskopskog pregleda razmaza sputuma na prisustvo ARB su detaljno opisane u prirunicima SZO: Laboratory services in tuberculosis control. Parts I, II i III (2). U ovom delu bie opisane procedure namenjene za kontrolu i potvrdu kvaliteta kultivisanja i testa rezistencije.
36
Procedure za unutranju kontrolu kvaliteta moraju da se sprovode tokom svakog testa, ime se omoguava potvrda da se dati test radi ispravno. Spoljanja kontrola kvaliteta obuhvata procedure kojima se ispituje da li su rezultati testa tani, a izvodi ih neka spoljna organizacija. Potvrda kvaliteta je kontrola celog procesa testiranja, pokriva sve faze od uzimanja sputuma do izvetavanja rezultata. Za svaku laboratorijsku proceduru trebalo bi da bude dostupan prirunik standardnih operativnih procedura. Standardne operativne procedure bi trebalo da sadre precizan opis naina izvoenja date procedure u odreenoj laboratoriji i trebalo bi da obuhvate sve, pa i najmanje modifikacije u kojima taj postupak odstupa od standardnog protokola. Ovaj prirunik bi takoe trebalo da sadri i protokol za redovno odravanje, proveru i popravku opreme.
Literatura
1. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB2003.320; WHO/CDS/CSR/ RMD/2003.3). 2. Laboratory services in tuberculosis control. Parts I, II and III. Geneva, World Health Organization, 1998 (WHO/TB/98.258). 3. Laszlo A et al. Quality Q assurance programme for drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis in the WHO/IUATLD Supranational Laboratory Network: first round of proficiency testing. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 1997, 1(3): 231-238. 4. The public health service national tuberculosis reference laboratory and the national laboratory network: minimum requirements, roles, and operation in lowincome countries. Paris, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 1998. 5. Gascoyne-Binzi DM et al. Rapid identification of laboratory contamination with Mycobacterium tuberculosis using variable number tandem repeat analysis. Journal of Clinical Microbiology, 2001, 39(1): 69-74. 6. Kim SJ. Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and reliability of results. European Respiratory Journal, 2005, 25: 564-569. 7. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Third global report. The WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance, 1999-2002. Geneva, World Health Organization, 2004 (WHO/HTM/TB/2004.343). 8. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. First global report. The WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance, 1994-1997. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO/TB/97.229). 9. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Second global report. The WHO/ IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance, 19972000. Geneva, World Health Organization, 2000 (WHO/CDS/TB/2000.278).
37
Strategije leenja MDR-TB
POGLAVLJE 7

Svaki bolesnik koji boluje od hronine tuberkuloze, ili tuberkuloze rezistentne na lekove koja se lei lekovima druge linije, prema SZO spada u dijagnostiku Kategoriju IV i zahteva specijalne reime leenja (u ovim smernicama nazvanim Reimi IV kategorije). Ovo poglavlje daje mogue strategije, ukljuujui standardizovani, empirijski i individualni pristup leenju MDR-TB. Za opis lekova, njihove doze i obeleavanje reima leenja koji se koriste u ovim smernicama (videti Priloge 1, 2 i 5).
7.2 Neophodne procene pre izrade strategije leenja

Idealno bi bilo da se programi i strategije leenja planiraju nakon obavljene procene podataka o rezistenciji na lekove kao i o dostupnosti i korienju antituberkulotika u zemlji. Programi iji je cilj uvoenje strategija leenja rezistentne tuberkuloze, moraju uzeti u obzir prevalencu rezistencije kod novoobolelih, kao i kod razliitih grupa ponovo leenih (neuspeno leeni, recidivi, leenje nakon prekida i drugi). Neophodno je odrediti koji su korieni lekovi druge linije i kolika je uestalost njihove upotrebe u regiji koju pokriva program kontrole rezistentne TB. Neki lekovi druge linije korieni su samo retko i verovatno je da bi bili efikasni u reimima leenja rezistentne tuberkuloze, dok su drugi korieni ee i stoga su verovatno neefikasni kod bolesnika sa rezistentnim sojevima.
7.3 Razliiti programi strategija leenja

Programi daju razliite mogunosti strategija leenja. U tekstu su date definicije termina koji se esto koriste u opisivanju strategija leenja: Standardizovano leenje. Reimi su planirani na osnovu rezultata reprezentativnih DRS podataka za pojedine kategorije leenja. Ukoliko je mogue, suspektna MDR-TB treba uvek da bude potvrena rezultatima testa rezistencije. Svi bolesnici u odreenoj grupi ili kategoriji lee se istim reimom (videti odeljak 7.7.2 radi detaljnijeg objanjenja). Empirijsko leenje. Svaki reim je individualno planiran na osnovu prethodne terapije antituberkuloticima i uz pomo podataka reprezentativnih podataka o rezistenciji. Obino se empirijsko leenje prilagoava svakom bolesniku kada
38
7. Strategije leenja MDR-TB
rezultati rezistencije na lekove postanu dostupni (videti odeljak 7.7.3 radi detaljnijeg objanjenja). Individualno leenje. Svaki reim se izrauje na osnovu prethodne antituberkulotske terapije i individualnih testova rezistencije na lekove (videti odeljak 7.7.3 radi detaljnijeg objanjenja). Ove smernice preporuuju strategije leenja koje su prikazane u shemi 7.1.
Shema 7.1 PREPORUENE STRATEGIJE LEENJA MDR-TB Standardizovano leenje Za izradu reima se koriste reprezentativni podaci dobijeni praenjem rezistencije na lekove u dobro definisanoj populaciji bolesnika. Svi bolesnici u grupi ili kategoriji lee se istim reimom. Inicijalno, svi bolesnici odreene grupe dobijaju isti reim na osnovu rezultata ispitivanja rezistencije u reprezentativnoj populaciji. Reim se prilagoava kada rezultati testa rezistencije postanu dostupni (obino se test rezistencije radi na ogranienom broju lekova). Svaki reim se individualno izrauje na osnovu istorije bolesti obolelog, i kasnije prilagoava rezultatima testa rezistencije kada oni postanu dostupni (obino se test rezistencije radi kako na lekove prve, tako i na lekove druge linije)
Standardizovano leenje a potom individualno leenje
Empirijsko leenje a potom individualno leenje
7.4 Odabiranje strategija leenja

Strategije leenja koje ukljuuju standardizovane reime Kategorije IV imaju odreene prednosti. Standardizovani reimi se zasnivaju na reprezentativnim studijama praenja rezistencije na lekove grupa ili kategorija bolesnika. Ako testovi rezistencije u dravi ne mogu da se sprovode, supranacionalna laboratorija referentna za tuberkulozu moe da ih uradi u cilju odreivanja reprezentativnih modela. Standardizovani reimi omoguuju leenje veeg broja bolesnika, u isto vreme obezbeujui komparabilnost stopa izleenja sa onima koje su postignute individualnim reimom. Ostale prednosti ukljuuju: jednostavniju implementaciju jednostavnije trebovanje lekova laku obuku manju verovatnou pogrenog leenja manju zavisnost od tehniki visokoopremljenih laboratorija
39
Za individualne strategije leenja neophodni su laboratorijski kapaciteti koji su u mogunosti da izvode testove rezistencije na lekove druge linije. Jedna prednost individualnih terapijskih reima je da se njihovom primenom spreava da bolesnik uzima toksine i skupe lekove na koje je njegov soj rezistentan. Individualni reimi su pogodni za regije gde postoji visoka stopa rezistencije na antituberkulotike druge linije i gde bi bilo teko odrediti standardizovani tretman koji bi bio odgovarajui za sve obolele. Kao to je napred navedeno, esto e se primenjivati strategija koja koristi kombinaciju standardizovanog i individualnog leenja. Na primer, u programu se moe odabrati da se radi test rezistencije samo na H,R,E i S, a da se svakom bolesniku kome se dokae rezistencija na ove lekove ukljue standardizovani reimi koji se baziraju na studijama praenja rezistencije. U tom sluaju, program koristi individualne testove rezistencije, a nakon toga primenjuje odreene standardizovane reime. Ovo je najee koriena strategija u oblastima gde lekovi druge linije nisu u irokoj upotrebi.
7.5 Klase antituberkulotskih lekova

Klase antituberkulotika se tradicionalno dele na lekove prve i druge linije, pri emu su izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol i streptomicin lekovi prve linije. Ove smernice esto koriste ovu klasifikaciju ali isto tako koriste i sistem grupisanja koji se bazira na efikasnosti, iskustvu u upotrebi i klasi lekova. O tim grupama e biti rei u ovom poglavlju i one su veoma korisne za izradu terapijskih reima. Razliite grupe su prikazane na Tabeli 7.1. Vie informacija o pojedinanim lekovima ete nai u Prilozima 1, 2 i 5.
TABELA 7.1 Alternativne metode u grupisanju antituberkulotskih lekova
GRUPISANJE Grupa 1 Oralni antituberkulotici prve linije Grupa 2 Injekcioni antituberkulotici Grupa 3 Fluorohinoloni Grupa 4 Oralni bakteriostatski antituberkulotici druge linije Grupa 5 Lekovi nedovoljno ispitane efikasnosti (SZO ih ne preporuuje za rutinsku upotrebu kod MDR-TB)
a
LEKOVI (SKRAENICE) Izoniazid (H); Rifampicin (R); Etambutol (E); Pirazinamid (Z); Streptomicin (S); Kanamicin (Km); Amikacin (Am); Kapreomicin (Cm); Viomicin (Vi) Ciprofloksacin (Cfx); Ofloksacin (Ofx); Levofloksacin (Lfx); Moksifloksacin (Mfx);a Gatifloksacin (Gfx);a Etionamid (Eto); Protionamid (Pto); Cikloserin (Cs); Terizidon (Trd);a Para-aminosalicilna kiselina (PAS); Tioacetazon (Th)b Klofazimin (Cfz); Amoksicilin/Klavulanat (Amx/Clv); Klaritromicin (Clr); Linezolid (Lzd)
dugotrajna bezbednost i efikasnost u leenju MDR-TB jo nije u potpunosti potvrena i zbog toga se jo ne preporuuje upotreba ovih lekova u leenju MDR-TB. b Tioacetazon se moe koristiti kod bolesnika za koje je potvreno da su HIV negativni i ne treba ga koristiti uz druge lekove Grupe 4. 40
7.6 Standardne ifre za antituberkulotske reime

Postoje standardne ifre za antituberkulotske reime i svaki lek ima svoju skraenicu (prikazano na listi skraenica, Tabela 7.1 i Prilog 5). Reim za leenje MDR-TB se sastoji iz dve faze: prva faza je period tokom koga se koristi injekcioni lek, a druga faza je period nakon njegovog iskljuivanja iz terapije. Broj koji stoji ispred svake faze pokazuje duinu trajanja faze u mesecima i predstavlja minimalno trajanje ove faze leenja. Broj koji je u supskriptu naveden iza slova predstavlja broj doza tog leka nedeljno. Ako broj u subskriptu nije naveden, lekovi se daju svakog dana (ili est puta nedeljno). Alternativni lek(ovi) se upisuju kao slovo (slova) u zagradi. Lekovi iz vie grupe se piu prvi, a nakon njih redom lekovi manje potentnosti. Primer je prikazan na Slici 7.1.
SLIKA 7.1
Primer standardne ifre lekova koja opisuje reim 6Z-Km(Cm)-Ofx-Eto-Cs/12Z-Ofx-Eto-Cs Inicijalna faza sadri pet lekova i traje najmanje 6 meseci, ili 6 meseci nakon konverzije, zavisno od protokola zemlje koja je u pitanju. U ovom primeru, faza bez injekcionih preparata se nastavlja oralnim lekovima jo najmanje 12 meseci, da bi ukupno leenje trajalo najmanje 18 meseci. Injekcioni preparat je kanamicin (Km) ali data je i mogunost korienja kapreomicina (Cm). U nekim sluajevima se pie samo inicijalna terapija, uz pretpostavku da e se reim prilagoditi testovima rezistencije ili e injekcioni preparat biti prekinut a u skladu sa postojeim protokolima programa. Ovakva vrsta oznaavanja se koristi bez koeficijenta, npr. Z-Km-Ofx-Eto-Cs
7.7 Izrada reima

U izradi reima leenja moraju biti ukljueni sledei osnovni principi: Reimi moraju da se baziraju na anamnestikim podacima o prethodnom korienju lekova. Lekovi i reimi koji se najee koriste u zemlji i prevalenca rezistencije na lekove prve i druge linije moraju se uzeti u obzir pri planiranju reima. Reimi moraju da sadre najmanje 4 leka ija efikasnost je izvesna, ili skoro izvesna. I kada ne postoje jasni dokazi o efikasnosti leka, lek se moe ukljuiti u reim, ali na tom leku se ne moe bazirati uspenost reima. esto se mora poeti sa vie od etiri leka ukoliko je rezistencija nepoznata, efikasnost jednog ili vie lekova diskutabilna ili ako se radi o ekstenzivnoj, bilateralnoj plunoj tuberkulozi. Lekovi se daju najmanje est dana u nedelji. Uvek kada je to mogue, pirazinamid, etambutol i fluorohinoloni treba da se daju jednom dnevno, poto su serumski nivoi leka koji se postiu pri jednokratnom davanju efikasniji. Jednokratno doziranje se preporuuje i za ostale lekove druge linije, zavisno od individualne tolerancije. Etionamid / protionamid, cikloserin i PAS se ipak tradicionalno daju u podeljenim dozama.
41
Doza leka se odreuje na osnovu telesne teine. Predloena shema doziranja zasnovana na telesnoj teini data je u Prilogu 2. Injekcioni preparat (aminoglikozid ili kapreomicin) se daje najmanje 6 meseci (videti Odeljak 7.6.). Leenje treba da traje najmanje 18 meseci posle konverzije sputuma (videti Odeljak 7.8). Svaka doza se daje kao DOT tokom celog leenja. Karton leenja se obeleava za svaku opserviranu dozu. Ispitivanje osetljivosti na lekove treba da se koristi kao vodi u odreivanju terapije, uvek kada je dostupno i kada ga izvodi pouzdana laboratorija. Mora se naglasiti da kompletna procena osetljivosti nekih lekova prve linije i veine lekova druge linije u smislu njihove pouzdanosti i klinike vrednosti nije jasno odreena. Testovi osetljivosti ne mogu da predvide efikasnost odnosno neefikasnost leka sa potpunom sigurnou (1). Bez obzira na to, reimi treba da sadre bar etiri leka za koje postoji velika verovatnoa da je bacil na njih osetljiv, na osnovu testa rezistencije ili prethodne istorije bolesti obolelog. Ukoliko je procenjeno da je efikasan, pirazinamid treba da se koristi u toku kompletnog trajanja leenja. Mnogi bolesnici sa MDR-TB pate od hronine plune inflamacije, koja teorijski predstavlja kiselu sredinu u kojoj je pirazinamid aktivan. Rana detekcija MDR-TB i brzo zapoinjanje leenja su znaajni faktori koji doprinose uspenom ishodu.
7.7.1
Izbor lekova za leenje MDR-TB
Antituberkulotski lekovi se mogu podeliti u pet grupa, kao to je prikazano na Tabeli 7.1. Redosled ovih pet grupa se zasniva na njihovoj jaini, efikasnosti, iskustvu u njihovom korienju i klasi kojoj pripadaju. Grupa 1 Oralni antituberkulotici prve linije. Lekovi grupe 1 su najefikasniji i najbolje se podnose. Oni treba da se koriste samo kod onih bolesnika kod kojih postoji laboratorijska ili anamnestika potvrda njihove efikasnosti. Bolesnici iji su sojevi rezistentni na niske koncentracije izoniazida, ali su osetljivi na visoke koncentracije ovog leka, mogu imati koristi od visokih doza leka. Ipak, poto korist moe biti mala, izoniazid u ovakvim situacijama ne treba uvrstiti u etiri kljuna leka. Novije rifamicine treba smatrati neefikasnim ukoliko ispitivanje senzitivnosti pokae rezistenciju na rifampicin. Grupa 2 Injekcioni antituberkulotski lekovi. Injekcioni lekovi grupe 2 treba da se daju svim bolesnicima kod kojih je senzitivnost potvrena ili verovatna, a redosledom koji se bazira na efikasnosti, sporednim efektima i ceni. Ako je soj osetljiv, streptomicin je najei lek izbora. Kanamicin ili amikacin predstavljaju
42
najloginiji drugi lek izbora zbog njihove niske cene i dobrog iskustva u njihovoj primeni. Amikacin i kanamicin su veoma slini i imaju blizu 100% ukrtene rezistencije. Ako je izolat rezistentan i na streptomicin i na kanamicin, treba koristiti kapreomicin. Viomicin je veoma slian kapreomicinu, a ova dva leka takoe imaju visok procenat ukrtene rezistencije. Grupa 3 Fluorohinoloni. Lekovi grupe 3 treba da se koriste ukoliko je soj osetljiv na njih. Trenutno najpotentniji fluorohinoloni koji su nam na raspolaganju, poevi od najaktivnijeg u in vitro i studijama na ivotinjama, pa ka manje aktivnim su: moksifloksacin = gatifloksacin > levofloksacin > ofloksacin = ciprofloksacin (2-3). Ipak, bezbednost kod dugotrajne primene novijih generacija fluorohinolona jo uvek nije u potpunosti ispitana. Grupa 4 Oralni bakteriostatski antituberkulotski lekovi druge linije. Lekovi grupe 4 se dodaju na osnovu procenjene osetljivosti, anamnestikih podataka, efikasnosti, moguih neeljenih efekata i cene. Ako je potreban samo jedan lek iz ove grupe, etionamid/protionamid se najee dodaje zbog svoje dokazane efikasnosti i niske cene. Ako cena nije prepreka, PAS se moe dati prvi zbog dobre gastrointestinalne tolerancije. Ako su potrebna dva leka, najee se koristi cikloserin u kombinaciji sa etionamidom/protionamidom ili PAS-om. Poto kombinacija etionamida/protionamida i PAS-a esto daje neeljene gastrointestinalne smetnje, ova dva leka se najee koriste zajedno samo kada se moraju dati tri leka iz grupe 4. Treba zapoeti sa niskim dozama etionamida/protionamida (250 mg) tokom nekoliko dana a zatim postepeno svakih 3-5 dana poveavati do pune doze. Terizidon sadri dva molekula cikloserina i moe se koristiti umesto njega poto im je efikasnost slina, iako ne postoje direktne studije koje ih porede. Upotreba tiocetazona je ograniena zbog pojave ospe koja se ee javlja kod HIV pozitivnih osoba i moe dovesti do StevensJohnsonovog sindroma i smrti. Osim toga, tiocetazon ima ukrtenu rezistenciju sa tioamidima (etionamid i protionamid) i smatra se relativno slabim antituberkulotikom. Grupa 5. SZO ne preporuuje lekove iz grupe 5 za rutinsku upotrebu u leenju MDR-TB poto njihov doprinos efikasnosti leenja nije jasan. Oni se ipak mogu koristiti u sluajevima kada je nemogue odrediti odgovarajue reime sa lekovima iz grupa 1-4.
7.7.2
Standardizovani reimi leenja
Standardizovan empirijski reim treba sainiti posebno za svaku grupu korienjem reprezentativnih podataka iz studije osetljivosti za svaku kategoriju leenja. Kod nekih grupa, kao npr. recidivi ili leenje nakon prekida esto se, bez ikakve opasnosti, moe koristiti standardizovani reim Kategorije II (2HRZES/1HRZE/ 5HRE), dok e kod drugih grupa biti potrebni standardizovani reimi sa lekovima
43
druge linije. Podaci dobijeni ispitivanjima u svakoj grupi pomau da se odredi stopa MDR-TB i rezistencije na druge antituberkulotske lekove kao to su etambutol, streptomicin i pirazinamid. U ovim grupama takoe se preporuuje procena prevalence rezistencije na neke antituberkulotike druge linije (kanamicin, kapreomicin, fluorohinoloni), to je od pomoi u izradi reima, naroito u regijama u kojima je rairena upotreba antituberkulotika druge linije. Izriito se preporuuje da MDR-TB bude potvrena kod svih bolesnika koji se svrstavaju u standardizovani reim leenja po Kategoriji IV. U suprotnom, pogrena klasifikacija e dovesti do toga da emo liiti izoniazida i rifampicina bolesnike koji bi od njih imali koristi, ili emo nepotrebno bolesnike izloiti potencijalno toksinim lekovima prve i druge linije koji im nisu potrebni. U standardizovanim reimima koji bi verovatno izleili veinu bolesnika sa etiri efikasna leka, esto je neophodno koristiti pet ili est lekova u cilju pokrivanja svih moguih shema rezistencije. U veini sluajeva, jedan injekcioni preparat i fluorohinolon ine osnovu reima (videti primere na Slici 7.2).
7.7.3
Individualni reimi leenja bazirani na ispitivanju osetljivosti na lekove
Izrada individualnih reima se razlikuje od izrade standardizovanih reima leenja po tome to se za prve koriste testovi rezistencije infektivnog soja samog bolesnika kao izvor podataka, uz podatke o prethodnom leenju i prevalenci rezistencije u zajednici. Metod izrade individualnih reima je objanjen u Tabeli 7.2. Pomenuti metod se zasniva na postojanju rezultata testa rezistencije na lekove prve linije. Ako nisu poznati rezultati testa rezistencije na sve lekove prve linije, u izboru lekova se moemo rukovoditi podacima o prevalenci rezistencije dobijenim na osnovu ispitivanja uzorka, pri emu je ukljuivanje strunjaka u sprovoenje takvog ispitivanja neophodno. Empirijski reimi se obino koriste u odreenim grupama bolesnika dok su testovi rezistencije u toku. Oni mogu biti standardizovani (npr. svi bolesnici iz jedne grupe su na istom reimu do dobijanja rezultata testova rezistencije) ili individualni za svakog bolesnika i odreeni na osnovu prethodnog leenja bolesnika ili njegovog kontakta. Empirijski reimi se preporuuju zbog toga to je za dobijanje rezultata testova rezistencije potrebno nekoliko meseci. Bolesniku se uvode lekovi po empirijskom reimu do dobijanja rezultata testova rezistencije da bi se izbeglo kliniko pogoranje i spreilo prenoenje bolesti na lica iz kontakta. Postoji i nekoliko izuzetaka. Praktinije je saekati rezultate testova rezistencije u sluaju da laboratorija koristi brze metode za koje je potrebno 1 do 2 nedelje. Isto tako, kod bolesnika sa hroninom tuberkulozom, koji je do sada vie puta leen lekovima druge linije, svrsishodnije bi bilo saekati rezultate testa rezistencije, pod uslovom da je stanje obolelog stabilno i da su primenjene odgovarajue mere kontrole infekcije.
44
SLIKA 7.2 PRIMERI IZRADE STANDARDIZOVANIH REIMA
Primer 1. Podaci dobijeni ispitivanjem 93 bolesnika sa recidivom tuberkuloze u odreenom podruju su pokazali da njih 11% imaju MDR-TB. Od ovih MDR-TB sluajeva, 45% je rezistentno na etambutol (E), a 29% na streptomicin (S). Osetljivost na druge lekove nije poznata; ipak, poznato je da se lekovi druge linije praktino ne koriste u toj oblasti. Koja strategija ponovnog leenja se preporuuje u ovoj grupi bolesnika sa recidivom? Odgovor: Imajui u vidu relativno nisku stopu MDR-TB u ovoj grupi, planirana je sledea strategija. Kod svih bolesnika sa recidivom e biti zapoeto leenje reimom po Kategoriji II po preporuci SZO (HRZES). Test rezistencije na izoniazid (H) i rifampicin (R) bie uraen na poetku leenja da bi se identifikovalo 11% bolesnika sa MDR-TB, kojima nee odgovarati primenjena Kategorija II leenja. Oni kod kojih se utvrdi MDR-TB e biti prebaeni na standardizovani reim 8Z-Km-Ofx-Pto-Cs/12Ofx-Pto-Cs. Predloeni reim sadri etiri nova leka koji se retko koriste u toj oblasti, a takoe je i relativno skup. Planirano je malo istraivanje u cilju ispitivanja osetljivosti da bi se utvrdila prevalenca rezistencije na primenjenih pet lekova kod 30 bolesnika, kod kojih je naena MDR-TB. Ako ovo istraivanje pokae visoku rezistenciju na neki od predloenih lekova, razmatra se ponovno planiranje reima. (Napomena: reim predloen u ovom odgovoru je samo jedan primer reima koji se smatra odgovarajuim; i drugi reimi koji se baziraju na principima datim u ovom poglavlju mogu da budu isto tako adekvatni). Primer 2. Ispitivanje osetljivosti na lekove trenutno nije mogue u dravi X, ali podaci istraivanja supranacionalne referentne TB laboratorije koje je sprovedeno na 82 bolesnika kod kojih reim Kategorije II nije bio uspean, pokazuju rezistenciju na svaki od 11 navedenih lekova: H(93%), R(90%), E(56%), Z(38%), S(69%), Km(11%), Cm(8%), Ofx(3%), Eto(18%), Cs(1%) i PAS(3%). Koje su neke od moguih strategija koje koriste standardizovani reimi? Odgovor: S obzirom na visoke stope MDR-TB u ovoj grupi, mogue je sve neuspeno leene reimom Kategorije II ukljuiti u standardizovani reim sa lekovima druge linije bez prethodne potvrde MDRTB. Ovako treba postupati samo dok lokalni laboratorijski kapaciteti ne ponu da funkcioniu; odmah nakon toga test rezistencije treba raditi na poetku leenja reimom sa lekovima druge linije i terapiju podesiti ukoliko se ustanovi da nije u pitanju MDR-TB (to e se desiti kod oko 10% bolesnika). Odgovarajui standardizovani reimi ukljuuju: Km-Ofx-Eto-Cs-PAS e obezbediti da 93% bolesnika prima etiri ili vie efikasnih lekova, a da nijedan bolesnik ne prima dva efikasna leka ili manje. Z-Km-Ofx-Eto-Cs e obezbediti da 81% bolesnika bude na reimu sa etiri ili vie efikasnih lekova, a 2,3% na dva efikasna leka ili manje. Cm-Ofx-Cs-PAS e obezbediti da 84% bolesnika bude na reimu sa etiri ili vie efikasnih lekova, a da ni jedan bolesnik ne prima dva efikasna leka ili manje. Obratite panju na to da je procenat efikasnih lekova u ovom primeru izveden na osnovu ispitivanja senzitivnosti lekova te izraunat na osnovu ovde izloenih podataka (neophodni su kompletni podaci o testovima rezistencije za svih 82 bolesnika). Osim tri napred navedena reima, postoje i drugi mogui reimi. Svaki reim mora da se razmotri u kontekstu mogue podrke koju prua program. Ukoliko bolesnik ne dobije izuzetnu podrku, kombinacija Eto i PAS u standardizovanom reimu moe prouzrokovati visoke stope prekida leenja, ponitavajui dobrobit prve opcije. Trea opcija ukljuuje tri najskuplja antituberkulotika (Cm, PAS i Cs) inei je skupim reimom, iako koristi najmanju koliinu lekova i moe imati najmanje neeljenih efekata. Nedostatak drugog navedenog reima je to ostavlja oko 2% bolesnika sa samo dva efikasna leka, ali je ovaj reim manje toksian i jevtiniji nego ostala dva.
45
TABELA 7.2
SHEMA REZISTENCIJE NA LEKOVE
Individualni reimi leenja zasnovani na ispitivanju osetljivosti na lekove prve linije

PREDLOENI REIM (SVAKODNEVNI, AKO NIJE DRUGAIJE ODREENO) NAPOMENE
H-R
Z-E-injekcioni preparatfluorohinolon (jedan ili dva leka iz Grupe 4)
Jedan lek iz Grupe 4 je dovoljan ako je senzitivnost na E i Z potvrena. Dva leka iz Grupe 4 treba da se koriste ukoliko je oboljenje jako proireno, ili ako su rezultati testa rezistencije diskutabilni (npr. dokaz o senzitivnosti na E i S i pored postojanja podataka da su ova dva leka koriena u prethodnom neuspenom leenju bolesnika). Koristiti samo lekove prve linije na koje je soj obolelog osetljiv. Koristiti alternativne injekcione preparate ako je prisutna rezistencija na S. Vie od dva leka iz Grupe 4 treba koristiti ako je bolest jako proirena ili ako postoji ili se sumnja na rezistenciju na E i Z. Treba razmotriti ukljuivanje lekova Grupe 5 , ako ne moe da se izradi odgovarajui reim sa etiri leka, zasnovan na testu rezistencije.
H-R (S) i E ili Z
Z ili E-injekcioni preparatfluorohinolon (+dva ili vie lekova iz Grupe 4)
H = izoniazid; R = rifampicin; E = etambutol; Z = pirazinamid; S = streptomicin
Potrebno je uloiti napor da se dopune podaci vezani za prethodnu istoriju bolesti obolelog objektivnim podacima dobijenim od zdravstvenih radnika koji su uestvovali u njegovom leenju. Detaljni kliniki podaci mogu pomoi da se utvrdi koji su lekovi verovatno neefikasni. Verovatnoa steene rezistencije raste sa duinom prethodnog uzimanja leka. Tanije, podatak o klinikom ili bakteriolokom neuspehu leenja (direktna ili kulturelna pozitivnost), tokom perioda pravilne primene lekova, sa velikom verovatnoom ukazuje na rezistenciju. Ako bolesnik koristi lek due od mesec dana sa stalno prisutnom pozitivnou sputuma, soj treba smatrati verovatno rezistentnim na taj lek, ak i ako test rezistencije pokae da je senzitivan. Rezistencija u nekim sluajevima moe da se razvije i za manje od mesec dana (4). Rezultati testa rezistencije pre treba da dopune nego da ponite podatke iz drugih izvora o verovatnoj efikasnosti odreenog leka. Ako podaci o prethodnom korienju nekog leka ukazuju na mogunost da je lek verovatno neefikasan kao posledica rezistencije, na taj lek se ne bi trebalo oslanjati kao na jedan od kljuna etiri leka u reimu, ak i ako je soj in vitro osetljiv na njega. Ako je, pak, soj rezistentan na neki lek in vitro, ali ga bolesnik nikad nije koristio, a rezistencija na njega je veoma retka u toj regiji, moe da se radi o laboratorijskoj greci ili o ogranienoj specifinosti testova ispitivanja osetljivosti na neki lek druge linije.
46
Druga znaajna prepreka je vreme potrebno za dobijanje testova rezistencije. Bolesnik moe mesecima uzimati lekove po standardizovanom ili empirijskom reimu do momenta dobijanja rezultata testova rezistencije. Mora se uzeti u obzir mogunost nastanka steene rezistencije na novi lek tokom tog perioda. Ukoliko postoji velika verovatnoa razvoja steene rezistencije na neki lek nakon to je uzet uzorak sputuma, na taj lek se ne treba oslanjati kao na jedan od etiri kljuna leka u reimu. Neke laboratorije mogu da izveste da postoji nizak ili srednji nivo rezistencije na odreeni lek. Postoji malo klinikih dokaza koji bi ili u prilog ovakvom nainu obeleavanja, naroito ako je bolesnik prethodno primao taj lek kao deo DOT-a. Slika 7.3 daje tri primera izrade poetnih individualnih reima.
7.8 Primena injekcionih preparata (intenzivna faza)

Predloeno trajanje primene injekcionih preparata, ili intenzivna faza leenja, odreuje se na osnovu direktne i kulturelne konverzije. Predloeno trajanje ove faze leenja je najmanje 6 meseci, a najmanje 4 meseca nakon to bolesnik prvi put postane i ostane direktno ili kulturom negativan. Individualni pristup leenju, koji uzima u obzir rezultate kultura sputuma, direktnu mikroskopiju, radiograme plua i bolesnikov kliniki status, moe takoe biti od pomoi u donoenju odluke da li da se nastavi sa injekcionim preparatom due od preporuenog perioda. Ovo se naroito odnosi na bolesnike kod kojih su rezultati rezistencije nepoznati, efikasnost lekova neizvesna ili kod kojih je prisutna ekstenzivna ili bilateralna pluna bolest. Intermitentna terapija sa injekcionim preparatom (tri puta nedeljno nakon inicijalnog perioda 2-3 meseca svakodnevne terapije) takoe se moe razmotriti kod onih bolesnika kod kojih se injekcioni preparat koristi due od preporuenog vremenskog perioda i kada rizik od toksinih efekata leka raste. Ako je bolesnik bio na empirijskom reimu koji ukljuuje 5 ili 6 lekova, treba razmotriti iskljuivanje iz terapije i drugih lekova osim injekcionih, onog momenta kada rezultati testa rezistencije pokau da bolesnik moe da nastavi leenje sa najmanje tri najpotentnija leka.
7.9 Trajanje leenja

Preporuena duina leenja zavisi od vremena postizanja konverzije mikroskopije i kulture. Predlae se da bi terapija trebalo da traje najmanje 18 meseci posle kulturelne konverzije. Produenje leenja na 24 meseca moe biti indikovano kod bolesnika koji su definisani kao hronini sluajevi (5) sa ekstenzivnim oteenjima plua.
7.10 Vanpluna MDR-TB i njeno leenje

Strategije leenja su iste za bolesnike sa plunom i sa vanplunom MDR-TB. Ukoliko bolesnik ima simptome koji ukazuju na zahvaenost centralnog nervnog sistema i inficiran je sa MDR-TB, u reimu moraju biti lekovi koji imaju odgovarajuu penetraciju u centralni nervni sistem (6-7). Rifampicin, izoniazid, pirazinamid,
47
SLIKA 7.3 PRIMERI IZRADE INICIJALNIH INDIVIDUALNIH REIMA
Primer 1. Bolesnik koji je neuspeno leen u Kategorijama I i II. Serija rezultata testa rezistencije je pokazala da je tuberkulozna infekcija kod bolesnika rezistentna na H-R-S, a osetljiva na sve druge lekove ukljuujui i E-Km-Cm-Ofx-Eto-Cs-PAS; rezistencija na Z je nepoznata. Bolesnik je primao HRE tokom tri meseca do dobijanja rezultata testa rezistencije. Koji se individualni reim predlae? Odgovor: Poto je bolesnik leen sa dve kure koje su sadravale E i Z a faktiki bio na monoterapiji sa E tokom najmanje tri meseca, efikasnost ovih lekova se mora dovesti u pitanje bez obira na rezultate testa rezistencije. Ovi lekovi mogu biti ukljueni u reim, ali se oni ne mogu uvrstiti u kljuna etiri leka reima. Izbor injekcionog preparata zavisi od prevalence rezistencije u zajednici, ali poto ovaj bolesnik nikada nije primao Km, ovo moe biti lek izbora u ovom sluaju: Km(Cm)-Ofx-Eto(Pto)-Cs (Mnogi kliniari bi dodali Z ili E u ovaj reim; drugi bi koristili PAS umesto Eto ili Pto). Primer 2. Bolesnik koji je neuspeno leen u Kategorijama I i II. Serija rezultata testa rezistencije je pokazala da je tuberkulozna infekcija kod bolesnika rezistentna na H-R-Z-E-S-Km, a osetljiva na sve druge lekove ukljuujui i Cm-Ofx-Pto-Cs-PAS. Bolesnik nije primao nikakve antituberkulotike do dobijanja rezultata testa rezistencije. Koji se individualni reim predlae? Odgovor: U ovom sluaju postoje dve mogunosti: 1. Cm-Ofx-Pto-Cs Reim 1 moe da ima prednost u smislu da bolesnik bolje sarauje, poto zahteva minimalnu koliinu lekova i nema neeljenih efekata kombinacije PAS-a sa Pto(Eto). Ipak, ako je jedan ili vie rezultata testa rezistencije pogrean (a pouzdanost ispitivanja osetljivosti na lekove druge linije nije jo u potpunosti utvrena) bolesnik moe biti efektivno na reimu sa samo dva ili tri leka. Od pomoi pri donoenju odluke mogu da budu prevalenca rezistencije na lekove druge linije i njihova dostupnost u regionu. 2. Cm-Ofx-Pto-Cs-PAS Kod reima 2 uzeta je u obzir nepreciznost rezultata testa rezistencije na lekove druge linije. Bolesniku se daje jedan dodatni lek iz predostronosti, a u sluaju da rezultati testa rezistencije ne prikazuju pravilno efikasnost nekog od ispitivanih lekova. Pto i PAS, iako se teko uzimaju zajedno, bolesnici esto dobro toleriu, naroito oni koji imaju dobru podrku u leenju. Reim koji sadri ovih pet lekova ima prednost kod ekstenzivne bolesti ili ako postoji nepouzdan podatak o osetljivosti na neki od ovih lekova. Primer 3. Bolesnik koji je neuspeno leen reimom Z-Km-Ofx-Eto i koji je ostao direktnom mikroskopijom pozitivan nakon 8 meseci leenja. Test rezistencije koji je uraen na uzorku datom 4 meseca ranije pokazao je rezistenciju na HRZE-Eto i osetljivost na Km-Cm-OfxCs-PAS. Koji se individualni reim predlae? Odgovor: Slabi reimi se moraju izbegavati, poto je bolesnike koji su neuspeno leeni reimima sa lekovima druge linije veoma teko izleiti. Ovaj bolesnik sada moe biti rezistentan na Ofx i Km. Na ove lekove se ne moe osloniti u narednom reimu, ali oni mogu biti ukljueni u leenje do dobijanja rezultata novih testova rezistencije. Mogunosti kombinacije lekova u ovom sluaju su ograniene. Predloeni reim je Cm-Ofx-Cs-PAS. Mogu se dodati lekovi Grupe 5 dok novi test rezistencije ne potvrdi osetljivost na Ofx.
48
protionamid/etionamid i cikloserin imaju dobru penetraciju; kanamicin, amikacin i kapreomicin penetriraju efikasno samo u prisustvu meningealne inflamacije; PAS i etambutol loe ili nimalo ne penetriraju.
7.11 Hirurgija u leenju u Kategoriji IV

Hirurko leenje tuberkuloze bilo je uobiajeno pre pojave veoma efikasnih kombinacija antituberkulotskih lekova 50-tih godina prolog veka. Kada je 60-tih i 70-tih u leenje tuberkuloze uvedena kombinacija rifampicina i pirazinamida, kratkotrajna hemoterapija je postala tako efikasna da su skoro svi bolesnici mogli biti izleeni bez primene hirurgije, a indikacije za hirurku intervenciju, naroito kod plune tuberkuloze, bile su znaajno suene. Bez sigurne, visokoefikasne kratkotrajne hemoterapije, hirurke metode leenja u posebno indikovanim sluajevima mogu opet postati potrebne u cilju poveavanja mogunosti izleenja. Hirurgija u tuberkulozi zahteva iskusne hirurge, kao i odgovarajuu pre- i postoperativnu negu, obueno pomono osoblje i specijalnu opremu sa mogunou bezbedne primene transfuzije krvi. Specijalna oprema podrazumeva i obavezne mere kontrole infekcije poto se infektivne supstance i aerosoli stvaraju u velikim koliinama za vreme hirurke intervencije, mehanike ventilacije i tokom manipulacija pri izvoenju postoperativne plune higijene. Najee operativne procedure kod bolesnika sa plunom MDR-TB su hirurke resekcije (odstranjivanje dela ili celog plunog krila). Pokazalo se da su hirurke resekcije efikasne i sigurne ako se izvode pod odgovarajuim hirurkim uslovima (8). Hirurke metode pridruene hemoterapiji, mogu da budu od koristi za bolesnika ukoliko ih izvode iskusni grudni hirurzi i ako je omoguena izvanredna postoperativna nega (9). Hirurgija nije indikovana kod bolesnika sa ekstenzivnom bilateralnom boleu. Hirurka intervencija treba da bude tako planirana da obezbedi bolesniku najveu mogunost izleenja sa najmanjim morbiditetom. Operaciju treba izvriti u to ranijoj fazi bolesti, kada je rizik od morbiditeta i mortaliteta manji i dok je bolest jo lokalizovana na jedno pluno krilo ili jedan reanj. Potrebno je da bolesnik, pre hirurke intervencije, bude bar dva meseca na antituberkulotskoj terapiji, da bi se smanjila bakterijska infekcija okolnog plunog tkiva. Reim leenja u Kategoriji IV treba da se nastavi prema protokolu bez prekida, osim tokom par dana operacije i neposrednog postoperativnog perioda. Lekari i sestre hirurkih odeljenja moraju biti upoznati sa lekovima koji se koriste u reimima Kategorije IV. ak i nakon uspene resekcije neophodno je leenje u trajanju od 12 do 24 meseca. Mnogi programi imaju ogranien pristup hirurkim mogunostima leenja. Opte hirurke indikacije u programima sa ogranienim pristupom hirurgiji obuhvataju bolesnike koji ostaju direktno pozitivni, uz prisutnu rezistenciju na veliki broj lekova i koji imaju ogranienu plunu bolest. U programima sa suboptimalnim
49
hirurkim kapacitetima, bez obuenih grudnih hirurga, resekcija je kontraindikovana poto moe dovesti do porasta morbiditeta i mortaliteta.
7.12 Dopunske terapije u leenju MDR-TB

Uz hirurgiju (opisanu u prethodnom odeljku) postoje i brojne druge mere koje se mogu primeniti da bi se smanjili neeljeni efekti i morbiditet, kao i da bi se poboljao ishod leenja MDR-TB.
7.12.1 Znaaj pravilne ishrane

Osim to izaziva malnutriciju, MDR-TB moe biti i pogorana loim nutricionim statusom, niskim indeksom telesne mase i tekom anemijom (10-12). Bez pravilne ishrane, bolesnici mogu biti uvueni u zaarani krug malnutricije i bolesti, naroito oni koji ve pate od teke neuhranjenosti. Lekovi druge linije mogu jo dodatno da smanje apetit, jo vie ugroavajui odgovarajuu ishranu. Nutriciona podrka moe biti u formi obezbeivanja besplatnih, redovnih obroka, a kad god je to mogue treba da sadri namirnice bogate proteinima. Vitamin B6 (piridoksin) treba davati svim bolesnicima koji primaju cikloserin ili terizidon da bi se spreili neeljeni neuroloki efekti (videti Poglavlje 11). Vitaminski (naroito vitamin A) i mineralni preparati se mogu davati u regionima gde je velik broj ovih bolesnika sa njihovim deficitom. Ukoliko se daju minerali (cink, gvoe, kalcijum, itd.), njih ne treba unositi u isto vreme kada i fluorohinolone, poto mogu da smanje apsorpciju ovih lekova.
7.12.2 Kortikosteroidi
Upotreba kortikosteroida kod bolesnika sa MDR-TB moe biti korisna u sluajevima teke respiratorne insuficijencije i zahvaenosti CNS-a (13-16). Najee se koristi prednizon, a poinje se sa dozom od 1mg/kg, sa postepenim smanjivanjem dnevne doze za po 10 mg nedeljno kada je indikovana dugotrajniji terapija. Kortikosteroidi mogu ublaiti simptome kod bolesnika sa HOBP. U tim sluajevima, prednizon se moe davati kratkotrajno, tokom 1-2 nedelje, na poetku 1 mg/kg dnevno i sa smanjivanjem doze za 5-10 mg dnevno. Injekcioni kortikosteroidi se esto koriste u poetku, kada je potreban njihov brz efekat.
7.13 Zakljuak
Leenje MDR-TB je kompleksan zdravstveni problem i ne postoji pojedinana strategija koja bi odgovarala svim situacijama. U donoenju odluke o tome koja strategija e se koristiti, moraju se uzeti u obzir epidemioloki, ekonomski i operativni faktori. Tabela 7.3 saeto daje osnovne principe za izradu reima leenja.
50
TABELA 7.3
Pregled osnovnih principa za izradu reima leenja
OSNOVNI PRINCIPI 1. Upotrebiti najmanje 4 leka koji su sigurno ili najverovatnije efikasni
NAPOMENE Efikasnost podravaju brojni faktori (to je vie njih prisutno, vea je verovatnoa da e lek biti efikasan): a. Rezultati testa rezistencije pokazuju senzitivnost. b. Nema podataka o prethodnom neuspenom leenju sa tim lekom. c. Nema podataka o bliskim kontaktima koji su rezistentni na taj lek. d. Studija rezistencije na lekove pokazuje da je rezistencija retka kod slinih bolesnika. e. Upotreba leka nije uobiajena u toj oblasti. Ako ne postoji sigurnost da su bar 4 leka efikasna, koristiti 5-7 lekova, zavisno od samog leka i stepena sigurne efikasnosti. a. Svi rifamicini (rifampicin, rifabutin, rifapenten, rifalazil) imaju visok stepen ukrtene rezistencije. b. Za hinolone se veruje da imaju razliite ukrtene rezistencije, a noviji podaci pokazuju da su novije generacije fluorohinolona senzitivne na one sojeve na koje su ranije generacije bile rezistentne. Nije poznato da li su u tim sluajevima noviji fluorohinoloni i kliniki efikasni. c. Nemaju svi aminoglikozidi i polipeptidi ukrenu rezistenciju; u naelu, samo kanamicin i amikacin imaju potpunu ukrtenu rezistenciju. a. Ako izaziva teku alergiju ili intoleranciju koju nije mogue zbrinuti. b. Visok rizik od tekih sporednih efekata, ukljuujui bubrenu insuficijenciju, gluvou, hepatitis, depresiju i/ili psihozu. c. Kvalitet leka je nepoznat ili problematian. a. Koristiti bilo koji lek iz Grupe 1 (oralni lekovi prve linije) koji e verovatno biti efikasan (videti odeljak 1 ove tabele). b. Koristiti jedan efikasan injekcioni aminoglikozid ili polipeptid (lekovi Grupe 2). c. Koristiti fluorohinolone (Grupa 3). d. Koristiti preostale lekove Grupe 4 da bi se napravio reim koji sadri najmanje 4 efikasna leka. Kod reima sa manje od 4 efikasna leka, dodati lekove druge linije koji su najverovatnije efikasni, da bi reim ukupno sadrao 5-7 lekova, a sa pretpostavkom da su najmanje 4 leka efikasna. Broj lekova e zavisiti od stepena sigurne efikasnosti. e. Koristiti lekove Grupe 5, po potrebi, tako da bar 4 leka budu efikasna.
2. Ne koristiti lekove sa ukrtenom rezistencijom
3. Eliminisati lekove koji nisu bezbedni po bolesnika
4. Ukljuiti lekove iz Grupe 1-5, redosledom na osnovu potentnosti
5. Biti spreman a. Obezbediti laboratorijske usluge za hematoloke, za spreavanje, biohemijske, seroloke i audiometrijske testove. praenje i korekciju b. Uspostaviti klinike i laboratorijske osnove pre sporednih efekata zapoinjanja leenja. za svaki odabrani lek c. Lekove koji se teko podnose uvoditi postepeno; podeliti u dve doze Eto/Pto i PAS. d. Obezbediti pomone lekove da bi se mogli leiti neeljeni efekti. e. Sprovoditi DOT tokom cele terapije.
51
1. Kim SJ. Drug-susceptibility testing in tuberculosis: methods and reliability of results. European Respiratory Journal, 2005, 25(3):564-569. 2. Alvirez-Freites EJ, Carter JL, Cynamon MH. In vitro and in vivo activities of gatifloxacin against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(4):1022-1025. 3. Ji B et al. In vitro and in vivo activities of moxifloxacin and clinafloxacin against Myco- bacterium tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42(8):2066-69. 4. Horne NW, Grant IWB. Development of drug resistance to isoniasid during desensitization: a report of two cases. Tubercle, 1963, 44:180-182. 5. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2003.313). 6. Holdiness MR. Cerebrospinal fluid pharmacokinetics of the antituberculosis drugs. Clinical Pharmacokinetics, 1985, 10:524-532. 7. Daley CL. Mycobacterium tuberculosis complex. In: Yu VL, Merigan TC Jr, Barriere SL, eds. Antimicrobial therapy and vaccines. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999:531-536. 8. Fransis RS, Curwen MP. Major surgery for pulmonary tuberculosis: final report. A national survey of 8232 patients operated on from April 1953 to March 1954 and followed up for five years. Tubercle, 1964, 45:5-79. 9. Pomerantz BJ et al. Pulmonary resection for multi-drug resistant tuberculosis. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2001, 121(3):448-453. 10. Leimane V at al. Clinical outcome of individualised treatment of multidrugresistant tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study. Lancet, 2005, 365(9456):318-326. 11. Chavez Pachas AM et al. Identifying early treatment failure on category I therapy for pulmonary tuberculosis in Lima Ciudad, Peru. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2004, 8(1):52-58. 12. Mitnick C et al. Community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in Lima, Peru. New England Journal of Medicine, 2003, 348(2):119-128. 13. Bilaceroglu S et al. Prednisolone: a beneficial and safe adjunct to antituberculosis treatment? A randomized controlled trial. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3(1):47-54. 14. Senderovitz T, Viskum K. Corticosteroids and tuberculosis. Respiratory Medicine, 1994, 88:561-565. 15. Dooley DP, Carpenter JL, Rademacher S. Adjunctive corticosteroid therapy for tuberculosis: a critical reappraisal of the literature. Clinical Infectious Diseases, 1997, 25(4):872-887. 16. A DOTS-Plus handbook: guide to the community-based treatment of MDR-TB. Boston MA, Partners In Health, 2002.
52
Literatura
Mono- i polirezistentni sojevi bacila (rezistentna tuberkuloza koja nije MDR-TB)

U ovom poglavlju su opisane predloene strategije leenja bolesnika sa rezistentnom tuberkulozom koja nije MDR-TB. Tu su ukljueni bolesnici sa monorezistentnom TB i bolesnici sa polirezistentnom TB, odnosno TB koja nije MDR-TB. Monorezistencija se odnosi na pojedinane lekove prve linije, a polirezistencija na dva ili vie lekova prve linije.
POGLAVLJE 8
8.2 Opte napomene

SZO ne preporuuje ulaganje posebnih napora radi dijagnostikovanja mono- i polirezistentnih sojeva tuberkuloze u standardnim DOTS programima. Ipak, sluajevi mono- i polirezistentne tuberkuloze e biti identifikovani tokom otkrivanja sluajeva MDR-TB. Leenje bolesnika koji su inficirani mono- i polirezistentnim sojevima, uz primenu standardizovane kratkotrajne hemoterapije, povezano je sa poveanim rizikom od neuspenog leenja i kasnijim nastajanjem steene rezistencije, ukljuujui i razvoj MDR-TB (1-2). Iako je mala verovatnoa da e ishod leenja biti lo kod brojnih tipova mono- i polirezistencije (npr. veina bolesnika sa mono- i polirezistentnim sojevima bie izleena primenom kratkotrajne hemoterapije), programi mogu da koriste razliite reime koji se zasnivaju na obrascima ispitivanja rezistencije kao to je opisano u daljem tekstu.
8.3 Promene u izvetavanju

Bolesnici iji reimi zahtevaju manje promene (bez rizika od amplifikacije, to bi zahtevalo uvoenje nekog od empirijskih reima za MDR-TB) prijavljuju se na uobiajeni nain i unose u registar okrunog dispanzera. Ovakvi reimi se smatraju modifikacijama leenja u Kategoriji I i Kategoriji II. Oni nisu klasifikovani u Kategoriji IV, u kojoj su reimi predvieni za MDR-TB. Modifikacija terapije se navodi u koloni registra predvienoj za napomene i tako korigovana terapija se sprovodi tokom predvienog perioda.
8.4 Leenje bolesnika zaraenih mono- i polirezistentnim sojevima

Konane randomizirane i kontrolisane studije koje bi odredile najbolji nain leenja razliitih obrazaca rezistencije jo nisu uraene, osim za rezistenciju na streptomicin.
53
Preporuke date u ovim smernicama se zasnivaju na dokazima iz perioda pre uvoenja rifampicina, opservacionim studijama, optim principima mikrobiologije i farmakologije kod tuberkuloze, kao i na miljenju eksperata. Kada se donese odluka da se izmeni standardna kratkotrajna hemoterapija, potrebno je odabrati najefikasniji reim da bi se zapoelo sa kombinacijom koja e maksimalno poveati verovatnou izleenja; efikasne lekove ne treba uvati za kasniju upotrebu. Tabela 8.1 daje predloene reime za razliite obrasce rezistencije. Pri korienju ove tabele najvanije je uzeti u obzir eventualno postojanje steene rezistencije na neki od lekova koji e biti korieni u predloenom reimu. Nova steena rezistencije. Na razvoj nove rezistencije treba posumnjati ako je bolesnik primao samo jedan efikasan lek tokom odreenog vremenskog perioda (obino je to jedan mesec ili vie, ali ak i period krai od mesec dana moe, kod neodgovarajue terapije, da dovede do rezistencije). Ponekad rezistencija moe da se razvije i ako je bolesnik primao dva efikasna leka, to zavisi od samih lekova. Na primer, za pirazinamid se zna da nije dovoljno efikasan kao drugi lek za spreavanje razvoja rezistencije. Ako su u inicijalnoj fazi leenja bolesnika samo rifampicin i pirazinamid bili efikasni (zbog rezistencije na izoniazid i etambutol), moe se razviti rezistencija i na rifampicin. Zbog toga je od sutinskog znaaja da se razmotri koje je efikasne lekove bolesnik primao u periodu od davanja sputuma pa do primene novog reima leenja (npr. razmotriti da li se razvila rezistencija na neki od efikasnih lekova). Rezultati testa ispitivanja osetljivosti na lekove. Rezultati testa rezistencije koji nalau promenu terapije nisu uvek taan pokazatelj bakterijske populacije u vreme dobijanja nalaza, poto oni odraavaju stanje kakvo je bilo u vreme davanja uzoraka sputuma. Reimi prikazani u Tabeli 8.1 se zasnivaju na pretpostavci da se obrazac rezistencije na lekove nije menjao tokom tog perioda. Zbog toga Tabelu 8.1 ne treba koristiti ako postoji sumnja na razvoj nove rezistencije na neki lek iz predloenog reima. Znaajno je napomenuti da mora da postoji veliko poverenje u rad laboratorije da bi se efikasno mogla koristiti Tabela 8.1. U Tabeli 8.1 se pretpostavlja da je rezistencija na pirazinamid raena, to nije sluaj u mnogim zemljama. Ako test rezistencije na pirazinamid nije raen, ne moe se osloniti na to da e taj lek biti efikasan u datom reimu. U takvim situacijama treba koristiti onaj reim iz tabele koji pretpostavlja da je soj rezistentan na pirazinamid. Neki kliniari e dodati pirazinamid tim reimima zbog znaajnog procenta bolesnika koji e imati koristi od tog leka. Za izradu reima kod mono- i polirezistentnih sluajeva tuberkuloze potrebno je iskustvo; oni se preporuuju programima koji imaju dobru infrastrukturu i koji su u stanju da lee MDR-TB. Odluka o individualno planiranoj terapiji za mono- i polirezistentne sluajeve najee se donosi na strunim konzilijumima koji se periodino odravaju. Te konzilijume sainjava struno osoblje koje je obueno za lee54
8. Mono- i polirezistentni sojevi bacila (rezistentna tuberkuloza koja nije MDR-TB)
TABELA 8.1
Preporueni reimi za mono- i polirezistenciju na lekovea (kada se ne dovodi u pitanje pojava nove steene rezistencije i kada se u potpunosti moemo osloniti na laboratorijske rezultate)
PREPORUENI REIM MINIMUM TRAJANJA LEENJA (U MESECIMA) NAPOMENE
SHEMA REZISTENCIJE NA LEKOVE
H ( S)
R, Z i E
6-9
Fluorohinoloni mogu pojaati reim kod bolesnika sa ekstenzivnom boleu. Dugotrajniju terapiju treba primeniti kod bolesnika sa ekstenzivnom boleu. Dugotrajniju terapiju treba primeniti kod bolesnika sa ekstenzivnom boleu. Injekcioni preparat moe pojaati reim kod bolesnika sa ekstenzivnom boleu. Due davanje injekcionog preparata (6 meseci) moe pojaati reim kod bolesnika sa ekstenzivnom boleu. Due davanje injekcionog preparata (6 meseci) moe pojaati reim kod bolesnika sa ekstenzivnom boleu. Due davanje injekcionog preparata (6 meseci) moe pojaati reim kod bolesnika sa ekstenzivnom boleu.
HiZ
R, E i fluorohinoloni
9-12
HiE
R, Z i fluorohinoloni
9-12
H, E, fluorohinoloni, uz Z, u trajanju od najmanje 2 meseca H, Z, fluorohinoloni, uz jedan injekcioni preparat tokom najmanje prva 2-3 meseca H, E, fluorohinoloni, uz jedan injekcioni preparat tokom najmanje prva 2-3 mes. R, fluorohinoloni, oralni lek druge linije, uz jedan injekcioni preparat tokom najmanje prva 2-3 mes.
12-18
R i E ( S)
18
R i Z ( S)
18
H, E, Z ( S)
18
H = izoniazid; R = rifampicin; E = etambutol; Z = pirazinamid; S = streptomicin a Adaptirano iz Drug-resistant tuberculosis: a survival guide for clinicians (3)
nje rezistentne tuberkuloze. Na tim sastancima se razmatraju podaci o prethodnom leenju bolesnika, obrascima rezistencije i mogunostima razvoja nove steene rezistencije M. tuberculosis i na osnovu svih podataka se odreuje reim leenja. Slika 8.1 daje primer kojim se ilustruje rizik od dodatne rezistencije koja se moe razviti tokom ekanja rezultata testa osetljivosti.
55
SLIKA 8.1
Primer reima izraenog za mono- i polirezistentne sojeve Ovaj primer se odnosi na oblast u kojoj reprezentativni podaci ispitivanja senzitivnosti na lekove pokazuju da 85% neuspeno leenih po Kategoriji I imaju MDR-TB. Bolesniku koji je leen reimom po Kategoriji I sa HRZE uzet je sputum radi testa rezistencije u treem mesecu leenja zbog direktne pozitivnosti. Inicijalna faza leenja je produena za jo mesec dana, tokom kojih je dolo do direktne konverzije sputuma, te je kod bolesnika nastavljeno sa produnom fazom leenja sa HR. U etvrtom mesecu su dobijeni rezultati ispitivanja osetljivosti koji su pokazali rezistenciju na HE i senzitivnost na S. Rezistencija na Z nije poznata. Bolesnik je u etvrtom mesecu ponovo direktno pozitivan. Koji reim treba koristiti? Odgovor: Bolesnik je najmanje mesec dana bio na funkcionalnoj monoterapiji sa R, a ako je prisutna rezistencija i na Z on je bio na monoterapiji sa R tokom etiri meseca. U ovom sluaju ne koristiti Tabelu 8.1 za izradu reima. Umesto toga, treba pretpostaviti da je bolesnik razvio i rezistenciju na R i izraditi reim po Kategoriji IV baziran na principima reima za MDR-TB opisanim u Poglavlju 4.
Literatura
1. Quy HT et al. Drug resistance amnog failure and relapse cases of tuberculosis: is the standard re-treatment regimen adequate? International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2003, 7(7):631-636. 2. Tuberculosis Research Centre, Chennai, India. Low rate of emergence of drug resistance in sputum positive patients treated with short course chemotherapy. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5(1):40-45. 3. Drug resistant tuberculosis: a survival guide for clinicians. San Francisco, Francis J. Curry National Tuberculosis Center and California Department of Health Services, 2004.
56
Leenje tuberkuloze rezistentne na lekove u posebnim stanjima i situacijama

Ovo poglavlje daje pregled leenja tuberkuloze rezistentne na lekove u sledeim posebnim stanjima i situacijama: trudnoa, dojenje, kontracepcija, deca, eerna bolest, insuficijencija bubrega, poremeaji jetre, epilepsija, psihijatrijski poremeaji, bolesti zavisnosti. Poglavlje 10 je posveeno HIV infekciji.
POGLAVLJE 9
9.1 Trudnoa
Sve bolesnice koje su u reproduktivnom periodu treba da se testiraju na trudnou pre zapoinjanja leenja. Trudnoa nije kontraindikacija za leenje aktivne rezistentne tuberkuloze, koja ugroava ivote kako majke tako i ploda (1-2). Ipak, kontracepcija je neophodna za sve ene koje nisu trudne, a koje primaju lekove za rezistentnu tuberkulozu, zbog moguih posledica kako na majku tako i na plod, a koje su opet, posledica estih i tekih neeljenih efekata lekova. Sa obolelim trudnicama treba paljivo postupati, uzimajui u obzir gestacijsku starost i teinu rezistentne tuberkuloze. tetnost i korist terapije treba paljivo razmotriti, pri emu osnovni cilj treba da bude direktna konverzija sputuma da bi se zatitilo zdravlje majke i deteta, kako pre, tako i posle poroaja. Ovde su navedene neke opte smernice. Zapoeti leenje rezistentne tuberkuloze u drugom trimestru ili ranije, ako je stanje bolesnice ozbiljno. Poto se veina teratogenih efekata ispoljava u prvom trimestru, leenje se moe odloiti do drugog trimestra. Odluku o odlaganju le57
enja moraju doneti zajedno bolesnica i lekar nakon analiziranja rizika i koristi. Odluka se zasniva primarno na klinikoj proceni koja je rezultat analize po ivot opasnih znakova i simptoma i teine i agresivnosti bolesti (obino na osnovu stepena gubitka telesne teine i zahvaenosti plua tokom proteklih nedelja). Leenje treba zapoeti sa tri ili etiri oralna preparata za koje postoji potvrena efikasnost na dati soj, a zatim ga pojaati sa jednim injekcionim preparatom i po mogustvu i drugim lekovima odmah nakon poroaja (3). Izbegavati injekcione preparate. U veini sluajeva aminoglikozide ne treba koristiti u reimima trudnica poto oni mogu biti naroito toksini na uni aparat fetusa koji je u razvoju. Kapreomicin nosi slian rizik ototoksinosti, ali je injekcioni lek izbora ukoliko se parenteralni preparat ne moe izbei. Izbegavati etionamid. Etionamid moe poveati rizik od munine i povraanja koji su udrueni sa trudnoom, a uoeni su i teratogeni efekti u studijama na ivotinjama. Ukoliko je to mogue, etionamid treba izbegavati kod trudnica.
9.3 Dojenje
ene koje doje i imaju aktivnu rezistentnu tuberkulozu treba da se lee kompletnom antituberkulotskom terapijom. Pravilno i blagovremeno primenjena hemoterapija je najbolji nain da se sprei prenoenje tuberkuloznih bacila sa majke na dete. Kod dojilja na terapiji veina antituberkulotskih lekova e se nai u mleku u koncentracijama koje odgovaraju samo malim frakcijama terapijskih doza koje se primenjuju kod odojadi. Ipak, jo nisu utvreni svi efekti koji se mogu javiti kod odojadi za vreme celog toka leenja MDR-TB. Zbog toga se, kada za to postoje mogunosti, predlae zamena majinog mleka vetakom hranom za odojad. Kada se donese odluka o takvom nainu ishrane, osim mleka u prahu, mora se obezbediti i sva ostala neophodna oprema (gorivo za grejanje vode do kljuanja, tednjak, odgovarajua posuda i flaice), kao i obuavanje majki kako da pripreme i koriste hranu. Sve ovo mora biti besplatno za siromane bolesnice, a programi kontrole rezistentne TB moraju unapred predvideti deo budeta za ove potrebe. Majka i njena beba ne treba da budu potpuno razdvojene. Ipak, ako je majka direktno pozitivna, brigu o detetu, ukoliko je to izvodljivo, treba prepustiti lanovima porodice dok ona ne postane direktno negativna. Vreme tokom koga su majka i dete zajedno treba da provode u dobro ventilisanim prostorijama ili na sveem vazduhu. U nekim podrujima majci se moe ponuditi da koristi hirurku masku ili respirator N-95 (videti Poglavlje 15) dok ne postane direktno negativna.
9.4 Kontracepcija
Ne postoji kontraindikacija za korienje oralnih kontraceptiva ukoliko se koriste reimi bez rifamicina. Bolesnice koje povraaju odmah nakon uzimanja oralnih kontraceptiva, imaju rizik od smanjene resorpcije ovog leka i samim tim njegove smanjene efikasnosti. Ovim bolesnicama treba savetovati da oralne kontraceptive ne uzimaju u
58
9. Leenje tuberkuloze rezistentne na lekove u posebnim stanjima i situacijama
vreme kada obino imaju muninu usled uzimanja antituberkulotika. Bolesnicama koje povraaju odmah nakon ili tokom prva dva sata od uzimanja oralnih kontraceptiva, bez obzira na vreme kada ih uzmu, treba predloiti druge vidove kontracepcije. Kod bolesnica sa mono- i polirezistentnom tuberkulozom koja je senzitivna na rifampicin, njegovo korienje dovodi do interakcije sa kontraceptivnim lekovima, to ima za rezultat smanjenu zatitu od trudnoe. ene koje koriste oralne kontraceptive, a lee se rifampicinom, moraju da izaberu jednu od dve mogunosti: da uz konsultaciju sa lekarom koriste tablete koje sadre veu dozu estrogena (50 g) ili da koriste drugi vid kontracepcije.
9.5 Deca
U veini sluajeva deca sa rezistentnom tuberkulozom imaju primarnu rezistenciju koja je posledica transmisije iz poznatog izvora rezistentne tuberkuloze. Ukoliko je test rezistencije dostupan, njime se treba rukovoditi u cilju odreivanja terapije, mada je rezultat kulture kod dece esto negativan. Bez obzira na to, treba uloiti napor da se bakterioloki potvrdi rezistentna tuberkuloza korienjem testa rezistencije kako bi se izbeglo nepotrebno izlaganje dece toksinim lekovima. U leenju dece koja su kultura negativna, sa klinikim znacima aktivne bolesti, a koja su iz kontakta kod kojeg je potvreno da ima rezistentnu tuberkulozu, treba da se rukovodimo rezultatima testa rezistencije i podacima o ranijem leenju bolesnika koji je izvor zaraze (videti Poglavlje 14) (4). Postoje samo ogranieni podaci koji se odnose na iskustvo u korienju lekova druge linije tokom dueg vremena kod dece. Pri izradi reima treba uzeti u obzir korist i tetnost svakog pojedinanog leka. Otvorena diskusija sa lanovima porodice je kljuna, naroito na poetku leenja. MDR-TB je opasna po ivot i nijedan antituberkulotik nije apsolutno kontraindikovan kod dece. Deca koja su leena reimima za rezistentnu tuberkulozu su generalno dobro podnosila lekove druge linije (4-5). Iako je utvreno da fluorohinoloni usporavaju razvoj hrskavice kod pasa (6), eksperimenti sa korienjem fluorohinolona kod ljudi nisu doveli do slinih efekata (7-8). Smatra se da korist od upotrebe fluorohinolona u leenju rezistentne tuberkuloze premauje bilo kakav rizik. Uz to, etionamid, PAS i cikloserin su korieni efikasno kod dece i dobro su tolerisani. U naelu, antituberkulotici treba da se doziraju prema telesnoj teini (videti Tabelu 9.1). Meseno praenje telesne teine je zbog toga od velikog znaaja u pedijatrijskim sluajevima, sa prilagoavanjem doze ukoliko deca dobiju na teini (9). Sve lekove, ukljuujui i fluorohinolone, treba dozirati prema veim vrednostima preporuenog raspona kad god je to mogue, osim kod etambutola. Etambutol treba da se daje u dozi od 15 mg/kg, a ne 25 mg/kg kao to se nekad daje kod odraslih sa MDR-TB, poto je kod dece tee otkriti simptome optikog neuritisa.
59
Kod dece koja nisu inicijalno kultura pozitivna teko je proceniti da li je leenje neuspeno. Perzistiranje plunih promena ne mora uvek da znai i izostanak poboljanja. Kod dece je gubitak na telesnoj teini, ili ee, nedovoljno poveanje telesne teine, esto jedan od prvih znakova (ili jedini) neuspenog leenja. To je jo jedan razlog za paljivo praenje telesne teine dece.
TABELA 9.1
LEK
Pedijatrijsko doziranje antituberkulotika druge linije (4,10)

DNEVNA DOZA (MG/KG) UESTALOST MAKSIMALNA DNEVNA DOZA
Streptomicin Kanamicin Amikacin Kapreomicin Ciprofloksacin Ofloksacin Levofloksacin Moksifloksacin Gatifloksacin Etionamid Protionamid Cikloserin PAS
20-40 15-30 15-22,5 15-30 20-40 15-20 7,5-10 7,5-10 7,5-10 15-20 15-20 10-20 150
jednom dnevno jednom dnevno jednom dnevno jednom dnevno dva puta dnevno dva puta dnevno jednom dnevno jednom dnevno jednom dnevno dva puta dnevno dva puta dnevno jednom ili dva puta dnevno dva ili tri puta dnevno
1g 1g 1g 1g 2g 800 mg 750 mg 400 mg 400 mg 1g 1g 1g 12 g
Pojedina ispitivanja ukazuju na to da je kod adolescenata prisutan visok rizik od loih ishoda leenja. Rana dijagnostika, snana socijalna podrka, individualna i porodina savetovanja i blizak odnos sa zdravstvenim osobljem mogu pomoi da se poboljaju ishodi leenja u ovoj grupi bolesnika.
9.6 eerna bolest

Kod dijabetiara sa MDR-TB prisutan je visok rizik od neuspeha leenja. Prisustvo eerne bolesti moe jo dodatno da potencira neeljene efekte antituberkulotika, posebno bubrenu disfunkciju i perifernu neuropatiju. Dijabet mora redovno da se kontrolie tokom leenja rezistentne tuberkuloze. Zdravstveni radnici moraju biti u stalnom kontaktu sa lekarom koji prati eernu bolest bolesnika. Oralni hipoglikemici nisu kontraindikovani tokom leenja rezistentne tuberkuloze, ali bolesnik esto mora poveati njihovu dozu. Upotreba etionamida i protionamida moe dovesti do tekoa u odravanju nivoa insulina. Vrednosti kreatinina i kalijuma treba da se kontroliu ee, obino jednom nedeljno tokom prvog meseca leenja, a kasnije najmanje jednom meseno.
9.7 Bubrena insuficijencija

Bubrena insuficijencija izazvana dugotrajnom tuberkuloznom infekcijom ili prethodnom upotrebom aminoglikozida nije uobiajena. Sa posebnom panjom treba
60
SLIKA 9.1
Primer reima izraenog za pedijatrijske sluajeve Majka, koja se lei po reimu za MDR-TB od pre 9 meseci, 6 meseci je direktno i kultura negativna. Donosi svoje dete u zdravstveni centar na pregled. Dete je staro 14 meseci i ima 6,9 kg. Dete je dobilo BCG na roenju, a poslednja 4 meseca ne napreduje, ima lo apetit i blago povienu temperaturu poslednja 3 meseca. Tuberkulinska (PPD) kona proba iznosi 16 mm, a radiogram plua pokazuje hilarnu limfadenomegaliju bez plunih infiltrata. Nema drugih poznatih kontakata sa TB. Tuberkuloza je dijagnostikovana kod majke ubrzo nakon poroaja; ona je bolesnik kod koga je leenje bilo neuspeno i u Kategoriji I i Kategoriji II. Shema rezistencije majke je sledea: Rezistentna je na H,R,Z,E,S Senzitivna je na Am-Cm-Ofx-Eto Senzitivnost na PAS i Cs nije raena Koji savet i reim ete dati detetu? Odgovor: Majci mora biti dobro objanjeno da dete ima tuberkulozu i to verovatno MDR-TB. Ako je to mogue, treba uraditi test rezistencije (videti Poglavlje 14). Dok se ekaju rezultati ispitivanja osetljivosti na lekove, ili ako ta dijagnostika procedura nije dostupna, kod deteta treba zapoeti empirijski reim baziran na shemi rezistencije majke. Indikovan je sledei reim: injekcioni preparat-fluorohinolon-Eto(Pto)-Cs ili injekcioni preparat-fluorohinolon-PAS-Cs Injekcioni preparat moe biti bilo koji lek osim S, u ovom sluaju Km, Cm ili Am. Radi ilustracije izraunavanja doze dat je primer za reim Km-Ofx-Pto-Cs. Izraunate su i niske i visoke vrednosti za teinu deteta; odgovarajue doziranje se zatim bira izmeu dve izraunate vrednosti (ukoliko je potrebno, farmaceut moe da napravi tanu dozu tako da se u nju urauna svaki miligram, a da doza ne bude ograniena -om ili -om tablete); Kanamicin: (15 mg x 6,9 kg = 103 i 30 mg x 6,9 kg = 207). Izabrati dozu izmeu dva dobijena broja, npr. 200 mg dnevno, u jednoj dozi. Ofloksacin: (15 mg x 6,9 kg = 103 i 20 mg x 6,9 kg = 138). Odgovarajua doza je 100 mg dnevno; to je puna dnevna doza. Tabela 9.1 predlae da se dnevna doza daje u podeljenim dozama, tako da e bolesnik dobiti 50 mg (1/4 tablete) ujutru i 50 mg (1/4 tablete) uvee. Protionamid: (15 mg x 6,9 kg = 103 i 20 mg x 6,9 kg = 138). Odgovarajua doza je 125 mg dnevno; to je puna dnevna doza. Tabela 9.1 predlae da se dnevna doza daje u podeljenim dozama, tako da e bolesnik dobiti 62,5 mg (1/4 tablete) ujutru i 62,5 mg (1/4 tablete) uvee. Cikloserin: (15 mg x 6,9 kg = 103 i 20 mg x 6,9 kg = 138). Odgovarajua doza je 125 mg dnevno; to je puna dnevna doza. Tabela 9.1 predlae da se dnevna doza daje u podeljenim dozama, tako da e bolesnik dobiti 62,5 mg (1/4 kapsule) ujutru i 62,5 mg (1/4 kapsule) uvee. KAKO DETE DOBIJA NA TEINI, TAKO SE PODEAVA I DOZIRANJE. (MERITI TELESNU TEINU JEDNOM MESENO)
61
uvoditi lekove druge linije bolesnicima za renalnom insuficijencijom, a dozu i/ili interval izmeu doza treba uskladiti sa podacima iz Tabele 9.2.
9.8 Poremeaji funkcije jetre

Svi lekovi prve linije tj. izoniazid, rifampicin i pirazinamid su povezani sa hepatotoksinou. Od ova tri, rifampicin najree izaziva oteenje hepatocita, iako se povezuje sa holestaznom uticom. Od ova tri leka pirazinamid je najvie hepatotoksian. Od lekova druge linije etionamid, protionamid i PAS mogu takoe da budu hepatotoksini, iako ree nego bilo koji lek prve linije. Hepatitis se kod primene fluorohinolona retko javlja. Bolesnici sa anamnestikim podacima o poremeajima funkcije jetre, mogu da primaju uobiajenu terapiju za rezistentnu tuberkulozu ukoliko nemaju klinike znake hronine bolesti jetre, ako nisu nosioci virusa hepatitisa, ako ne daju podatke o preleanom akutnom hepatitisu ili konzumiranju vee koliine alkohola. Ipak, hepatotoksine reakcije na antituberkulotike mogu se ee javiti kod ovih bolesnika i moraju se imati na umu. Generalno, bolesnici sa hroninom boleu jetre ne bi trebalo da primaju pirazinamid. Svi ostali lekovi se mogu koristiti, ali se preporuuje stalno praenje enzima jetre. Ako doe do znaajnog pogoranja inflamacije jetre, treba iskljuiti za to odgovorne lekove. Retko se moe desiti da bolesnik istovremeno dobije akutni hepatitis koji nije u vezi sa tuberkulozom ili antituberkulotskom terapijom. U takvim sluajevima je neophodna klinika procena. U nekim sluajevima je mogue odloiti leenje tuberkuloze dok se ne sanira hepatitis. U drugim sluajevima, kada je neophodno nastaviti leenje rezistentne tuberkuloze i tokom akutnog hepatitisa, najsigurnije reenje je kombinacija etiri nehepatotoksina leka.
9.9 Epilepsija
Neki bolesnici koji treba da se lee od rezistentne tuberkuloze,imaju istoriju ranijih ili postojeih epileptinih napada. Prvi korak koji je potrebno preduzeti kod takvih bolesnika je da se odredi da li su ti napadi pod kontrolom i da li bolesnik uzima odgovarajuu terapiju. Ako napadi nisu pod kontrolom, neophodno je zapoinjanje i regulisanje antiepileptine terapije pre zapoinjanja leenja rezistentne tuberkuloze. Osim toga, potrebno je dijagnostikovati i leiti i sva druga stanja koja mogu da budu uzrok tih napada. Cikloserin treba izbegavati kod bolesnika sa aktivnim epileptinim napadima koji nisu dobro kontrolisani terapijom. Ipak, u sluajevima kada je cikloserin kljuna komponenta reima, on se moe dati pod uslovom da se doza antiepileptika povea u cilju dobre kontrole napada. Svi rizici i koristi od upotrebe cikloserina treba da se razmotre sa bolesnikom i odluka da li da se ovaj lek uvede u terapiju ili ne, treba da se donese u dogovoru sa bolesnikom.
62
TABELA 9.2
LEK
Prilagoavanje antituberkulotske terapije kod bubrene insuficijencijea

PROMENE REIMA DAVANJA PREPORUENE DOZEb I REIM DAVANJA KOD BOLESNIKA SA KLIRENSOM KREATININA < 30 ml/min ILI BOLESNIKA NA HEMODIJALIZI
Izoniazid Rifampicin Pirazinamid Etambutol Ciprofloksacin Ofloksacin Levofloksacin Gatifloksacin Cikloserin Terizidon Protionamid Etionamid PAS
d
bez promene bez promene da da da da da da da bez promene bez promene bez promene da da da da
300 mg jednom dnevno, ili 900 mg tri puta nedeljno 600 mg jednom dnevno, ili 600 mg tri puta nedeljno 25-35 mg/kg po dozi tri puta nedeljno (ne dnevno) 15-25 mg/kg po dozi tri puta nedeljno (ne dnevno) 1000-1500 mg po dozi tri puta nedeljno (ne dnevno) 600-800 mg po dozi tri puta nedeljno (ne dnevno) 750-1000 mg po dozi tri puta nedeljno (ne dnevno) 400 mg jednom dnevno 400 mg po dozi tri puta nedeljno (ne dnevno) 250 mg jednom dnevno, ili 500 mg po dozi tri puta nedeljnoc preporuke nisu dostupne 250-500 mg po dozi dnevno 250-500 mg po dozi dnevno 4 g po dozi dva puta dnevno 12-15 mg/kg po dozi dva do tri puta nedeljno (ne dnevno)e 12-15 mg/kg po dozi dva do tri puta nedeljno (ne dnevno)e 12-15 mg/kg po dozi dva do tri puta nedeljno (ne dnevno)e 12-15 mg/kg po dozi dva do tri puta nedeljno (ne dnevno)e
Moksifloksacin bez promene
Streptomicin Kapreomicin Kanamicin Amikacin
a. Adaptirano iz Treatment of tuberculosis (11). b. Da bi se iskoristilo baktericidno dejstvo mnogih antituberkulotika, a koje zavisi od koncentracije, daju se standardne doze, ukoliko ne postoji netolerancija. c. Jo uvek nije utvreno da li je dnevna doza od 250 mg odgovarajua. Potrebno je paljivo praenje zbog mogue neurotoksinosti (ako je mogue treba meriti serumske koncentracije i prema njima korigovati dozu). d. Natrijumove soli prisutne u formuli PAS-a mogu dovesti do poveanja nivoa Na+ i treba ih izbegavati kod bolesnika sa bubrenom insuficijencijom. Formule PAS-a koje u sebi ne sadre Na+ soli mogu se koristiti bez rizika od zadravanja Na+. e. Mere opreza su potrebne pri upotrebi injekcionih preparata kod bolesnika sa poremeenom bubrenom funkcijom zbog poveanog rizika kako od ototoksinosti tako i od nefrotoksinosti.
63
Kod mono- i polirezistentnih sluajeva upotreba izoniazida i rifampicina moe da dovede do interakcije sa mnogim antiepilepticima. Interakcije sa drugim lekovima moraju se proveriti pre njihovog uvoenja (videti Prilog 1 za interakcije meu lekovima). Epileptini napadi koji se prvi put jave tokom antituberkulotske terapije verovatno su rezultat neeljenih efekata nekog od antituberkulotika. Vie informacija o posebnim strategijama i protokolima vezanim za neeljene efekte dato je u Poglavlju 11.
9.10 Psihijatrijski poremeaji

Preporuuje se da psihijatrijski bolesnici pre uvoenja lekova za rezistentnu tuberkulozu budu podvrgnuti psihijatrijskoj evaluaciji. Ova poetna evaluacija treba da dokumentuje postojee psihijatrijsko stanje i da postavi osnovu za kasnije poreenje u sluaju pojave novih psihikih simptoma tokom leenja tuberkuloze. Svaka psihijatrijska bolest koja se utvrdi na poetku ili tokom leenja tuberkuloze mora biti detaljno opisana. Incidenca depresije i uznemirenosti je visoka kod bolesnika sa MDR-TB, a esto je povezana sa hronicitetom i socijalno-ekonomskim stresom vezanim za bolest. Leenje psihijatrijskim lekovima, individualnim i/ili grupnim seansama, esto je neophodno kod bolesnika koji pate od psihijatrijskog poremeaja ili neeljenih efekata izazvanih lekovima. Grupna terapija se pokazala veoma uspenom u obezbeivanju podrke bolesnicima sa MDR-TB i moe da bude od pomoi kako bolesnicima sa psihijatrijskim poremeajem, tako i onima koji nemaju psihijatrijske poremeaje. (Odgovarajue mere za prevenciju rizika od infekcije trebalo bi da se preduzimaju na grupnoj terapiji). Upotreba cikloserina nije apsolutno kontraindikovana kod psihijatrijskih bolesnika. Neeljeni efekti cikloserina mogu ee da se jave kod psihijatrijskih bolesnika, ali korist od upotrebe ovog leka moe da bude znaajnija od potencijalnog poveanog rizika nastanka neeljenih efekata. Kod bolesnika sa psihijatrijskim poremeajima koji koriste cikloserin, preporuuje se povean nadzor. Svi zdravstveni radnici koji uestvuju u leenju bolesnika sa rezistentnom tuberkulozom treba da sarauju sa psihijatrima i da imaju organizovan sistem za zbrinjavanje hitnih psihijatrijskih poremeaja. Oni ukljuuju psihoze, suicidalne namere i sve druge situacije koje mogu dovesti u opasnost samog bolesnika ili druge osobe. Dodatne informacije o psihijatrijskim neeljenim efektima date su u Poglavlju 11, Tabela 11.3.
9.11 Bolesti zavisnosti

Bolesnicima koji imaju neku od bolesti zavisnosti treba ponuditi leenje. Potpunu apstinenciju od alkohola i drugih supstanci treba snano podrati, iako njihovo aktivno konzumiranje nije kontraindikacija za antituberkulotsku terapiju. Ako se leenje esto prekida zbog bolesnikove zavisnosti, terapiju treba prekinuti do us64
penog izleenja ili uvoenja mera koje e obezbediti redovno uzimanje antituberkulotika. Dobar DOT obezbeuje bolesniku stalni kontakt i podrku od strane zdravstvenih radnika, to esto osigurava uspean zavretak leenja i pored postojanja zavisnosti. Postoji poveana incidenca neeljenih efekata cikloserina (kao i kod psihijatrijskih bolesnika) kod bolesnika zavisnih od alkohola ili drugih supstanci, ukljuujui i povean rizik od epileptinih napada. Ipak, ako se cikloserin smatra znaajnim u reimu leenja, treba ga koristiti, a bolesnika paljivo pratiti zbog moguih neeljenih efekata, koji se potom adekvatno zbrinjavaju.
9.12 HIV inficirani bolesnici

Zbog znaaja interakcije izmeu HIV infekcije i senzitivne odnosno rezistentne TB, celo poglavlje (Poglavlje 10) posveeno je ovoj temi.
Literatura
1. Figureoa-Damin R, Arredondo-Garca JL. Neonatal outcome of children born to women with tuberculosis. Archives of Medical Research, 2001, 32(1):66-69. 2. Brost BC, Newman RB. The maternal and fetal effects of tuberculosis therapy. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America, 1997, 24(3):659-673. 3. Duff P. Antibiotic selection in obstetric patients. Infectious Disease Clinics of North America, 1997, 11(1):1-12. 4. Swanson DS, Starke JR. Drug resistant tuberculosis in pediatrics. Pediatric Clinics of North America, 1995, 42(3):553-581. 5. Mukherjee JS et al. Clinical and programmatic considerations in the treatment of MDR-TB in children: a series of 16 patients from Lima, Peru. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2003, 7(7):637-644. 6. Takizawa T et al. The comparative arthropathy of fluoroquinolones in dogs. Human and Experimental Toxicology, 1999, 18(6):329-392. 7. Warren RW. Rheumatologic aspects of pediatric cystic fibrosis patients treated with fluoroquinolones. Pediatric Infections Disease Journal, 1997, 16(1):118122. 8. Hampel B, Hullmann R, Schmidt H. Ciprofloxacin in pediatrics: worldwide clinical experience based on compassionate use safety report. Pediatric Infectious Disease Journal, 1997, 16(1):127-129. 9. Loebstein R, Koren G. Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring in neonates and children. Pediatric Review, 1998, 19(12):423-428. 10. Siberry GK, Iannone R, eds. The Harriet Lane handbook, 15th ed. Baltimore, Mosby, 2000. 11. Centers for Disease Control and Prevention, American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2003, 52(RR11):1-77.
65
HIV infekcija i MDR-TB
POGLAVLJE 10

Ovo poglavlje posveeno je zbrinjavanju MDR-TB ukoliko postoji potvrena ili suspektna HIV infekcija i upoznavanju sa novim otkriima u pristupu problemu TB/HIV. U poglavlju su predstavljene: preporuene zajednike MDR-TB/HIV aktivnosti; dijagnostike i klinike smernice za zbrinjavanje MDR-TB kod HIV inficiranih bolesnika; mogue interakcije lekova, toksinosti i zahtevi za praenje istovremenog leenja TB rezistentne na lekove i HIV infekcije; uticaj HIV-a na kontrolu infekcije.
10.2 Opte napomene

HIV koinfekcija predstavlja veliki izazov za prevenciju, dijagnozu i leenje TB rezistentne na lekove, naroito kada su u pitanju sluajevi MDR-TB. Lokalne epidemioloke prevalence HIV infekcije, MDR-TB i MDR-TB udruene sa HIV infekcijom su znaajne u izradi strategije leenja HIV-a i TB rezistentne na lekove. Stoga se preporuuje da svi programi kontrole rezistentne TB odrede nivoa preklapanja izmeu epidemija MDR-TB i HIV-a.
10.3 Preporuene zajednike aktivnosti za kontrolu TB/HIV

SZO preporuuje sprovoenje odreenih zajednikih aktivnosti koje bi trebalo da doprinesu smanjenju zajednikog problema TB i HIV infekcije (videti Tabelu 10.1) (1-3). Ove aktivnosti su osnov TB/HIV zajednike strategije koju je izradila SZO. Kao to osnovni DOTS program mora biti uspostavljen pre preduzimanja strategija leenja MDR-TB, tako i TB/HIV zajednike strategije moraju biti uspostavljene pre zapoinjanja HIV/MDR-TB aktivnosti. Izvoenje skupih HIV/MDR-TB aktivnosti nije opravdano ako osnovne TB/HIV aktivnosti jo uvek nisu uspostavljene.
TB-HIV je termin koji oznaava preklapanje dve epidemije: TB i HIV/AIDS. esto se koristi kao termin koji opisuje zajednike aktivnosti u kontroli TB i HIV/AIDS. Bolesnike koji imaju TB udruenu sa HIV infekcijom trebalo bi oznaavati kao TB/HIV bolesnike. 66
10. HIV inFekcija i MDR-TB
TABELA 10.1
Preporuke SZO za zajednike aktivnosti u kontroli TB/HIVa
A. USTANOVITI MEHANIZME ZA SARADNJU
A.1 Osnovati telo za efikasnu koordinaciju TB/HIV aktivnosti na svim nivoima A.2 Sprovesti praenje prevalence HIV infekcije u populaciji TB bolesnika A.3 Izvesti zajedniko TB/HIV planiranje A.4 Sprovesti praenje i evaluaciju
B. SMANJITI INCIDENCU TB U POPULACIJI HIV/AIDS BOLESNIKA
B.1 Sprovesti intenzivnije otkrivanje sluajeva TB B.2 Uvesti preventivnu terapiju izoniazidom B.3 Osigurati kontrolu infekcije TB u zdravstvenim ustanovama i mestima okupljanja
C. SMANJITI INCIDENCU HIV INFEKCIJE U POPULACIJI TB BOLESNIKA
C.1 Obezbediti testiranje na HIV i otvoriti HIV savetovalita C.2 Uvesti metode za prevenciju HIV-a C.3 Uvesti preventivnu terapiju kotrimoksazolom C.4 Obezbediti negu i podrku HIV/AIDS bolesnicima C.5 Uvesti antiretrovirusnu terapiju
a
Detaljan opis svih aktivnosti navedenih u Tabeli 10.1 moe se nai u dokumentu SZO pod nazivom Interim policy on collaborative TB/HIV activities (1)
Kada su aktivnosti navedene u Tabeli 10.1 ve u toku, programi mogu da zaponu ukljuivanje aktivnosti za HIV/MDR-TB. Dodatne aktivnosti koje e neki program izabrati najee zavise od dostupnih sredstava. Ove smernice preporuuju, kad god je to mogue, najvii standard zdravstvene nege koja obuhvata sledee HIV/MDR-TB aktivnosti: Utvrditi prevalencu rezistencije na lekove za leenje TB kod bolesnika sa HIV infekcijom. Programi bi trebalo da odrede stepen preklapanja izmeu epidemija MDR-TB i HIV-a. Ovo se moe postii na dva naina: podaci iz kontrole rezistencije mogu se povezati sa rezultatima HIV testiranja za one TB bolesnike koji su ukljueni u kontrolu rezistencije; i/ili kada se HIV infekcija prati meu TB bolesnicima (4) mogu se ukljuiti podaci o osetljivosti na antituberkulotike ili za sve bolesnike ili za odabranu odgovarajuu subpopulaciju bolesnika. Sprovesti rutinsko testiranje na HIV za sve obolele od TB. SZO i zajedniki program Ujedinjenih nacija za HIV/AIDS (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS) preporuuje da se svim obolelim od TB ponudi mogunost testiranja na HIV (5). Ovi podaci se zatim mogu upotrebiti kao osnova za praenje HIV infekcije kod obolelih od TB. Drave i administrativne oblasti u kojima je prevalenca HIV infekcije meu odraslima 1% ili u kojima je prevalenca HIV infekcije meu obolelima od TB 5% (1), trebalo bi da budu prioritet. Koristiti kultivisanje mikobakterija. Kultivisanje mikobakterija iz uzoraka sputuma ili drugih telesnih tenosti i tkiva se sve vie preporuuje i primenjuje kao pomo u dijagnostici suajeva TB kod kojih je mikroskopski pregled razmaza sputuma negativan. Ovo je od posebnog znaaja za HIV pozitivne TB bolesnike (videti u daljem tekstu).
67
U oblastima u kojima je rezistencija na antituberkulotike potvrena kao znaajan problem, terapiju TB treba poinjati na osnovu rezultata testa rezistencije. Neidentifikovana MDR-TB kod HIV bolesnika nosi visok rizik od smrtnog ishoda. Meutim, nije precizno definisana prevalenca pri kojoj rezistencija na antituberkulotike poinje da predstavlja znaajan faktor rizika za nastanak mortaliteta i pri kojoj je kod svih HIV pozitivnih bolesnika obavezan test rezistencije na poetku terapije antituberkuloticima. Zemlje e donositi odluku o tome da li e se test rezistencije raditi za sve bolesnike na poetku terapije TB ili samo kod HIV inificiranih bolesnika za koje su prepoznati faktori rizika za MDR-TB (videti Poglavlje 5) na osnovu analize podataka ispitivanja rezistencije na lekove i dostupnih sredstava. Na primer, u velikom broju afrikih zemalja u kojima su stope MDR-TB niske, a tehniki kapaciteti ogranieni, okolnosti ne opravdavaju izvoenje testova rezistencije za sve sluajeve aktivne TB kod HIV inficiranih osoba, ve samo za one bolesnike kod kojih postoje faktori rizika za MDR-TB, ili samo u oblastima sa visokim stopama MDR-TB. Kod MDR-TB/HIV bolesnika bez odlaganja uvesti antiretrovirusnu terapiju (ART). TB je bolest koja se smatra indikatorom za ART, bez obzira na broj CD4 elija. Ako su dostupni podaci o broju CD4 elija, oni mogu da doprinesu donoenju odluke o tome kada treba zapoeti ART (6). S obzirom na povean mortalitet MDR-TB/HIV koinficiranih bolesnika, kod njih se takoe preporuuje ART. U principu, uvoenje ART ne bi trebalo odlagati iz straha da e bolesnik primati previe lekova. Trebalo bi slediti uobiajene protokole za prevenciju sindroma imunske rekonstitucije (6). Organizovati specijalizovani tim za ciljano praenje leenja. Tim bi trebalo da bude struan za terapiju i MDR-TB i HIV infekcije, ciljano praenje moguih dodatnih neeljenih efekata, profilaksu i terapiju oportunistikih infekcija, osnovnu primarnu negu bolesnika, vakcinacije i odgovarajuu nutritivnu podrku. Omoguiti dodatnu socijalno-ekonomsku podrku. Kod bolesnika sa MDR-TB i HIV infekcijom esto postoji visok rizik za nemogunost saradnje u terapiji. Za takve bolesnike trebalo bi omoguiti dodatnu socijalno-ekonomsku podrku. Obezbediti mere stroge kontrole infekcije. Trebalo bi obezbediti sprovoenje mera za kontrolu transmisije TB u zdravstvenim ustanovama i mestima okupljanja, kako za sluajeve TB osetljive na lekove tako i za sluajeve TB rezistentne na lekove (1). Administrativne mere obuhvataju rano prepoznavanje, dijagnozu i terapiju svih suspektnih sluajeva TB, naroito kada je u pitanju pluna TB, odvajanje ovih bolesnika od ostalih, a posebno od bolesnika sa HIV infekcijom, sve dok se dijagnoza TB ne iskljui ili dok se ne pone odgovarajue leenje. Trebalo bi razmotriti i sprovoenje mera zatite okoline, kao i mera line zatite. Ukljuiti koordinaciono telo za TB/HIV. Koordinaciono telo trebalo bi da bude ukljueno u planiranje i praenje aktivnosti i programa posveenih HIV/ MDR-TB.
68
10.4 Klinika slika i dijagnoza MDR-TB kod bolesnika sa HIV infekcijom

Klinika prezentacija MDR-TB kod bolesnika sa HIV infekcijom ne razlikuje se od klinike prezentacije TB osetljive na lekove kod HIV pozitivnih bolesnika (7). Dijagnoza TB kod HIV pozitivnih osoba je tea i razlikovanje TB od ostalih plunih ili sistemskih infekcija moe predstavljati problem. Kod ovih bolesnika e klinika prezentacija verovatnije biti vanpluna TB ili TB sa negativnim razmazom sputuma, nego to je sluaj kod bolesnika od TB koji nisu HIV pozitivni. Ovo moe dovesti do pogrene dijagnoze ili kanjenja u dijagnozi i, samim tim, do veeg morbiditeta i mortaliteta. Primena radiografije i/ili kultivisanja poveava mogunost dijagnoze TB kod bolesnika sa HIV infekcijom i ovi pregledi se, ako su dostupni, uvek preporuuju. U onim oblastima u kojima je MDR-TB identifikovana kao problem kod HIV pozitivnih bolesnika i kada to resursi dozvoljavaju trebalo bi sprovesti skrining svih HIV pozitivnih bolesnika sa TB na MDR-TB pomou testa rezistencije. Brze tehnike dijagnostike MDR-TB trebalo bi primeniti kad god je to mogue, jer su HIV pozitivni bolesnici sa TB koji ne primaju odgovarajuu terapiju za leenje TB, ili uopte ne primaju terapiju, ak i tokom kratkih vremenskih perioda, izloeni visokom riziku za nastanak smrtnog ishoda.
10.5 Udruena terapija TB rezistentne na lekove i HIV infekcije

Preporuena terapija TB, bez obzira na to da li je osetljiva ili rezistentna na lekove, ne razlikuje se kod HIV pozitivnih i HIV negativnih bolesnika. Jedini izuzetak je tioacetazon, koji ne bi trebalo da se koristi za terapiju TB kod HIV pozitivnih bolesnika (8). Meutim, leenje TB kod HIV pozitivnih bolesnika je znatno tee i neeljeni efekti su znaajno ei. Smrtni ishodi tokom terapije, uzrokovani ili samom TB ili nekom drugom boleu koja je udruena sa HIV infekcijom, ei su kod HIV inficiranih bolesnika, naroito u uznapredovalom stadijumu imunodeficijencije. Primena ART kod HIV pozitivnih bolesnika sa TB poveava verovatnou preivljavanja i usporava progresiju AIDS-a. Meutim, zapoinjanje ART kod HIV pozitivnih bolesnika sa TB osetljivom ili rezistentnom na lekove je esto praeno pojavom neeljenih efekata, koji mogu dovesti do prekida terapije za TB i/ili HIV. U drugim publikacijama SZO su dostupne informacije o tome kada i kako sprovoditi reime za leenje HIV infekcije (6). Ipak, imajui u vidu veliki broj lekova koje bolesnik treba da uzima, kao i visoku verovatnou njihove toksinosti, trebalo bi razmotriti pitanja u poglavljima koja slede.
10.5.1 Mogue interakcije lekova tokom leenja rezistentne TB i HIV infekcije

Postoji nekoliko poznatih interakcija lekova koji se koriste za terapiju TB i HIV infekcije. Rifamicini (rifampicin, rifabutin), koji se ne koriste za leenje MDR-TB, potrebni su za leenje velikog broja poli- i monorezistentnih sluajeva. Rifamicini
69
mogu dovesti do smanjenja nivoa inhibitora proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze i tako mogu dovesti do razvoja rezistencije na ove lekove. Od svih rifamicina ovakvu aktivnost najmanje ispoljava rifabutin. Antiretrovirusni lekovi podiu nivo rifampicina i poveavaju rizik od toksinosti. Interakcije rifamicina i antiretrovirusnih lekova su detaljno opisane u drugim publikacijama (10). Ostale interakcije odnose se na fluorohinolone i didanozin. Jedan od preparata didanozina sadri antacid na bazi aluminijuma/magnezijuma koji, ako se daje zajedno sa fluorohinolonima, moe dovesti do smanjenja apsorpcije fluorohinolona; prema tome, trebalo bi ga davati ili est sati pre ili dva sata nakon davanja fluorohinolona. SZO ne preporuuje upotrebu klaritromicina za rutinsku terapiju MDR-TB, ali se ovaj lek, koji ima nekoliko interakcija sa lekovima za terapiju HIV infekcije, ipak koristi u nekim programima (11-12).
10.5.2 Mogua toksinost lekova u terapiji rezistentne TB i HIV infekcije

Uopte uzev, kod HIV pozitivnih bolesnika je vea uestalost neeljenih reakcija na lekove za terapiju TB, kao i na ostale lekove (13-14). Ve poznati teki neeljeni efekti kod koinficiranih bolesnika ukljuuju perifernu neuropatiju (15) (stavudin, aminoglikozidi, cikloserin, pirazinamid), reakcije na koi i reakcije preosetljivosti (tioacetazon) (16), neeljene efekte od strane gastrointestinalnog trakta (17), renalnu toksinost (lekovi koji se daju injekcijom) i neuropsihijatrijske poremeaje (cikloserin, efavirenz).
10.5.3 Praenje terapije rezistentne TB i HIV infekcije kod koinfekcija

Za razliku od lekova za MDR-TB, ije uzimanje se moe izostaviti jednog dana u toku nedelje, lekovi za terapiju HIV infekcije moraju se uzimati svakog dana. Dok traje leenje MDR-TB, trebalo bi ukljuiti DOT antiretrovirusne terapije. Sloenost antiretrovirusnih terapijskih reima i reima za leenje TB rezistentne na lekove, od kojih svaki ima svoje specifine profile toksinosti (pri emu istovremena, zajednika terapija neke od njih moe pojaavati), zahteva striktno praenje u ovoj grupi bolesnika (18). U idealnoj situaciji ART bi trebalo poeti i pratiti u saradnji sa zdravstvenim radnikom koji poznaje i TB rezistentnu na lekove i HIV. U Poglavlju 11 opisani su zahtevi za praenje terapije TB rezistentne na lekove i izdvojene one situacije u kojima je potrebno uestalije praenje kod HIV inficiranih osoba. Kod bolesnika koji primaju ART treba slediti standardne procedure za praenje. Praenje rezultata radiografije plua, mikroskopskog pregleda razmaza sputuma i kultura se kod koinficiranih bolesnika izvodi na isti nain kao i kod HIV negativnih bolesnika sa MDR-TB. Ako se kod bolesnika uoe znaci neuspeha terapije, opravdano je sprovesti evaluaciju na nain koji je opisan u Poglavlju 13. Pored toga, trebalo bi sprovesti ponovnu procenu ART reima, kao to je ve opisano.
70
HIV pozitivnim bolesnicima sa MDR-TB je esto potrebna posebna socijalnoekonomska podrka. Istovremeni terapijski reimi za ove dve bolesti se izrazito teko podnose, stigmatizacija zbog ove dve bolesti moe dovesti do ozbiljne diskriminacije, dok je rizik od smrtnog ishoda veoma visok.
10.6 Uticaj HIV infekcije na kontrolu MDR-TB

Epidemije MDR-TB velikim delom ukljuuju populacije HIV pozitivnih bolesnika i podrazumevaju rizik od nozokomijalne transmisije. Faktori koji doprinose nozokomijalnoj transmisiji su zakasnela identifikacija MDR-TB, produeni periodi infektivnosti, preoptereena odeljenja i meanje obolelih od TB sa HIV pozitivnim bolesnicima. Ovi faktori doprinose pojavi epidemija MDR-TB koja pogaa i HIV+ i HIV- bolesnike. Primena odgovarajuih mera kontrole infekcije znaajno umanjuje veliinu nozokomijalne transmisije. Odvajanje prostora za boravak ovih bolesnika, korienje maski za posetioce i adekvatan sistem ventilacije takoe mogu biti efikasni. Mere za kontrolu infekcije MDR-TB opisane su u Poglavlju 15.
10.7 Koordinacija leenja HIV infekcije i TB: uloga TB/HIV komisije

Nacionalni programi za kontrolu TB i HIV/AIDS zahtevaju zajedniki strateki plan za uspenu i sistemsku saradnju u sprovoenju preporuenih zajednikih aktivnosti. Moe se napraviti zajedniki plan za leenje bolesnika kod kojih su dijagnostikovani TB rezistentna na lekove i HIV infekcija ili se potrebne komponente mogu ukljuiti u ve postojee programe za kontrolu ovih bolesti, u cilju obezbeivanja adekvatne dijagnoze, nege, leenja i upuivanja u bolnicu HIV pozitivnih bolesnika sa TB rezistentnom na lekove. Koordinisane edukativne aktivnosti bi trebalo da budu usredsreene na formiranje grupe koja e biti u mogunosti da prui potrebne zdravstvene usluge. Ova grupa treba da bude organizovana kao specijalizovani multidisciplinarni tim koji e imati adekvatnu strunost iz oblasti i TB i HIV infekcije. Uloge i odgovornosti svakog programa na nacionalnom i regionalnom nivou moraju biti jasno definisane, kao i uloge pojedinanih lanova tima.
10.8 Zakljuak
Poznavanje regionalne prevalence HIV infekcije, MDR-TB i MDR-TB/HIV koinfekcije je prvi korak u planiranju stategija za MDR-TB/HIV aktivnosti. U nekim oblastima je MDR-TB potencijalni problem od velikog znaaja za HIV pozitivne bolesnike. Pre zapoinjanja programa strategija za kontrolu MDR-TB/HIV trebalo bi sprovesti aktivnosti navedene u Tabeli 10.1. Bolesnicima sa TB rezistentnom na lekove i HIV infekcijom potrebna je intenzivna medicinska nega u cilju smanjivanja visokog nivoa mortaliteta. Rigorozne mere kontrole infekcije trebalo bi da budu deo planiranih aktivnosti. Koordinacija aktivnosti obuke, nege i leenja izmeu tima za leenje TB rezistentne na lekove i programa kontrole HIV infekcije je od kljunog
71
znaaja. Postoji realna mogunost za nagli porast broja sluajeva MDR-TB/HIV koinfekcije. Svi programi za kontrolu TB rezistentne na lekove i HIV infekcije trebalo bi da koordiniraju sve zajednike aktivnosti koje su opisane u ovom poglavlju, a predstavljaju integralni element kontrole i HIV/AIDS-a i TB i usmerene su ka izbegavanju opasnosti pojave epidemija MDR-TB udruene sa HIV infekcijom.
Literatura
1. Interim policy on collaborative TB/HIV activities. Geneva, World Health Organization, 2004 (WHO/HTM/TB/2004.330; WHO/HTM/HIV/2004.1. 2. Strategic framework to decrease the burden of TB/HIV. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO/CDS/TB/2002.296; WHO/HIV_AIDS/2002.2). 3. Guidelines for implementing collaborative TB and HIV programme activities. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2003.319; WHO/ HIV/2003.01). 4. Guidelines for surveillance of drug rsistance in tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2003.320; WHO/CDS/CSR/ RMD/2003.3). 5. UNAIDS/WHO policy statement on HIV testing. Geneva, World Health Organization/Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, 2004. 6. Scaling up antiretroviral therapy in resource-limited settings: treatment guidelines for a public health approach. 2003 revision. Geneva, World Health Organization, 2004. 7. TB/HIV: a clinical manual. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/ HTM/TB/2004.329). 8. Nunn P et al. Thiacetazone commonly causes cutaneous hypersensitivity reactions in HIV positive patients treated for tuberculosis. Lancet, 1991, 337: 627630. 9. Updated guidelines for the use of rifamycins for the treatment of tuberculosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2004, 53(2): 37. 10. Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment and prevention of tuberculosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49(9): 185-189. 11. The PIH guide to medical management of multidrug-resistant tuberculosis. Boston, MA, Partners in Health, Program in Infectious Disease and Social Change, Harvard Medical School, Division of Social Medicine and Health Inequalities, Brigham and Womens Hospital, 2003. 12. Bartlett JG. The Johns Hopkins Hospital 2003 guide to medical care of patients with HIV infection, 11th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
72
13. Chaisson RE et al. Tuberculosis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Clinical features, response to therapy, and survival. American Review of Respiratory Disease, 1987, 136(3): 570-574. 14. Soriano E et al. Characteristics of tuberculosis in HIV-infected patients: a casecontrol study. AIDS, 1988, 2(6): 429-432. 15. Breen RA, Lipman MC, Johnson MA. Increased incidence of peripheral neuropathy with co-administration of stavudine and isoniazid in HIV-infected individuals. AIDS, 2000, 14(5): 615. 16. Watkins WM et al. Cutaneous hypersensitivity reactions to thiacetazone, HIV infection and thiacetazone concentrations in plasma. British Journal of Clinical Pharmacology, 1996, 41(2): 160-162. 17. Dean GL et al. Treatment of tuberculosis in HIV-infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS, 2002, 16(1): 75-83. 18. Guidelines for using antiretroviral agents among HIV-infected adults and adolescents. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2002, 51(RR07).
73
Poetna procena, praenje leenja i zbrinjavanje neeljenih efekata
POGLAVLJE 11

Ovo poglavlje prua informacije o identifikaciji i zbrinjavanju neeljenih efekata iji su uzrok antituberkulotski lekovi druge linije. U poglavlju je obuhvaeno sledee: praenje zahteva za leenje TB rezistentne na lekove, praenje aktivnosti u cilju rane detekcije neeljenih efekata, neeljeni efekti u vezi sa razliitim lekovima druge linije, strategije za zbrinjavanje neeljenih efekata.
11.2 Skrining i evaluacija pre leenja

Potrebna klinika ispitivanja pre leenja obuhvataju iscrpnu anamnezu i medicinski pregled. Preporuena poetna laboratorijska procena prikazana je u Tabeli 11.1. Inicijalna procena slui za uspostavljanje osnovnog parametra kojim mogu da se identifikuju bolesnici koji su na poveanom riziku za nastanak neeljenih efekata ili loih ishoda. Praenje leenja, kao i zbrinjavanje neeljenih efekata, ponekad moraju da budu intenzivniji kod bolesnika sa preegzistirajuim poremeajima ili oboljenjima koja su identifikovana pri inicijalnoj evaluaciji (dijabetes melitus, bubrena insuficijencija, akutna ili hronina oboljenja jetre, oboljenje tireoideje, mentalna oboljenja, zavisnost od narkotika ili alkohola, HIV infekcija, trudnoa, laktacija i dr.). Leenje MDR-TB uz postojanje ovih poremeaja opisano je u Poglavlju 9. Potrebno je razmotriti i metode kojima bi se, tokom leenja, spreila trudnoa ena u reproduktivnom dobu.
11.3 Praenje progresa leenja

Bolesnike je potrebno paljivo pratiti u sluaju pojave znakova neuspenog leenja. Kliniki, najznaajniji nain praenja odgovora na leenje je redovno uzimanje anamneze i fiziki pregled. Klasini simptomi TB - kaalj, iskaljavanje, temperatura i gubitak u teini- generalno se gube u prvih nekoliko meseci leenja pri emu bolesnike treba redovno pratiti. Ponovna pojava simptoma koji ukazuju na TB posle konverzije sputuma, na primer, moe da bude prvi znak neuspenog leenja. Kod dece je potrebno redovno meriti visinu i teinu da bi se ustanovilo da li normalno rastu. Normalna brzina rasta uspostavlja se nakon nekoliko meseci uspenog leenja.
74
11. Poetna procena, praenje leenja i zbrinjavanje neeljenih eFekata
Objektivan laboratorijski nalaz poboljanja esto nije praen klinikim poboljanjem. Radiografski snimak plua moe da ostane nepromenjen ili pokae neznatno poboljanje, naroito kod bolesnika koji su na reimu ponovnog leenja a sa hroninim plunim lezijama. Rendgenski snimak plua treba da se obavlja najmanje svakih est meseci kada je u pitanju hirurka intervencija ili kada se stanje bolesnika kliniki pogora. Najznaajniji objektivni nalaz poboljanja je negativizacija sputuma i direktnom mikroskopijom i kultivacijom. Dok je direktna mikroskopija sputuma korisnija u klinikom smislu zbog kraeg vremena konverzije, kultivacija je mnogo senzitivnija i potrebna je radi praenja progresa leenja. Ispitivanje sputuma takoe zavisi od kvaliteta uzorka ispljuvka tako da pri uzimanju uzorka tome treba posvetiti adekvatnu panju. Konverzija sputuma je sporija kod MDR-TB nego kod TB osetljive na lekove. Kada se radi o leenju MDR-TB, rezultati kulture sa malim brojem kolonija ne smeju da se automatski smatraju negativnim. Steena rezistencija na lekove i neuspeno leenje esto poinju rastom jedne ili dve kolonije u kulturi sputuma. Kada se postigne konverzija kulture, to se ne sme smatrati ekvivalentom izleenja. Izvestan procenat bolesnika u poetku moe da se negativizira a potom ponovo postanu kultura pozitivni. Faktori koji su povezani sa ovom rekonverzijom kao i implikacije s tim u vezi su u fazi ispitivanja. Celim tokom leenja potrebno je paljivo pratiti rezultate direktne mikroskopije i kultivacije. Ove smernice preporuuju da se ispitivanja rade meseno, pre negativizacije sputuma i direktnom mikroskopijom i kultivacijom, pri emu se konverzija definie kao dva uzastopna negativna nalaza direktne mikroskopije i kulture u razmaku od 30 dana. Nakon postizanja konverzije, minimalan period koji se preporuuje radi bakteriolokog praenja je jednom meseno za direktnu mikroskopiju i kvartalno za kultivaciju (Tabela 11.1). Programi koji imaju odgovarajue kapacitete mogu da preporue da se kultivacija radi ee, svakih 1-2 meseca, nakon konverzije. Uzorci koji se ispituju radi praenja ne moraju da se rade u duplikatu, ali taj nain pristupa poveava senzitivnost praenja. Kod bolesnika koji ostaju i direktno i kultura pozitivni tokom leenja ili kod kojih postoji sumnja da leenje nije bilo uspeno, test rezistencije moe da se ponovi. Obino nije potrebno ponavljati test pre isteka roka od 3 meseca nakon zavretka leenja.
11.4 Praenje neeljenih efekata tokom leenja

Neophodno je paljivo praenje bolesnika kako bi zdravstveno osoblje brzo prepoznalo neeljene efekte lekova druge linije. Mogunost svakodnevnog praenja bolesnika u smislu neeljenih efekata jedna je od glavnih prednosti DOT-a u odnosu na samoleenje MDR-TB, odnosno kada bolesnici sami uzimaju terapiju za MDR-TB. Veinu neeljenih efekata je lako prepoznati. Uobiajeno je da bolesnici sami dobrovoljno prijavljuju neeljene efekte. Ipak, neophodno je uspostaviti sistematian metod razgovora sa bolesnikom, poto neki bolesnici mogu da preute ak i teke neeljene efekte. Drugi bolesnici mogu da posvete preveliku panju jednom efektu, a zaborave da zdravstvenom osoblju prijave ostale. Zdravstveni radnici zadueni za
75
DOT treba da budu obueni da sistematski prate bolesnike u pogledu simptoma uobiajenih kod neeljenih efekata: osip, gastrointestinalne smetnje (munina, povraanje, dijareja), psihijatrijski poremeaji (psihoza, depresija, anksioznost, suicidne ideje), utica, ototoksinost, periferna neuropatija i simptomi snienih elektrolita (grevi u miiima, palpitacije). DOT saradnici takoe treba da se obue kada mogu sami da zbrinu lake neeljene efekte, a kada da upute bolesnike za savet medicinskoj sestri/tehniaru ili lekaru. Laboratorijski skrining nije od vrednosti u otkrivanju izvesnih neeljenih efekata koji su mnogo oigledniji. Preporuke prikazane u Tabeli 11.1 su procena minimalne uestalosti neophodnog laboratorijskog skrininga na osnovu iskustva iz nekoliko DOTS Plus projekata (1). Savetuje se i ei skrining, naroito kod visokorizinih bolesnika.
TABELA 11.1 Praenje tokom leenja TB rezistentne na lekove
PREPORUENA UESTALOST PREPORUENE PROCEDURE
Procena od strane kliniara Skrining od strane osoba zaduenih za DOT Direktna mikroskopija i kultivacija
Na poetku, i najmanje jednom meseno do postizanja konverzije sputuma, a potom svaka 2-3 meseca Pri svakoj poseti osobe zaduene za DOT Jednom meseno do postizanja konverzije, potom direktna mikroskopija jednom meseno a kultivacija kvartalno (Napomena: u nekim programima je predvieno da se i mikroskopija i kultivacija rade meseno) Na poetku, a potom meseno Na poetku, u programima koji primenjuju individualno leenje ili programima koji primenjuju standardno leenje standardne reime koji su potrebni radi potvrde MDR-TB. Kod bolesnika koji ostaju kultura pozitivni nije potrebno da se ponavlja DST u roku kraem od 3 meseca od kraja leenja. Na poetku, a potom svakih 6 meseci. Na poetku, a potom meseno po mogustvu dok bolesnik prima lek u injekciji. Meseno, dok je bolesnik na injekcionoj terapiji. Svakih est meseci ukoliko bolesnik prima etionamid/ protionamid i/ili PAS;meseno pratiti znake/simptome hipotiroidizma. Periodino praenje, (svakih 1-3 meseca) kod bolesnika koji uzimaju pirazinamid u duem periodu ili kod bolesnika koji su pod rizikom ili ve imaju simptome hepatitisa. Na poetku, a po potrebi, ukoliko je kliniki indikovano, ponoviti. Na poetku, za ene u reproduktivnom periodu i ukoliko je indikovano, ponoviti.
76
Telesna teina Ispitivanje osetljivosti na lekove
Rendgenski snimak plua Kreatinin u serumu Kalijum u serumu Hormoni tiroideje
Enzimi jetre u serumu
HIV skrining Test na trudnou
Nefrotoksinost je poznata komplikacija kod lekova koji se daju injekcijom, kako aminoglikozida tako i kapreomicina. Ovaj neeljeni efekat nije oigledan na poetku (nije obavezno uoljiv pri uzimanju anamneze bolesnika ili fizikim pregledom) i moe da bude fatalan. Optimalno vreme za proveru kreatinina u serumu nije poznato, ali najnoviji programi za leenje TB rezistentne na lekove predviaju proveru kreatinina u serumu najmanje jednom meseno. Osim toga, kod bolesnika sa prethodnom istorijom bubrenog oboljenja (ukljuujui i komorbiditete kao to su HIV i dijabetes), u starijem ivotnom dobu ili sa drugim simptomima bubrenih poremeaja, treba jo paljivije pratiti neeljene efekte, naroito na poetku terapije. Procena stope glomerularne filtracije moe da bude od pomoi u daljoj stratifikaciji rizika nefrotoksinosti kod ovih bolesnika (videti Poglavlje 9, odeljak 9.7). Gubitak elektrolita je poznata komplikacija kod primene antituberkulotika koji se daju injekciono a naroito se javlja kod kapreomicina. To je obino efekat koji se javlja kasno, nakon nekoliko meseci leenja i povlai se kada se obustavi davanje leka u obliku injekcije. Poto je gubitak elektrolita esto oigledan u ranoj fazi i moe lako da se nadoknadi supstitucionom terapijom, kalijum u serumu treba proveravati najmanje jednom meseno kod visokorizinih bolesnika kao i kod svih koji uzimaju kapreomicin (2). Hipotiroidizam je kasni neeljeni efekat iji je uzrok terapija PAS-om ili etionamidom. Sumnja se javlja pri klinikoj proceni a potvruje ispitivanjem nivoa seruma tiroidea-stimuliueg hormona (TSH). Istovremena primena ovih lekova moe da dovede do pojave hipotiroidizma, kod do 10% bolesnika (3). Poto simptomi mogu da budu beznaajni, preporuuje se da se kod ovih bolesnika, radi mogueg nastanka hipotiroidizma, prati nivo TSH u serumu svakih 6-9 meseci, a potom ponovo svakih 6 meseci ili pre ako se simptomi ponovo jave. Doziranje supstitucione terapije odreuje se na osnovu nivoa TSH u serumu.
11.5 Zbrinjavanje neeljenih efekata

Lekovi za leenje tuberkuloze druge linije imaju vie neeljenih efekata nego lekovi prve linije. Leenje neeljenih efekata mogue je ak i u uslovima skromnih resursa (3). Pravilno zbrinjavanje neeljenih efekata poinje edukacijom bolesnika. Pre poetka leenja bolesnik treba da dobije detaljne instrukcije o potencijalnim neeljenim efektima, iji uzrok moe da bude propisani reim, kao i kada se javljaju, te da li da o tome obaveste zdravstvenog radnika. U Tabeli 11.2 prikazan je broj i procenat bolesnika kod kojih su se javili odreeni neeljeni efekti koji su uoeni u prvih 5 projekata koje je odobrio GLC (Green Light Committee). Procenat neeljenih efekata moe da varira od primenjenog reima leenja (npr. kod bolesnika koji koriste i etionamid i PAS dolazi do visokog procenta nastanka hipotiroidizma u otprilike 3.5%). Bez obzira na to, u Tabeli 11.2 prikazani su programi kontrole rezistentne TB uz naznaenu oekivanu prevalencu neeljenih efekata. Potpuno ukidanje terapije usled nastanka neeljenih efekata je retko i uoeno je u ovom izvetaju kod samo 2% bolesnika.
77
TABELA 11.2
Uestalost pojave uobiajenih neeljenih efekata kod 818 bolesnika na pet lokacija gde se sprovodi program kontrole rezistentne tuberkuloze (1)
BROJ BOLESNIKA (%)
NEELJENI EFEKAT
Munina/povraanje Dijareja Artralgija Nesvestica/vrtoglavica Poremeaj sluha Glavobolja Poremeaj spavanja Poremeaj elektrolita Abdominalni bol Anoreksija Gastritis Periferna neuropatija Depresija Zujanje u uima Alergijske reakcije Osip Poremeaj vida Epileptini napadi Hipotiroidizam Psihoza Hepatitis Bubrena insuficijencija/nefrotoksinost
268 (32,8) 173 (21,1) 134 (16,4) 117 (14,3) 98 (12,0) 96 (11,7) 95 (11,6) 94 (11,5) 88 (10,8) 75 (9,2) 70 (8,6) 65 (7,9) 51 (6,2) 42 (5,1) 42 (5,1) 38 (4,6) 36 (4,4) 33 (4,0) 29 (3,5) 28 (3,4) 18 (2,2) 9 (1,1)
Brza procena, dijagnoza i leenje neeljenih efekata su od izuzetne vanosti ak i ukoliko oni nisu izuzetno opasni. Bolesnici mogu da oseaju veliki strah, zabrinutost u vezi sa neeljenim efektima ukoliko ne razumeju zato se to deava. Ovakva oseanja, opet, mogu da poveaju teinu neeljenih efekata, kao to je sluaj sa muninom i povraanjem. Dugotrajan period bez medicinske procene takoe podstie oseanje izolacije i zanemarivanja od strane zdravstvenog sistema. Ukoliko je neeljeni efekat blag i nije opasan, esto je najbolja opcija nastaviti sa reimom leenja, po potrebi uz dodatne lekove. Kod bolesnika sa visokorezistentnom TB i ukoliko nije na raspolaganju odgovarajua supstitucija, preostaje pitanje leka, to reim leenja ini manje efikasnim. Neki neeljeni efekti se vremenom gube ili smanjuju, a bolesnici nastavljaju sa terapijom ukoliko su u dovoljnoj meri motivisani. Neeljeni efekti velikog broja antituberkulotika druge linije u velikoj meri su dozno zavisni. Smanjenje doze leka koji daje neeljeni efekat je jo jedan metod zbrinjavanja neeljenih efekata ali samo u sluajevima kada se oekuje da tako redukovana doza odrava adekvatne nivoe u serumu i ne ugroava reim leenja. Kada se radi o ci78
kloserinu i etionamidu na primer, bolesnik moe da u potpunosti ne podnosi jednu dozu, a da potpuno podnosi neznatno niu dozu istog leka. Naalost, zbog uskih terapeutskih okvira ovih lekova smanjenje doze takoe moe da utie na efikasnost, tako da je potrebno uloiti svaki napor da bi se odrala adekvatna doza leka u skladu sa telesnom teinom. Smanjenje doze za vie od jedne klase telesne teine treba izbegavati (videti Prilog 2 za klase teine i doziranje). Piridoksin (vitamin B6) treba da uzimaju svi bolesnici koji su na terapiji cikloserinom ili terizidonom da bi se spreili neuroloki neeljeni efekti. Preporuena doza je 50 mg na svakih 250 mg cikloserina (ili terizidona). Psihosocijalna podrka je znaajna komponenta u zbrinjavanju neeljenih efekata. U tome jednu od glavnih uloga imaju DOT saradnici koji edukuju bolesnike o neeljenim efektima koji mogu da prate njihovu terapiju te podstiu bolesnike da nastave sa leenjem. Grupni sastanci bolesnika su jo jedno sredstvo obezbeivanja psihosocijalne podrke. U Tabeli 11.3 dat je kratak prikaz uobiajenih neeljenih efekata lekova koji su najei uzronici tih efekata, kao i preporuene strategije zbrinjavanja. Zbrinjavanje esto zahteva primenu dodatnih lekova da bi se eliminisali ili umanjili neeljeni efekti. Programi za kontrolu rezistentne TB treba da, ako je to ikako mogue, predvide zalihu pomonih lekova koji e biti na raspolaganju zdravstvenim radnicima koji e moi da ih bolesnicima propiu besplatno. U Tabeli 11.4 dat je spisak indikacija i najee korienih lekova u leenju neeljenih reakcija. Ova lista je primer kako programi mogu da formuliu lekove koji e biti na raspolaganju i koji su od pomoi kod izrade programa, odnosno planiranja odgovarajueg snabdevanja lekovima i planiranju budeta. Meutim, u zavisnosti od metoda leenja u odreenoj zemlji, programi mogu da odaberu da imaju na raspolaganju alternativne lekove u istoj klasi kao nie navedeni na spisku ili druge lekove koji ovde nisu navedeni. Osim toga, preporuka je da se besplatno ponude sva laboratorijska ispitivanja u cilju praenja terapije, test na trudnou, HIV, kao i kontraceptivne metode.
11.6 Zakljuak
Pravovremen i intenzivan monitoring, kao i zbrinjavanje neeljenih efekata iji su uzrok antituberkulotici druge linije, bitne su komponente programa kontrole TB rezistentne na lekove. Loe zbrinjavanje neeljenih efekata poveava rizik od prekida ili neredovnog uzimanja terapije i moe da dovede do smrtnog ishoda ili trajnog oboljenja. Zdravstveni radnici koji su ukljueni u izradu programa kontrole treba da budu upoznati sa uobiajenim neeljenim efektima terapije MDR-TB. Bolesnike kod kojih se jave neeljeni efekti treba uputiti u ustanove u kojima rade zdravstveni radnici koji imaju iskustva u leenju ovih neeljenih efekata. Retko se deava da je neophodno u potpunosti ukinuti terapiju antituberkuloticima. Pomoni lekovi za leenje neeljenih efekata treba besplatno da budu bolesnicima na raspolaganju. Uprkos mnogobrojnim izazovima programi u siromanim regijama mogu uspeno da prate i lee velike kohorte bolesnika kada su im dostupni odgovarajui ljudski i finansijski resursi, a zdravstveni radnici i DOT saradnici obueni na odgovarajui nain.
79
TABELA 11.3
NAPOMENE
Neeljeni efekti, lekovi koji su mogui uzrok i strategije leenja
NEELJENI EFEKAT
LEK(OVI) KOJI SU MOGUI UZROKa
PREDLOENE STRATEGIJE LEENJA
Epileptini napadi
Cs
1. Ukinuti lek u oekivanju prestanka napada.
H, fluorohinoloni
2. Otpoeti terapiju antikonvulzivima (npr. fenitoin, valproina kiselina). 3. Poveati piridoksin do max. dnevne doze (200 mg /dan).
1. Terapija antikonvulzivima se obino nastavlja do kraja leenja MDR -TB ili potpunog ukidanja leka. 2. Prethodna istorija epileptinih napada nije kontraindikacija za primenu ovde nabrojanih lekova, ukoliko su napadi dobro kontrolisani i/ili ukoliko bolesnik prima antikonvulzivnu terapiju. 3. Bolesnici sa istorijom prethodnih napada mogu da budu na poveanom riziku za nastanak napada tokom terapije MDR-TB. 1. Bolesnici sa komorbiditetom (npr. dijabetes, HIV, zavisnost od alkohola) ei su kandidati za razvoj periferne neuropatije, ali ovo oboljenje nije kontraindikacija za primenu ovde navedenih lekova. 2. Neuropatija moe da bude i ireverzibilna; meutim, kod nekih bolesnika se uoava poboljanje kada se obustavi terapija lekom koji je uzrok nastanka neuropatije.
4. Ponovo uvesti lek ili uvesti ga u manjoj dozi ukoliko je neophodan u reimu leenja.
5. Obustaviti terapiju lekom ukoliko se to ne ugroava reim leenja.
80
Periferna neuropatija
Cs, H
1. Poveati piridoksin do maksimalne dnevne doze od 200 mg/dan.
S, Km, Am, Cm,Vi, Eto/Pto, fluorohinoloni
2. Prei na kapreomicin u injekciji ukoliko bolesnik ima potvrenu osetljivost na kapreomicin.
3. Uvesti terapiju triciklinim antidepresivima kao to je amitriptilin. Kod ublaavanja simptoma korisni su nestereoidni antiinflamatorni lekovi ili acetominofen.
4. Smanjiti dozu leka ukoliko se ne ugroava reim leenja.
5. Ukinuti lek ukoliko se reim leenja moe sprovesti bez njega.
NEELJENI EFEKAT
NAPOMENE
Gubitak sluha
S, Km Am, Cm Clr 2. Gubitak sluha nije generalno reverzibilan.
1. Potvren gubitak sluha u poreenju sa osnovnom audiometrijom, ukoliko je mogue.
2. Promeniti parenteralnu terapiju na kapreomicin ukoliko je dokazano da je bolesnik osetljiv na dotini lek.
1. Bolesnici koji su prethodno bili na terapiji aminoglikozidima mogu u osnovi da imaju gubitak sluha. Kod takvih bolesnika na poetku leenja MDR-TB korisno je uraditi audiometriju.
3. Poveati uestalost davanja i/ili smanjiti dozu leka ukoliko to ne ugroava reim leenja (razmotriti terapiju tri puta nedeljno).
3. Rizik od daljeg gubitka sluha mora da se oceni u odnosu na rizik od obustavljanja terapije u injekciji.
4. Ukinuti lek ukoliko to ne ugroava reim leenja. 1. Nekim bolesnicima je neophodno da nastave sa terpijom antipsihoticima za vreme leenja MDR-TB. 2. Prethodna istorija psihijatrijskih oboljenja nije kontraindikacija za primenu nabrojanih lekova, ali moe da povea verovatnou nastanka psihotinih simptoma tokom leenja. 3. Psihotini simptomi su generalno reverzibilni po okonanju terapije MDR- TB ili ukidanju leka koji je mogui uzrok.
Psihotini simptomi
81
Cs, H fluorohinoloni, Eto/Pto
1. Ukinuti lek u kraem vremenskom periodu (1-4 nedelje) dok se psihotini siptomi ne dovedu pod kontrolu.
2. Uvesti terapiju antipsihoticima.
3. Smanjiti dozu leka ukoliko to ne ugroava reim leenja.
4. Obustaviti primenu leka ukoliko to ne ugroava reim leenja.
TABELA 11.3
NAPOMENE
Neeljeni efekti, lekovi koji su mogui uzrok i strategije leenja (nastavak)
NEELJENI EFEKAT
Depresija
1. Poboljati socio-ekonomske uslove.
2. Grupno ili inidividualno savetovanje.
1. Socio-ekonomski loi uslovi i hronino oboljenje ne smeju da se potcene kao faktori koji doprinose nastanku depresije. 2. Depresivni simptomi mogu da fluktuiraju tokom terapije i mogu da se postepeno gube ukoliko se bolest odgovarajue lei. 3. Prethodna istorija depresije nije kontraindikacija za primenu ovde navedenih lekova, ali moe da povea mogunost nastanka depresije tokom leenja. 1. Potpuno reverzibilan nakon ukidanja PAS ili etionamida /protionamida 2. Kombinacija etionamida/protionamida sa PAS je ee u vezi sa nastankom hipotiroidizma nego pri individualnoj primeni pojedinog leka. 1. Munine i povraanja se uvek javljaju u ranim fazama terapije i obino se vremenom povlae u toku terapije ili uz pomo dopunske terapije. 2. Potrebno je pratiti nivoe elektrolita i uvesti supstituciju ukoliko je povraanje ozbiljno izraeno. 3. Povlai se po ukidanju leka. 4. Kod primene kofazimina kod bolesnika se uoavaju jaki abdominalni bolovi. Iako se ovo retko deava, ukoliko se javi neeljeni efekat, klofazimin se ukida.
3. Uvesti terapiju antidepresivima.
Socijalnoekonomski uslovi, hronino oboljenje, Cs fluorohinoloni, H Eto/Pto
5. Obustaviti terapiju tim lekom ukoliko to ne ugroava reim leenja.
Hipotiroidizam
PAS Eto/Pto
1. Uvesti terapiju tiroksinom.
82
Munina i povraanje
1. Proceniti stanje hidracije; uvesti dehidraciju ukoliko je indikovano.
Eto/Pto, PAS H, E, Z
2. Uvesti terapiju antiemeticima.
4. Ukinuti terapiju lekom ukoliko to ne ugroava reim leenja to je retko neophodno.
NEELJENI EFEKAT
NAPOMENE
Gastritis
PAS, Eto/Pto
1. H2 -blokatori, inhibitori protonske pumpe ili antacidi. 2. Ukinuti lek za koji se sumnja da je uzronik neeljenog efekta u kraem vremenskom periodu ( od 1.7 dana). 3. Smanjiti dozu leka ukoliko to ne ugroava reim leenja. 4. Ukinuti lek ukoliko to ne ugroava reim leenja.
1. Teki gastritis koji se manifestuje kao hematememeza, melena ili hematekezija je redak. 2. Doziranje antacida treba vremenski paljivo uskladiti da se ne bi meali sa apsorbcijom antituberkulotika (uzimati 2h pre ili 3h posle antituberkulotika). 3. Povlai se po ukidanju lekova koji su mogui uzronik.
Hepatitis
1. Ukinuti svu terapiju u oekivanju povlaenja hepatitisa. 2. Eliminisati druge mogue uzronike hepatitisa.
83
Z, H, R, Eto/Pto PAS, E, fluorohinoloni
3. Razmotriti trajno ukidanje leka koji je najverovatniji uzrok pojave neeljenog efekta. 4. Ponovo uvesti preostale lekove, jedan po jedan, pri emu se prvo uvodi najhepatotoksiniji lek uz praenje funkcije jetre.
1. Istorija o prethodnom hepatitisu treba da bude paljivo analizirana da bi se odredili najverovatniji uzronici; u buduim reimima leenja treba ih izbegavati. 2. Generalno reverzibilni po ukidanju leka koji je mogui uzrok.
Bubrena toksinost
S, Km, Am, Cm,Vi
1. Obustaviti lek. 2. Razmotriti primenu kapreomicina ukoliko je u prethodnom reimu leenja davan aminoglikozid u obliku injekcije. 3. Razmotriti doziranje 2-3 puta nedeljno ukoliko je lek neophodan u reimu leenja, a bolesnik ga podnosi (paljivo pratiti kreatinin). 4. Podesiti sve antituberkulotike u skladu sa klirensom kreatinina.
1. Istorija diabetesa ili bubrenog obolenja nije kontraindikacija za primenu ovde nabrojanih lekova iako bolesnici sa ovim komorbiditetima mogu da budu pod poveanim rizikom od nastanka bubrene insuficijencije. 2. Oteenje bubrega moe da bude trajno.
TABELA 11.3
Neeljeni efekti, lekovi koji su mogui uzrok i strategije leenja (nastavak)
NEELJENI EFEKAT
NAPOMENE
1. Ukoliko je u pitanju teka hipokalemija, razmotriti hospitalizaciju.
Poremeaj elektrolita (hipokalemija i hipomagne-zemija)
Cm, Km, Am, S
1. Proveriti kalijum.
2. Ukoliko je nivo kalijuma nizak, takoe proveritii magnezijum i kalcijum, ukoliko se sumnja na hipokalcemiju).
3. Uvesti supstituciju elektrolita po potrebi.
2. Amilorid 5-10mg 4x dnevno ili spironolakton 25 mg 4x dnevno, mogu da smanje gubitak kalijuma i magnezijuma i korisni su sluajevima koji ne reaguju na terapiju. 1. Uobiajeno se povlai sa ukidanjem E. 2. U izvetajima se retko navodi da se optiki neuritis moe pripisati streptomicinu. 1. Simptomi artralgije se obino vremenom ublaavaju ak i bez intervencije. 2. Nivoi mokrane kiseline mogu da budu povieni kod bolesnika koji uzimaju pirazinamid. Izgleda da u takvim sluajevima alopurinol ne utie na korekciju nivoa mokrane kiseline.
Optiki neuritis
1. Ukinuti E.
2. Uputiti bolesnika oftalmologu.
84
Artralgije
Z, fluorohinoloni
1. Ukljuiti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima.
3. Ukinuti terapiju lekom ukoliko to ne ugroava reim leenja.
videti Listu skraenica za lekove, str vi. fluorohinoloni = Cfx, Ofx, Lfx, Gfx, Mfx Napomena: lekovi obeleeni boldiranim slovima u veoj meri utiu na pojavu neeljenih efekata nego ostali lekovi.
TABELA 11.4 INDIKACIJA
Pomoni lekovi koji se uobiajeno koriste LEK
Munina, povraanje, nadutost Goruica, kiselina, poremeaji varenja, ulkus Oralna kandidijaza (bolesnici bez AIDS) Dijareja Depresija Jaka uznemirenost Nesanica Psihoza
Metoklopramid, dimenhidrinat, prohlorperazin, prometazin, bizmut subsalicilat H2 blokatori (ranitidin, cimetidin, famotidin, itd), inhibitori protonske pumpe (omeprazol, lanzoprazol, itd). Izbegavati antacide zbog toga to mogu da poveaju apsorpciju fluorohinolona Flukonazol, klotrimazol, pastile Loperamid Inhibitori selektivne apsorpcije serotonina (fluoksetin, sertalin), triciklini antidepresivi (amitriptilin) Lorazepam, diazepam, klonazepam Dimenhidrinat Haloperidol, torazin, risperidon (razmotriti primenu benzotropina ili biperidena da bi se spreili ekstrapiramidalni efekti). Fenitoin, karbamazepin, valproina kiselina, fenobarbital Piridoksin, vitamin B6
Epileptini napadi Profilaksa neurolokih komplikacija izazvanih cikloserinom Periferna neuropatija Vestibularni simptomi Muskulo-skeletni bol, artralgija, glavobolja Kone reakcije (svrab) Sistemske hipersenzitivne reakcije Bronhospazam
Amitriptilin Meklizin, dimenhidrinat, prohlorterazin, prometazin Ibuprofen, paracetamol, kofein Hidrokortizon krem, kalamin, losioni na bazi kaladrila Antihistaminici (difenhidramin, hlorfeniramin, dimenhidrinat), kortikosteroidi (prednizon, deksametazon) Inhalacioni beta agonisti (albuterol, itd), inhalacioni kortikosteroidi (beklometazon, itd), oralni steroidi (prednizon, injekcioni steroidi (deksametazon, metilprednizolon) Levotiroksin Supstitucija kalijuma i magnezijuma
Hipotiroidizam Gubitak elektrolita
Literatura
1. Nathanson E et al. Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2004, 8(11):1382-1384. 2. Shin S et al. Hypokalaemia among patients receiving treatment for multidrugresistant tuberculosis. Chest, 2004, 125:974-980. 3. Furin JJ et al. Occurrence of serious adverse effects in patients receiving community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5:648-655.
85
Sprovoenje leenja i saradnja bolesnika
POGLAVLJE 12

U ovom Poglavlju se navode strategije za obezbeivanje leenja koje e poboljati saradnju bolesnika koji su na terapiji TB rezistentne na lekove. Poglavlje je fokusirano na bolesnike sa MDR-TB poto je i leenje te vrste TB najtee. Meutim, iste strategije mogu da se koriste za leenje svakog bolesnika sa TB rezistentnom na lekove, pa ak i bolesnika sa TB osetljivom na lekove.
12.2 Edukacija bolesnika

Svi bolesnici i njihove porodice treba da budu edukovani u vezi sa MDR-TB, njenim leenjem, moguim neeljenim efektima lekova kao i potrebom postojanja saradnje, odnosno pridravanja terapije. Edukacija treba da pone kada i terapija i da se nastavi u toku celokupnog leenja. Edukaciju pruaju lekari, medicinske sestre, dobrovoljci i ostalo zdravstveno osoblje. tampani materijal treba da odgovara nivoima pismenosti populacije, kao i kulturnoj sredini.
12.3 Uslovi obezbeivanja leenja

Postoji nekoliko strategija obezbeivanja leenja MDR-TB ukljuujui hospitalizaciju, ambulantno i kuno leenje (1-2). Bez obzira na modalitet, leenje MDR-TB zavisi od kontinuirane nabavke besplatnih lekova to se obavlja preko pouzdane mree obuenih dobavljaa. Iako se izriito smatra da je u ranoj fazi leenja MDR-TB hospitalizacija bolesnika neophodna, kuno leenje uz pomo obuenih dobrovoljaca postie sline rezultate i teoretski moe da dovede do smanjenog nozokomijalnog irenja ovog oboljenja (12). U svakom sluaju, leenje treba da obezbeuje multidisciplinarni tim ukljuujui lekare, medicinske sestre, socijalne radnike i volontere. Uloga i odgovornost svake od ovih grupa zavisie od potreba i raspoloivih resursa u specifinim uslovima. U bolnicama treba da se obezbede prihvatljivi ivotni uslovi, dovoljno aktivnosti tako da bi bolesnici izbegli dosadu, odgovarajua ishrana, dobar sistem grejanja u hladnim podrujima, ventilatore i klima ureaje u uslovima tropske klime i odgovarajue mere kontrole infekcije. U zatvorima su naroito potrebne posebne mere u cilju poboljanja saradnje, to je detaljno opisano u SZO smernicama za kontrolu tuberkuloze u zatvorima (3).
86
12. Sprovoenje leenja i saradnja bolesnika
12.4 Redovno uzimanje terapije

Dokazano je da su bolesnici sa MDR-TB ee imali probleme u prolosti u smislu da se nisu pridravali terapije (4). Uzimanje terapije kod MDR-TB je posebno oteano zbog produenih reima leenja, sa veim brojem lekova, koji imaju tee neeljene efekte (5). Stoga su bolesnici oboleli od MDR-TB pod povienim rizikom u smislu nesaradnje u leenju. Saradnja je bitan elemenat u prevenciji stvaranja panrezistentnih sojeva sa potencijalom irenja na celu zajednicu a praktino bez mogunosti izleenja bolesnika (6). Leenje MDR-TB moe da bude uspeno ukoliko je procenat saradnje visok i uz obezbeene adekvatne mere podrke (1). Ove mere obuhvataju osobe koje su u stanju da sprovedu DOT kroz podrku, ime bi se obezbedila saradnja bolesnika u terapiji, a mere mogu da obuhvate sledee: poklon-pakete, emocionalnu podrku, edukaciju bolesnika, porodica i supervizora vrnjaka u leenju MDR-TB, kao i rano i efikasno zbrinjavanje neeljenih efekata.
12.5 Direktno opservirana terapija (DOT)

Poto je leenje MDR-TB poslednja terapijska opcija za mnoge bolesnike i poto to postaje ozbiljan javni problem ukoliko je terapija kod bolesnika sa MDR-TB neuspena, preporuuje se da svi bolesnike koji se lee od MDR-TB uzimaju DOT bilo u zajednici (porodici), bilo u zdravstvenim centrima, dispanzerima ili u bolnikim uslovima. DOT treba da bude tako obezbeen da ne predstavlja dodatni teret za bolesnika i njegovu porodicu. Velika udaljenost, dugo vreme prevoza, kratko radno vreme zdravstvene ustanove i tekoe u pristupu odgovarajuim slubama mogu da smanje efikasnost DOT-a.
12.5.1 Ko moe da obavlja DOT?

Kada to ljudski i finansijski resursi dozvoljavaju, prvi izbor za primenu DOT su zdravstveni radnici. U suprotnom, DOT efikasno mogu da primenjuju obueni lanovi zajednice. Uz odgovarajuu obuku i podrku oni mogu da poseuju bolesnike u njihovim domovima i na radnim mestima. Ovaj oblik primene DOT je esto odgovarajua alternativa u samom zdravstvenom centru i za rezultat moe da ima izvanrednu saradnju u terapiji (7). Ipak, lanovima zajednice je potrebna intenzivna obuka, stalan nadzor profesionalnih zdravstvenih radnika i podrka u njihovom radu sa MDR-TB bolesnicima, ak vea nego onima koji sprovode DOT kod bolesnika koji se lee od TB osetljive na lekove. Preporuuje se da DOT saradnik ne bude lan porodice. Porodine veze esto komplikuju leenje MDR-TB bolesnika, a lan porodice moe da bude predmet neprimetne manipulacije od strane bolesnika, roaka, poslodavaca.
12.5.2 Tajnost leenja

Saradnik koji sprovodi DOT treba da se trudi da odri strogu poverljivost koja se tie TB oboljenja. U izvesnim sluajevima to moe da zahteva formiranje sistema u kome bi bolesnik mogao da uzima lekove bez znanja drugih.
87
12.6 Socijalno-ekonomski problemi

Potrebno je da se razree socijalno-ekonomski problemi ukljuujui glad, beskunitvo i nezaposlenost, kako bi se omoguilo bolesnicima i njihovim porodicama da sarauju u leenju MDR-TB. Ovi problemi se uspeno razreavaju kroz obezbeenje stimulacije i olakica. Olakice su roba ili usluge koje pomau bolesniku da se pridrava terapije kao to su obezbeenje karata za prevoz. Stimulacija su roba i usluge, kao to je odea i obua, a koji se primenjuju da podstaknu bolesnike da se pridravaju terapije. Maksimalnu pomo i stimulaciju treba pruiti bolesnicima sa najveim potrebama. Od angaovanja socijalnih radnika profitiraju i programi jer su radnici zadueni za procenu potreba za takvim socijalno-ekonomskim intervencijama, te prate njihovu primenu.
12.7 Drutvena i emotivna podrka

Oboljevanje od MDR-TB moe u emotivnom smislu da ima poguban uticaj na bolesnika i njegovu porodicu. Ovo oboljenje prati znaajna stigmatizacija koja ometa saradnju u leenju. Osim toga, dugotrajno leenje koje zahteva priroda MDR-TB u kombinaciji sa neeljenim efektima lekova, doprinose nastanku depresije, anksioznosti i posledino oteavaju saradnju bolesnika u leenju. Pruanje emotivne podrke bolesnicima poveava verovatnou njihove saradnje u terapiji. Ova podrka moe da se organizuje u obliku grupnih druenja ili razgovora izmeu zdravstvenog radnika i bolesnika. Neformalnu podrku bolesnici mogu da dobiju od lekara, sestara, DOT saradnika i lanova porodice. Veina programa koristi multidisciplinarni tim podrka saradnji (tim sainjavaju socijalni radnik, medicinska sestra, zdravstveni radnik, prijatelj i lekar).
12.8 Praenje bolesnika koji ne sarauju u leenju

Kada bolesnik propusti da se pojavi na DOT u zakazano vreme, sistem treba da bude napravljen tako da omoguava hitno praenje takvog bolesnika. To najee ukljuuje kunu posetu DOT saradnika istog dana da bi saznao zato je bolesnik propustio da se javi i da obezbedi da se ponovo i efikasno uvede terapija. Ova situacija moe da se razrei na prijateljski nain, sa razumevanjem i bez prigovaranja. Saradnik treba paljivo da saslua razloge zato je bolesnik propustio da uzme dozu (doze) i da o tome porazgovara sa bolesnikom i porodicom da bi se obezbedio nastavak leenja. Potrebno je reiti i probleme u vezi sa prevozom.
12.9 Rano i efikasno zbrinjavanje neeljenih efekata lekova

Iako retko ivotno ugroavaju bolesnika, neeljeni efekti antituberkulotskih lekova druge linije mogu da budu iscrpljujui za bolesnika. Bolesnici koji su u veoj meri pogoeni neeljenim efektima pod poveanim su rizikom da prekinu sa terapijom. Stoga rano i efikasno zbrinjavanje neeljenih efekata treba da bude deo strategija u leenju MDR-TB koje pospeuju saradnju. U veini sluajeva zbrinjavanje ovih sluajeva postie se relativno jednostavnim i jeftinim intervencijama bez ugroavanja
88
12. Sprovoenje leenja i saradnja bolesnika
reima leenja MDR-TB (8). Zbrinjavanje neeljenih efekata je detaljno prikazano u Poglavlju 11.
12.10 Zakljuak
Obezbeivanje leenja bolesnika sa MDR-TB ostvarljivo je ak i u uslovima najsiromanijih resursa. Leenje se sprovodi ili hospitalno ili u kunim uslovima u zavisnosti od organizacije programa i resursa. Obueni lanovi drutva koji imaju direktan nadzor i koji su stalno angaovani u nacionalnim programima za kontrolu TB mogu da imaju znaajnu ulogu u leenju MDR-TB. Nesaradnja u leenju je jedan od primarnih faktora koji dovodi do loih ishoda leenja kod bolesnika sa MDR-TB. Postoje mnogi razlozi zbog kojih se bolesnici ne pridravaju terapije, a mnogi od njih se odnose na socio-ekonomska ogranienja. Vie stope saradnje ostvaruju se kod bolesnika kojima se nude paketi usluga usmerenih na promovisanje saradnje. Oni obuhvataju DOT, socijalnu podrku i efikasno zbrinjavanje neeljenih efekata. Ne sme da se potceni ni znaaj ljudskih resursa potrebnih za obezbeenje odgovarajue podrke (videti Poglavlje 3). Obezbeenje ovih usluga treba posmatrati kao sastavni deo programa leenja tuberkuloze rezistentne na lekove irom sveta.
SLIKA 12.1
Strategije promovisanja saradnje u programima kontrole TB rezistentne na lekove DOT Socijalna podrka Podrka saradnji bolesnika u leenju timskim pristupom Efikasno zbrinjavanje neeljenih efekata
Literatura
1. Mitnick C et al. Community based therapy for multidrug resistant tuberculosis in Lima, Peru. New England Journal of Medicine, 2003 348(2):119-128. 2. Leimane V et al. Clinical outcome of individualized treatment of multidrugresistant tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study. Lancet 2005, 365:318-326. 3. Tuberculosis control in prisons: a manual for programme managers. Geneva, World Health Organization, 2001(WHO/CDS/TB/2001/281). 4. Mitchison DA. How drug resistant emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1998, 2(1):10-5. 5. Chaulk CP et al. Treating multidrug-resistant tuberculosis: compliance and side effects. Journal of the American Medical Association, 1995, 271(2):103-104. 6. Espinal MA et al. Rational DOTS plus for the control of MDR-TB. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1999, 3(7):561-563. 7. Kim JY et al. From multidrug-resistant tuberculosis to DOTS expansion and beyond: making the most of a paradigm shift. Tuberculosis, 2003, 83:59-65.
89
8. Furin JJ et al. Occurrence of serious adverse effects in patients receiving community-based therapy for multidrug-resistant tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5:648-655.
90
Leenje bolesnika nakon neuspenog leenja MDR -TB
POGLAVLJE 13

Ciljevi ovog poglavlja su: da se opie kliniki pristup u sluaju sumnje na neuspeh leenja MDR-TB; da se razmotre indikacije za ukidanje terapije kod bolesnika kod kojih reim leenja Kategorije IV nije imao uspeha; da se navedu opcije suportivne nege kod bolesnika kod kojih su sve mogunosti terapije MDR-TB bile neuspene.
13.2 Procena bolesnika pod rizikom za neuspeno leenje

Bolesnici kod kojih nema znakova poboljanja nakon etiri meseca terapije su pod rizikom da leenje bude neuspeno. Sve bolesnike koji pokazuju klinike, radiografske ili bakterioloke dokaze aktivnog oboljenja ili ponovnog nastanka oboljenja nakon etiri meseca terapije treba posmatrati kao visokorizine u smislu neuspenog leenja. Kod ovih bolesnika preporuuje se sledee: Pregledati karton leenja da bi se potvrdilo da li se bolesnik pridravao terapije. Reim leenja treba izmeniti na osnovu medicinske istorije, kontakata i svih izvetaja o ispitivanju rezistencije na lekove. Ukoliko se utvrdi da je reim neadekvatan, potrebno je da se napravi plan novog reima leenja. Potrebno je proveriti bakterioloke podatke. esto su podaci o direktnoj mikroskopiji i kultivaciji najjai dokaz da bolesnik ne reaguje na terapiju. Jedna jedina pozitivna kultura kod inae dobrog klinikog odgovora moe da bude posledica laboratorijske kontaminacije ili greke. U tom sluaju sledee kulture koje su negativne i u kojima broj kolonija opada od pomoi su u dokazivanju da oigledno pozitivan rezultat nije odraz neuspenog leenja. Pozitivna direktna mikroskopija, a negativna kultura moe da bude posledica umrtvljenih bacila i zato to nije indikator neuspenog leenja. Ponovljeni negativni rezultati kultivacije i direktne mikroskopije kod bolesnika sa klinikim i radiolokim nalazom pogoranja mogu da ukau da je osoba obolela od neke druge bolesti, a ne od MDR-TB. Zdravstveni radnik treba da se uveri da je bolesnik uzimao sve propisane lekove. Potrebno je da se obavi jedan prijateljski razgovor bez prisustva DOT saradnika.
91
Isti tip razgovora potrebno je da se obavi nasamo i sa DOT saradnikom. Pitanja je potrebno postavljati tako da se iskljui njihova mogua manipulacija od strane bolesnika. Ukoliko se posumnja da je dotini DOT saradnik izmanipulisan, dodeljuje mu se drugi bolesnik, a bolesnik kod koga postoji sumnja na neuspeno leenje dobija novog DOT saradnika. Potrebno je iskljuiti ostala oboljenja koja mogu da utiu na smanjenje resorpcije lekova (npr. hronina dijareja) ili za rezultat imaju supresiju imunskog sistema (npr. HIV infekcija). Ukoliko je izvodljiva hirurka resekcija, potrebno je i nju razmotriti. Leenje MDR-TB esto se sastoji od jednog terapijskog ciklusa; ukoliko se ne uoava odgovor, ponovo se procenjuje reim leenja i pravi plan terapije kao i neophodnih aktivnosti. Kod bolesnika koji imaju perzistentno pozitivne nalaze direktnog razmaza sputuma ili kulture u etvrtom mesecu ali koji imaju dobre klinike i radiografske nalaze, nije potrebna promena reima leenja. Kada dolazi do promene reima zbog neuspenog leenja, poinje se sa novim reimom (sa najmanje etiri efikasna leka) a potrebno je razmotriti i opcije dopunske terapije najee hirurke. Potrebno je izbegavati dodavanje jednog ili dva leka terapijskom reimu koji ve ne daje uspeh. Promene reima se izvode najranije od 4. do 6. meseca ukoliko nije postignuta konverzija sputuma i ukoliko postoje znaci klinikog pogoranja.
13.3 Indikacije za ukidanje terapije

Potrebno je tri do etiri meseca da bi se procenilo da li je promena plana terapije efikasna. Ukoliko se stanje kod bolesnika pogorava uprkos merama koje su opisane u prethodnom Odeljku, treba uzeti u obzir mogunost da je leenje neuspeno. Ne postoji jedan pojedinani indikator na osnovu koga bi se donela odluka da je reim neuspean. Iako ne postoji jednostavna definicija neuspenog leenja, esto se tokom terapije doe do take u kojoj postaje jasno da se stanje kod bolesnika ne poboljava. Sledei znaci ukazuju na neuspeno leenje: perzistentni pozitivni nalazi direktne mikroskopije i kulture nakon 8 do 10 meseci leenja; progresivna ekstenzivna i bilateralna zahvaenost plua na radiogramu, bez mogunosti hirurke intervencije; rezistencija visokog stepena bez mogunosti uvoenja dva dopunska leka; opte kliniko pogoranje stanja, koje obino ukljuuje i gubitak u teini i respiratornu insuficijenciju. Kod odluivanja da li je terapijski reim neuspean nije neophodno da postoje sva etiri od napred navedenih znakova. Meutim, ukoliko su prisutna sva etiri znaka, izleenje je neizvesno.
92
13. Leenje bolesnika nakon neuspenog leenja MDR -TB
Epidemioloka definicija neuspenog leenja u sistemu izvetavanja o ishodima (videti Poglavlje 4) esto se razlikuje od definicije koja se koristi u procesu ukidanja terapije kod bolesnika kod koga ona ne daje rezultate. Epidemioloka definicija ishoda odnosi se na bolesnika u analizi kohorte, dok se klinika odluka o ukidanju terapije donosi nakon to su iscrpljene sve klinike mogunosti i zakljueno je da je izleenje bolesnika vrlo neizvesno.
13.4 Ukidanje terapije

Leenje se moe smatrati neuspenim i ukinuti terapija u sluajevima kada medicinsko osoblje koje brine o bolesniku bude uvereno da je bolesnik uzimao sve lekove koji su mu bili propisani i kada ne postoji mogunost davanja dopunskih lekova ili izvoenja hirurke intervencije. Postoje dve znaajne stavke kada se razmatra ukidanje terapije ili promena reima suportivne nege. Prva je kvalitet ivota bolesnika: lekovi koji se koriste u leenju MDR-TB imaju znaajne neeljene efekte, a nastavak terapije, uprkos tome to ona ne daje rezultate, moe da dovede do dodatnog pogoranja. Druga je briga o javnom zdravlju: nastavak terapije koja ne daje rezultate dovodi do uveanja rezistencije soja kod tog bolesnika, to za rezultat ima pojavu rezistenciju na sve poznate antituberkulotike; superrezistentni soj moe potom da bude uzrok zaraze drugih osoba.
13.5 Pristup ukidanju terapije

Pristup ukidanju terapije treba da pone razgovorom lanova klinikog tima, ukljuujui sve lekare, medicinske sestre i DOT saradnike koji uestvuju u zbrinjavanju bolesnika. Kada kliniki tim donese konanu odluku da se leenje prekida, treba da se pristupi izradi jasnog plana pristupa bolesniku i njegovoj porodici. Ovaj proces obino zahteva nekoliko poseta i traje nekoliko nedelja. Kune posete tokom ovog procesa pruaju izvanrednu mogunost da se porazgovara sa lanovima porodice, kao i bolesnikom u porodinom okruenju. Ne preporuuje se da se terapija ukine pre nego to se bolesnik upozna sa tim planom, i prihvati razloge i pristane na ponuenu suportivnu negu.
13.6 Suportivna nega kod bolesnika kod koga su iscrpljene sve mogunosti leenja MDR-TB
Jednom kada doe do ukidanja terapije mogu da se primene brojne suportivne mere. Veoma je vano da se nastavi sa medicinskim posetama i da se bolesnik ne osea naputenim. Suportivne mere su detaljno opisane u smernicama o integrisanom leenju adolescenata i odraslih, koje je objavila SZO u priruniku pod naslovom Palijativna nega: leenje simptoma i nega u terminalnoj fazi (1). Suportivne mere su ukratko prikazane u Tabeli 13.1.
13.7 Zakljuak
O obustavljanju terapije treba razmiljati jedino kada su sve druge opcije leenja iscrpljene. Obustavljanje terapije kod bolesnika kod koga nije uspelo leenje MDR-TB delikatna je i teka situacija za lanove porodice i osoblje koje se brine o bolesniku;
93
SLIKA 13.1
Suportivne mere u terminalnoj fazi Kontrola bola i ublaavanje simptoma. Za ublaavanje bola umerene jaine daju se paracetamol ili kodein sa paracetamolom. Kodein takoe pomae u kontroli kalja. Mogu da se dodaju i drugi lekovi za supresiju kalja. Ukoliko je mogue da se bolesniku olaka stanje, treba koristiti jae analgetike, ukljuujui i morfijum. Ublaavanje respiratorne insuficijencije. Za ublaavanje oteanog disanja moe da se doda kiseonik. Morfijum takoe znaajno ublaava respiratornu insuficijenciju i daje se po potrebi. Pravilna ishrana. Za osobu u terminalnoj fazi bolesti najoptimalniji su mali i esti obroci. Treba prihvatiti da se sa pogoranjem stanja i unos hrane smanjuje. Munina i povraanje, kao i drugi poremeaji treba da se lee ukoliko ometaju pravilan unos hrane. Redovne posete medicinskog osoblja. Kada se ukine terapija, ne sme se prekidati sa redovnim posetama ordinirajueg lekara i ostalog medicinskog osoblja. Nastavak terapije dopunskim lekovima. Po potrebi treba nastaviti sa terapijom svim neophodnim pomonim lekovima. Ukoliko su prisutne depresija ili uznemirenost, treba ih leiti. Hospitalizacija, nega u stacionarima i domovima za stare. Kada bolesnik umire kod kue to je teko za porodicu. Dnevni boravak treba ponuditi porodicama koje ele da zadre bolesnika kod kue. Za one bolesnike kod kojih ne postoji mogunost kune nege, potrebno je obezbediti hospitalizaciju. Mere prevencije. Kod svih bolesnika su indikovani oralna higijena, prevencija dekubitisa, kupanje i spreavanje atrofije miia. Pomeranje nepokretnog bolesnika u redovnim intervalima je od velikog znaaja. Mere kontrole infekcije. Bolesnik koji je prekinuo sa uzimanjem antituberkulotika zbog neuspenog leenja esto ostaje infektivan dugo vremena. Potrebno je nastaviti sa merama kontrole infekcije (videti Poglavlje 15).
ali, to je naroito teko za samog bolesnika poto je terapija njegova jedina preostala nada. Jaka podrka, nega i saoseajnost moraju da se prue i bolesniku i porodici.
Literatura
Palliative care: symptom management and end-of-life care. Geneva. World Health Organization, 2004 (WHO/CDS/IMAI/2004.4).
94
Zbrinjavanje osoba koje su bile u kontaktu sa MDR-TB bolesnikom
POGLAVLJE 14
14.1 Cilj poglavlja

U ovom Poglavlju se govori o leenju odraslih i dece sa simptomima bolesti, a koji su bili u kontaktu sa bolesnikom sa potvrenom MDR-TB.
14.2 Opte napomene

esto se proputaju prilike da se zaustavi irenje rezistentnih mikobakterija u zajednici i blagovremeno sprovodi leenje MDR-TB. Glavni razlozi su nedovoljno ispitivanje bolesnika iz kontakta sa MDR-TB, propusti kod uzimanja anamneze bolesnika sa aktivnom TB da se registruje da li je bilo kontakta sa osobom obolelom od MDR-TB, onemoguen pristup reimima leenja antituberkulotskim lekovima druge linije, koji nisu predvieni u nacionalnim programima i/ili nemogunost pristupa ispitivanju osetljivosti na lekove. Bliski kontakti sa obolelim od MDR-TB su osobe koje ive u istom domainstvu ili provode vie asova dnevno sa bolesnikom, odnosno dele isti ivotni prostor sa obolelim. Dostupni podaci ukazuju na to da su osobe iz bliskog kontakta sa obolelim od MDR-TB, kod kojih se razvije aktivna TB, najee rezistentni na antitberkulotike (1-5).
14.3 Leenje simptomatskih odraslih osoba iz kontakta sa obolelim od MDR-TB

Potrebno je paljivo traganje za svim osobama koje su bile u bliskom kontaktu sa obolelim od MDR-TB i procena od strane lekara da li se radi o aktivnoj TB. Ukoliko se posumnja da osoba iz kontakta ima aktivnu TB, potrebno je uraditi kultivaciju i test osetljivosti na lekove. U oekivanju rezultata tog testa, moe da se otpone sa empirijskim reimom leenja, koji je zasnovan ili na obrascu rezistencije indeksnog sluaja ili na obrascu najeeg soja koji pokazuje rezistenciju u toj zajednici. Odlaganje dijagnostikovanja MDR-TB i otpoinjanja odgovarajueg leenja vodi ka poveanom morbiditetu i mortalitetu, kao i umnoavanju i irenju rezistentnih sojeva bacila TB. Kada ispitivanje simptomatske odrasle osobe iz kontakta ne prui dokaz postojanja TB, moe se pokuati sa antibioticima irokog spektra, posebno onih koji nisu delotvorni kod tuberkuloze, kao to je trimetoprim/sulfametoksazol. Ukoliko je mogue, potrebno je razmisliti o CT snimku grudnog koa i/ili bronhoskopiji radi
95
uzimanja uzorka za direktnu mikroskopiju i kultivaciju ukoliko bolesnik i dalje ima simptome. Kada ovi dijagnostiki postupci nisu na raspolaganju ili rezultati nisu pouzdani, dijagnoza se zasniva na klinikim informacijama koje su neposredno na raspolaganju. Ukoliko poetno ispitivanje ne upuuje na aktivni TB proces, a kontakt i dalje ima simptome, potrebno je ponoviti fiziki pregled, uraditi direktni mikroskopski pregled sputuma i kultivaciju jednom meseno, a radiografiju plua po potrebi.
14.4 Leenje dece sa simptomima iz kontakta sa obolelim od MDR-TB

Na MDR-TB kod dece sa aktivnom TB treba posumnjati u sledeim situacijama: dete koje je bliski kontakt sa MDR-TB bolesnikom; dete koje je u kontaktu sa osobom obolelom od TB, koja je umrla za vreme leenja i kada postoje razlozi da se posumnja da je u pitanju bila MDR-TB (tj. kada je preminuli bolesnik bio kontakt drugog MDR-TB bolesnika, nije se pridravao terapije ili se leio vie od dva puta); deca sa bakterioloki dokazanom tuberkulozom, koja ne reaguju na antituberkulotske lekove prve linije, koji se daju pod direktnim nadzorom. Dijagnostikovanje tuberkuloze je tee kod dece nego kod odraslih osoba. Simptomi tuberkuloze kod male dece mogu da budu nespecifini, npr. hronini kaalj ili vizing, koji nisu reagovali na terapiju i ponavljanje temperature. Bakterioloku potvrdu je teko dobiti zbog nemogunosti dece da iskalju uzorak sputuma, kao i zbog same prirode deje TB (mali broj kolonija bacila) i vee verovatnoe razvoja vanplune TB kod dece. Potrebno je uloiti svaki napor da bi se uradila bakterioloka dijagnostika (i dobio test osetljivosti na lekove) kod deteta sa sumnjom na MDRTB. Deava se da u praksi deji sluajevi esto ostaju nepotvreni. Dete sa simptomima iz kontakta u domainstvu treba da proe: procenu lekara, ukljuujui i uzimanje anamneze i fiziki pregled; tuberkulinsko testiranje derivatom preienog proteina (PPD); rendgenski snimak (kompjuterizovana tomografija se naroito koristi u potvrdi hilusne adenopatije, ali je esto nedostupna u siromanim regijama); nalaz direktne mikroskopije i kultivacije: ukoliko je dete mlae od 6 godina i ne moe da iskalje, treba razmisliti o indukovanoj bronhoprovokaciji i gastrinoj aspiraciji. Indukcija sputuma ima prednost nad gastrinom aspiracijom poto je dokazano da jedan uzorak indukovanog sputuma sa perkusijom grudnog koa ima isti ekvivalent vrednosti kao i tri gastrina aspirata, iako je ponavljanje ovog nalaza potrebno pre nego to se preporui njegova iroka primena (6). Po mogustvu uraditi test osetljivosti na lekove.
96
14. Zbrinjavanje osoba koje su bile u kontaktu sa MDR-TB bolesnikom
Kada je rezultat tuberkulinskog PPD testiranja >5 mm, ali je rendgenski snimak i gastrini aspirat ili uzorak sputuma negativan, dete sa simptomima moe da se lei antibiotikom irokog spektra koji nema dejstvo protiv bacila TB, kao to su trimetoprim/sulfametoksazol. Ovo dete treba paljivo pratiti i procenjivati, ukljuujui nalaze direktne mikroskopije i kultivacije uzoraka iz indukovanog sputuma ili gastrinih aspirata ili uzoraka sputuma kadgod je to mogue, kao i snimka plua. Optimalna uestalost ovih kontrola jo uvek nije utvrena. Nije najjasnije da li je uestalost kontrola koja se preporuuje kod odraslih primenjiva i kod dece. Ukoliko klinika kontrola stanja deteta u velikoj meri upuuje na postojanje TB ili se stanje progresivno pogorava, moe da se otpone sa empirijskom terapijom planiranom u skladu sa sojem za koji je ispitana osetljivost na lekove, a na osnovu indeksnog sluaja. Kod dece sa MDR-TB, koja su nepravilno podvrgnuta kratkotrajnoj hemoterapiji moe da se pojavi znaajni produen morbiditet kao rezultat aktivnog oboljenja sa mogunou doivotne invalidnosti ili ak smrtnog ishoda. Poto deca sa TB mogu da nikada ne postanu direktno pozitivna, ini se razumnim da se uvede empirijska terapija za MDR-TB na osnovu testa osetljivosti, koji se odnosi na kontakt. Ukoliko ovaj test za kontakt nije na raspolaganju, terapija moe da se zasniva na uobiajenim obrascima rezistencije u zajednici.
14.5 Hemioprofilaksa kontakata indeksnih sluajeva MDR-TB

Jedini reimi hemioprofilakse koji su istraeni zasnivaju se na izoniazidu i, u manjoj meri, rifampicinu. Kako definicija MDR-TB podrazumeva rezistenciju na oba ova leka, nije verovatno da primena ovih lekova u leenju latentne infekcije prouzrokovane sojem MDR-TB spreava razvoj aktivnog TB oboljenja. Osobe iz kontakta sa obolelim od MDR-TB kod kojih je dijagnostikovana latentna infekcija mogu da ne budu inficirani istim sojem; neki mogu da budu zaraenim sojevima osetljivim na izoniazid, naroito u regijama sa visokom incidencijom gde mnogo razliitih sojeva TB cirkulie u domainstvima, kolama, na radnim mestima, itd. Studije iz ovih regiona pokazale su da je otprilike jedna polovina do dve treine lanova domainstva zaraeno istim sojem TB, to je potvreno genetskim testiranjem (7-9). (Stepen podudarnosti sojeva mogao bi da bude vii kod dece iz kontakta koja su mlaa od 5 godina, poto su ona manje izloena sojevima koji cirkuliu izvan domainstva). Osobe iz kontakta sa obolelim od MDR-TB treba paljivo kliniki pratiti u periodu od najmanje dve godine. Ukoliko doe do nastanka aktivnog oboljenja, preporuuje se hitno uvoenje terapije u skladu sa reimom koji je planiran za leenje MDR-TB. Na osnovu trenutno dostupnih dokaza SZO ne preporuuje jedinstvenu primenu lekova za leenje tuberkuloze druge linije u hemioprofilaksi osoba iz kontakta sa obolelim od MDR-TB.
Tuberkulinsko testiranje je pozitivno kod veine bolesnika zaraenih bacilom tuberkuloze, nezavisno od toga da li je soj osetljiv ili rezistentan. 97
Literatura
1. Kritski AL et al. Transmission of tuberculosis to close contacts of patients with multi-drug resistant tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1996, 153(1):331-335. 2. Schaaf HS et al. Transmission of multidrug-resistant tuberculosis. Pediatric Infectious Disease Journal, 2000, 19(8), 695-699. 3. Teixeira L et al. Infection and disease among household contacts of patients with multidrug-resistant tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2001, 5(4):321-328. 4. Schaaf DS et al. Evaluation of young children in contact with adult multi-drug resistant pulmonary tuberculosis: a 30-month follow-up. Pediatrics, 2002, 109(5):765-571. 5. Bayona J et al. Contact investigations as a means of detection and timely treatment of persons with infectious multidrug-resistant tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2003, 7(12):S501-509. 6. Zar HJ et al. Induced sputum versus gastric lavage for microbiological confirmation of pulmonary tuberculosis in infants and young children: a prospective study. Lancet, 2005, 365(9454):130-134. 7. Verver S et al. Proportion of tuberculosis transmission that takes place in households in a high-incidence area. Lancet, 2004, 363(9404):212-214. 8. Schaaf HS et al. Evaluation of young children in household contact with adult multidrug-resistant pulmonary tuberculosis cases. Pediatric Infectious Disease Journal, 1999, 18(6):494-500. 9. Steiner P, Rao M. Drug-resistant tuberculosis in children. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 1993, 4-275-282.
98
Rezistencija na lekove i kontrola infekcije
POGLAVLJE 15

Ovo poglavlje razmatra posebne aspekte smanjivanja transmisije MDR-TB kroz primenu mera kontrole infekcije. Praktini aspekti kontrole infekcije su detaljnije opisani u drugim dokumentima SZO (1). S obzirom na to da svaki sluaj spreene transmisije predstavlja jedan mogui sluaj MDR-TB manje, kontrola infekcije mora da bude vodei programski prioritet. Jednako je vana i zatita zdravstvenih radnika u okruenju sa MDR-TB.
15.2 Prioriteti kontrole infekcije

MDR-TB se prenosi na isti nain kao i TB osetljiva na lekove. Dobro dokumentovane epidemije TB izrazito rezistentne na lekove su ubedljiv dokaz da je MDR-TB prenosiva, naroito u posebno osetljivim populacijama i u institucionalnim uslovima. tavie, s obzirom na to da bolesnici od MDR-TB mogu sporo odgovarati na terapiju, tako da razmaz sputuma moe due vremena ostati pozitivan na mikroskopskom pregledu nego kod ostalih TB bolesnika, oni mogu inficirati i vei broj osoba iz kontakta. Zbrinjavanje MDR-TB podrazumeva primenu mera koje nisu znaajno drugaije od strategija osnovne kontrole TB. Meutim, imajui u vidu ozbiljnost ovog oblika bolesti, u okviru svakog programa koji pokuava da lei MDR-TB treba izvriti sistemski pregled aktuelnih postupaka kontrole infekcije i obezbediti uslove za preduzimanje svih moguih mera u cilju spreavanja transmisije infekcije izmeu bolesnika, kao i na osoblje. Preporuke za mere kontrole infekcije koje treba da spree transmisiju MDR-TB u osnovi su iste kao i one za spreavanje irenja TB osetljive na lekove, uz minimalne razlike u naglaavanju znaaja pojedinih mera. Detaljne informacije o merama kontrole infekcije su date u dokumentu WHO/CDC/IUATLD pod nazivom Guidelines for the prevention of tuberculosis in health care facilities in resource-limited settings (1). U ovom poglavlju predstavljen je kratak pregled preporuka koje se primarno odnose na MDR-TB. (Dodatne preporuke za oblasti u kojima je visoka prevalenca HIV infekcije su u pripremi.) Kontrola TB infekcije obuhvata tri komponente. Redosled ovih komponenti prema njihovom znaaju je sledei: administrativne mere kontrole, tehnike mere ili
99
mere kontrole infekcije u okruenju i mere line respiratorne zatite. Administrativne mere kontrole su najefikasnije i najmanje skupe i stoga, imaju najvii prioritet u sredinama sa ogranienim resursima.
15.2.1 Administrativne mere kontrole

Administrativne mere kontrole obuhvataju pristupe i procedure koje imaju za cilj brzo otkrivanje sluajeva infekcije, tako da omoguavaju preduzimanje dodatnih mera opreza. U skladu sa ovim merama, neophodno je imenovati odgovornu osobu za kontrolu infekcije (direktora) kao i komitet za kontrolu infekcije, u ijem radu uestvuju predstavnici svih znaajnih odeljenja u datoj zdravstvenoj ustanovi. Prvi zadatak ovog komiteta jeste priprema sveobuhvatnog plana za kontrolu infekcije u datoj ustanovi, ukljuujui i program obuke celokupnog osoblja o merama i procedurama kontrole infekcije. Znaajan aspekt administrativnih mera kontrole je fiziko odvajanje bolesnika sa potvrenom ili suspektnom TB ili MDR-TB (naroito kada je mikroskopski pregled razmaza sputuma pozitivan) od ostalih bolesnika, a posebno od imunokompromitovanih. Meutim, u mnogim sredinama sa ogranienim sredstvima sobe za izolaciju nisu dostupne i bolesnici borave zajedno na odeljenjima otvorenog tipa. Drugo mogue reenje, koje nije u potpunosti zadovoljavajue, ali je ipak praktino, jeste odvajanje bolesnika umesto izolacije. Kada se primenjuje ovaj pristup, bolesnici sa TB su grupisani zajedno i odvojeni od bolesnika sa suspektnom MDR-TB, koji su takoe zajedno grupisani. Ovakav princip odvajanja moe biti otean jer su odeljenja obino odvojena po polovima, tako da je potreban vei broj odvojenih razliitih prostora. Prisustvo velikog broja bolesnika sa HIV infekcijom dodatno komplikuje situaciju, jer su ovi bolesnici ne samo potencijalno infektivni, ve i izrazito osetljivi na interkurentnu infekciju i reinfekciju. Smetaj HIV pozitivnih sa potvrenom ili suspektnom TB zajedno sa ostalim bolesnicima od TB ili MDR-TB uvek treba izbegavati. Drugi administrativni problem jeste duina vremena koje bolesnici provode u bolnici. U mnogim zemljama sa ogranienim sredstvima je uobiajeno da se bolesnici lee u bolnici tokom dugog vremenskog perioda, naroito kada dolaze sa velikih udaljenosti. Meutim, ovakva praksa podrazumeva povean rizik od nozokomijalne transmisije. Rizik transmisije infekcije na druge bolesnike i zdravstveno osoblje opada kada se uspostavi reim ambulantnog leenja i skrati trajanje boravka u bolnici. Iako je verovatno da se najvei deo transmisije desi pre postavljanja dijagnoze i zapoinjanja terapije, ambulantne bolesnike treba savetovati da izbegavaju socijalne kontakte, naroito sa posebno osetljivim osobama kao to su mala deca i HIV pozitivne osobe. Pre nego to se bolesnicima od TB definitivno ne uspostavi terapijski reim, zdravstveni radnici koji obavljaju kune posete ovim bolesnicima treba da nose odgovarajue respiratorne maske.
100
15. Rezistencija na lekove i kontrola inFekcije
15.2.2 Mere kontrole infekcije u okruenju

Mere kontrole infekcije u okruenju (ili tehnike mere) zasnovane su na pretpostavci da e, uprkos svim naporima za rano prepoznavanje TB, odreen broj bolesnika sa neidentifikovanom i neleenom TB dospeti u bolnice. Pored toga, postoje odreena okruenja u kojima je rizik za transmisiju infekcije posebno visok, kao to su sobe za indukciju sputuma, sobe za bronhoskopiju i sobe za evaluaciju tek primljenih bolesnika koji moda imaju neleenu TB ili MDR-TB. U svim ovim situacijama je neophodna primena tehnikih mera za smanjivanje rizika. Cilj tehnikih mera je smanjivanje koncentracije infektivnog aerosola u vazduhu. Ove mere obuhvataju prirodnu i/ili vetaku ventilaciju, ultravioletno germicidno zraenje (UVGI) i primenu filtracije vazduha visoke efikasnosti. Treba imati u vidu da mere kontrole infekcije ne mogu biti zamena za administrativne mere; ove dve grupe mera treba primenjivati zajedno. U toplijim klimatskim zonama se kontrola infekcije esto zasniva na prirodnoj ventilaciji. Efikasnost prirodne ventilacije nije detaljno prouavana, ali verovatno u velikoj meri zavisi od klimatskih uslova. Bolesnici u toplijim klimatskim zonama dosta vremena provode napolju, gde je transmisija malo verovatna. Meutim, bolesnici tokom noi, zbog sigurnosti i toplote, ostaju u sobama sa obino vrsto zatvorenim prozorima i vratima. Prema tome, bolesnici u subsaharskoj Africi (topla klima) i bolesnici u Sibiru (hladna klima) mogu biti izloeni slino visokorizinim uslovima, barem tokom jednog odreenog perioda. Upotreba ventilatora koji izvlae vazduh kroz ventilacione otvore na zidu i tako poboljavaju ventilaciju u zatvorenim prostorima, moe biti od velike koristi. U siromanim sredinama su mehaniki ventilacioni sistemi veoma retki, a ako ih ima, esto su loe odravani. Ipak, bilo kakva ventilacija je bolja nego nikakva, tako da u ustanovama sa mehanikim ventilacionim sistemima treba da se uloi maksimalni napor da ti sistemi korektno funkcioniu. Mogui dodatak ventilaciji jeste primena UVGI u gornjim delovima zatvorenog prostora. Ve dugo vremena je poznato da je ovo zraenje izrazito efikasno u inaktivaciji infektivnih partikula u vazduhu u prostoru iznad glava ljudi. Na ovaj nain se spreava izlaganje i posledina iritacija koe i oiju, to je jedini problem bezbednosti vezan za UV zraenje. Normalno strujanje vazduha ili ventilatori na tavanici obino omoguavaju dobro meanje vazduha u prostoriji i tako dekontaminiraju vazduh u zoni disanja. UVGI u gornjim delovima sobe treba koristiti tokom upotrebe datog prostora, a ne za dekontaminaciju praznih soba, to je uobiajena praksa u nekim delovima sveta. Znatno je vanije da se dekontaminacija vazduha izvodi dok su izvor infekcije i ostale osobe prisutne u nekom prostoru. Sistem UVGI u gornjim delovima sobe je projektovan upravo za tu namenu i to bez rizika od zraenja. U siromanim zemljama je sve vei broj prozvoaa sistema za gornje delove prostora i oni mogu da obezbede svoje proizvode po relativno povoljnoj ceni. Meutim, danas jo uvek ne postoje standardi za ove proizvode; kupac treba da potrai savet od osobe koja ima odgovarajue tehniko znanje u ovoj oblasti.
101
Pored UVGI sistema za gornje delove prostora, germicidno UV zraenje se nekada koristi u odvodima za ventilaciju, ureajima za sterilizaciju vazduha sa ventilatorom, koji su postavljeni na tavanici ili zidovima ili u portabilnim jedinicama koje se mogu nositi iz sobe u sobu. Meutim, ograniavajui faktor za efikasnost ovih sistema jeste broj izmena vazduha koje mogu da izvre, naroito u velikim prostorima. Zbog zraenja velikih zapremina vazduha u gornjim prostorima sobe sistemi za gornje delove prostora imaju odreenu kvantitativnu prednost, naroito kada se koriste u kombinaciji sa ventilatorima na tavanici, koji obezbeuju meanje vazduha u prostoriji. U laboratorijama u kojima se obrauju uzorci koji mogu biti poreklom od osoba obolelih od MDR-TB potrebna je primena posebno strogih mera kontrole infekcije u okruenju. Ove mere su obraene u drugim dokumentima SZO i u Poglavlju 6 ovih smernica.
15.2.3 Lina respiratorna zatita (specijalne maske)

S obzirom na to da administrativne i tehnike mere ne mogu da obezbede kompletnu zatitu, trea linija odbrane od nozokomijalne transmisije TB je upotreba linih respiratora. Lini respiratori izgledom podseaju na standardne hirurke maske, ali su u osnovi potpuno drugaiji i znatno su skuplji. Hirurke maske su dizajnirane tako da tite operativno polje od relativno velikih respiratornih kapljica poreklom od hirurga i hirurkih sestara. Ove maske ne prijanjaju vrsto uz lice i napravljene su od papira ili platna; nisu adekvatne za zatitu od TB. Maske koje tite od transmisije TB su poznate kao partikularni respiratori ili samo respiratori. One su dizajnirane tako da osobu koja ih nosi tite od inhalacije malih estica infektivnog aerosola (1-5 m). Filter kroz koji vazduh prolazi mora da zadrava ove minijaturne partikule; kao najvanije, respirator mora vrsto da prijanja uz lice, naroito u predelu nosa. Idealno, pogodnost respiratora bi trebalo da se testira pojedinano na svakoj osobi koja e ih koristiti. Pored toga to omoguava izbor odgovarajueg modela za svaku osobu, ovakav pristup slui i tome da zdravstvenog radnika obui kako da ispravno stavlja respirator i, na taj nain, mogunost za prolazak infektivnog aerosola svede na minimum. Mukarci koji imaju bradu ne mogu dobro da nameste lini respirator. Savet za sve institucije koje nabavljaju respiratore je da trae modele koji su specijalno izraeni tako da tite od TB i zadovoljavaju meunarodne standarde kvaliteta. S obzirom na njihov izgled i relativno visoku cenu, nekada se pogreno pretpostavlja da su lini respiratori jedini dovoljni i potrebni za zatitu od transmisije TB. Meutim, respiratori se ne mogu nositi stalno i vrlo je verovatno da zdravstveni radnik u inicijalnom kontaktu sa bolesnikom sa neprepoznatom TB ili MDR-TB nee imati respirator. Imajui ovo u vidu, jasno je da su znaajnije administrativne mere kontrole, koje imaju za cilj detekciju i odvajanje infektivnih bolesnika, kao i tehnike mere koje umanjuju rizik, ak i kada je u pitanju kontakt sa neprepoznatim sluajem TB.
102
15. Rezistencija na lekove i kontrola inFekcije
15.3 Uloga brzih testova u kontroli infekcije

Primena brzih testova za ispitivanje osetljivosti na rifampicin ili druge lekove je odlian metod za razlikovanje bolesnika koji imaju MDR-TB od drugih bolesnika. Bolesnici koji su identifikovani na osnovu rezultata brzih testova se mogu odmah na odgovarajui nain odvojiti ili izolovati (uz zapoinjanje odgovarajueg terapijskog reima). Detaljne informacije o brzim testovima date su u Poglavlju 6.
Literatura
1. Guidelines for the prevention of tuberculosis in health care facilities in resourcelimited settings. Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO/TB/99.269). 2. Laboratory services in tuberculosis control. Parts I, II and III. Geneva, World Health Organization, 1998 (WHO/TB/98.258).
103
Ljudski resursi: obuka i obezbeivanje osoblja
POGLAVLJE 16

Ovo poglavlje razmatra razvoj ljudskih resursa za programe kontrole TB rezistentne na lekove, u okviru nacionalnog programa i obrauje veliki broj pitanja koja obuhvataju celokupnu organizaciju obuke i aspekte vezane za zapoljavanje osoblja.
16.2 Opte napomene

Razvoj ljudskih resursa za potrebe programa kontrole rezistentne TB zahteva posebno planiranje u okviru nacionalnog plana za kontrolu TB. Jasno je da se plan koji podrazumeva ispravnu primenu i organizaciju reima leenja u Kategoriji IV ne moe samo dodati odgovornostima osoblja koje je ve ukljueno u implementaciju DOTS strategije. Pored organizacije specijalnih kurseva obuke, mora se obezbediti dovoljan broj osoblja u svim onim kategorijama koje uestvuju u razliitim nivoima programa (kliniki, laboratorijski, farmaceutski i administrativni). Samo tako se moe postii dugoroan cilj profesionalne strunosti za implementaciju programa. Obezbeivanje kompetentnih i dovoljnih ljudskih resursa za implementaciju programa visokog kvaliteta za kontrolu rezistentne TB zahteva aktivnu organizaciju. Paralelno sa napretkom implementacije programa organizacija ljudskih resursa postaje sve kompleksnija usled stalnih i raznovrsnih zahteva za odgovarajuim osobljem na razliitim nivoima.
16.3 Plan razvoja ljudskih resursa za programe kontrole TB rezistentne na lekove

Kao to je navedeno u Tabeli 16.1, postoje brojna ogranienja efikasnosti izvoenja razliitih zadataka od strane zdravstvenog osoblja. U mnogim sluajevima mora se angaovati dodatno osoblje koje poseduje odgovarajuu strunost, kako bi se ispunile aktivnosti na centralnom i drugim nivoima programa. Centralna organizacija bi trebalo da procenjuje zahteve za osobljem potrebnim za implementaciju svih aspekata programa. Osnovu plana za razvoj ljudskih resursa ili skraeno HRD plana (human resource development), koji podrava program kontrole ine: realne projekcije napravljene na osnovu analize zadataka, revizija opisa radnih mesta i procena radnog optereenja za odreeno osoblje. Problemi koje bi takoe trebalo razmotriti su nivo napora koji treba uloiti, kao i sistemi podrke (npr. transport) za produeni DOT, za posete zdravstvenih radnika, za socijalnu podrku i za kliniko i laboratorijsko osoblje.
104
16. Ljudski resursi: obuka i obezbeivanje osoblja
HRD plan za program kontrole rezistentne TB trebalo bi da bude deo nacionalnog HRD plana. Ovim planom bi trebalo obuhvatiti celokupno osoblje ukljueno u dijagnostiku i leenje TB rezistentne na lekove, bolesnike i nacionalne organe za nadgledanje programa, kao i odgovarajuu zakonsku regulativu. Ciljevi programa za kontrolu rezistentne TB koji se odnose na razvoj ljudskih resursa su dvostruki: Na svim nivoima treba da bude dostupan dovoljan broj osoblja (klinikog i administrativnog) za implementaciju plana, ali bez negativnih posledica na aktivnosti u ostalim elementima nacionalnog programa kontrole TB. Celokupno osoblje koje je ukljueno u program (na svim nivoima usluga, u privatnom i javnom sektoru) treba da bude kompetentno (da poseduje odgovarajue znanje, vetine i stavove) i motivisano za implementaciju.
TABELA 16.1 Ogranienja ljudskih resursa za implementaciju programa
ZAPOLJAVANJE/MOTIVACIJA
OBUKA/KOMPETENCIJA
Neodgovarajua strunost postojeeg Disbalansi ljudskih resursa za kontrolu TB: osoblja: Disbalans u ukupnim brojevima U principu, veliki deo osoblja koje Disbalans u distribuciji uestvuje u kontroli TB nije obuen Urbani/ruralni disbalans Suboptimalna obuka (tokom slube): Disbalans u vetinama ili kombinaciji odsustvo odreenih merljivih ciljeva vetina (izostanak poklapanja uenja, nedostatak edukativnog izmeu tipa ili nivoa obuke i vetina materijala, neodgovarajua duina koje zdravstveni sistem zahteva) obuke, neuspena primena dobrih Nedovoljni ljudski resursi za kontrolu TB metodologija uenja, izostanak Poveano optereenje postojeeg evaluacije znanja osoblja - ne samo u nacionalnim Pretpostavka predavaa i programima kontrole TB organizatora da je sve ono to je Uticaj AIDS-a predavano zaista i naueno i da e Kratko zadravanje osoblja u slubi dovesti do kompetentne strunosti Niska motivacija osoblja: Zanemarivanje drugih faktora koji nedovoljno obueni utiu na promenu u ponaanju (neadekvatna/retka obuka) osoblja izostanak podrke/odsustvo Obuka se sagledava kao aktivnost supervizije koja vie nee biti potrebna kada se loi uslovi na radnom mestu dostigne pokrivenost programom od neodgovarajua struktura i 100% - svi su obueni mogunosti za napredovanje Neodgovarajua obuka pre niske plate zaposlenja velika optereenost moralni problemi bolest/briga o bolesnom lanu porodice Nedovoljan broj radnih mesta Povean odliv mozgova este izmene u sastavu osoblja
105
U cilju pripreme implementacije HRD plana u okviru programa za kontrolu rezistentne TB preporuuje se izvoenje sledeih 10 koraka: 1. Odrediti kljunu taku za razvoj ljudskih resursa za program kontrole rezistentne TB u okviru nacionalnog programa za kontrolu TB. 2. Proceniti potrebe programa kontrole rezistentne TB za ljudskim resursima i njihov mogui uticaj na postojeu radnu snagu (kliniko, administrativno, laboratorijsko i farmaceutsko osoblje):
Definisati zadatke koji treba da se izvedu na svakom nivou sistema u cilju implementacije programa kontrole rezistentne TB. Dodeliti zadatke odreenim kategorijama zdravstvenih radnika. Proceniti vreme koje je potrebno za izvravanje ovih zadataka, naroito na perifernom nivou (na ovom nivou promene u broju i tipovima dijagnostikovanih i leenih sluajeva imaju najvei uticaj na radno optereenje). Proceniti broj osoblja koji je u odreenim kategorijama potreban za odravanje postojeeg nivoa pruanja usluga i ukljuiti leenje TB rezistentne na lekove.
3. Proceniti aktuelnu situaciju sa ljudskim resursima u nacionalnom programu kontrole TB/zdravstvenom sistemu i ustanoviti broj osoblja koji je u okviru relevantnih kategorija dostupan za svaki nivo planiranog programa. 4. Identifikovati nedostatke u ljudskim resursima za implementaciju programa kontrole rezistentne TB, kako u pogledu broja potrebnog osoblja (povean broj, dodatne uloge i odgovornosti, kao to je koordinator za terapiju TB rezistentne na lekove ili osoba sa posebnim odgovornostima u laboratoriji), tako i u pogledu kvaliteta osoblja (potreba za dodatnim vetinama i znanjem). 5. Pripremiti kratkorone i srednjorone planove o tome kako obezbediti adekvatno zapoljavanje osoblja i pripremu programa obuke, koji su zasnovani na analizi zadataka. Treba razmotriti sledee opcije:
Obuka tokom slube (klinika i organizaciona): inicijalna obuka o osnovima implementacije terapije TB rezistentne na lekove, ponovna obuka (reavanje velikih problema u kvalitetu izvoenja odreenih radnih zadataka zahteva vie vremena od trajanja jedne supervizijske posete i stoga je potrebno organizovati posebne kurseve obuke), obuka na poslu (podsetnik: mali problemi u kvalitetu izvoenja odreenih radnih zadataka mogu se reiti tokom supervizijske posete), kontinuirana obuka (omoguava sticanje dodatnih vetina i znanja bez ponavljanja prethodne obuke). Koordinacija sa ostalim programima obuke tokom slube/obrazovnim insititucijama i odeljenjima (odnosi se na mere za zadravanje obuenog osoblja, intervencije koje treba da spree nepotrebne rotacije osoblja i prue podrku za napredovanje u karijeri). Obuka pre slube (osnovna obuka u vetinama koje su potrebne pre ulaska u program obuke tokom slube).
106
16. Ljudski resursi: obuka i obezbeivanje osoblja
6. Razviti programe obuke koji treba da garantuju sledee: Opisi posla su zasnovani na analizi zadataka. Ciljevi edukacije kurseva/programa obuke su zasnovani na analizi zadataka i opisima posla. Kursevi/programi obuke koriste odgovarajue metode i vremenski su rasporeeni na nain koji uesnicima omoguava da se upoznaju sa ciljevima edukacije. Odnos broja uesnika prema broju instruktora treba da bude takav da omogui uesnicima da se upoznaju sa ciljevima edukacije. Ciljevi edukacije treba da budu usvojeni. 7. Tokom planiranja i implementacije evaluacije treba razmotriti sledee aspekte: Evaluacija tokom trajanja kursa: evaluacija od strane uesnika koji odreuju da li je kurs bio koncipiran u skladu sa njihovim potrebama evaluacija uesnika, koja treba da odredi da li su njihove sposobnosti u skladu sa ciljevima edukacije Evaluacija na terenu: supervizija (evaluacija nakon obuke), koja treba da ustanovi probleme u izvoenju radnih zadataka i odredi da li su problemi "posledica nedostatka sposobnosti ili nedostatka volje" posebno praenje neposredno nakon zavretka obuke. 8. Sprovesti praenje i superviziju da bi se: Otkrili nedostaci u kvalitetu izvoenja zadataka kod osoblja koje je tek obueno. Identifikovalo novo osoblje kojem je potrebna obuka (dodatne potrebe za osobljem, odsustvo osoblja). 9. Izvesti pravovremenu implementaciju HRD plana uz redovno praenje tog procesa. 10. Periodino sprovoditi evaluaciju implementacije HRD plana, uz neophodne revizije. Napomena: Dodatne informacije o razvoju ljudskih resursa predstavljene su u dokumentu SZO pod nazivom: Training for better TB control. Human resource development for TB control: a strategic approach within country support (1), kao i u drugim publikacijama (2-3).
Literatura
1. Training for better TB control. Human resource development for TB control: a strategic approach within country support. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO/CDC/TB/2002.301). 2. Human resources development for TB control. report of a Consultation held on 27 and 28 August 2003. Geneva, World Health Organization, 2003. 3. Harries AD et al. Human resources for control of tuberculosis and HIV-associated tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2005,9(2):128-137.
107
Leenje antituberkuloticima druge linije
POGLAVLJE 17

Ovo poglavlje prua informacije o postupcima za nabavku i leenje antituberkuloticima druge linije u terapiji TB rezistentne na lekove. Informacije su obuhvaene Poglavljem o nabavci lekova preko GLC.
17.2 SZO model lista esencijalnih lekova: antituberkulotici druge linije

Esencijalni lekovi su oni koji zadovoljavaju zdravstvene potrebe za leenjem veine stanovnitva. Izbor lekova se zasniva na sprovoenju smernica u leenju i na osnovu dokaza o sprovoenju terapije u skladu sa smernicama. Postojea verzija SZO model liste esencijalnih lekova, odnosno 14. lista iz marta 2005. obuhvata devet lekova druge linije (videti Sliku 17.1). Ova model lista ne podrazumeva da drugi lekovi ne bi mogli da budu korisni u leenju MDR-TB, ve jednostavno navodi da ovi osnovni lekovi, kada se primenjuju u skladu sa odgovarajuim terapeutskim smernicama, najefikasnije ispunjavaju potrebe znaajnog dela populacije.
SLIKA 17.1
Antituberkulotici druge linije, koje obuhvata SZO model lista esencijalnih lekova Ciprofoksacin Kanamicin Cikloserin Levofloksacin Amikacin Etionamid Ofloksacin Kapreomicin P-aminosalicilna kiselina
17.3 Terapijski ciklus antituberkuloticima druge linije

Terapijski ciklus obuhvata est elemenata: izbor leka, kvantitativnu procenu potrebe za lekom, nabavku, distribuciju, obezbeenje kvaliteta, kao i omoguavanje racionalne primene leka. Pri izboru lekova druge linije mora da se uzme u obzir veliki broj faktora, ukljuujui efikasnost lekova, strategiju leenja, mogua neeljena dejstva, kao i cenu leenja (videti Poglavlje 7). Precizno planiranje potreba za lekovima druge linije, odnosno ispravna i pravilna kvantifikacija potreba za lekovima za odreeni vremenski period, jedan je od
108
17. Leenje antituberkuloticima druge linije
elemenata koji garantuje neometano snabdevanje lekovima. U tom procesu planiranja postoje dva glavna pristupa: Najprecizniji metod je obino pristup na osnovu potronje, uz projekcije buduih potreba na osnovu izvetaja o prethodnoj potronji pojedinanih lekova. Ovaj metod podrazumeva da su podaci kompletni, precizni i pravilno usklaeni sa obimom zaliha i oekivanim promenama u potranji i potronji. Meutim, ovaj metod se preporuuje samo u sluaju kada ve postoji razraen program za leenje TB rezistentne na lekove. Pristup zasnovan na morbiditetu preporuuje se za nove projekte. Kod ovog metoda u obzir se uzima reim leenja (standardni, individualni ili empirijski), kao i broj bolesnika koji e biti leeni svakim pojedinanim reimom. Takoe je potrebno uzeti u obzir nekoliko drugih kljunih faktora, ukljuujui postojee zalihe, dinamiku ukljuivanja bolesnika, rokove isporuke, minimalne garantovane zalihe, kao i rok trajanja lekova. Rok trajanja antituberkulotika druge linije je dui nego antituberkulotika prve linije, i on se kree u rasponu 18-36 meseci. Preporuuje se da zalihe budu dovoljne da bi mogle da potraju u sluaju kanjenja u isporuci. Potrebno je uspostaviti sistem upravljanja inventarom da bi se obezbedile minimalne zalihe i optimalan obrt zaliha, kao i obezbediti precizan izbor informacija u smislu planiranja potreba za lekovima. Efikasno upravljanje nabavkom omoguava dostupnost odabranim lekovima u potrebnim koliinama, u pravo vreme, po povoljnim cenama, kao i prihvatljivim standardima kvaliteta. Za detaljnije informacije videti prirunik Operational Principles for Good Pharmaceutical Procurement (1). Kontrola uvoza i distribucije lekova zahteva da su sva carinska dokumenta propisno ispunjena. Formalnosti zavise od toga da li su lekovi registrovani u zemlji uvoza. U mnogim zemljama mogue je napraviti izuzetak od ovog propisa u zavisnosti od interesa javnog zdravlja, ime se omoguava da nacionalni programi za kontrolu TB uvoze lekove koji nisu registrovani na lokalnom nivou. Da bi se ouvao kvalitet, lekove treba da skladiti i transportuje dobavlja i nacionalni program za kontrolu TB u skladu sa dobrom praksom skladitenja i u skladu sa preporukama proizvoaa u vezi sa temperaturom i vlanou vazduha. Komponenta osiguranja kvaliteta sistema nabavke lekova znai da je svaki lek koji bolesnik koristi bezbedan, efikasan i odgovarajueg kvaliteta. Svi lekovi koji se koriste u reimu leenja rezistentne TB treba da zadovolje standarde SZO u pogledu bezbednosti, efikasnosti i kvaliteta. SZO Pretkvalifikacioni projekat ima za cilj da se formira lista antituberkulotika druge linije i proizvoaa koji e ispuniti specifine i odobrene standarde. Proizvoai
Za detaljnije informacije videti Guide to Good Storage Practices for Pharmaceuticals SZO Ekspertskog komiteta za izradu specifikacije za farmaceutske preparate, Prilog 9 (2). http://mednet3.who.int/prequal/
109
koji su odabrani da isporuuju antituberkulotike druge linije treba da kao minimum ispunjavaju SZO standarde dobre proizvoake prakse. Pristup antituberkuloticima druge linije moraju da prate mere koje obezbeuju racionalnu primenu lekova. Pogrena primena lekova za posledicu moe da ima gubitak osetljivosti na antituberkulotike druge linije, ime e se stvoriti sojevi bacila koji cirkuliu i koje e biti izuzetno teko izleiti lekovima koji su trenutno na raspolaganju. Na Slici 17.2 dati su najznaajniji elementi koje treba uzeti u obzir kod izrade plana nabavke lekova druge linije za leenje MDR-TB.
SLIKA 17.2
Glavni elementi koji se uzimaju u obzir kod planiranja nabavke antituberkulotika druge linije planirana koliina lekova na osnovu reima leenja, veliine kohorte i dinamike ukljuivanja bolesnika. status registracije odabranih lekova oznaavanje lekova carinski propisi kod uvoza lekova rok trajanja lekova vremenski rok za isporuku traenih lekova procenjena veliina zalihe
17.4 Nabavka lekova preko SZO - Green Light Committee

Nacionalni programi za kontrolu TB suoili su se sa nekoliko prepreka u oblasti nabavke lekova, ukljuujui i visoku cenu antituberkulotika druge linije, nemogunost lokalnih kapaciteta da ispune stroge zahteve procene kvaliteta proizvoaa i njihovih proizvoda, nesigurnost u snabdevanju, kao i nepostojanje smernica za pravilnu primenu lekova druge linije. Da bi se prevazile ove prepreke, GLC mehanizam je osnovan 2002. godine u okviru Stop TB Radne grupe zaduene za DOTS-Plus. Projekti koje je odobrio GLC podrazumevaju nabavku lekova direktno od agenata koji imaju ugovor sa SZO za isporuku imenovanih lekova. Primenom ovog mehanizma programi kontrole tuberkuloze rezistentne na lekove imaju korist u smislu da ostvaruju pristup kvalitetnim lekovima po snienim cenama i kontinuirano za odabranu kohortu bolesnika. Vie informacija, ukljuujui i detalje u vezi sa tehnikom pomoi koju nudi GLC, moe da se nae u Prilogu 1 i Poglavlju 1. Najnovije informacije su dostupne na web stranici SZO. Dodatne informacije o nabavci lekova za odobrene projekte na raspolaganju su u priruniku Procurement manual for DOTS-Plus projects approved by the Green Light Committee (3).
kako je definisano u Good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles SZO Ekspertske grupe zaduene za izradu specifikacija farmaceutskih preparata, Prilog 4 (2). http://www.who.int/tb/dots/dotsplus/en/
110
17. Leenje antituberkuloticima druge linije
Literatura
1. Operational principles for good pharmaceutical procurement. Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO/EDM/PAR/99.5). 2. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceuticals Preparations. Thirty-seventh report. Geneva, World Health Organization, 2003 (Technical Report Series No. 908). 3. Procurement manual for DOTS-Plus projects approved by the Green Light Committee. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/HTM/TB/2003.328. Rev.1).
111
Sistem prijavljivanja i izvetavanja u Kategoriji IV
POGLAVLJE 18

U ovom poglavlju se daje prikaz sistema informacija o bolesnicima koji su uli u registar Kategorije IV, sa ciljem registrovanja informacija koje su potrebne za praenje uspenosti programa i ishoda leenja. Ovo poglavlje definie minimum instrumenata i varijabli sistema koji su neophodni za implementaciju i monitoring leenja u Kategoriji IV.
18.2 Ciljevi informacionog sistema

Ciljevi informacionog sistema su dvostruki: 1. Da omogue menaderima nacionalnih programa za kontrolu TB da na razliitim nivoima prate celokupni uinak programa, to je osnova razvoja samog programa i njegove politike. Indikatori uspenosti obuhvataju:
ishod leenja bolesnika sa tuberkulozom rezistentnom na lekove, ukljuujui i MDR-TB, rezultate leenja u Kategoriji IV i rezultate u podgrupama.
2. da prui pomo zdravstvenom osoblju u jedinicama koje sprovode leenje kako bi obezbedile adekvatno leenje svakog pojedinog bolesnika.
18.3 Obim informacionog sistema

Informacioni sistem kojim se prati leenje tuberkuloze rezistentne na lekove zasniva se na osnovnom DOTS informacionom sistemu, odnosno to je njegov proireni oblik (1-4) . Planirani obrasci su stoga u najveoj moguoj meri slini standardnim obrascima koji se koriste u DOTS programima. Ovaj sistem ne obuhvata sve detaljne informacije koje mogu da budu potrebne jedinicama za leenje svakog pojedinanog bolesnika; te informacije su sadrane u klinikim izvetajima i ostalim posebnim formularima koji se koriste na odeljenjima ili klinikama i zavise od zahteva i prakse na lokalnom nivou. Dok se ovaj bazini informacioni sistem primenjuje u svim uslovima, obrasci za prijavljivanje mogu po potrebi da se modifikuju kako bi odgovarali lokalnom kontekstu. Npr. mogu da se ukljue i dodatne varijante koje se smatraju specifinim u datim situacijama.
112
18. Sistem prijavljivanja i izvetavanja u Kategoriji IV
18.4 Glavni obrasci/registri i protok informacija

U ovom Odeljku, prikazan je osnovni set obrazaca koji obezbeuju pravilno prijavljivanje dijagnoze, monitoring i leenje, osim izvetavanja o ishodima leenja u Kategoriji IV. U Poglavlju 4 definisane su grupe sluajeva i date definicije ishoda leenja.
18.4.1 Karton leenja u Kategoriji IV (Obrazac 01)

Ovaj karton je kljuni instrument zdravstvenom osoblju koje dnevno raspodeljuje lekove bolesnicima. Bolesnik koji je registrovan u Kategoriji IV treba da poseduje karton leenja Kategorije IV, koji popunjava zdravstveni radnik. U kartonu treba dnevno da se registruje primena lekova pod nadzorom. Ovaj karton predstavlja primarni izvor informacija koje su potrebne za dopunu i periodinu izmenu registra leenja u Kategoriji IV. Kada se bolesnik premeta (npr. iz specijalizovane bolnice u okrunu instituciju nakon prvih meseci leenja), ovaj karton prati bolesnika. Kopija ovog kartona moe da se koristi kao obrazac registracije i da se u njemu belei konaan ishod leenja. Karton leenja Kategorije IV sadri sledee rubrike: Strana 1 Osnovne demografske i klinike podatke: ime i prezime, adresa, pol, starost, telesna teina itd. Registracioni broj u Kategoriji IV. Ovo je novi jedinstveni identifikacioni broj za svakog bolesnika koji potpada pod Kategoriju IV. Datum registracije bolesnika u Kategoriji IV. Registracioni broj iz prethodnog okrunog TB dispanzera i datum prijavljivanja. Registraciona grupa u skladu sa istorijom prethodnog leenja antituberkuloticima. U Poglavlju 4, odeljak 4.5, definisano je pet registracionih grupa. U svrhu sistema prijavljivanja i izvetavanja bolesnici nadalje treba da se klasifikuju prema ishodima leenja: neuspeno leeni, prekinuto leenje i recidiv. Iz tog razloga primenjivae se sedam registracionih grupa. Koji bolesnik pripada kojoj grupi odreuje se na osnovu istorije prethodnog leenja u vreme uzimanja uzorka sputuma, koji je kasnije korien u potvrdi MDR-TB.
1. Novooboleli. Bolesnik koji nikada pre nije bio leen antituberkuloticima ili koji je leen manje od mesec dana. Ova definicija obuhvata bolesnike kojima je raen test osetljivosti na lekove na poetku reima leenja prema protokolu Kategorije I, a potom su prebaeni na reim leenja u Kategorije IV zbog nastale rezistencije (videti Poglavlje 4, odeljak 4.5). 2. Recidiv. Bolesnik koji je prethodno leen od tuberkuloze, koji je bio proglaen izleenim ili je imao zavreno leenje, a potom dijagnostikovan kao MDR-TB.
113
3. Leenje nakon prekida. Bolesnik koji se vraa na leenje sa potvrenom MDR-TB nakon prekida leenja, koji je trajao dva meseca ili due. 4. Leenje nakon neuspenog leenja prvi put. Bolesnik koji se vraa na leenje nakon to je prvi put leenje bilo neuspeno. 5. Leenje nakon neuspenog ponovnog leenja. Bolesnik koji se vraa na leenje nakon ponovnog neuspenog leenja. 6. Preseljen. Bolesnici iz Kategorije IV koji su prebaeni iz drugog registra leenja TB rezistentne na lekove, radi nastavka leenja u Kategoriji IV. O ishodu njihovog leenja treba da se izvesti jedinica u koju su preseljeni kako bi ona, zatim, mogla da izvesti u kohorti u kojoj su prvobitno poeli leenje u Kategoriji IV. Ova grupa se iskljuuje iz kvartalnih izvetaja jedinice u kojoj je zapoeto leenje, a koji se odnose na prijavljivanje i rezultate terapije. 7. Ostali. Bolesnici iz Kategorije IV koji se ne uklapaju u napred navedene definicije. Ova grupa obuhvata bolesnike iz Kategorije IV koji su bili leeni izvan DOTS programa i za koje je ishod poslednje terapije nepoznat.
Epizode prethodnog leenja. U ovom delu kartona se nabraja i opisuje prethodno leenje antituberkuloticima i ishod tog leenja. Ponite sa prvom terapijom i obeleite je brojem 1. Specifini lekovi mogu da se nabroje u rubrici u skladu sa standardnim nainom obeleavanja reima antituberkulotika, kako je opisano u Poglavlju 7, odeljak 7.6 (na prednjoj strani kartona leenja takoe su navedene skraenice). Ishod bilo kog prethodnog leenja se takoe ovde belei (izleen, zavreno leenje, neuspeno leenje ili prekinuto). Da li su prethodno korieni lekovi druge linije? U ovoj rubrici odgovorite sa da ukoliko je bolesnik primao bilo koji od nabrojanih antituberkulotika druge linije na prednjoj strani formulara leenja TB due od jednog meseca. Suprotno, odgovor je ne. Podaci o HIV-u. U ovoj rubrici se belei da li je ikada raeno testiranje na HIV, datum testiranja i da li je bolesnik na ART i/ili kotrimoksazol preventivnoj terapiji (CPT). Panel diskusija. Ove smernice promoviu ideju periodinih sastanaka sa grupom zdravstvenog osoblja koje je zadueno za leenje bolesnika u Kategoriji IV. U ovoj rubrici je predvien prostor da se zabelee sve vee promene koje su utvrene na osnovu panel diskusije.
Strana 2 Praenje rezultata razmaza sputuma i kulture. Ubeleiti datum, broj uzorka i rezultat direktnog razmaza sputuma i kulture. Takoe je potrebno ubeleiti i datum direktne mikroskopije i kulture na osnovu kojih je odreeno da se bole114
snik prijavi u Kategoriju IV. Mesec 0 je vreme uzimanja uzorka sputuma na poetku reima leenja u Kategoriji IV. Zahtevi za praenje direktne mikroskopije i kulture upisani su u Poglavlju 11. Rezultati ispitivanja osetljivosti na lekove. Zabeleiti datum i rezultate svih testova kojima je ispitivana osetljivost na lekove.
Strane 3 i 4 Reim. Inicijalni reim leenja u Kategoriji IV belei se u kartonu leenja kao i bilo koja promena u istoj rubrici. Po jedna linija je namenjena za svaki datum kada se lek ili lekovi menjaju. Ukoliko se doziranje leka progresivno poveava (poinje se sa 250 mg etionamida dnevno i poveava za 250 mg tri puta dnevno do postizanja pune doze), to se obino ne belei u kartonu leenja, ali treba da se registruje u bolesnikom zdravstvenom kartonu. Beleka o dnevnom doziranju lekova pod nadzorom. Predviena je po jedna linija za svaki mesec ime se olakava procena saradnje bolesnika. Svakog dana se obeleava po jedna kuica za datu terapiju. U nekim programima se radije planira karton leenja sa vie detalja gde se kuice obeleavaju dnevno za svaki lek, poto je mogue da postoje neke nepravilnosti u davanju lekova. Praenje telesne teine, laboratorijskih nalaza i rendgenskih snimaka. Ovi podaci mogu da se zabelee u kartonu leenja u rubrici meseno davanje lekova, u poslednjoj koloni. Preporuke koje se odnose na intervale praenja ovih indikatora mogu da se nau u Poglavlju 11. Ishod leenja. Na kraju leenja ishod se belei u kartonu leenja. U Poglavlju 4 date su definicije ishoda leenja.
18.4.2 Registar Kategorije IV (Obrazac 02)

Ove smernice preporuuju sistem u kome nacionalni programi za kontrolu TB imaju dva registra: Okruni registar za tuberkulozu i Registar za Kategoriju IV. Okruni registar za tuberkulozu je tradicionalni registar koji koriste programi koji sprovode DOTS i u kome su prijavljeni svi bolesnici koji dolaze po prvi put. Da bi se objedinile terapije u Kategorijama leenja I, II, III i IV, potrebno je da se ovaj registar modifikuje na tri naina: 1. Ukoliko se kod znaajnog broja sluajeva, osim direktne mikroskopije, radi i kultura, potrebno je predvideti prostor za registrovanje datuma i rezultata kako u inicijalnom, tako i u periodu praenja. 2. Potrebno je dodati prostor u kome e se beleiti rezultati testa osetljivosti na lekove jedna ili dve kolone za beleenje datuma kada je raen test kao i za lekove koji su ispitivani.
115
3. Svaki bolesnik koji se prebaci na reim leenja u Kategoriju IV zbog rezistencije (a koji nije ispunio formalne kriterijume za neuspeno leenje) treba da bude registrovan kao takav. Ovi bolesnici ne ulaze u analizu ishoda leenja u Kategorijama I, II i III (njihov konani ishod leenja belei se u Kategoriji IV). Bolesnici koji imaju mono- ili polirezistenciju na TB, koja zahteva manje promene lekova, treba da ostanu u Okrunom registru za tuberkulozu gde se belei promena njihovih reima leenja. Meutim, ukoliko se posumnja da je kod takvih bolesnika nastala MDR-TB i kojima se uvodi novi reim koji je planiran za leenje MDR-TB, oni treba da se unesu u Registar Kategorije IV koji je opisan u daljem tekstu. Registar Kategorije IV je registar svih bolesnika koji ispunjavaju dijagnostike kriterijume za reime leenja u Kategoriji IV (videti Poglavlje 4, Odeljak 4.1 o optoj definiciji bolesnika Kategorije IV; Protokol pojedinih zemalja moe detaljnije da definie koji bolesnik ulazi u Kategoriju IV videti Poglavlje 5). Ovaj registar omoguava brzu procenu sprovoenja leenja u Kategoriji IV, olakava kvartalno izvetavanje i analizu otkrivanja sluajeva i ishoda leenja. Nacionalni program za kontrolu TB treba da definie gde e biti smeten Registar Kategorije IV. Ukoliko je leenje bolesnika u Kategoriji IV u prvim mesecima centralizovano u jednoj jedinici (obino hospitalno, ponekad ambulantno), ova jedinica treba da poseduje Registar Kategorije IV. Ukoliko se delimino ili celokupna terapija u Kategoriji IV obavlja na pokrajinskom ili okrunom nivou, a broj sluajeva u pokrajini ili okrugu je znaajan, potrebno je da se obezbedi pokrajinski ili okruni Registar Kategorije IV. Registar Kategorije IV se popunjava na osnovu informacija iz kartona o leenju u Kategoriji IV i treba redovno da se unosi svaka nova informacija. Kod inicijalnog prijavljivanja obino se popunjava prvih osam kolona; ostatak informacija o prijavi se vremenom unosi iz kartona leenja. Osoba koja je odgovorna za Registar Kategorije IV treba da unese ime svakog bolesnika u Registar Kategorije IV im se utvrdi da je bolesnik ispunio dijagnostike kriterijume da potpada pod reim leenja u Kategoriji IV, a to je definisano programskim protokolom (tj. neki programi rutinski belee neuspeno leenje reimom Kategorije II u Registar Kategorije IV). Ovo je momenat kada se definie datum prijavljivanja u Kategoriju IV. Imena bolesnika treba da se unose konsekutivno prema datumu prijavljivanja. Potrebno je da se jasno odvoji dopunskom linijom kada poinje novi kvartal. Kod nekih bolesnika koji su registrovani u Kategoriji IV kasnije moe da se utvrdi da su osetljivi na lekove, kada rezultati testa osetljivosti budu na raspolaganju. Bolesnici koji su pogreno registrovani u Kategoriji IV mogu bezbedno da se vrate na reim leenja u Kategorijama I, II ili III i to treba tako da se sprovede. Preporuuje se da se njihova imena precrtaju u Registru Kategorije IV (pri emu imena ostaju itljiva) i da se u poslednjoj koloni doda napomena da su osetljivi na lekove. Rezultate ispitivanja osetljivosti na lekove treba upisati u Registar Kategorije IV. Bolesnici koji su uli u Registar Kategorije IV, a iji su rezultati ispitivanja osetljivosti na lekove
116
pokazali mono- ili polirezistenciju, ali ne i multirezistenciju, takoe mogu da zavre svoje leenje u tradicionalnom Okrunom registru za tuberkulozu; reim se prilagoava prema rezultatima ispitivanja osetljivosti na lekove (videti Poglavlje 8). Potrebno je izvriti analizu svih bolesnika koji su prebaeni u prvobitni Okruni registar za tuberkulozu na osnovu podataka iz tog registra. Nije potrebno da se njihova imena sa podacima pojavljuju u obrascima 07, 08 i 09. Svi bolesnici kod kojih je indikovan reim leenja u Kategoriji IV treba da budu prijavljeni u Registru Kategorije IV, bez obzira na to da li je terapija zapoeta ili nije u Kategoriji IV. U Registru Kategorije IV belee se sledei podaci: Registracioni broj Kategorije IV. To je jedinstven broj za svakog bolesnika koji ulazi u Kategoriju IV. Datum prijavljivanja. Ime i prezime, pol, datum roenja, adresa. Registracioni broj u Okrunom TB registru. Svi bolesnici treba da budu prijavljeni u Okrunom registru za tuberkulozu. Bolesnik koji iz bilo kog razloga nikada nije bio prijavljen u Okrunom registru za TB, treba tu da se prijavi a broj prebaci u Registar Kategorije IV. Lokalizacija bolesti. Pluna ili vanpluna (napomena: bolesnik koji ima i plunu i vanplunu tuberkulozu registruje se kao sluaj plune tuberkuloze). Registraciona grupa. Opisana u Poglavlju 4. Ve primao lekove druge linije. Navedite da ili ne (videti objanjenje u Obrascu 01). Test osetljivosti na lekove. Datum i rezultati. Bolesnik moe da ima vie od jednog testa. Unesite rezultate testa za bolesnika koji je registrovan u Kategoriji IV. Ukoliko se eka na rezultate testa osetljivosti, oni se unose kada pristignu. Naredni testovi se ne belee u registar. Ukoliko bolesnik ima vie od jednog testa, rezultati se belee u kartonu leenja. Razlog za registraciju u Kategoriji IV. Razlozi ukljuuju potvrenu MDR-TB ili suspektnu MDR-TB, to se definie protokolom svake zemlje. Iako se bolesnik dijagnostikuje sa MDR-TB na osnovu testa osetljivosti na lekove, u kolonama za H i R, registar treba da ima odvojenu kolonu koja pravi razliku izmeu bolesnika sa potvrenom ili suspektnom MDR-TB u Kategoriji IV. Reim leenja u Kategoriji IV. Zabeleiti inicijalni reim leenja u Kategoriji IV koristei skraenice naziva lekova i upisati datum kada je otpoet reim leenja. Monitoring rezultata direktne mikroskopije i kulture. Datum i ishod. Uputstva i naini za beleenje rezultata direktne mikroskopije i kulture su ukratko prikazani na strani 4 registra (Obrazac 02).
117
Konaan ishod. Za definicije videti Poglavlje 4. HIV status. Ukoliko postoji. Napomene: ova rubrika je rezervisana za svaku dopunsku informaciju.
18.4.3 Lini karton bolesnika (Obrazac 03)

Svaki bolesnik kod koga je dijagnostikovana TB treba da ima lini karton koji popunjava zdravstveni radnik u isto vreme kada i karton leenja. Lini karton bolesnik treba da uva kod sebe. Ovaj karton, koji je veliine novanika, sadri ime i prezime, starost, pol, TB identifikacioni broj, osnovne informacije o terapiji (datum poetka terapije, reim, mogue alergije i teki i neeljeni efekti na lekove), kao i naziv zdravstvene ustanove gde se bolesnik lei. U kartonu takoe postoji prostor da se upie datum sledee posete lekaru.
18.4.4 Zahtev za ispitivanje sputuma (Obrazac 04)

Ispitivanje razmaza sputuma je potrebno u svim sluajevima kada postoji sumnja na TB. Kada se trai samo nalaz direktne mikroskopije, moe da se koristi uobiajeni DOTS obrazac. Kada su potrebni i nalaz kulture i/ili test osetljivosti na lekove, treba koristiti obrazac 04. Prvi deo obrasca 04 je u potpunosti identian obrascu koji se preporuuje u DOTS programima (poto se kultivacija radi iz uzoraka koji se alju na direktnu mikroskopiju); srednji deo obrasca je predvien za nalaze kultivacije i ispitivanja osetljivosti na lekove, dok je zadnji deo predvien za upis rezultata. Potom se popunjeni obrazac hitno dostavlja jedinici gde bolesnik prima terapiju.
18.4.5 Laboratorijski registri (Obrasci 05 i 06)

Laboratorije e imati odvojene registre za direktnu mikroskopiju i kultivaciju dok referentne laboratorije u kojima se radi ispitivanje osetljivosti na lekove treba da imaju i dopunski registar za test osetljivosti na lekove. Obrazac 05 je koncipiran kao i obrazac za direktnu mikroskopiju laboratorijskih registara u DOTS programima. Obrazac 05 treba da se koristi kao primarni laboratorijski registar u kome se belee rezultati direktne mikroskopije, bez obzira na to da li je test raen u cilju dijagnostikovanja ili praenja. Obrazac 06 je laboratorijski registar u kome se belee rezultati kultivacije. Registar za ispitivanje osetljivosti na lekove treba redovno da se poredi sa Registrom Kategorije IV da bi se osiguralo da svi rezistentni sluajevi uu u Registar Kategorije IV, kao i u kvartalne izvetaje o otkrivanju sluajeva.
18.4.6 Kvartalni izvetaji o prijavljivanju sluajeva u Kategoriji IV (Obrazac 07)

Kvartalni izvetaj se popunjava na osnovu Registra Kategorije IV i koncipiran je tako da izvetava o broju bolesnika registrovanih u Kategoriji IV te koliki je broj bolesnika koji su zapoeli reim leenja u Kategoriji IV. Obino se izmeu registracije
118
i poetka terapije javlja znaajan vremenski razmak, tako da su takve informacije priblini pokazatelj pokrivenosti terapijom. Kvartalni izvetaj takoe pokazuje koliko je bolesnika sa MDR-TB registrovano u tom kvartalu, a prema tipu sluaja. Ovaj izvetaj se popunjava sa zakanjenjem od jednog kvartala da bi se ostavilo dovoljno vremena da pristignu rezultati kultivacije i senzitivnosti na lekove. Na primer, TB bolesnik prijavljen u prvom kvartalu godine (1. januar do 31. mart tekue godine) treba da ue u kvartalni izvetaj posle 1. jula.
18.4.7 Procena rezultata ishoda svakih est meseci (Obrazac 08)

Svaka kvartalna kohorta definisana datumom poetka terapije u Kategoriji IV treba da ima preliminarni izvetaj o ishodu. Ovaj izvetaj priprema centralna TB jedinica na osnovu Registra Kategorije IV. Do konanih rezultata obino proe 2-3 godine pa je od koristi programsko praenje radi izvetavanja o preliminarnim rezultatima u svim kohortama. Ove smernice preporuuju presek u izvetavanju u devetom mesecu od poslednjeg upisanog datuma za tu kohortu. Ovo omoguava da podaci o kultivaciji u 6. mesecu leenja budu dostupni za sve bolesnike u kohorti. Na primer, TB bolesnici koji su poeli sa terapijom tokom prvog kvartala tekue godine (1. januar 31. mart) treba da imaju popunjen obrazac estomesena procena o ishodu od 1. januara sledee godine. U situacijama kada je vano da se proceni obuhvat terapijom (procenat prijavljenih sluajeva koji su poeli leenje), mogao bi da se primeni dopunski obrazac kako bi se poredio broj bolesnika sa potvrenom MDR-TB koji su prijavljeni tokom tog kvartala sa brojem MDR-TB sluajeva koji su poeli sa terapijom.
18.4.8 Godinji izvetaj ishoda leenja u reimu Kategorije IV (Obrazac 09)

Ovaj izvetaj daje konane rezultate leenja po godini, od poetka leenja, ukupan broj i stratifikovano, po rezultatima direktne mikroskopije i kultivacije, kao i kategoriji prijavljenog bolesnika. Kako je leenje dugotrajno, rezultati se posmatraju retrospektivno u duem vremenskom periodu. Obrazac 09 se popunjava i u 24. i u 36. mesecu, nakon to je poslednji bolesnik poeo sa terapijom u kohorti. Veina bolesnika e zavriti leenje za 24 meseca a to omoguava preliminarnu procenu stope izleenja. Poto izvestan broj bolesnika moe da bude na terapiji due od 24 meseca, obrazac se popunjava ponovo u 36. mesecu, nakon to je poslednji bolesnik u kohorti poeo leenje. Evaluacija u 36. mesecu se smatra konanim rezultatom kohortne analize leenja. Kako je napred navedeno, bolesnici koji su uli u Registar Kategorije IV, ali se kasnije utvrdilo da imaju oblik TB osetljive na lekove, ponovo se prebacuju u Okruni registar za tuberkulozu, a o ishodu njihovog leenja se izvetava na osnovu podataka iz tog registra.
119
18.5 Kategorizacija preostalih bolesnika definisanih kao hronini sluajevi

U mnogim programima postoji velika grupa bolesnika koja se definie kao hronini sluajevi (bolesnici koji su jo uvek direktno pozitivni nakon ponovnog leenja pod nadzorom; dokazana ili suspektna MDR-TB) (1) iz prethodnih godina i koji ekaju da uu u novi reim leenja Kategorije IV. Programi koji nisu otpoeli sa leenjem u Kategoriji IV treba da vode listu takvih bolesnika. Kada leenje u Kategoriji IV postane dostupno, hronini sluajevi sa dokazom o postojanju aktivnog oboljenja treba da se upiu u Registar Kategorije IV i otponu sa leenjem. Kako program leenja u Kategoriji IV napreduje, spisak bolesnika definisanih kao hronini sluajevi postaje manji i postepeno treba da obuhvati samo one sluajeve koji su u Kategoriji IV leenja definisani kao neuspeno leeni.
18.6 Ostali programski indikatori

Pored estomesenih indikatora i konanog ishoda leenja kohorte bolesnika sa MDR-TB, programi treba da ispitaju i ostale programske indikatore. Neki od predloenih programskih indikatora su sledei: Rairenost MDR-TB se definie kao apsolutni broj MDR-TB sluajeva meu novootkrivenim sluajevima, kao i ponovo leenim sluajevima, ukljuujui i neuspeno leene sluajeve u reimu leenja u Kategoriji IV. Procenat MDR-TB u razliitim terapijskim grupama: novooboleli recidivi, leeni posle prekida, neuspeno leeni u Kategoriji I, neuspeno leeni nakon ponovnog leenja. Postojanje testova osetljivosti na lekove u razliitim terapijskim grupama: novooboleli, recidivi, leeni posle prekida, neuspeno leeni u Kategoriji I, neuspeno leeni nakon ponovnog leenja. Pokrivenost terapijom MDR-TB (broj bolesnika kojima je odreena terapija podeljen sa ukupnim brojem prijavljenih MDR-TB bolesnika). Ovaj indikator moe odvojeno da se analizira u svakoj terapijskoj grupi.
18.7 Kompjuterizovani sistemi

Svi obrasci mogu da se popune runo. Meutim, veoma je poeljna elektronska verzija sa ubaenim podacima iz kartona leenja u Kategoriji IV (Obrazac 01), poto ona obezbeuje bolji kvalitet informacija kao i analizu podataka. Tako se na osnovu kompjuterizovanog registra lako mogu popuniti Registar Kategorije IV kao i Obrasci 07-09. Obrasci o kojima je bilo rei u ovom Poglavlju dostupni su na SZO Stop TB internet stranici (www.stoptb.org.). Pored toga, alternativne verzije obrazaca za programe kod kojih se radi test osetljivosti na lekove kod svih novoobolelih bolesnika, bie postavljeni na ovu internet stranicu.
120
18.8 Obuka
Informacioni sistem za TB rezistentnu na lekove zahteva osnovno poznavanje DOTS informacionog sistema, sa dodatnom obukom koja se odnosi na specifinosti obrasca. Redovan nadzor centralnog tima nad jedinicama koje primenjuju informacioni sistem su od fundamentalnog znaaja u postizanju kvaliteta informacija.
Literatura
1. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2003.313). 2. Management of tuberculosis: training for health facility staff (modules a-k). Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CDS/TB/2003.314a-k) 3. Management of tuberculosis: training for health facility staff. How to organize training for health facility staff on TB control. Geneva, World Health Organization, 2004 (WHO/CDS/2004.332). 4. Enarson DA et al. Management of tuberculosis: a guide for low-income countries, 5th ed. Paris, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2000.
121
Prilozi
Informacije o lekovima
PRILOG 1
Adaptirano iz Drug-resistant tuberculosis: a survival guide for clinicians. San Francisco, Francis J. Curry National Tuberculosis Center and California Department of Health Services, 2004. Opisana je opta ponuda lekova; konkretni preparati se mogu razlikovati u zavisnosti od proizvoaa.
AMIKACIN (Am)
KLASA LEKOVA: AMINOGLIKOZIDI Aktivnost protiv TB, Baktericidan: aminoglikozidi inhibiraju sintezu proteina remeemehanizam delovanja i njem ribozomalne funkcije; manje su efikasni u kiseloj intracelumetabolizam larnoj sredini; verovatno su polipeptidi ti koji inhibiraju translokaciju peptidne tRNK i zapoinjanje sinteze proteina; aminoglikozidi se ne metaboliu u jetri, neizmenjeni se izluuju preko bubrega. Sastav i doziranje Amikacin sulfat, bezbojni rastvor; 250 mg/ml (ampula od 2 ili 4 ml) i 50 mg/ml (ampula od 2 ml). Optimalna doza je 15-20 mg/kg telesne teine, obino 750 mg do 1 g svaki dan ili 5-6 dana nedeljno, u vidu duboke intramuskularne injekcije. Promena injekcionih strana spreava lokalne komplikacije. Kada je neophodno, mogue je davanje leka u istoj dozi 2-3 puta nedeljno tokom produne faze, uz stalno praenje neeljenih dejstava. Nain uvanja Rastvor je stabilan na sobnoj temperaturi (15-250C); razblaen rastvor je stabilan na sobnoj temperaturi najmanje tri dana ili u friideru najmanje 60 dana. Oralna apsorpcija Ne postoji znaajna oralna apsorpcija. Intramuskularna apsorpcija moe biti odloena, ukoliko se stalno koristi isto mesto. Penetracija u Penetrira samo kroz inflamirane meninge. cerebrospinalnu tenost (CST) Posebna stanja Trudnoa/dojenje: sigurnosna klasa D. Nema podataka koji povezuju upotrebu amikacina sa kongenitalnim poremeajima. Nema izvetaja da se ototoksinost javlja kao rezultat intrauterine ekspozicije amikacinu; ipak, toksinost na osmi kranijalni nerv fetusa je dobro poznata komplikacija upotrebe drugih aminoglikozida (kanamicin i streptomicin) i moe se javiti i kod amikacina. Amikacin je naen samo u tragu kod izvesnog broja odojadi. Zbog loe apsorpcije aminoglikozida sistemska toksinost se ne javlja, ali promene crevne flore su mogue kod odojadi. Poremeaji bubrega: davati oprezno. Trebalo bi pratiti nivoe leka kod osoba sa poremeenom bubrenom funkcijom. Preporuuje se podeavanje intervala (12-15 mg/kg 2-3 puta nedeljno) ako je klirens kreatinina <30 ml/min ili kod hemodijalize.
125
AMIKACIN (Am)
KLASA LEKOVA: AMINOGLIKOZIDI Posebna stanja Poremeaji jetre: nivoi leka nisu povezani sa boleu jetre (osim veeg volumena distribucije kod alkoholne ciroze sa ascitesom). Pretpostavlja se da je bezbedna upotreba leka kod tekih oteenja jetre; ipak, trebalo bi ga koristiti sa oprezom kod nekih bolesnika, teka insuficijencija jetre moe brzo da progredira u hepatorenalni sindrom. esti: bol na mestu injekcije, proteinurija, poremeaji serumskih elektrolita ukljuujui hipokalemiju i hipomagneziemiju. Povremeni: kohlearna ototoksinost (gubitak sluha, u doznoj vezi sa kumulativnim i maksimalnim koncentracijama, nekad i trajan, povean rizik kod renalne insuficijencije), nefrotoksinost (u doznoj vezi sa kumulativnim i maksimalnim koncentracijama, nekad i trajna, povean rizik kod renalne insuficijencije), periferna neuropatija, kona ospa, vestibularna toksinost (munina, povraanje, vrtoglavica, ataksija, nistagmus), eozinofilija. Ototoksinost je potencirana nekim diureticima (posebno diuretici petlje), odmaklim ivotnim dobom i prolongiranim korienjem. Efekat nedepolariuih miorelaksanasa moe biti povean. Penicilini: antagonizam in vitro. Diuretici petlje (bumetanid, furosemid, etakrina kiselina, torasemid). Udruena primena aminoglikozida i ovih diuretika moe za posledicu da ima dodatnu ili sinergistiku auditornu ototoksinost. Ototoksinost je dozno zavisna, a bubrena disfunkcija moe da je povea. Postoje izvetaji i o ireverzibilnoj ototoksinosti. Izbegavati udruenu primenu; ako se koriste zajedno, neophodno je paljivo prilagoavanje doze kod bolesnika sa poremeajem rada bubrega i paljivo praenje audiometrije. Nedepolariui miorelaksansi (atrakurium, pankuronium, tubokurarin, galamin trietiodid): mogua njihova pojaana aktivnost koja moe dovesti do depresije disanja. Nefrotoksini lekovi (amfotericin B, foskarnet, cidofovir): dodatna nefrotoksinost. Penicilini: mogua in vitro inaktivacija. Ne meati jedan lek sa drugim pre davanja. Trudnoa (kongenitalna gluvoa opisana kod upotrebe kanamicina i streptomicina u trudnoi). Preosetljivost na aminoglikozide. Oprez kod bubrenih, jetrenih, vestibularnih i auditornih poremeaja. Kreatinin i serumski kalijum jednom meseno kod bolesnika sa malim rizikom (mladi, bez komorbiditeta), ee kod onih sa poveanim rizikom (stariji, dijabetiari, HIV+ bolesnici, oni sa renalnom insuficijencijom). Ako je kalijum nizak, proveriti magnezijum i kalcijum. Bazna audiometrija i njene mesene kontrole kod bolesnika visokog rizika. Kod problema sa ravnoteom razmotriti poveavanje doznog intervala. problemi sa sluhom, vrtoglavicom ili ravnoteom kona ospa ili oticanje lica oteano disanje oteano mokrenje otok, bol ili crvenilo na mestu aplikacije slabost ili grevi u miiima
Neeljeni efekti
Interakcije sa drugim lekovima
Kontraindikacije
Praenje
Alarmantni simptomi
126
prilozi
KAPREOMICIN (Cm)
KLASA LEKOVA: CIKLINI POLIPEPTIDI Aktivnost protiv TB, mehanizam delovanja i metabolizam Baktericidan: kapreomicin ima drugaiju hemijsku strukturu od aminoglikozida, ali mehanizam antibakterijske aktivnosti je slian. Izgleda da polipeptidi inhibiraju translokaciju peptidne tRNK i iniciraju sintezu proteina. Nema ukrtene rezistencije sa aminoglikozidima. 50-60% se izluuje preko glomerula. Mala koliina bilijarne ekskrecije. Kapreomicin sulfat se isporuuje kao sterilni beli praak za intramuskularne injekcije, u zapeaenim boicama od 1000 jedinica, to odgovara ekvivalentu od oko 1 g kapreomicinske baze. Ovo treba rastvoriti u 2ml 0,9% NaCl; za potpuno rastvaranje je potrebno 2-3 min. Doza: 15-20 mg/kg dnevno. Obino se daje 1 g u jednoj pojedinanoj dozi dnevno. Kada je neophodno, mogue je davanje leka u istoj dozi 2-3 puta nedeljno tokom produne faze, uz stalno praenje neeljenih dejstava. Rastvoren kapreomicin se moe uvati u friideru do 24 asa pre upotrebe. Ne postoji znaajna oralna apsorpcija. Intramuskularna apsorpcija moe biti odloena ukoliko se lek stalno aplikuje na isto mesto. Penetrira samo kroz inflamirane meninge. Trudnoa/dojenje: u izvetajima se navodi da kod odraslih osoba postoji manja ototoksinost na kapreomicin nego na aminoglikozide; nije poznato da li se ovi podaci mogu primeniti i na uho fetusa, koje je u razvoju. ivotinjske studije kategorije C pokazuju teratogene efekte (talasasta rebra pri davanju 3,5 humanih doza). Izbegavati ga u trudnoi. Koncentracije u mleku dojilja nisu poznate. Poremeaji bubrega: davati oprezno. Trebalo bi odreivati nivoe leka kod osoba sa poremeenom bubrenom funkcijom. Predlae se podeavanje intervala (12-15 mg/kg 2-3 puta nedeljno) ako je klirens kreatinina <30 ml/min ili kod hemodijalize. esti: nefrotoksinost (20-25%), tubularna disfunkcija, azotemija, proteinurija, urtikarija ili makulopapulozna ospa. Povremeni: ototoksinost (vestibularna > auditorna); poremeaji elektrolita (snien nivo serumskog kalcijuma, magnezijuma i kalijuma); bol, induracija i sterilni apsces na mestu davanja. Izbegavati udrueno davanje sa nedepolariuim miorelaksansima. Ako je neophodno davati ih zajedno, titrirajte polako miorelaksans uz stalno praenje neuromuskularne funkcije. Iako nije uoena kod kapreomicina, postoje izvetaja o neuromiinoj blokadi kod drugih polipeptidnih antibiotika kada se daju zajedno sa nedepolariuim miorelaksansima. Izbegavati upotrebu sa drugim nefro- ili ototoksinim lekovima zbog dodatnih efekata. Bolesnici sa hipersenzitivnou na kapreomicin. Izuzetan oprez je neophodan kod bolesnika sa renalnom insuficijencijom ili prethodnim audiometrijskim poremeajem.
Sastav i doziranje
Nain uvanja Oralna apsorpcija
Penetracija u CST Posebna stanja
Neeljeni efekti
Kontraindikacije
127
KAPREOMICIN (Cm)
KLASA LEKOVA: CIKLINI POLIPEPTIDI Praenje Kreatinin i serumski kalijum jednom meseno kod bolesnika sa malim rizikom (mladi, bez komorbiditeta), ee kod onih sa poveanim rizikom (stariji, dijabetiari, HIV+ bolesnici, osobe sa renalnom insuficijencijom). Ako je kalijum nizak, proveriti magnezijum i kalcijum. Poremeaji elektrolita su ei kod kapreomicina nego kod drugih injekcionih lekova. Uraditi baznu audiometriju i potom mesene kontrole kod bolesnika na visokom riziku. Kod problema sa ravnoteom razmotriti poveavanje doznog intervala. kona ospa oteano mokrenje temperatura ili drhtavica oteano disanje pojaano krvarenje i stvaranje modrica miina slabost problemi sa sluhom, vrtoglavicom i ravnoteom krvarenje ili otok na mestu ubrizgavanja
Alarmantni simptomi
128
prilozi
CIPROFLOKSACIN (Cfx)
KLASA LEKOVA: FLUOROHINOLONI Aktivnost protiv TB, mehanizam delovanja i metabolizam Baktericidan: deluje inhibiranjem A subjedinice DNK giraze (topoizomeraze), koja je neophodna u reprodukciji bakterijske DNK. Ne postoji ukrtena rezistencija sa drugim antituberkulotskim lekovima, ali se javlja skoro potpuna ukrtena rezistencija izmeu ofloksacina i ciprofloksacina i visoka in vitro ukrtena rezistencija sa moksifloksacinom i gatifloksacinom. Ciprofloksacin se eliminie primarno preko bubrega, ali nerenalni klirens uestvuje u oko 30% njegove eliminacije i ukljuuje metabolizam jetre, bilijarnu ekskreciju, a verovatno i transluminalnu sekreciju kroz crevnu mukozu. Tablete (250, 500, 1000 mg). Ampule (20 i 40 ml) ili fleksibilne boice (200 i 400 ml) sa dodatkom vodenog ili 5% rastvora glukoze za i.v. upotrebu sa 200 i 400 mg aktivne supstance. Uobiajena doza: 1000-1500 mg dnevno. Na sobnoj temperaturi (15-250C), u hermetiki zatvorenim boicama zatienim od svetlosti. Dobro se resorbuje (70-85%) iz gastrointestinalnog trakta i moe se uzimati sa hranom ili na prazan stomak. Ne treba ga davati u toku prva dva sata od uzimanja mlenih proizvoda, antacida ili drugih lekova koji sadre dvovalentne katjone (gvoe, magnezijum, cink, vitamine, didanozin, sukralfat). Dobra distribucija u skoro sve telesne tenosti i tkiva; visoke koncentracije se postiu u bubrezima, unoj kesi, ginekolokom traktu, jetri, pluima, tkivu prostate, fagocitnim elijama, urinu, sputumu, kao i u ui, koi, masnom tkivu, miiima, kostima i hrskavici. Penetracija u CST je 5-10%, a kroz inflamirane meninge 50-90%. Trudnoa/dojenje: bezbednosna klasa C. Nivo ciprofloksacina u amnionskoj tenosti i mleku je skoro jednako visok kao i u serumu. Fluorohinoloni se ne preporuuju tokom dojenja zbog potencijalnog rizika od nastanka artropatije. Eksperimenti na ivotinjama pokazuju artropatiju kod nezrelih ivotinja, sa erozijama zglobnih hrskavica. Poremeaji bubrega: dozu ciprofloksacina treba smanjiti kod bolesnika sa tekim oteenjem bubrega. Kada je klirens kreatinina ispod 30 ml/min, predlae se doziranje od 1000-1500 mg tri puta nedeljno. Generalno se dobro podnosi. Povremeni: gastrointestinalna intolerancija; CNS - glavobolja, loe opte stanje, nesanica, uznemirenost i vrtoglavica. Retki: alergijske reakcije; dijareja; fotosenzitivnost; povieni parametri funkcije jetre; ruptura tetiva; periferna neuropatija. Sukralfat: smanjena resorpcija fluorohinolona izazvana vezivanjem za jone aluminijuma prisutnim u sukralfatima. Antacidi (magnezijum, aluminijum, kalcijum, Al-Mg puferi koji se nalaze u didanozinu): vezujui se za fluorohinolone dovode do smanjene resorpcije i smanjene terapijske efikasnosti. Probenecid: oteava bubrenu tubularnu sekreciju ciprofloksacina; ovo moe dovesti do smanjenja nivoa ciprofloksacina u serumu i do 50%. Mleko i dijetetski proizvodi: smanjenje gastrointestinalne resorpcije ciprofloksacina za 36-47%.
129
Sastav i doziranje
Distribucija, penetracija u CST
Posebna stanja
Neeljeni efekti
CIPROFLOKSACIN (Cfx)
KLASA LEKOVA: FLUOROHINOLONI Interakcije sa drugim lekovima Interakcije sa drugim lekovima Vitamini i minerali koji sadre dvovalentne i trovalentne katjone kao to su cink i gvoe: stvaranje fluorohinolon-jon kompleksa dovodi do smanjene resorpcije fluorohinolona. Meksiletin: fluorohinoloni mogu da inhibiraju citohrom P450 1A2, to dovodi do poveane koncentracije meksiletina. Varfarin: objavljeni su prikazi sluajeva kod kojih ciprofloksacin pojaava antikoagulantni efekat varfarina. Trudnoa, intolerancija na fluorohinolone. Ne postoje posebni zahtevi za praenje odreenih laboratorijskih parametara. bol, oticanje ili istezanje tetive ili miia, bolovi u zglobovima kona ospa, urtikarija, pojava modrica i plikova, oteano disanje dijareja utilo koe ili oiju uznemirenost, konfuzija ili vrtoglavica
Kontraindikacije Praenje Alarmantni simptomi
130
prilozi
KLOFAZIMIN (Cfz)
KLASA LEKOVA: DERIVAT FENAZINA Aktivnost protiv TB, mehanizam delovanja i metabolizam Bakteriostatik protiv M. leprae, in vitro aktivan protiv M. tuberculosis. Klinika efikasnost protiv M. tuberculosis nije dokazana. Izgleda da se klofazimin prvenstveno vezuje za mikobakterijsku DNK (uglavnom za bazne sekvence koje sadre guanin) i inhibira mikobakterijsku replikaciju i rast. Ekskretuje se u fecesu kao neapsorbovan lek i preko bilijarnog trakta. Urinarna ekskrecija je mala. Kapsule (50 i 100 mg). uvati na temperaturi ispod 300C, u hermetiki zatvorenim boicama. 20-70% se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Dobra distribucija uglavnom u masno tkivo, retikuloendotelni sistem i makrofage. Visoke koncentracije se nalaze u mezenterinim limfnim lezdama, masnom tkivu, nadbubrezima, jetri, pluima, unoj kesi, ui i slezini. Trudnoa/dojenje: bezbednosna klasa C. Studije na ivotinjama pokazuju teratogenost (usporena osifikacije lobanje fetusa). Prolazi placentu i izluuje se mlekom. Ne preporuuje se tokom dojenja. Poremeaji bubrega: uobiajena doza. Poremeaji jetre: potrebno je razmotriti prilagoavanje doze kod bolesnika sa tekom insuficijencijom jetre. esti: ihtioza i suva koa; ruiaste do braonkasto-crnkaste promene boje koe, ronjae, retine i urina; anoreksija i bolovi u abdomenu. Moe da smanji nivo resorpcije rifampicina. Izoniazid poveava koncentracije klofazimina u serumu i urinu i smanjuje njegovu koncentraciju u koi. Unoenje klofazimina sa sokom od narande dovodi do lakog smanjivanja njegove bioraspoloivosti. Trudnoa, teka insuficijencija jetre, preosetljivost na Cfz. Ne postoje posebni zahtevi za praenje odreenih laboratorijskih parametara. munina i povraanje abdominalni bol/distres (prouzrokovan depozitima kristala i moe imati kliniku sliku akutnog abdomena)
Sastav i doziranje Nain uvanja Oralna apsorpcija Distribucija, penetracija u CST
Posebna stanja
Neeljeni efekti
131
CIKLOSERIN (Cs)
KLASA LEKOVA: ANALOG D-ALANINA Aktivnost protiv TB, Bakteriostatik: kompetitivno blokira enzime koji ugrauju alamehanizam delovanja i nin u alanil-alanin dipeptid, esencijalnu komponentu mikobakmetabolizam terijskog elijskog zida. Nema ukrtene rezistencije sa drugim antituberkuloticima. 60-70% se izluuje neizmenjen urinom preko glomerulske filtracije; mala koliina se ekskretuje fecesom; mala koliina se metabolie. Sastav i doziranje Kapsule (250 mg). 10-15 mg/kg dnevno (maks. 1000 mg), obino 500-750 mg dnevno podeljeno u dve doze. (Pojedini proizvoai terizidona prave kapsule od 300 mg, a drugi od 250 mg). Nain uvanja Na sobnoj temperaturi (15-250C), u hermetiki zatvorenim boicama. Oralna apsorpcija Smanjena hranom (najbolje uzimati ga nate); resorbuje se 70-90%. Distribucija, penetracija Dobra distribucija u telesna tkiva i tenosti kao to su plua, u, asu CST citna tenost, pleuralna tenost, sinovijalna tenost, limfa, sputum. Dobra penetracija u CST (80-100% serumske koncentracije dospeva u CST, vie kod inflamiranih meningi). Posebna stanja Trudnoa/dojenje: bezbednosna klasa C. Dojenje uz davanje vitamina B6 odojetu. Poremeaji bubrega: dozu cikloserina treba smanjiti kod bolesnika sa tekim oteenjem bubrega. Kada je klirens kreatinina ispod 30 ml/min, predloena doza je 250 mg na dan, ili 500 mg/ doza tri puta nedeljno. Delovanje doze od 250 mg dnevno nije ispitano. Potreban je paljiv nadzor zbog mogue neurotoksinosti; ako je mogue, meriti serumske koncentracije i podeavati dozu prema njima. Neeljeni efekti esti: neuroloki i psihiki poremeaji, ukljuujui glavobolju, razdraljivost, poremeaje sna, agresiju, tremor, te upala desni, bleda koa, depresija, konfuzija, vrtoglavica, uznemirenost, none more, teka glavobolja, pospanost. Povremeni: poremeaji vida; kona ospa; ukoenost, trnjenje i arenje aka i stopala, utica, bolovi u oima. Retki: epileptiki napadi, suicidalne misli. Interakcije sa drugim Etionamid: potencira neeljene efekte na nervni sistem. lekovima Izoniazid: potencira neeljene efekte na nervni sistem. Fenitoin: moe poveati nivo fenitoina. Toksini efekti kombinovani sa alkoholom poveavaju rizik od epileptinih napada. Vitamin B6 smanjuje CNS efekte. Kontraindikacije Preosetljivost na cikloserin. Epilepsija. Depresija, teka anksioznost ili psihoza. Teka bubrena insuficijencija. Istovremeno uzimanje veih koliina alkohola. Praenje Ukoliko je izvodljivo, treba pratiti nivo leka u serumu da bi se utvrdila optimalna doza (nivo ne sme da bude vei od 30 g/ml). Alarmantni simptomi epileptini napadi nestabilnost i otean govor depresija ili misli o samopovreivanju uznemirenost, konfuzija, gubitak pamenja promene linosti, npr. agresivno ponaanje ospa ili urtikarija po koi glavobolja
132
prilozi
ETIONAMID (Eto) PROTIONAMID (Pto)
KLASA LEKOVA: GRUPA KARBOTIONAMIDA, DERIVATI IZONIKOTINSKE KISELINE Aktivnost protiv TB, mehanizam delovanja i metabolizam Bakteriostatik: mehanizmi delovanja tionamida nisu u potpunosti razjanjeni, ali izgleda da oni inhibiraju sintezu mikoline kiseline. Rezistencija se razvija brzo ako se lek koristi sam i postoji kompletna ukrtena rezistencija izmeu etionamida i protionamida (delimina ukrtena rezistencija sa tioacetazonom). Etionamid se intenzivno metabolie, verovatno u jetri, u aktivni sulfoksid i druge inaktivne metabolite a manje od 1% doze se pojavljuje u urinu u vidu neizmenjenog leka. Etionamid i protionamid se obino daju u vidu tableta koje sadre 125 mg ili 250 mg aktivnog leka. Maksimalni optimum dnevne doze je 15-20 mg/kg/dan (maks. 1g/dan), obino 500750 mg. Na sobnoj temperaturi (15-250C), u hermetiki zatvorenim boicama. 100% se resorbuje ali je resorpcija ponekad oteana zbog gastrointestinalnih poremeaja povezanih sa samim lekom. Dobra i brza distribucija u telesna tkiva i tenosti, sa slinim koncentracijama u plazmi i razliitim organima. Znaajne koncentracije su prisutne i u CST. Trudnoa/dojenje: bezbednosna klasa C. Studije na ivotinjama su potvrdile teratogenost etionamida. Novoroenad koju doje majke koje koriste etionamid treba nadzirati zbog neeljenih efekata. Poremeaji bubrega: doze tionamida treba samo blago korigovati kod bolesnika sa tekim renalnim oteenjem. Kada je klirens kreatinina ispod 30 ml/min, predloena doza je 250-500 mg dnevno. Poremeaji jetre: tionamidi ne treba da se koriste kod tekih oteenja jetre. Porfirija: etionamid se ne smatra bezbednim kod bolesnika sa porfirijom, poto je potvreno da je porfirogenian kod ivotinja i in vitro sistemima. esti: teka gastrointestinalna intolerancija (munina, povraanje, prolivi, abdominalni bolovi, pojaana salivacija, metalni ukus u ustima, stomatitis, anoreksija i gubitak na teini). Neeljeni GI efekti su povezani sa dozom, s tim da oko 50% bolesnika ne moe da podnese 1 g u jednoj dozi. GI efekti se mogu u velikoj meri otkloniti smanjivanjem doze, promenom vremena uzimanja leka ili istovremenim davanjem antiemetika. Povremeni: alergijske reakcije; psihotini poremeaji (ukljuujui i depresiju), pospanost, vrtoglavica, nemir, glavobolja, posturalna hipotenzija. Neurotoksinost (davanje piridoksina se preporuuje radi spreavanja ili ublaavanja neurotoksinih efekata); tranzitorno poveanje serumskog bilirubina; reverzibilni hepatitis (2%) sa uticom (1-3%); ginekomastija; poremeaji menstruacije, artralgije, leukopenija, hipotiroidizam, naroito kada se kombinuje sa PAS-om. Retki: zabeleen je periferni neuritis, optiki neuritis, diplopija, zamuen vid, pelagri slian sindrom, reakcije koje ukljuuju ospu po koi, fotosenzitivnost, trombocitopeniju i purpuru.
Sastav i doziranje
Nain uvanja Oralna apsorpcija Distribucija, penetracija u CST Posebna stanja
Neeljeni efekti
133
ETIONAMID (Eto) PROTIONAMID (Pto)
KLASA LEKOVA: GRUPA KARBOTIONAMIDA, DERIVATI IZONIKOTINSKE KISELINE Interakcije sa drugim lekovima Cikloserin: potencira poveanu incidencu neurotoksinosti. Utvreno je da etionamid povremeno podie serumske koncentracije izoniazida. Tionamidi mogu potencirati neeljene efekte drugih antituberkuloznih lekova ako se daju u isto vreme. Konkretno, mogu se javiti konvulzije kada se etionamid daje zajedno sa cikloserinom. Treba izbegavati unoenje veih koliina alkohola zbog moguih psihotinih reakcija. PAS: mogu porast toksinosti po jetru, pratiti enzime jetre; hipotiroidizam u sluaju udruenog davanja. Tionamidi su kontraindikovani kod bolesnika sa tekim oteenjem jetre i kod bolesnika koji su preosetljivi na ove lekove. Oftalmoloki pregledi treba da se rade pre uvoenja terapije i periodino tokom leenja. Poeljni su periodini pregledi nivoa glukoze u krvi i funkcije titne lezde. Dijabetiare treba posebno upozoriti na epizode hipoglikemije. Testove jetrene funkcije treba uraditi pre i tokom leenja etionamidom. bilo kakvi problemi sa oima: bolovi, zamuen vid, slepilo na boje, poremeaji vida trnjenje, peenje ili bolovi u akama i stopalima neobina krvarenja i modrice promene linosti kao to su depresija, konfuzija ili agresija utilo koe tamna boja urina munina i povraanje vrtoglavica
Kontraindikacije Praenje
Alarmantni simptomi
134
prilozi
GATIFLOKSACIN (Gfx)
KLASA LEKOVA: FLUOROHINOLONI Aktivnost protiv TB, Baktericidan: deluje inhibiranjem A subjedinice DNK giraze mehanizam delovanja i (topoizomeraze), koja je neophodna u reprodukciji bakterijske metabolizam DNK. Slabo se metabolie i izluuje se veim delom neizmenjen urinom sa manje od 1% metabolita. Mala koliina (5%) se izbacuje neizmenjena fecesom. Sastav i doziranje Tablete od 200 ili 400 mg. Ampule (20 i 40 ml) ili fleksibilne boice (200 i 400 ml) sa dodatkom vodenog ili 5% dekstroznog rastvora za i.v. upotrebu sa 200 i 400 mg aktivne supstance. Uobiajena doza: 400 mg dnevno. Nain uvanja Na sobnoj temperaturi (15-250C), u hermetiki zatvorenim boicama zatienim od svetlosti. Oralna apsorpcija Dobro se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta sa apsolutnom bioraspoloivou od 96%. Ne treba ga davati u toku prva 4 sata od uzimanja drugih lekova koji sadre dvovalentne katjone (gvoe, magnezijum, cink, vitamine, didanozin, sukralfat). Nema interakcija sa mlekom ili kalcijumom. Distribucija, penetracija Dobra distribucija u sve telesne tenosti ukljuujui i CST; prodiu CST ranje u tkiva je dobro i oko 20% leka se vezuje za proteine plazme. Prolazi placentu i nalazi se i u mleku. Pojavljuje se i u ui. Nivoi u bubrezima i pluima su vei od onih u plazmi. Posebna stanja Trudnoa/dojenje: bezbednosna klasa C. Fluorohinoloni se ne preporuuju tokom dojenja zbog potencijalnog rizika od nastanka artropatije. Eksperimenti na ivotinjama pokazuju artropatiju kod nezrelih ivotinja, sa erozijama zglobnih hrskavica. Poremeaji bubrega: dozu gatifloksacina treba smanjiti kod bolesnika sa tekim oteenjem bubrega. Kada je klirens kreatinina ispod 30 ml/min, predlae se doziranje od 400 mg tri puta nedeljno. Neeljeni efekti Generalno se dobro podnosi. Povremeni: gastrointestinalna intolerancija; CNS - glavobolja, loe opte stanje, nesanica, nemir, vrtoglavica, alergijske reakcije, dijareja, fotosenzitivnost, poveani jetreni enzimi, ruptura tetive (poveana incidenca se uoava kod starijih ljudi sa istovremenom primenom kortikosteroida). Interakcije sa drugim Poto gatifloksacin moe dovesti do produenja QT intervala, ne lekovima treba ga davati bolesnicima koji koriste antiaritmike klase Ia (kao to su kinidin i prokainamid) ili antiaritmike klase III (kao to su amiodaron ili sotalol). Potreban je dodatan oprez kada se gatifloksacin daje sa drugim lekovima koji imaju ovaj efekat (kao to su antihistaminici astemizol i terfenadin, cisaprid, eritromicin, pentamidin, fenotiazini ili triciklini antidepresivi). Sukralfat: smanjena resorpcija fluorohinolona izazvana vezivanjem za jone aluminijuma prisutnim u sukralfatima. Antacidi (magnezijum, aluminijum, kalcijum, Al-Mg puferi pronaeni u didanozinu): vezujui se za fluorohinolone dovode do smanjene resorpcije i smanjene terapijske efikasnosti. Probenecid: oteava bubrenu tubularnu sekreciju ciprofloksacina; ovo moe dovesti do smanjenja nivoa ciprofloksacina u serumu i do 50%. Vitamini i minerali koji sadre dvo- i trovalentne katjone kao to su cink i gvoe: stvaranje fluorohinolon-jon kompleksa dovodi do smanjene resorpcije fluorohinolona.
135
GATIFLOKSACIN (Gfx)
KLASA LEKOVA: FLUOROHINOLONI Interakcije sa drugim lekovima Meksiletin: fluorohinoloni mogu da inhibiraju citohrom P450 1A2 to dovodi do poveane koncentraciji meksiletina. Varfarin: objavljeni su prikazi sluajeva kod kojih ciprofloksacin pojaava antikoagulantni efekat varfarina. Trudnoa, intolerancija na fluorohinolone. Ne postoje posebni zahtevi za praenje odreenih laboratorijskih parametara. bol, oticanje ili istezanje tetive ili miia, bolovi u zglobovima kona ospa, urtikarija, pojava modrica i plikova, oteano disanje dijareja utilo koe ili oiju uznemirenost, konfuzija ili vrtoglavica
136
prilozi
AMIKACIN (Am) KANAMICIN (Km)
KLASA LEKOVA: AMINOGLIKOZIDI Aktivnost protiv TB, Baktericidan: aminoglikozidi inhibiraju sintezu proteina irevermehanizam delovanja i zibilnim vezivanjem za ribozomalnu subjedinicu 30S; aminoglimetabolizam kozidi se ne metaboliu u jetri, neizmenjeni se izluuju preko bubrega. Distribucija 0,2-0,4 l/kg; distribuira se u ekstracelularnu tenost, apscese, ascitnu tenost, perikardijalnu tenost, pleuralnu tenost, sinovijalnu tenost, limfnu tenost i peritonealnu tenost. Ne distribuira se dobro u u, telesne sokove, bronhijalni sekret, sputum i CST. Sastav i doziranje Amikacin sulfat, sterilni praak za intramuskularne injekcije u zapeaenim boicama. Praak treba pre upotrebe da se rastvori u tenosti za injekcije. Optimalna doza je 15 mg/kg telesne teine, obino 750 mg do 1 g svaki dan ili 5-6 dana nedeljno, u vidu duboke intramuskularne injekcije. Promena mesta ubrizgavanja spreava lokalne komplikacije. Kada je neophodno, mogue je davanje leka u istoj dozi 2-3 puta nedeljno tokom produne faze, uz stalno praenje neeljenih dejstava. Nain uvanja Praak je stabilan na sobnoj temperaturi (15-250C); ako je rastvoren, treba da se upotrebi isti dan. Oralna apsorpcija Ne postoji znaajna oralna apsorpcija. Penetracija u CST Penetrira samo kroz inflamirane meninge. Posebna stanja Trudnoa/dojenje: bezbednosna klasa D. Oteenje osmog kranijalnog nerva je uoeno kod in utero ekspozicije kanamicinu. Izluuje se u mleku. Amerika pedijatrijska akademija smatra da je kanamicin kompatibilan sa dojenjem. Poremeaji bubrega: davati oprezno. Trebalo bi odreivati nivoe leka kod osoba sa poremeenom bubrenom funkcijom. Prilagoavanje intervala (12-15 mg/kg 2-3 puta nedeljno) se predlae ako je klirens kreatinina <30 ml/min ili kod hemodijalize. Poremeaji jetre: na nivoe leka ne utie oboljenje jetre (osim veeg volumena distribucije kod alkoholne ciroze sa ascitesom). Pretpostavlja se da je bezbedan za primenu kod tekih oteenja jetre; ipak, treba ga koristiti sa oprezom kod nekih bolesnika teka insuficijencija jetre moe brzo da progredira u hepatorenalni sindrom. Neeljeni efekti esti: bol na mestu injekcije, bubrena insuficijencija (obino reverzibilna). Povremeni: vestibularno i auditorno oteenje obino ireverzibilno; mogua genetska predispozicija (proveriti da li u porodici ima aminoglikozidne ototoksinosti), nefrotoksinost (u doznoj vezi sa kumulativnim i maksimalnim koncentracijama, nekad i trajan, povean rizik kod renalne insuficijencije), periferna neuropatija, kona ospa. Ototoksinost je potencirana nekim diureticima (posebno diuretici petlje), odmaklim ivotnim dobom i prolongiranim korienjem. Efekat nedepolariuih miorelaksanasa moe biti povean. Penicilini: antagonizam in vitro. Interakcije sa drugim Diuretici petlje (bumetanid, furosemid, etakrina kiselina, toralekovima semid). Udrena primena aminoglikozida i ovih diuretika moe imati dodatnu ili sinergistiku auditornu ototoksinost.
137
KANAMICIN (Km)
KLASA LEKOVA: AMINOGLIKOZIDI Interakcije sa drugim Ototoksinost je dozno zavisna i moe je poveati bubrena lekovima disfunkcija. Postoje izvetaji i o ireverzibilnoj ototoksinosti. Izbegavati udruenu primenu; ako se koriste zajedno, neophodno je paljivo prilagoavanje doze kod bolesnika sa poremeajem rada bubrega i paljivo praenje audiometrije. Nedepolariui miorelaksansi (atrakurium, pankuronium, tubokurarin, galamin trietiodid): mogua njihova pojaana aktivnost koja moe dovesti do depresije disanja. Izbegavati udruenu primenu; ako je ona neophodna, titrirati polako nedepolariui miorelaksans i paljivo pratiti neuromuskularnu funkciju. Nefrotoksini lekovi (amfotericin B, foskarnet, cidofovir): dodatna nefrotoksinost. Izbegavati udruenu primenu; ako je ona neophodna, paljivo pratiti bubrenu funkciju i lek iskljuiti ako doe do poremeaja. Penicilini: mogua in vitro inaktivacija. Ne meati jedan lek sa drugim pre primene. Kontraindikacije Trudnoa (kongenitalna gluvoa opisana kod upotrebe kanamicina i streptomicina u trudnoi). Preosetljivost na aminoglikozide. Oprez kod bubrenih, jetrinih, vestibularnih i auditornih poremeaja. Praenje Kreatinin i serumski kalijum jednom meseno kod bolesnika sa malim rizikom (mladi, bez komorbiditeta), ee kod onih sa poveanim rizikom (starije osobe, dijabetiari, HIV+ bolesnici, osobe sa renalnom insuficijencijom). Ako je kalijum nizak, proveriti magnezijum i kalcijum. Potrebno je uraditi baznu audiometriju i potom mesene kontrole kod bolesnika na visokom riziku. Kod problema sa ravnoteom razmotriti poveavanje doznog intervala. Alarmantni simptomi problemi sa sluhom, vrtoglavica kona ospa oteano disanje oteano mokrenje otok, bol ili crvenilo na mestu aplikacije slabost ili grevi u miiima
138
prilozi
LEVOFLOKSACIN (Lfx)
KLASA LEKOVA: FLUOROHINOLONI Aktivnost protiv TB, mehanizam delovanja i metabolizam Baktericidan: deluje inhibiranjem A subjedinice DNK giraze (topoizomeraze), koja je neophodna u reprodukciji bakterijske DNK. Levofloksacin se generalno smatra dva puta aktivnijim od svog izomera ofloksacina. Minimalni metabolizam u jetri; 87% doze se izluuje urinom neizmenjeno tokom prvih 48 sati glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Tablete (250, 500 i 750 mg). Vodeni rastvor ili rastvor u 5% dekstrozi za i.v. primenu ampule (20, 30 ml) 500 ili 750 mg i fleksibilni kontejneri (50, 100, 150 ml) 250; 500 ili 750 mg. Uobiajena doza: 750 mg dnevno. Tablete: na sobnoj temperaturi (15-250C), hermetiki zatvorene boice zatiene od svetlosti. Levofloksacin se brzo i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta posle oralne primene. Ne treba ga oralno davati u toku prva 4 sata od uzimanja drugih lekova koji sadre dvovalentne katjone (gvoe, magnezijum, cink, vitamine, didanozin, sukralfat). Nema interakcija sa mlekom ili kalcijumom. Dobra distribucija u sve telesne tenosti i pluno tkivo, kao i iroka distribucija u bubrege, unu kesu, ginekoloka tkiva, jetru, plua, prostatino tkivo, fagocitne elije, urin, sputum, u. 30-50% serumske koncentracije prolazi u CST kroz inflamirane meninge. Trudnoa/dojenje: bezbednosna klasa C. Ne postoje odgovarajue i dobro kontrolisane studije kod trudnica. Levofloksacin treba koristiti u trudnoi samo ako potencijalni benefit opravdava potencijalni rizik po fetus. Eksperimenti na ivotinjama pokazuju artropatiju kod nezrelih ivotinja, sa erozijama zglobnih hrskavica. Zbog potencijalnih tekih neeljenih efekata levofloksacina na odojad potrebno je doneti odluku da li da se prekine dojenje ili da se iskljui lek, vodei rauna o znaaju koji ovaj lek ima za majku. Poremeaji bubrega: dozu levofloksacina treba smanjiti kod bolesnika sa tekim oteenjem bubrega. Kada je klirens kreatinina ispod 30 ml/min, predlae se doziranje od 400 mg tri puta nedeljno. Poremeaji jetre: imajui na umu ogranieni stepen metabolisanja levofloksacina, njegova farmakokinetika ne bi trebalo da bude naruena insuficijencijom jetre. Generalno se dobro podnosi. Povremeni: gastrointestinalna intolerancija; CNS - glavobolja, loe opte stanje, nesanica, nemir, vrtoglavica, alergijske reakcije, dijareja, fotosenzitivnost. Retki: produenje QT intervala; ruptura tetive; periferna neuropatija. Ne treba ga davati bolesnicima koji koriste antiaritmike klase Ia (kao to su kinidin i prokainamid) ili antiaritmike klase III (kao to su amiodaron ili sotalol). Sukralfati: smanjena resorpcija fluorohinolona izazvana vezivanjem za jone aluminijuma prisutnim u sukralfatima.
139
Sastav i doziranje
Posebna stanja
Neeljeni efekti
LEVOFLOKSACIN (Lfx)
KLASA LEKOVA: FLUOROHINOLONI Interakcije sa drugim lekovima Antacidi (magnezijum, aluminijum, kalcijum, Al-Mg puferi koji se nalaze u didanozinu): vezujui se za fluorohinolone dovode do smanjene resorpcije i smanjene terapijske efikasnosti. Probenecid: oteava bubrenu tubularnu sekreciju fluorohinolona, to za posledicu moe da ima smanjenje nivoa levofloksacina u serumu i do 50%. Vitamini i minerali koji sadre dvovalentne i trovalentne katjone kao to su cink i gvoe: stvaranje fluorohinolon-jon kompleksa, to dovodi do smanjene resorpcije fluorohinolona. Meksiletin: fluorohinoloni mogu da inhibiraju citohrom P450 1A2, to dovodi do poveane koncentraciji meksiletina. Trudnoa, intolerancija na fluorohinolone, produen QT interval. Ne postoje posebni zahtevi za praenje odreenih laboratorijskih parametara. bol, oticanje ili istezanje tetive ili miia, bolovi u zglobovima kona ospa, urtikarija, pojava modrica i plikova, oteano disanje dijareja utilo koe ili oiju uznemirenost, konfuzija ili vrtoglavica
140
prilozi
MOKSIFLOKSACIN (Mfx)
KLASA LEKOVA: FLUOROHINOLONI Aktivnost protiv TB, mehanizam delovanja i metabolizam Baktericidan: deluje inhibiranjem A subjedinice DNK giraze (topoizomeraze), koja je neophodna u reprodukciji bakterijske DNK. Sistem citohroma P450 nije ukljuen u metabolizam moksifloksacina. Oko 45% oralne ili intravenske doze moksifloksacina se izluuje neizmenjen (~20% u urinu i ~25% preko fecesa). Tablete od 400 mg i intravenski rastvor 250 ml 400 mg u 0,8% fiziolokom rastvoru. Uobiajena doza: 400 mg dnevno. Tablete: na sobnoj temperaturi (15-250C), u hermetiki zatvorenim boicama zatienim od svetlosti. Moksifloksacin se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta posle oralne primene. Njegova apsolutna bioraspoloivost iznosi oko 90%. Uzimanje leka sa jako masnim obrokom (npr. 500 kalorija iz masti) ne utie na resorpciju moksifloksacina. Moksifloksacin se detektuje u pljuvaki, nazalnom i bronhijalnom sekretu, mukozi sinusa, u tenosti konih plikova, supkutanom tkivu i skeletnim miiima nakon oralne i intravenske primene doze od 400 mg. Trudnoa/dojenje: bezbednosna klasa C. Poto ne postoje odgovarajue i dobro kontrolisane studije kod trudnica, moksifloksacin treba koristiti u trudnoi samo ako potencijalni benefit opravdava potencijalni rizik po fetus. Zbog potencijalnih tekih neeljenih efekata levofloksacina na odojad potrebno je doneti odluku da li da se prekine dojenje ili da se iskljui lek, vodei rauna o znaaju koji ovaj lek ima za majku. Poremeaji bubrega: nema potrebe za prilagoavanjem doze kod bolesnika sa poremeenom bubrenom funkcijom, ukljuujui i one na hemodijalizi, kao i one na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi. Poremeaji jetre: nema potrebe za prilagoavanjem doze kod bolesnika sa blagom ili umerenom insuficijencijom jetre. Generalno se dobro podnosi. Povremeni: gastrointestinalna intolerancija; CNS - glavobolja, loe opte stanje, nesanica, nemir, vrtoglavica, alergijske reakcije, dijareja, fotosenzitivnost. Registrovani su pojedinani sluajevi produenja QT intervala kod primene moksifloksacina. Ne treba ga davati bolesnicima koji koriste antiaritmike klase Ia (kao to su kinidin i prokainamid) ili antiaritmike klase III (kao to su amiodaron ili sotalol). Sukralfati: smanjena resorpcija fluorohinolona izazvana vezivanjem za jone aluminijuma prisutnim u sukralfatima. Antacidi (magnezijum, aluminijum, kalcijum, Al-Mg puferi koji se nalaze u didanozinu): vezujui se za fluorohinolone dovode do smanjene resorpcije i smanjene terapijske efikasnosti. Vitamini i minerali koji sadre dvovalentne i trovalentne katjone kao to su cink i gvoe: stvaranje fluorohinolon-jon kompleksa, to dovodi do smanjene resorpcije fluorohinolona. Trudnoa, intolerancija na fluorohinolone, produen QT interval. Ne postoje posebni zahtevi za praenje odreenih laboratorijskih parametara.
141
Sastav i doziranje Nain uvanja Oralna apsorpcija
Posebna stanja
Neeljeni efekti
Kontraindikacije Praenje
MOKSIFLOKSACIN (Mfx)
KLASA LEKOVA: FLUOROHINOLONI Alarmantni simptomi bol, oticanje ili istezanje tetive ili miia, bolovi u zglobovima kona ospa, urtikarija, pojava modrica i plikova, oteano disanje dijareja utilo koe ili oiju uznemirenost, konfuzija ili vrtoglavica
142
prilozi
OFLOKSACIN (Ofx)
KLASA LEKOVA: FLUOROHINOLONI Aktivnost protiv TB, mehanizam delovanja i metabolizam Baktericidan: deluje inhibiranjem A subjedinice DNK giraze (topoizomeraze), koja je neophodna u reprodukciji bakterijske DNK. Ne postoji ukrtena rezistencija sa drugim antituberkuloznim lekovima, ali postoji skoro potpuna ukrtena rezistencija izmeu ofloksacina i ciprofloksacina. Postoji ogranieni metabolizam u desmetil i N-oksid metabolite; desmetilofloksacin ima ogranienu antibakterijsku aktivnost. Ofloksacin se eliminie uglavnom preko bubrega. Ekskrecija ide preko tubularne sekrecije i glomerularne filtracije i 65-80% doze se izluuje neizmenjeno u urinu tokom 2448 sati, to rezultira visokim urinarnim koncentracijama. Tablete (200, 300, 400 mg). Ampule (10 ml) ili fleksibilne boice (50 i 100 ml) sa dodatkom vodenog ili 5% dekstroznog rastvora za i.v. upotrebu sa 200 i 400 mg aktivne supstance. Uobiajena doza: 400 mg dva puta dnevno. Na sobnoj temperaturi (15-250C), u hermetiki zatvorenim boicama zatienim od svetlosti. 90-98% oralne resorpcije. Oko 25% se vezuje za proteine plazme. Ofloksacin se iroko distribuira u telesne tenosti, ukljuujui i CST, a i penetracija u tkiva je dobra. Prolazi kroz placentu i ulazi u mleko. Pojavljuje se i u ui. Trudnoa/dojenje: obino je kompatibilan sa dojenjem. Poremeaji bubrega: dozu ofloksacina treba smanjiti kod bolesnika sa tekim oteenjem bubrega. Kada je klirens kreatinina ispod 30 ml/min, predlae se doziranje od 600-800 mg tri puta nedeljno. Generalno se dobro podnosi. Povremeni: gastrointestinalna intolerancija; CNS - glavobolja, opta slabost, nesanica, uznemirenost i vrtoglavica. Retki: alergijske reakcije; dijareja; fotosenzitivnost; povieni parametri funkcije jetre; ruptura tetiva; periferna neuropatija. Fluorohinoloni inhibiraju metabolizam lekova u jetri mogu da poveaju klirens lekova kao to je teofilin i kofein koji se metaboliu preko jetre. Katjoni kao to je aluminijum, magnezijum ili gvoe, smanjuju resorpciju ofloksacina i slinih lekova kada se daju u isto vreme. Promene u farmakokinetici fluorohinolona su uoene u vezi sa istovremenim davanjem sa H2 antagonistima histamina, verovatno u vezi sa promenama gastrinog pH, ali to nije od velikog klinikog znaaja. Urinarna ekskrecija ofloksacina i nekih drugih fluorohinolona je smanjena probenecidom; koncentracije u plazmi ne moraju obavezno da budu poveane. Trudnoa, intolerancija na fluorohinolone. Ne postoje posebni zahtevi za praenje odreenih laboratorijskih parametara. bol, oticanje ili istezanje tetive ili miia, bolovi u zglobovima kona ospa, urtikarija, pojava modrica i plikova, oteano disanje dijareja utilo koe ili oiju uznemirenost, konfuzija ili vrtoglavica
143
Sastav i doziranje
Nain uvanja Oralna apsorpcija Distribucija, penetracija u CST
Posebna stanja
Neeljeni efekti
PARA-AMINOSALICILNA KISELINA (PAS)
KLASA LEKOVA: SALICILNA KISELINA; ANTI-FOLAT Aktivnost protiv TB, mehanizam delovanja i metabolizam Sastav i doziranje Bakteriostatik: remeti metabolizam folne kiseline. Acetilacija u jetri u N-acetil-para-aminosalicilnu kiselinu i para-aminosalicilnu kiselinu, koje se izluuju glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Tablete, obloene eerom, sadre natrijumovu so: natrijum para-aminosalicilat, 0,5 g PAS-a. Granule PAS-a sa acidorezistentnim spoljanjim omotaem koji se brzo otapa u neutralnoj sredini, po 4 g u pakovanju. 150 mg/kg ili 10-12 g dnevno podeljeno u dve doze. Deca: 200-300 mg/kg dnevno podeljeno u 2-4 doze. Granule treba uvati u friideru ili zamrzivau. Drugi oblici obino ne zahtevaju hlaenje (videti uputstvo proizvoaa). Nepotpuna resorpcija (obino 60-65%): ponekad su potrebne poveane doze da bi se postigao terapijski nivo. Distribucija u peritonealnu tenost, pleuralnu tenost, sinovijalnu tenost. Ne distribuira se dobro u CST (10-15%) i u u. Trudnoa/dojenje: bezbednosna klasa C. Kongenitalne anomalije kod male dece se povezuju sa upotrebom PAS-a u prvom trimestru. PAS se sekretuje u humanom mleku (1/70-ti deo majine koncentracije u plazmi). Poremeaji bubrega: ne preporuuje se prilagoavanje doze. Ipak, PAS moe da dovede do pogoranja acidoze povezane sa bubrenom insuficijencijom i ako je mogue treba ga izbegavati kod bolesnika sa tekom bubrenom disfunkcijom izazvanom kristalurijom. Natrijum PAS treba izbegavati i kod bolesnika sa tekom renalnom insuficijencijom. esti: gastrointestinalna intolerancija (anoreksija i dijareja); hipotiroidizam (povean rizik sa istovremenom primenom etionamida). Povremeni: hepatitis (0,3-0,5%); alergijske reakcije; uveanje titaste lezde; sindrom malapsorpcije; produeno protrombinsko vreme; groznica. Paljiva upotreba kod bolesnika sa deficitom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD). Digoksin: mogue smanjenje resorpcije digoksina; pratiti nivo digoksina moe da bude potrebno poveanje doze. Etionamid: mogue poveanje hepatotoksinosti, pratiti jetrine enzime; hipotiroidizam u sluaju udruenog davanja. Izoniazid: smanjena acetilacija izoniazida, to dovodi do poveanog nivoa izoniazida. Doza se moda mora smanjiti. Alergija na aspirin; teko oboljenje bubrega; preosetljivost na lek. Pratiti TSH, elektrolite, krvnu sliku i testove jetrine funkcije. kona ospa, intenzivan svrab ili urtikarija intenzivan abdominalni bol, munina, povraanje neuobiajen umor ili gubitak apetita crna stolica kao posledica intestinalnog krvarenja
Nain uvanja Oralna apsorpcija Distribucija, penetracija u CST Posebna stanja
Neeljeni efekti
144
Doziranje antituberkulotika odraslim osobama prema teini
PRILOG 2
U tabeli koja sledi dat je prikaz predloenog doziranja antituberkulotika kod odraslih osoba na osnovu telesne teine. Za pedijatrijske doze videti Poglavlje 9, odeljak 9.5. Iako se antituberkulotici tradicionalno dele na lekove prve i lekove druge linije, lekovi u tabeli su podeljeni u 5 grupa na osnovu efikasnosti i karakteristika lekova (ili klasa lekova).
Doziranje antituberkulotika za odrasle na osnovu telesne teine u leenju rezistentne TB
lek (skraenica, uobiajeno pakovanje) TELESNA TEINA < 33 KG 33-50 KG 51-70 KG > 70 KG (TAKOE MAKS. DOZA)
GRUPA 1: ORALNI ANTITUBERKULOTICI PRVE LINIJE
Izoniazid (H) (100, 300 mg)
4-6 mg/kg dn. ili 8-12 mg 3 x nedeljno 10-20 mg/kg dnevno 25 mg/kg dnevno 30-40 mg/kg dnevno 15-20 mg/kg dnevno 15-20 mg/kg dnevno 15-20 mg/kg dnevno 15-20 mg/kg dnevno
200-300 mg dn. ili 450-600 mg 3 x nedeljno 450-600 mg 800-1200 mg 1000-1750 mg
300 mg dnevno ili 600 mg 3 x nedeljno 600 mg 1200-1600 mg 1750-2000 mg
300 mg dnevno ili 600 mg 3 x nedeljno 600 mg 1600-2000 mg 2000-2500 mg
Rifampicin (R) (150, 300 mg) Etambutol (E) (100, 400 mg) Pirazinamid (Z) (500 mg) Streptomicin (S) (flaica od 1 g) Kanamicin (Km) (flaica od 1g) Amikacin (Am) (flaica od 1 g) Kapreomicin (Cm) (flaica od 1g)
GRUPA 2: INJEKCIONI ANTITUBERKULOTICI
500-750 mg 500-750 mg 500-750 mg 500-750 mg
1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg
Doziranje antituberkulotika za odrasle na osnovu telesne teine u leenju rezistentne TB (nastavak)
145
lek (skraenica, uobiajeno pakovanje)
TELESNA TEINA
< 33 KG 33-50 KG 51-70 KG > 70 KG (TAKOE MAKS. DOZA)
GRUPA 3: FLUOROHINOLONI
Ciprofloksacin (Cfx) (250, 500, 750 mg) Ofloksacin (Ofx) (200, 300, 400 mg) Levofloksacin (Lfx) (250, 500 mg) Moksifloksacin (Mfx) (400 mg) Gatifloksacin (Gfx) (400 mg)
20-30 mg/kg dnevno Uobiajena doza za odrasle za MDR-TB je 800 mg Uobiajena doza za odrasle za MDR-TB je 750 mg Uobiajena doza za odrasle za MDR-TB je 400 mg Uobiajena doza za odrasle za MDR-TB je 400 mg 15-20 mg/kg dnevno 15-20 mg/kg dnevno 15-20 mg/kg dnevno 15-20 mg/kg dnevno 150 mg/kg dnevno
1500 mg
1500 mg
1500 mg
800 mg
800 mg
8001000 mg 750-1000 mg
750 mg
750 mg
400 mg
400 mg
400 mg
400 mg
400 mg
400 mg
GRUPA 4: ORALNI BAKTERIOSTATSKI ANTITUBERKULOTICI DRUGE LINIJE
Etionamid (Eto) (250 mg) Protionamid (Pto) (250 mg) Cikloserin (Cs) (250 mg) Terizidon (Trd) (300 mg) P-aminosalicilna kiselina (PAS) (4 g granule) Natrium PAS Tioacetazon (Th)
500 mg 500 mg 500 mg 600 mg 8g
750 mg 750 mg 750 mg 600 mg 8g
750-1000 mg 750-1000 mg 750-1000 mg 900 mg 8g
Doziranje zavisi od proizvoaa i pripreme: proveriti dozu koju preporuuje proizvoa. Uobiajena doza je 150 mg za odrasle osobe.
GRUPA 5: LEKOVI NEJASNE EFIKASNOSTI (SZO IH NE PREPORUUJE ZA RUTINSKU UPOTREBU KOD MDR-TB)
Klofazimin (Cfz), Amoksicilin/Klavulanat (Amx/Clv), Klaritromicin (Clr), Linezolid (Lzd). Efikasnost i doziranje u leenju rezistentne TB nisu u potpunosti odreeni.
Detaljnije informacije o svakom od ovih lekova su date u Prilogu 1.
146
Predlozi za dalje itanje
PRILOG 3
Problemi u leenju tuberkuloze rezistentne na lekove

1. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Third global report. The WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance 1999-2002. Geneva, World Health Organization, 2004 (WHO/HTM/TB/2004.343). 2. Espinal M et al. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in six countries. Journal of the American Medical Association, 2000, 283 (19), 2537-2545. 3. Program in Infectious Disease and Social Change/Open Society Intitute. Global impact of drug-resistant tuberculosis. Boston, Harvard Medical School, 1999. 4. Kim JY et al. From multi-drug resistant tuberculosis to DOTS expansion and beyond: making the most of a paradigm shift. Tuberculosis, 2003 83:59-65.
Laboratorijske usluge
1. Laboratory services in tuberculosis control. Parts I, II and III. Geneva. World Health Organization, 1998 (WHO/TB/98.258) 2. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/CFS/TB2003/320; WHO/CDS/CSR/ RMD/2003.3). 3. Guidelines for drug susceptibility testing for second-line anti tuberculosis drugs for DOTS-Plus. Geneva, World Health Organization, 2001 (WHO/CDS/ TB/2001,288). 4. Laszlo A et al. Quality Q assurance programme for drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis in the WHO/IUATLD Supranational Reference Laboratory Network: first round of proficiency testing. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 1997, 1:231-238 5. The public health service national tuberculosis reference laboratory and the national laboratory network: minimum requirements, roles and operation in low-income countries. Paris, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 1998. 6. Hong Kong TB Treatment Services/British Medical Research Council Investigation. A study in Hong Kong to evaluate the role of pretreatment susceptibility tests in the selection of regimens of chemotherapy for pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1972, 106(1):1-22.
147
Dijagnoza i leenje
1. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed. Geneva World Health Organization, 2003(WHO/CDS/TB/2003.313) 2. Tuberculosis: a manual for medical students. Geneva, World Health Organization, 2003(WHO/CDS/TB/99.272). 3. The PIH guide to medical management of multidrug- resistant tuberculosis. Boston, MA. Partners In health, Program in Infectious Disease and Social Change, Harvard Medical School, Division of Social Medicine and Health Inequalities, Brigham and Womens Hospital, 2003. 4. American Thoracic Society (Centers for Disease Control and Prevention) Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2003, 167(4):603-662. 5. Nathanson E et al. Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: results from DOTS-Plus initiative. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2004, 8(11):1382-1384. 6. Bastian I, Portaels F, eds. Multidrug-resistant tuberculosis. London, Kluwer Academic Publishers, 2000.
HIV i MDR-TB
1. Centers for Disease Control and Prevention, American Thoracic Society, Infectious Disease Society of America. Treatment of tuberculosis. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2003, 52(RR11):1-77. 2. Scaling up antiretroviral therapy in resource-limited settings: treatment guidelines for a public approach. Geneva, World Health Organization, 2003. 3. The PIH guide to the community-based treatment of HIV in resource-poor settings. Boston, Partners In Health, 2004. 4. Bartlett JG. The Johns Hopkins 2003 guide to medical care of patients with HIV infection, 11th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2003. 5. Interim policy on collaborative TB/HIV activities. Geneva, World Health Organization, 2004 (WHO/HTM/TB 2004.330: WHO/HTM/HIV/2004.1). 6. Strategic framework to decrease the burden of TB/HIV. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO/CDS/TB/2002.296, WHO/HIV.AIDS/2002.2). 7. Guidelines for implementing collaborative TB and HIV programme activities. Geneva, World Health Organization, 2003(WHO/CDS/TB/2003.319;WHO/ HIV/2003.01). 8. TB/HIV: a clinical manual. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/ HTM/TB/2004.329).
Ljudski resursi
1. Training for better TB control. Human resource development for TB control; a strategic approach within country support. Geneva, World Health Organization (WHO/CDS/TB/2002.301).
148
prilozi
2. Human resources development for TB control. Report of a Consultation held on 27 and 28 August 2003. Geneva, World Health Organization, 2003. 3. Harries AD et al. Human resources for control of tuberculosis and HIV-associated tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2005, 9(2):128-137.
Nabavka lekova
1. Operational principles for good pharmaceutical procurement. Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO/EDM/PAR/99.5). 2. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-seventh report. Geneva, World Health Organization, 2003(WHO Technical Report Series, No. 908). 3. Procurement manual for DOTS-Plus projects approved by the Green Light Committee. Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO/HTM/ TB2003.32Rev1).
Prijavljivanje i izvetavanje
1. Management of tuberculosis: training for health facility staff [modules ak].Geneva, World Health Organization, 2003(WHO/CDS/2003.314a-314k). 2. Management of tuberculosis: training for health facility staff. How to organize training for health facility staff on TB control. Geneva. World Health Organization, 2004 (WHO/CDS/2004.332). 3. Laserson KF et al. Speaking the same language: treatment outcome definitions for multifrug resistant tuberculosis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2005, 9(6):640-645.
149
Spisak dopunske dokumentacije dostupne na internet stranici SZO
PRILOG 4
Sledea dopunska dokumentacija dostupna je na internet stranici SZO: http://www.who.int/tb/en/ Elektronska verzija obrazaca leenja 01- 09 za Kategoriju IV Alternativne verzije kvartalnog izvetavanja za programe koji rade kultivaciju i ispitivanje osetljivosti na lekove kod svih bolesnika Dopunske informacije o GLC i nainu prijave za nabavku lekova Protokoli za zbrinjavanje neeljenih efekata lekova za programe kontrole tuberkuloze rezistentne na lekove Protokol 1: Leenje anafilakse i alergijske reakcije Protokol 2: Leenje munine i povraanja Protokol 3: Leenje gastritisa Protokol 4: Leenje dijareje Protokol 5: Procena i leenje hepatitisa Protokol 6: Leenje glavobolje Protokol 7: Leenje depresije Protokol 8: Leenje hipotiroidizma Protokol 9: Leenje psihoze Protokol 10: Leenje periferne neuropatije Protokol 11: Leenje epileptinih napada Protokol 12: Leenje nefrotoksinosti Protokol 13: Leenje hipokalemije Adrese supranacionalnih referentnih laboratorija i informacije korisne za uspostavljanje kontakata Dodatne informacije o tehnikama ispitivanja osetljivosti na lekove i najnovije informacije o brzom testiranju osetljivosti na lekove Dodatne informacije o prikupljanju i analizi podataka Vane, najnovije informacije!
150
Grupisanje lekova i skraenice
PRILOG 5
GRUPA
OPIS
LEK
SKRAENICA
Oralni antituberkulotici prve linije
Izoniazid Rifampicin Etambutol Pirazinamid Streptomicin Kanamicin Amikacin Kapreomicin Viomicin Ciprofloksacin Ofloksacin Levofloksacin Moksifloksacin Gatifloksacin Etionamid Protionamid Cikloserin Terizidon P-aminosalicilna kiselina Tioacetazon Klofazimin Amoksicilin/Klavulanska kiselina Klaritromicin Linezolid
H R E Z S Km Am Cm Vi Cfx Ofx Lfx Mfx Gfx Eto Ptp Cs Trd PAS Th Cfz Amx/Clv Clr Lzd
Antituberkulotici u injekcijama
Fluorohinoloni
Oralni bakteriostatski antituberkulotici druge linije
Antituberkulotici nepotvrene efikasnosti (SZO ih ne preporuuje za rutinsku primenu kod obolelih od MDR-TB)
151
Obrasci
Program rezistentne TB
OBRAZAC 01
Karton leenja kategorije IV

Tip bolesnika
Br. Reim (skraenice lekova) 1 2 3 4 5 6 7 Preseljen (iz druge Kategorije IV) Prethodno korieni lekovi druge linije? da ne Ako da, navesti koji: Leenje nakon neuspene ponovne terapije Leenje nakon neuspene prve terapije Leenje posle prekida Ponovni sluaj Novooboleli Datum poetka (ako je nepoznat, navesti godinu) Prethodno leenje tuberkuloze Ishod odabrati jedan
Program kontrole rezistentne TB
Ime:
Broj u registru Kategorije IV:
Datum upisa u registar Kategorije IV: ____ / ____ / ____
Broj u okrunom registru za TB:
Datum upisa u okruni registar za TB: ____ / ____ / ____
Adresa:
Optina: Ostalo (prethodno leen bez poznatog ishoda)
obrasci
155 Podaci o HIV statusu

Testiranje na HIV: da ne nepoznato Datum testiranja: ___ / ___ / ___ Rezultat: Zapoeta ART: da ne Zapoeta CPT: da ne Datum: ___ / ___ / ___ Datum: ___ / ___ / ___
ART = antiretrovirusna terapija CPT = kotrimoksazol preventivna terapija
Ustanova:
Pol: M
Starost:
Datum roenja: ____ / ____ / ____
Telesna teina (kg)
Visina (cm)
Skraenice lekova
Lokalizacija: pluna vanpluna obe
Lokalizacija vanplune TB:
Lekovi prve linije H = Izoniazid R = Rifampicin E = Etambutol Z = Pirazinamid S = Streptomicin (Th = Tioacetazon)
Kontrole pred strunim konzilijumom: datumi i odluke

Sledea kontrola
Datum
Odluka
Lekovi druge linije Am = Amikacin Km = Kanamicin Cm = Kapreomicin Cfx = Ciprofloksacin Ofx = Ofloksacin Lfx = Levofloksacin Mfx = Moksifloksacin Gfx = Gatifloksacin Pto = Protionamid Eto = Etionamid Cs = Cikloserin PAS = P-aminosalicilna kiselina
Prezime i ime bolesnika: Rezultat Napomene: * Svi datumi u tabeli za direktnu mikroskopiju, kulturu i test rezistencije su datumi kada su sputumi dati. ** Datum kada je dat sputum koji je doveo do registrovanja bolesnika kao MDR-TB (ako je raen).
OBRAZAC 01
Program kontrole rezistentne TB Mesec Datum* Kultura Lab. br.
Mesec
Direktna mikroskopija sputuma Datum* Lab. br. Rezultat
Nain obeleavanja direktne mikroskopije (za necentrifugirane uzorke) Nema ARB 1-9 ARB na 100 VP 10-99 ARB na 100 VP 1-10 ARB na VP >10 ARB na VP VP = vidno polje Nain obeleavanja kultura Nema porasta Manje od 10 kolonija 10-100 kolonija Vie od 100 kolonija Bezbroj ili konfluentni rast 0 oskudan (navesti broj ARB) + ++ +++ 0 oskudan (navesti broj ARB) + ++ +++
156
Am Cm Fq Pto/Eto PAS Cs Ostali Ostali
Prethodni** 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Prethodni** 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Rezultati testa rezistencije
Datum*
Km
Nain obeleavanja testa rezistencije: R = rezistentan S = senzitivan K = kontaminiran
OBRAZAC 01
Prezime i ime bolesnika:
REIM LEENJA U KATEGORIJI IV (datum poetka tretmana i doziranje (mg), promena doze, iskljuivanje lekova) E S Km Am Cm Fq Pto/Eto Cs PAS Drugi Komentar
Datum
obrasci
157
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
PRIMENA LEKOVA (jedan red za mesec dana) 26 27 28 29 30 31 Te. (kg), Lab, Rtg.
Mesec
10
Obeleiti u kuicu: O = pod direktnim nadzorom Obeleiti u kuicu: N = bez nadzora Obeleiti u kuicu: = lek nije uzet
OBRAZAC 01
Prezime i ime bolesnika: 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Te. (kg), Lab, Rtg.
PRIMENA LEKOVA (nastavak)
Mesec
10
158
Ishod Izleen Zavreno leenje Umro Neuspeno leenje Prekinuto leenje Odseljen Obeleiti jedan Datum
Obeleiti u kuicu: O = pod direktnim nadzorom Obeleiti u kuicu: N = bez nadzora Obeleiti u kuicu: = lek nije uzet
Napomene
Napomene
Napomene
Napomene
Napomene
Napomene
Napomene
Napomene
OBRAZAC 02
Registar kategorije IV
Br. u okru. reg. Rezultat testa rezistencije Uneti rezultat na osnovu koga je bolesnik registrovan u Kategoriji IV. Ako je test u toku, popuniti po dobijanju rezultata. Videti karton leenja radi potpunijih podataka o rezistenciji. R = rezistentan; S = senzitivan; K = kontaminiran R H E S Km Cm Fq Pto/Eto Os. Os. Os.
Datum Broj u unosa Reg. u Reg,. Kat. Kat. IV IV Adresa Datum registracije Lokalizacija Tip P/VP bolesnika*
Dob
Prezime i ime bolesnika
Pol M/
Datum ro. d/m/g
Datum uzorka za rezistenciju
Ve primao lekove druge linije
/ /
/ /
/ /
obrasci
159
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
10
/ / * 1. Novooboleli * 2. Ponovni sluaj * 3. Neuspeno leen * 4. Leenje nakon neuspene prve terpije * 5. Leenje nakon neuspene ponovne terapije * 6. Preseljen (iz drugog registra leenja u Kategoriji IV ) * 7. Ostalo
OBRAZAC 02
Rezultati direktne mikroskopije (M) i kultura (K) tokom leenja (ako je uraeno vie od jedne direktne mikroskopije ili kulure u toku jednog meseca, uneti poslednji pozitivan rezultat) 2. mesec M d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M 3. mesec 4. mesec 5. mesec 6. mesec 7. mesec 8. mesec 9. mesec 10. mesec 11. mesec 12. mesec 13. mesec 14. mesec K d/m/g M K d/m/g
Razlozi za uvoenje u registar Kat. IV M d/m/g K
Leenje u Kategoriji IV
Poetak 1. mesec tretmana
MDR-TB dokazana
Sumnja na MDR-TB (na osnovu vaeeg protokola u zemlji)
Reim (skraenice) Datum poetka
d/m/g
Datum / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
/ /
/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
Datum
/ /
Datum
/ /
160
Datum
/ /
Datum
/ /
Datum
/ /
Datum
/ /
Datum
/ /
Datum
/ /
Datum
/ /
Datum
/ /
OBRAZAC 02
Rezultati direktne mikroskopije (M) i kulture (K) tokom leenja (ako je uraeno vie od jedne direktne mikroskopije ili kulure u toku jednog meseca, uneti poslednji pozitivan rezultat)
15. mesec 16. mesec 17. mesec 18. mesec 19. mesec 20. mesec 21. mesec 22. mesec 23. mesec 24. mesec 25. mesec 26. mesec 27. mesec 28. mesec 29. mesec 30. mesec 31. mesec 32. mesec 33. mesec 34. mesec M d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g d/m/g K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K
K
d/m/g
K
d/m/g
d/m/g
d/m/g
d/m/g
d/m/g
d/m/g
d/m/g
/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
/ / / / / /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
obrasci
161
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ / / / / / / / / / / / / / / /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /
/ /

Nain obeleavanja direktne mikroskopije (za necentrifugirane uzorke)
Nema ARB 1-9 ARB na 100 VP 10-99 ARB na 100 VP 1-10 ARB na VP Napomene Nema porasta Manje od 10 kolonija 10-100 kolonija Vie od 100 kolonija Bezbroj ili konfluentni rast VP = vidno polje >10 ARB na VP 0 oskudan (navesti broj ARB) + ++ +++
OBRAZAC 02
Ishod leenja Izleen Zavreno leenje Neuspeno leenje Prekinuto leenje Umro Premeten
TB/HIV aktivnosti
HIV testiranje CPT da/ne Datum
Datum ishoda
da/ne/ nepoz.
Datum
Rezultat
ART da/ne Datum
Nain obeleavanja kultura

0 oskudan (navesti broj ARB) + ++ +++
/ /
/ /
/ /
162
/ /
/ /
/ /
Skraenice lekova
/ /
/ /
/ /
Lekovi prve linije H = Izoniazid R = Rifampicin E = Etambutol Z = Pirazinamid S = Streptomicin (Th = Tioacetazon)
/ /
/ /
/ /
Lekovi druge linije Am = Amikacin Km = Kanamicin Cm = Kapreomicin Cfx = Ciprofloksacin Ofx = Ofloksacin Lfx = Levofloksacin Mfx = Moksifloksacin Gfx = Gatifloksacin Pto = Protionamid Eto = Etionamid Cs = Cikloserin PAS = P-aminosalicilna kiselina
/ /
obrasci
OBRAZAC 03
Identifikacioni karton bolesnika
Prezime i ime: Puna adresa:
Pol: M Starost: Datum roenja: / / Okruni dispanzer: Dom zdravlja: Klasifikacija bolesti Pluna Vanpluna Lokalizacija Tip bolesnika Novooboleli Preseljen Neuspeno leen Kategorija leenja I II III IV Inicijalna terapija: Promene u terapiji: Alergije: Teki neeljeni efekti: Leenje posle prekida Ponovni sluaj Ostalo (navesti) Datum poetka leenja Dan Mesec Godina
163
OBRAZAC 03
Datumi kontrola
ZAPAMTITE
1. Vodite rauna o svom kartonu. 2. Moete biti izleeni ako se pridravate svog reima leenja i redovno uzimate lekove. 3. Tuberkuloza se moe preneti na druge osobe ako ne uzimate svoje lekove.
164
obrasci
OBRAZAC 04
Zahtev za pregled sputuma (popunjava ustanova zaduena za leenje) Ustanova zaduena za leenje Preime i ime bolesnika: Starost: Puna adresa: Razlog pregleda (obeleiti jedan) dijagnostika praenje leenja Pregled koji se trai (obeleiti sve to je potrebno): razmaz kultura test rezistencije Potpis osobe koja trai pregled: REZULTATI (popunjava laboratorija) Izvetaj mikroskopskog pregleda
Datum Uzorak Lab. broj 1 2 3 *Izgled sputuma (krvav, mukopurulentan, saliva) Nema ARB 1-9 ARB na 100 VP 0 oskudan (navesti broj ARB) + ++ +++ Izgled* neg. Rezultat (oznai jedan) 1-9 + ++ +++
Datum Pol: M
Datum roenja:
Datum: Pregled izvrio (potpis): Izvetaj kulturelnog pregleda

Datum Uzorak Lab. broj neg. 1 2
10-99 ARB na 100 VP 1-10 ARB na VP >10 ARB na VP
Rezultat (oznai jedan) 1-9 + ++ +++
Kontaminacija
Nema porasta
Datum: Pregled izvrio (potpis): Izvetaj testa rezistencije

Datum Lab. broj 1 S H R E Z Km
Manje od 10 kolonija 10-100 kolonija Vie od 100 kolonija Bezbroj ili konfluentni rast
Am
Cm Ofx
Pto/Eto
Drugo
Datum: Pregled izvrio (potpis):
(Popunjen obrazac (sa rezultatima) odmah proslediti ustanovi koaj je zaduena za leenje)
165
OBRAZAC 05
Laboratorijski registar za direktnu mikroskopiju
Lab. serijski broj Pol M/ Razlog pregleda Rezultati mikroskopije Dat. ro. Puna adresa(za nove bolesnike) Odgovorna ustanova Dijagnoza Kontrola 1 2 3
Datum dobijanja uzorka
Broj u okrunom registru za TB
Prezime i ime
Napomene
166
* Ustanova koja je uputila bolesnika radi direktne mikroskopije sputuma ** Oznaava mesec leenja u kome je uraen kontrolni pregled sputuma
OBRAZAC 06
Laboratorijski registar za kulturu
Datum dobijanja uzorka Prezime i ime bolesnika Adresa bolesnika (ako je nova) Pol M/ Datum ro.
Lab. serijski broj
Vrsta primljenog uzorka
Odgovorna ustanova
Datum uzimanja uzorka
Datum zasejavaanja uzorka
obrasci
167
OBRAZAC 06
Laboratorijski registar za kulturu

Kultura poslata na test rezist. (da/ne) Ime osobe koja izdaje rezultat Potpis Datum izdavanja rezultata Napomene
Razlog pregleda
Rezultat kulture***
Rezultat potvrdnog testa na M. tuberculosis (poz. ili neg.)
168
* Novi bolesnik ili bolesnik koji zapoinje ponovno leenje ** Bolesnik na terapiji TB, oznaava mesece terapije u kojima se radi kontrolni pregled *** Ishod kultura koji se izvetava na sledei nain: Nema porasta
Manje od 10 kolonija
10-100 kolonija
Vie od 100 kolonija
Bezbroj ili konfluentni rast
OBRAZAC 07
Kvartalni izvetaj o registraciji sluajeva u Kategoriji IV

Bolesnik prijavljen u Registru Kategorije IV tokom Datum popunjavanja obrasca: kvartala godine
Naziv okruga:
Okruni registarski broj:
Ime okrunog koordinatora:
Potpis:
Tabela 1: Bolesnici registrovani u Kategoriji IV i zapoeli terapiju u Kategoriji IV Potvrena MDR-TB Sumnja na MDR-TB
obrasci
Bolesnici
169
Registrovani u Kategoriji IV
Zapoeli leenje u Kategoriji IV tokom naznaenog kvartala
Tabela 2 : Potvreni sluajevi MDR-TB registrovani tokom naznaenog kvartala Prethodno leeni Neuspeno leen u Kategoriji I Neuspeno leen u Kategoriji II Nova vanpluna Ostali* Ukupno
Pluna
Novooboleli
Ponovni sluaj
Leenje posle prekida
Ostali sluajevi ukljuuju prethodno leene sluajeve plune TB sa nepoznatim ishodom leenja kao i sve prethodno leene sluajeve vanplune TB
OBRAZAC 08
Kvartalni izvetaj o registraciji sluajeva u Kategoriji IV (popunjava se 9 meseci od poetka leenja)
Naziv okruga: tokom Datum popunjavanja obrasca: kvartala godine
Bolesnik prijavljen u Registru Kategorije IV
Okruni registarski broj:
Ime okrunog koordinatora:
Potpis:
Rezultati mikroskopije i kulture u 6. mesecu leenja Direktno mikroskopski pozitivni Kulturom negativni Kulturom pozitivni Kulturom nepoznato Kulturom negativni Direktno mikroskopski nepoznato Kulturom pozitivni Kulturom nepoznato Umrli Nisu vie na leenju Prekinuto leenje Preseljeni
170
Kulturom nepoznato
Broj bolesnika koji su zapoeli leenje
Direktno mikroskopski negativni
Kulturom negativni
Kulturom pozitivni
Potvrena MDR-TB
Suspektna MDR-TB
UKUPNO
Godinji izvetaj o ishodu leenja u Kategoriji IV (popunjava se 24 i 36 meseci od zavretka prve godine leenja)
OBRAZAC 09
Naziv okruga: Okruni registarski broj: Ime okrunog koordinatora: Potpis:
Bolesnik prijavljen u Registru Kategorije IV tokom kvartala godine Datum popunjavanja obrasca:
TABELE 1. I 2. SE ODNOSE NA SVE BOLESNIKE KOJI SU ZAPOELI LEENJE U KATEGORIJI IV Tabela 1: Rezultati direktne mikroskopije i kultura bolesnika na poetku leenja u Kategoriji IV (svi bolesnici)
Zavreno leenje Neuspeno le. Prekinuto le. Umrli Odseljeni I dalje na leenju Ukupno
Izleeni
M+K+
M- K+
M+K-
obrasci
171
Zavreno leenje Neuspeno le. Prekinuto le. Umrli
M- K-
Nepoznato
Ukupno
M = direktna mikroskopija, K = kultura
Tabela 2: Bolesnici prema kategorijama registracije (za sve bolesnike koji se uvode u Kategoriju IV)
Odseljeni I dalje na leenju Ukupno
Registraciona grupa
Izleeni
Novooboleli
Ponovni sluaj
Posle prekida
Neuspeno leen posle prve terapije
Neuspeno leen posle ponovnog leenja
Nova vanpluna TB
Ostalo
Ukupno
OBRAZAC 09
Godina leenja kohorte:___________________
TABELE 3. I 4. SE ODNOSE SAMO NA BOLESNIKE SA MDR-TB

Zavreno leenje Neuspeno le. Prekinuto le. Umrli Odseljeni I dalje na leenju Ukupno
Tabela 3: Bolesnici prema rezultatima direktne mikroskopije i kultura na poetku leenja u Kategoriji IV (za bolesnike sa dokazanom MDR-TB)
Izleeni
M+K+
M- K+
172
Zavreno leenje Neuspeno le. Prekinuto le. Umrli
M+K-
M- K-
Nepoznato
Ukupno
M = direktna mikroskopija, K = kultura
Tabela 4: Bolesnici prema kategorijama registracije (za bolesnike sa dokazanom MDR -TB)
Odseljeni I dalje na leenju Ukupno
Registraciona grupa
Izleeni
Novooboleli
Ponovni sluaj
Posle prekida
Neuspeno leen posle prve terapije
Neuspeno leen posle ponovnog leenja
Nova vanpluna TB
Ostalo
Ukupno
CIP - , 616-002.5-085 ( 035 ) SMERNICE za programsko leenje tuberkuloze rezistentne na lekove. - Beograd : Ministarstvo zdravlja Republike Srbije, 2007 (Novi Sad : Stojkov) . - 176 str. : ilustr. ; 25 cm
Prevod dela: Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. - Tira 600. ISBN 978-86-83607-25-9 a) - - COBISS.SR.ID 223205639

Smernice 2007

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Smernice 2007

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Smernice za programsko le~enje tuberkuloze rezistentne na lekove

Smernice za programsko le~enje tuberkuloze rezistentne na lekove

Svetska Zdrvstvena Organizacija

Svetska Zdrvstvena Organizacija

Smernice za programsko leenje tuberkuloze rezistentne na lekove

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

Skraenice naziva antituberkulotika

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

Dr Mario Raviglione Direktor Stop TB Odsek Svetska zdravstvena organizacija

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

Osnovne informacije o tuberkulozi rezistentnoj na lekove

1.1 Ciljevi poglavlja

1.2 Skoranji razvoj i Stop TB strategija

Ekspanzija DOTS programa visokog kvaliteta

Ukljuivanje svih faktora koji pruaju usluge zdravstvene nege,

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

Angaovanje obolelih od TB i drutvenih zajednica unapreenjem

izvodljivosti programa i razvoja novih lekova, dijagnostikih metoda i vakcina.

Omoguavanje i unapreivanje istraivanja u cilju poboljanja

1.3 Integracija dijagnostikih i terapijskih usluga u kontroli tuberkuloze

1.4 Uzroci nastanka tuberkuloze rezistentne na lekove

1.5 Prepoznavanje izvora tuberkuloze rezistentne na lekove

1. Osnovne inFormacije o tuberkulozi rezistentnoj na lekove

TABELA 1.1 Uzroci neodgovarajue antituberkulozne terapije (1)

1.6 Veliina problema MDR-TB

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

1. Osnovne inFormacije o tuberkulozi rezistentnoj na lekove

Okvir za efikasnu kontrolu tuberkuloze rezistentne na lekove

2.1 Ciljevi poglavlja

2.2 Primena DOTS strategije u zbrinjavanju rezistentne tuberkuloze

Kontinuirana politika podrka

2. Okvir za eFikasnu kontrolu tuberkuloze rezistentne na lekove

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

Kontinuirano snabdevanje antituberkuloticima proverenog kvaliteta

2.2.5 Standardizovan sistem prijavljivanja i izvetavanja

2.3 Plan za integraciju zbrinjavanja rezistentne tuberkuloze u nacionalne programe

2. Okvir za eFikasnu kontrolu tuberkuloze rezistentne na lekove

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

Politika podrka i saradnja

3.1 Ciljevi poglavlja

3.2 Opte napomene

3.3 Politika podrka

Zadovoljavajua ekonomska podrka

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

Zakonodavna i operativna dokumentacija

3. Politika podrka i saradnja

PREDLOG ELEMENATA ZA PROGRAMSKI PRIRUNIK U KONTROLI REZISTENTNE TB

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

3.5 Predloena eklista

3. Politika podrka i saradnja

ZBIRNA EKLISTA ZA MENADERE PROGRAMA ZA KONTROLU REZISTENTNE TB

Definicije: registracija sluajeva, bakteriologija i ishodi leenja

4.2 Opte definicije rezistencije

4. DeFinicije: registracija sluajeva, bakteriologija i ishodi leenja

4.3 Lokalizacija tuberkuloze rezistentne na lekove (pluna i vanpluna)

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

4.5 Registracija na osnovu istorije prethodnog leenja antituberkuloticima

4. DeFinicije: registracija sluajeva, bakteriologija i ishodi leenja

4.6 Definicije ishoda leenja u reimu leenja za Kategoriji IV

SMERNICE ZA PROGRAMSKO LEENJE TUBERKULOZE REZISTENTNE NA LEKOVE

4.7 Analiza kohorte