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Revista Sndrome de Down 23: 59-67, 2006

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Comprender el fundamento de los fenotipos del sndrome de Down

Randall J. Roper y Roger H. Reeves
RESUMEN El sndrome de Down rene un conjunto de rasgos causados por la trisoma del cromosoma 21. Si bien es cierto que la elevacin de los trnscritos (productos resultantes) de los ms de 350 genes es la responsable primaria, es probable que existan mltiples mecanismos genticos que intervienen en las numerosas vas por las que el desarrollo y la funcin siguen caminos divergentes en las personas con sndrome de Down, comparadas con las personas euploides. Prestamos atencin a las interacciones genotipo-fenotipo, con el objetivo de elaborar conceptos operativos que puedan servir para iniciar estrategias de mejora sobre los efectos de la trisoma.

Introduccin
La trisoma 21 aparece aproximadamente en 1 de cada 750 nacimientos vivos. La frecuencia del sndrome de Down es mucho mayor en la concepcin, dado que hasta el 75% y el 50% de los fetos con sndrome de Down identificados durante el primer y segundo trimestre, respectivamente, abortan espontneamente (Morris y col., 1999; Spencer, 2001). La trisoma de otros cromosomas autonmicos se da ms frecuentemente que la trisoma 21, y casi siempre terminan en aborto Hassold y hunt, 2001). Se piensa que la razn de que la frecuencia de la supervivencia postnatal en el caso de la trisoma 21 sea relativamente ms alta se debe al menor nmero de genes existentes en el cromosoma 21 humano (Hsa21), el ms pequeo y menos denso en genes de todos los cromosomas autosmicos.

Fenotipos
La presentacin clnica del sndrome de Down es compleja y variable. Son pocos los rasgos que aparecen, en mayor o menor grado, en todos los individuos con sndrome de Down, incluyendo la dismorfologa facial, el cerebro ms pequeo e hipocelular, y la histopatologa de la enfermedad de Alzheimer que est presente a partir de la cuarta dcada. Las personas con sndrome de Down invariablemente tienen disfuncin cognitiva, si bien su intensidad es altamente variable. La hipotona se aprecia con frecuencia en el recin nacido, y la mayora

El Dr. R. H. Reeves trabaja en la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, U.S.A. Correo-e: reeves@ jhmi.edu

presenta rasgos dermatoglficos atpicos aunque, de nuevo, la subforma especfica de stos vara de un individuo a otro. La trisoma 21 supone tambin un alto riesgo para la aparicin de un conjunto de enfermedades. Por ejemplo, est entre las primeras causas de cardiopatas congnitas, de modo que alguna de sus formas se encuentra presente en el 40 a 50% de quienes tienen sndrome de Down Ferencz y col., 1989). La incidencia de leucemia de comienzo infantil y de enfermedad de Hirschsprung est elevada de forma significativa en las personas con sndrome de Down. En las guas sobre los cuidados de salud para las personas con sndrome de Down aparecen ms de 80 rasgos clnicos que se dan con ms frecuencia que en la poblacin general (Cohen, 1999). A partir de estas observaciones surgen tres puntos crticos: 1. La incidencia de la mayora de los rasgos fenotpicos que se dan en el sndrome de Down es variable. 2. La intensidad con que aparece un determinado rasgo es tambin altamente variable. 3. Ninguno de los rasgos diagnosticados en el sndrome de Down son exclusivos de esas personas. En el caso de esos "rasgos sndrome de Down" que tambin aparecen en personas euploides, suponemos que hay algo en comn responsable de la etiologa que es independiente del grado de ploida, si bien habr de ser probado en cada caso especfico. El problema fundamental en la investigacin gentica sobre los seres humanos est en defi-

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nir el fenotipo con precisin. Esto es particularmente crtico en el sndrome de Down, que es un producto de los efectos genticos inducidos sobre diferentes clulas, estructuras y funciones a lo largo del desarrollo, muchos de los cuales pueden ejercer efectos en cascada hasta provocar los rasgos finales del fenotipo que se observan clnicamente en un determinado individuo con trisoma 21 (Potier y col., 2006). Un primer paso en este proceso ser el separar aquellos efectos de la trisoma que alteran el desarrollo, de aquellos que alteran la funcin de las clulas una vez que han alcanzado el punto final de su diferenciacin. Por supuesto, no son conceptos independientes; porque cualquier perturbacin "del desarrollo" deriva de la alteracin de alguna funcin en la clula que se est desarrollando. Sin embargo, comprender cundo la trisoma provoca una divergencia en los patrones normales de desarrollo en una clula que existe slo durante un perodo concreto de tiempo durante la embriognesis requiere un abordaje experimental diferente (y en ltimo trmino, un abordaje teraputico tambin diferente) del que utilizaramos para analizar el modo en que la trisoma afecta una funcin ya en fase estable (p. ej., una va de sealizacin, una va metablica, la respuesta neuronal a un estmulo, etc.) en una clula definitivamente diferenciada. Por supuesto, las funciones alteradas de una clula madura pueden tener que ver poco o nada con la sobre-regulacin de los genes trismicos en esa clula, ya que podran ms bien reflejar un error del desarrollo causado por la trisoma que tiene consecuencias sobre pasos posteriores que terminan por afectar a una determinada funcin. Es decir, un fenotipo especfico puede ser consecuencia, pero no producto directo, de la expresin de un gen trismico (efectos sobre el desarrollo frente a efectos funcionales).

Modelos genticos en el sndrome de Down

La comprensin del impacto que ejerce el incremento de la expresin de un gen a lo largo del desarrollo es esencial en la investigacin sobre el sndrome de Down; por eso, los modelos animales juegan un papel crtico, sobre todo si se quiere correlacionar los efectos directos o en cascada que ejerce la expresin de un gen
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trismico sobre el desarrollo y la funcin. Los modelos de ratn mejor caracterizados hasta la fecha son los trismicos para segmentos del cromosoma 16 de ratn (Mmu16) conservados en relacin con el Hsa21. El ratn Ts65Dn es trismico para un segmento que contiene ortlogos de casi la mitad de los genes del Hsa21 mientras que los ratones Ts1Cje son trismicos para alrededor de dos tercios de los genes que son trismicos en el Ts65Dn (Gardiner y col., 2003; Antonarakis y col., 2004). En estos modelos se han evaluado cuantitativamente una amplia variedad de fenotipos sndrome de Down, lo que ha proporcionado la base para seguir el rastro de sus orgenes en el desarrollo1. El contenido de un gen trismico puede ser manipulado por ingeniera gentica, aadiendo o suprimiendo segmentos trismicos en el ratn (Olson y col., 2004). Recientemente se ha descrito un modelo de ratn sndrome de Down transcromosmico, que hereda una copia de un Hsa21 casi intacto2 (O'Doherty y col., 2005); y si bien es cierto que el mosaicismo que aparece en estos ratones, el mosaicismo debido a la prdida aleatoria del cromosoma humano en subgrupos de clulas de ratn durante el desarrollo representa una importante consideracin a la hora de hacer correlaciones genotipo-fenotipo, el contenido gnico de las clulas que permanecen trismicas ofrece una representacin casi ideal de la condicin gentica en el sndrome de Down. Por supuesto, estos ratones demuestran un nmero de problemas del desarrollo anlogos a los del sndrome de Down, incluidas las alteraciones cardacas que son similares, las cuales no se dan en los modelos de trisoma en los que slo estn los genes del Mmu16 que son ortlogos del Hsa21. Se puede utilizar la manipulacin del conjunto de genes que son trismicos en un ratn para construir modelos de gran poder. La disponibilidad de secuencias genmicas completas para el Hsa21 y sus ortlogos de ratn respalda la existencia de un catlogo gnico que sirva para avanzar en la comprensin de cmo los genes contribuyen a la expresin de los fenotipos propios del sndrome de Down en el ratn. Estos modelos ofrecen una de las pocas maneras de que disponemos para estudiar sistemticamente las consecuencias prenatales de la trisoma 21.

Puede verse ampliacin de esta informacin en: http://www.down21.org/salud/genetica/linea_investig.htm, y en http://www.down21.org/salud/genetica/modelos_animales.htm 2 Puede verse descripcin de este modelo en: http://www.down21.org/salud/genetica/ratontrans.htm

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Mecanismos de la accin de los genes

Los modelos murinos de sndrome de Down muestran una expresin aumentada de la mayora de los genes triplicados, y lo hacen en una amplia variedad de tejidos a lo largo del desarrollo, la maduracin y el envejecimiento Chalet y col., 2004; Lyle y col., 2004). Es posible que las vas por las que los genes que estn presentes en tres copias pueden contribuir a cambiar la funcin celular directamente o mediante modificaciones de la expresin de genes dismicos, hasta causar los fenotipos especficos del sndrome de Down, representen el espectro completo de los mecanismos genticos que se ven en otras caractersticas complejas, con algunos aspectos adicionales que son especficos de la trisoma (figura 1). Vamos a considerar aqu: a) los efectos de genes indiSensibles a una dosis Genes trismicos: Sensibles a dosis mltiples

viduales sensibles a la dosis, solos o en combinacin; b) las posibles contribuciones de alelos mltiples recesivos y de la heterotrisoma; c) los pequeos efectos adicionales o coincidentes de docenas de genes; y d) los papeles propios de los genes dismicos modificadores.

Genes sensibles a la dosis

Gen sensible a la dosis es un gen cuyo producto resultante es proporcional a la carga numrica de ese gen. El modelo ms simple de la accin gnica en el sndrome de Down es el de un gen nico sensible a la dosis que acta por s mismo para producir un fenotipo, y es independiente de los efectos que los dems genes o el ambiente pudiesen ejercer para controlar o exacerbar el efecto de dosis. En este sentido, el gen es mendeliano en su funcin. Se han elaborado genticamente varios ratones transgnicos para expresar niveles elevados de genes del Hsa21 o de sus ortlogos murinos (Kola y Herzog, 1998). En su mayora, no se han usado estos modelos para comparar cuantitativamente los fenotipos en el ratn con trisoma segmentaria para esos mismos (ms otros) genes. Varios estudios transgnicos iniciales utilizaron promotores constitutivos para obtener niveles altos de expresin sin considerar los patrones normales espaciales y temporales del gen en cuestin. Este tipo de estudios puede dar alguna explicacin sobre los posibles papeles de un gen, pero se encuentran a muchos pasos de distancia respecto a las condiciones reales que producen los fenotipos especficos del sndrome de Down. El modelo de gen sensible a la dosis lleva consigo la hiptesis sobre las "regiones crticas" del Hsa21, los segmentos cromosmicos que se cree que abarcan el gen o genes sensibles a la dosis que son responsables de un aspecto concreto del fenotipo sndrome de Down. Poco despus del descubrimiento por Lejeune en 1959 de que la trisoma 21 era la causa del sndrome de Down Lejeune y col., 1959), se identificaron unas pocas personas con trisoma 21 parcial que tenan dos copias del Hsa21 y una tercera copia que contena un subgrupo de genes de este cromosoma debido a reordenamientos citogenticas (Niebuhr, 1974; McCormick y col., 1989). La comparacin de las regiones triplicadas en individuos que compartan un determinado fenotipo de sndrome de Down poda a veces identificar una regin comn de coincidencia, a la que se consideraba que contena los genes "crticos" dentro de una regin crtica de sndrome de Down (DSCR: Down Syndrome Critical Region). La DSCR mejor descrita

Variacin de alelos Heterotrisoma Pequeos efectos coincidentes

a Aumento o disminucin en la expresin de genes dismicos b

Modificadores y ambiente

c Funcin celular (1) d

Funcin celular (2)

Fenotipo especfico de sndrome de Down

Figura 1. Posibles consecuencias fenotpicas de la accin de los genes en el sndrome de Down. (a) Un gen o genes trismico(s) puede afectar directamente a la funcin celular de una clula plenamente diferenciada para provocar un fenotipo funcional de sndrome de Down, o en una clula inmadura para producir un fenotipo del desarrollo. (b) Los genes trismicos pueden alterar la expresin de genes dismicos, provocando as una manifestacin celular y un fenotipo sndrome de Down. El cambio inducido por la trisoma en la funcin celular, capaz de alterar la relacin de esa clula con las clulas vecinas, originar una distorsin secundaria en (c) la expresin de un gen dismico, o (d) la funcin de esa clula. A su vez, los genes modificadores o el ambiente (caja amarilla) pueden interactuar en puntos mltiples para hincar, mejorar o exacerbar los fenotipos.

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se extenda unas 5,4 Mb en el Hsa21 (Delabar y col., 1993; Korenberg, 1991). Esta regin iba asociada a varios de los principales fenotipos del sndrome de Down, incluyendo la protrusin de la lengua, la cara plana (consecuencias en su mayor parte de una mandbula y de un esqueleto craneofacial hipoplsicos, respectivamente), la talla baja, el retraso mental, la hiperlaxitud articular, la hipotona muscular y diversas anomalas dermatoglficas. La hiptesis DSCR predeca que un gen o genes de esta regin eran suficientes como para producir estos rasgos del sndrome de Down si se encontraban triplicados. Varios aspectos atribuidos a esta DSCR tienen paralelos directos que se pueden medir con precisin en los ratones Ts65Dn. Con estos efectos o seales del fenotipo que son medibles para evaluar las funciones previamente definidas del gen o genes de una regin crtica, Olson y col. (2004) hicieron un modelo de regin crtica a base de manipular por ingeniera gentica el Mmu16 de un modo tal que la regin correspondiente a esta DSCR estuviese duplicada o suprimida. Los ratones portadores de la duplicacin, que tenan una trisoma segmentaria que implicaba slo a los genes de la regin crtica, no mostraron los efectos sobre la talla ni la hipoplasia en la lnea media de la cara, la mandbula pequea o la dismorfologa del crneo predichas por la hiptesis DSCR. O sea, ningn gen(es) de esta regin fue suficiente para producir estos fenotipos. A continuacin, los ratones a los que se les haba suprimido el segmento de la regin crtica fueron cruzados con ratones Ts65Dn (que muestran todas estas caractersticas del sndrome de Down), con lo que la regin crtica volva a tener la dosis gnica normal en un ratn que tena tres copias de la mayora de los genes propios del segmento especfico del ratn Ts65Dn. Estos ratones presentaban algo atenuados los fenotipos propios del ratn Ts65Dn, lo que indica que si bien los genes de la regin crtica contribuyen algo a este fenotipo cuando estn presentes sus tres copias, no son necesarios en gran parte para provocar estos efectos. Este resultado sugiere que, al menos para estos fenotipos especficos, no es correcta la hiptesis DSCR de efectos de genes nicos. Ms bien, se necesitan mltiples genes para producir estas complejas alteraciones en estructuras que son productos de intrincados procesos del desarrollo. Algunos aspectos del sndrome de Down, ciertamente, pueden deberse principalmente a los efectos de un nico gen del Hsa21 sensible a la dosis. Por ejemplo, el aumento de la expresin de endostatina, una protena que inhibe la angiog-

nesis necesaria para el crecimiento de tumores, puede explicar al menos parte de la resistencia a ciertos cnceres que se aprecia en el sndrome de Down Zorick y col., 2001). Sin embargo, nos parece poco posible que muchos aspectos del fenotipo del sndrome de Down que muestran una marcada variabilidad de presentacin y derivan de cambios en estructuras que son el producto de un largo recorrido durante el desarrollo, reflejen los efectos de un nico gen sensible a la dosis. Sin duda, la interpretacin clsica de las mutaciones mendelianas de gen nico, como elementos que actan de forma independiente, se ha visto modificada por una apreciacin ms cualificada sobre los papeles que ejercen los genes modificadores sobre el fenotipo.

Interaccin de genes sobre un efecto importante

Una ampliacin sencilla del modelo de gen nico sensible a dosis es imaginar efectos aditivos de mltiples genes sensibles a dosis en interaccin sobre un tipo especfico de clulas durante el desarrollo. Esto podra ocurrir como consecuencia de la co-expresin de dos o ms genes responsables de un efecto importante, en la misma clula y al mismo tiempo, o en diferentes etapas en la historia del desarrollo de esa poblacin celular. Los efectos de genes mltiples sensibles a dosis podran verse amplificados (o atenuados) si tienen lugar dentro de la misma va bioqumica. Se han descrito algunos posibles efectos de la trisoma 21 sobre diversas vas (Gardiner, 2003), destacndolos como dianas para el anlisis molecular. Sin embargo, las funciones e interacciones de la mayora de los genes del Hsa21 (y de otros genes) no alcanzan todava a ser catalogadas hasta este nivel. Las posibilidades combinatorias para probar grupos de genes presentan un evidente desafo a la hora de plantear una interrogacin directa mediante anlisis poco o mal dirigidos. Otra complicacin es la de que, incluso en el ratn, son pocos los fenotipos definidos con precisin suficiente como para detectar de forma segura cambios pequeos, en el caso de que uno o ms genes realicen un incremento en su contribucin al fenotipo trismico. Por ltimo, puede ser menos importante el ir dificultando la aparicin de consecuencias "subfenotpicas" de genes individuales que el identificar las vas y los procesos que son perturbados por la trisoma. Corregir las vas que estn desequilibradas o descompensadas, con independencia de cul sea la causa gentica, es un abordaje lgico para atenuar las consecuencias fenotpicas (Gardiner y col., 2004).

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Variaciones allicas en el Hsa21

La sensibilidad a la dosis se puede manifestar de otra manera. Las variaciones allicas de los genes del Hsa21 estn presentes en un individuo con trisoma en una proporcin diferente a la de un individuo con estado diploide. En el caso en que un alelo mutante origine niveles ms bajos del producto gnico, esta mutacin mostrar herencia recesiva cuando la presencia del otro, que no est mutado, sea suficiente como para realizar una funcin normal. Una condicin trismica que d origen a dos copias de la mutacin con prdida de funcin ms una copia con funcin normal, no alterar probablemente el resultado fenotpico de este caso. Sin embargo, puede aparecer tambin un fenotipo heredado de forma recesiva cuando un alelo mutante produce un aumento o cambio de funcin: una copia de ese alelo no produce un efecto perjudicial en presencia de un nico alelo normal, pero dos copias del alelo mutado pueden ser suficientes para "vencer" la accin moderadora del alelo normal en un individuo trismico. Otra posible manifestacin de la trisoma a nivel molecular es la heterotrisoma, en la que los alelos de tres abuelos estn presentes en todas las clulas (Baptista y col., 2004). Esto ocurrir cuando la trisoma se deba a un error en la meiosis I, el origen ms frecuente del cromosoma extra en el sndrome de Down (Hassold y Hunt, 2001). Para protenas multimricas que se forman por el ensamblaje de pptidos mltiples, como es el caso de los colgenos, las posibilidades combinatorias se hacen mayores. (COL6A1, COL6A2 y COL18A1 estn codificados en la porcin distal de Hsa21). Las personas con trisoma producirn combinaciones de multmeros que no se pueden dar en los individuos euploides. Baptista et al. describieron una regin del Hsa21 entre D21S167 y HMG14 que fue frecuentemente heterotrismica en personas con sndrome de Down y cardiopatas congnitas (Baptista y col., 2004). Tanto "la dosis recesiva" como la heterotrisoma han de ser abordables al anlisis gentico. Sin embargo, los mtodos estadsticos habituales no tiene en cuenta la posibilidad de tres alelos en un mismo individuo. Sherman, Feingol y sus colaboradores han establecido mtodos estadsticos para que los estudios de asociacin gentica identifiquen genes que afecten al fenotipo del sndrome de Down cuando estn triplicados (Kerstann y col., 2004).

Efectos pequeos coincidentes

Los ejemplos precedentes describen situaciones en las que la alteracin del fenotipo se

debe a un incremento en la expresin de uno o unos pocos genes trismicos con impacto importante. Sin embargo, efectos pequeos que coinciden o se suman, debidos a la sobreexpresin de muchos genes en cada clula trismica, pueden tambin contribuir a la aparicin de fenotipos trismicos. Observaciones recientes confirman que los niveles de trnscritos (productos de los genes) estn elevados en un 1,5 para la mayora de los genes trismicos en unos cuantos tejidos de la trisoma 21 humana (Mao y col., 2003; FitzPatrick y col., 2002), y en una amplia muestra de tejidos obtenidos de modelos de ratn trismico (Kahlem y col., 2004; Lyle y col., 2004). En este modelo, un gen concreto triplicado puede no ejercer un impacto demostrable sobre el fenotipo por s mismo, mientras que el efecto colectivo de docenas de genes que afectan mltiples procesos celulares puede ser suficiente como para ocasionar un impacto importante sobre el fenotipo (ver Pritchard y Kola, 1999; Shapiro, 1983). Probar este modelo presenta importantes problemas experimentales, pero puede ser abordado considerando fenotipos cuantificables en modelos animales. Se han medido con precisin varios fenotipos en modelos del ratn trismico, permitiendo as establecer comparaciones entre el ratn Ts65Dn, con unos 130 ortlogos Hsa21 en tres copias, y los ratones Ts1Cje con 91 genes triplicados. Los fenotipos expresados en la conducta, estructura y funcin cerebrales, la dismorfologa del crneo y la expresin gnica en el cerebelo han mostrado patrones en el ratn Ts65Dn que son similares pero estn atenuados cuando hay menos genes trismicos como es el caso del ratn Ts1Cje (Potier y col., 2006; Kleschevnikov y col., 2004; Olson y col., 2004b; Richtsmeier y col., 2002; Siarey y col., 2005). La atenuacin del fenotipo cuando hay menos genes triplicados es coherente con (pero no prueba de) efectos pequeos aditivos por genes trismicos vecinos. Ntese que no slo los genes trismicos muestran alteraciones en su expresin en los tejidos de los individuos con trisoma. En algunos aunque no en todos los estudios, se ha demostrado que la perturbacin de los niveles de expresin gnica se extiende ms all de los genes trismicos, alcanzando a los dismicos, con lo que se afectan los niveles de expresin de una proporcin sustancia de trnscritos en los tejidos trismicos de los ratones (Saran y col., 2003; Dauphinot y col., 2005). En un estudio sobre el cerebelo del ratn trismico, hasta un tercio de los niveles de trnscritos de genes dismicos se vean alterados dbilmente

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(Saran y col., 2003). Muy pocos de estos genes mostraron una diferencia estadsticamente significativa en relacin con el animal euploide si se consideraban de forma individual, pero considerados colectivamente, la expresin de genes dismicos en los transcriptomas del cerebelo de los animales trismicos se distingua fuertemente de la existente en los euploides. En los estudios realizados en la especie humana, la cuestin de la alteracin de la expresin de genes dismicos aparece ms conflictiva (Mao y col., 2003; FitzPatrick y col.,2002; Amano y col., 2004). Esta controversia se prolonga debido al uso de abordajes analticos diferentes en los anlisis array de los diversos estudios.

Genes modificadores
La mayora de los rasgos que se dan frecuentemente en el sndrome de Down son variables en intensidad (expresividad) y, con la excepcin de unos pocos fenotipos caractersticos, en su aparicin (penetrancia). Ninguno de los fenotipos que generalmente se describen para el sndrome de Down son exclusivos de l o de otras anomalas cromosmicas sino que aparecen tambin en individuos euploides (Epstein, 2001). Este grado tan amplio de variacin sugiere que un fenotipo particular en un individuo concreto se ve afectado por la variacin gentica y ambiental, y parece razonable suponer que el fondo gentico, es decir, el conjunto de alelos especficos heredados por un individuo, afecta a la intensidad o gravedad del resultado final. Los datos preliminares respaldan la suposicin de que son modificadores genticos los que contribuyen a las cardiopatas congnitas, de las que la trisoma 21 resulta ser el factor de mayor riesgo. Cerca de la mitad de todas las personas con sndrome de Down presentan alguna forma de cardiopata congnita, la mayora de las cuales incluyen defectos septales. El canal auriculoventricular completo aparece en una de cada cinco personas con trisoma 21, comparado con 1 por 10.000 en la poblacin euploide (Ferencz y col., 1989). Sin embargo, puesto que el 80% de los que tienen sndrome de Down no tienen canal auriculoventricular completo y el 50% no presentan cardiopata, la trisoma 21 por s misma no es causa suficiente de cardiopata congnita. Los datos obtenidos en estudios de pacientes asocian ahora la existencia de cardiopata congnita en las personas con sndrome de Down a mutaciones en genes dismicos de las que se sabe que afectan al mecanismo de septacin en modelos de ratn y en el canal atrioventricular no aso-

ciado al sndrome de Down (Maslen y col, datos no publicados). El aumento de la frecuencia con que varias alteraciones patolgicas importantes se dan en el sndrome de Down, como es el caso de las cardiopatas, el inicio de la leucemia en la infancia y la enfermedad de Hirschsprung, sugiere que han de estar implicados factores genticos adicionales. Es decir, la aparicin de estas enfermedades est muy aumentada por la trisoma 21, pero no est causada por ella. Esto sugiere que genes modificadores predisponentes pueden combinarse con los efectos de la trisoma 21 hasta alcanzar un efecto umbral, que termina en un fenotipo observable. Veamos, por ejemplo, lo que sucede en un tipo de leucemia que presentan algunos nios con sndrome de Down.

Trisoma 21 y GATA1
La incidencia de leucemia infantil est elevada en el sndrome de Down, y concretamente, la leucemia megacarioblstica aguda (LMKA) se da con una frecuencia unas 500 veces mayor que en la poblacin euploide (Lange, 2000). Esto va asociado a un rasgo inusual del sndrome de Down, el trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT). Alrededor del 10% de los recin nacidos con sndrome de Down muestran TMT, que es una expansin de megacarioblastos inmaduros (Zipursky, 2003) que por lo general sufre una remisin espontnea poco despus del nacimiento sin que haya consecuencias clnicas. Pero en el 20-30% de los que han padecido TMT desarrollarn la LMKA aos despus. En la mayora de los casos de LMKA y casi en cada caso de los que tienen sndrome de Down y hayan padecido la TMT, hay una mutacin somtica en el gen del factor de transcripcin GATA1, codificado en el cromosoma X, pero no en otras leucemias que aparecen en el sndrome de Down; adems, nunca se han visto mutaciones GATA1 cuando la LMKA ocurre en individuos euploides, excepto cuando la expansin es de blastos que son trismicos para el Hsa21 (Crispino, 2005). Es decir, la relacin entre la trisoma 21 y el GATA1 es compleja. Parece como que la trisoma 21 hace a los megacarioblsticos muy sensibles a las mutaciones de GATA1. Esas mismas mutaciones se dan probablemente en los individuos euploides sin que se aprecien consecuencias perjudiciales, a menos que le HSA21 aparezca triplicado en esas clulas. Sera interesante conocer si la frecuencia de mutaciones GATA1 es la misma en los megacarioblastos trismicos para el Hsa21 y en los euploides.

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As, pues, los estudios genticos en poblaciones con sndrome de Down "sensibilizadas" pueden resultar especialmente eficaces para identificar la variacin gentica que contribuye a que aparezcan estas enfermedades, con independencia de la ploida. Pero no todas las condiciones predisponentes causadas por la trisoma tienen un impacto negativo. Las personas con sndrome de Down muestran frecuencias reducidas de tumores slidos (Yang y col., 2002; Hasle, 2001), y pueden tambin tener una menor incidencia de aterosclerosis (Birchler y col., 2005; Murdoch y col., 1977). La caracterizacin de estos efectos podra mostrar vas de aproximacin para reducir la incidencia del cncer o de enfermedades cardiovasculares en el resto de la poblacin.

La cuarta dimensin del desarrollo: el tiempo

La demostracin de que los trnscritos de los genes trismicos estn elevados en alrededor de un 50% en una amplia variedad de clulas y tejidos y en diversas etapas del desarrollo indica de forma razonable que, en su mayor parte, este nivel de sobreexpresin ocurrir en todas las clulas en donde el gen se exprese a lo largo de todo el desarrollo. Para aquellos genes cuyo aumento de expresin altere una funcin en clulas plenamente diferenciadas, la presencia de expresin elevada en adultos puede ser considerada directamente a la hora de determinar el mecanismo por el cual la sobreexpresin de ese gen contribuye al fenotipo del sndrome de Down. Sin embargo, la sobreexpresin de un gen concreto no afectar necesariamente el desarrollo y la funcin en cada clula y en cada etapa del desarrollo en las que

dicha sobreexpresin se encuentre aumentada. Es posible que la sobreexpresin de algunos genes resulte perjudicial slo en un momento especfico durante el desarrollo, y entonces slo en un tipo especfico de clula. Adems, un cambio inducido por la trisoma en una poblacin de clulas puede afectar a las clulas vecinas, originando el desarrollo aberrante como consecuencia de la trisoma (Figura 2). Por ejemplo, en un caso en el que se necesita la seal umbral de un ligando para disparar un paso determinado en el proceso de la diferenciacin, la expresin elevada de un receptor de la superficie celular codificado en un gen trismico podra originar que la clula experimentara ese umbral a una concentracin de ligando que fuera menor de la que se requiere en una clula normal. De este modo se provocara una diferenciacin ms precoz de las clulas, que de no ser as hubiesen tenido ms divisiones celulares antes de diferenciarse, y, como primera consecuencia de la trisoma, partiran de un fundamento o principio ms pequeo para continuar la morfognesis. Si esta poblacin celular que ahora se encuentra ms empobrecida produce normalmente un ligando que emite seales a clulas adyacentes, la disminucin de estas seales debida a que hay menos clulas originara ms consecuencias, que seran secundarias a las iniciadas por la trisoma. El procesamiento de los trnscritos o protena puede ser tambin regulado de forma diferenciada a lo largo del desarrollo (p. ej., cambios especficos de una etapa en formas alternativas de corte y empalme de un mensaje, o estados diferentes de fosforilacin de determinadas protenas). Alteraciones pequeas de casi cualquier proceso celular como resultado de la aneuploida podran contribuir a desviaciones en los patrones normales del desarrollo. En particular, los efectos dosis de genes reguladores podran tener un amplio abanico de efectos (Birchler y col., 2005).

Mejorar las consecuencias de la trisoma 21

Definir la etiologa de los mecanismos genticos en el sndrome de Down requiere conocer los genes trismicos, sus patrones de expresin en el tiempo y en el espacio, y sus efectos posteriores, directos o indirectos, sobre la expresin de otros genes. Esta informacin ha de estar plenamente enlazada con una descripcin precisa de las consecuencias fenotpicas, no slo en las clulas plenamente diferenciadas sino tambin en todas las etapas en las

Figura 2. El efecto primario (1) de la trisoma produce un fenotipo aberrante conforme las clulas proliferan. La trisoma origina un efecto primario en las clulas (circulares) conforme proliferan. Este defecto primario ocasiona un error de seales a las clulas vecinas (cuadrados y tringulos), lo que hace que sufran un desarrollo aberrante como consecuencia secundaria (2) de la trisoma. El fondo blanco indica clulas normales; el fondo rayado indica fenotipo aberrante.

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que los procesos del desarrollo divergen en las clulas euploides y trismicas. Los modelos animales, que incluyen trisomas de segmentos crticamente importantes y monosomas en ratones, ofrecen el sustrato para comprobar hiptesis sobre cmo la sobreexpresin de genes, individualmente o en asociacin, puede afectar el desarrollo. La precisin con la que un fenotipo y su etiologa peden ser explicados en los ratones apunta a una dificultad cuando se quiere extrapolar a los seres humanos, en donde los fenotipos se definen clnicamente en razn de sus aplicaciones prcticas, y no necesariamente con la precisin que exigen los estudios genticos. Los recientes avances sugieren que los orgenes de los fenotipos trismicos son quiz an ms complicados de lo que se ha pensado durante varias dcadas. Cul es, entonces, el modo ms eficiente de comprender, y lo que es ms importante, de mejorar los efectos de la trisoma 21 sobre el desarrollo y la funcin? Ninguna forma de abordaje, en solitario, desvelar la mirada de fuentes a partir de las cuales la trisoma inicia la divergencia en el desarrollo y la funcin normales. Una de las reas de investigacin que puede estar ahora poco representada es el abordaje basado en la definicin de la etiologa: esencialmente, la interfase entre genotipo y fenotipo. Como ejemplo, se demostr que los ratones Ts65Dn tenan un cerebelo desproporcionadamente pequeo, comparable a uno de los fenotipos que estn bien definidos en el sndrome de Down (Baxter y col., 2000). Al analizar con ms precisin los ratones trismicos, se apreci que la densidad neuronal en las capas de las clulas de Purkinje y de las clulas granulares en la corteza del cerebelo estaba disminuida, y este dato se confirm en los cerebelos humanos. Se hizo un seguimiento de este feno-

tipo a lo largo del desarrollo en los ratones, para identificar la etapa ms temprana en la que diverge el desarrollo del cerebelo trismico y el normal. Si bien el nmero de precursores de las clulas granulares era el mismo en el da del nacimiento, el nmero de clulas mitticas estaba significativamente reducido en los ratones trismicos. Estudios con marcadores genticos y cultivos primarios identificaron la presencia de un dficit en la respuesta mitgena de los precursores de clulas granulares a un mitgeno: el "sonic hedgehod". El tratamiento con una sustancia agonista de la va del hedgehog corrigi el dficit de clulas granulares a lo largo de (por lo menos) el primer tercio del desarrollo del cerebelo3 (Roper y col., 2006). Esta estrategia "basada en el fenotipo" identific el fundamento para aplicar un mtodo que pueda mejorar los dficit estructurales en el cerebelo y quiz en otras regiones del cerebro, aun cuando todava no se haya identificado el gen o genes del Mmu16 responsables del dficit en la respuesta de la mitognesis.

Conclusiones
La trisoma 21 se encuentra entre las condiciones genticas ms complejas compatibles con una larga supervivencia tras el nacimiento. Esta complejidad refleja toda una diversidad de mecanismos genticos, y el enorme nmero de genes implicados sugiere que las consecuencias primarias de la sobreexpresin de genes puede irse ampliando conforme avanza el desarrollo. Pueden adoptarse con mucho provecho estrategias que mejoren el sndrome de Down si se estudia la interfase entre los procesos del desarrollo y los mecanismos genticos, con el fin de comprender la etiologa de los procesos que hacen que surja una divergencia como consecuencia de la trisoma.

Ver ampliacin de este dato en: http://www.down21.org/noticias_portada2/articulos/cerebro-raton.htm

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Nota
El presente artculo es una traduccin autorizada de Understanding the basis for Down Syndrome Phenotipes publicado en Plos Genet 2 (3) e 50

Fundamentos
En los ltimos 30 aos se han consolidado conceptualmente una serie de principios que implican la inclusin educativa en escuelas ordinarias, el trabajo con apoyo y la vida autnoma de las personas con discapacidad intelectual. Sin embargo, en muchos pases, esos principios quedan muertos en la letra de normas que no se aplican o de trabajos acadmicos. Este congreso pretende abordar las cuestiones concretas que hacen que esa realidad cambie y se traduzca en acciones que beneficien directamente a las personas con sndrome de Down o con otras causas de discapacidad. Segn las estadsticas internacionales cerca del 10% de la poblacin est afectada por la discapacidad. Si se suma a su familia, puede apreciarse el enorme colectivo interesado por esta problemtica. A ella no son ajenas la accin de las familias, de los profesionales de la educacin, la salud, y la rehabilitacin. Pero tampoco lo son la gestin de polticas pblicas, la calidad institucional de las Organizaciones de la Sociedad Civil ni las acciones que hacen a la Responsabilidad Social Empresaria.

Temtica Central del Congreso

Educacin
La educacin para la autonoma, la inclusin y el trabajo / Experiencias concretas de educacin inclusiva / La atencin temprana como disparador de la inclusin / Hacia la elaboracin de "buenas prcticas" para la implementacin de la poltica educativa.

Familia
La familia: eje y principio de la integracin (social, escolar y laboral) / La contencin familiar / La familia como motor de los cambios sociales / Construccin de ciudadana: la familia y la toma de decisiones.

Sociedad y Estado
Las OSC: Instrumentos de accin. Transparencia. Capacidades institucionales / Los resultados y la rendicin de cuentas de la gestin pblica / Las polticas sociales y la discapacidad: Entre la sobreproteccin y el desamparo / La "Responsabilidad Social Empresaria", trabajo y discapacidad / Superacin o reproduccin del modelo de exclusin.

Biologa
Avances cientficos que posibilitan la mejor comprensin de la discapacidad intelectual / La salud como base de los aprendizajes.

Destinatarios
Familias y personas con sndrome de Down. Profesionales. Docentes. Estudiantes. Responsables del diseo y gestin pblica. Responsables de Recursos Humanos. Responsables de Acciones Comunitarias de Empresas. Organizaciones de la Sociedad Civil

Premios a trabajos de investigacin

Se otorgarn premios y se publicarn los trabajos de investigacin que constituyan aportes a la mejora de la calidad de vida de las personas con discapacidad intelectual, que se ajusten a los temas y cumplan con los requisitos que establezca el Comit Cientfico.

Apoyos
Han manifestado su inters y apoyo a la iniciativa: Red de Asociaciones para el Sndrome de Down de la Argentina DOWN ESPAA, Federacin Espaola de Instituciones para el Sndrome de Down (Co-organizador) Fundacin Iberoamericana Down 21 (Espaa) Fundacin Sndrome de Down de Cantabria (Espaa) Fundacin Sndrome de Down de Madrid (Espaa) FUSINDO Santa Cruz de la Sierra (Bolivia) Fundacin Paso a Paso (Venezuela) Fundacin Soldown (Quito, Ecuador) Down 21 (Chile) Edudown (Chile) Complementa. Fundacin Sndrome de Down (Chile) Corporacin Sndrome de Down, Colombia (Bogot y Cartagena) Fundacin Sndrome de Down de Monterrey (Mxico) ALASID (Venezuela) ASDU, Asociacin Sndrome de Down del Uruguay FENDIM, Federacin Argentina de Entidades pro Atencin de Personas con Discapacidad Intelectual. RIADIS - Argentina, Red Ibero Americana de Discapacidad (Rama Argentina) Comit Internacional para Inclusin de Personas con Discapacidad a la Comunidad (Washington, DC, USA)

Auspician formalmente el Congreso (Organizaciones Pblicas e Internacionales)

OISS Organizacin Iberoamericana de la Seguridad Social UNESCO - OREALC Oficina Regional de Educacin para Amrica Latina y el Caribe. MERCOSUR Presidencia de la Comisin de Representantes Permanentes. Ministerio de Educacin de la Nacin. Secretara de Educacin. Ministerio de Trabajo, Empleo y Seguridad Social. Secretara de Seguridad Social. Jefatura de Gabinete de Ministros de la Nacin. Secretara de la Funcin Pblica. Provincia de Entre Ros. Declarado de Inters Legislativo por la H. Cmara de Diputados. Provincia de Santa Fe. Declarado de Inters Provincial por la H. Cmara de Diputados. Municipalidad de Rosario, Direccin para la Inclusin de Personas con Discapacidad y Secretara de Salud Pblica. Concejo Municipal de la Ciudad de Santa Fe. Arzobispado de Rosario. Municipalidad de la ciudad de Lomas de Zamora, Provincia de Buenos Aires Legislatura de la Ciudad Autnoma de Buenos Aires

Entrevista a D. Luis Bulit Goi, presidente del Congreso

rencias sobre "la otitis media y el sndrome de Down", pretendemos centrarnos en cuestiones que conciernen a la definicin de las polticas educativas y de salud, las estrategias de responsabilidad empresarial, la importancia de la familia y las asociaciones de familias. Todo ello dirigido a la mayor y mejor autonoma de las personas con sndrome de Down en su especificidad y como integrantes de la poblacin con discapacidad. En tercer lugar, por su organizacin. Queremos demostrar que las asociaciones de familias podemos trabajar verdaderamente en red, intercambiando experiencia, aprovechando sinergias, cooperando, dejando de lado personalismos, celos y recelos que lo nico que hacen es comprometer el futuro de nuestros hijos. Fjense que incluso hemos previsto que el Congreso apoye a una OSC que nada tiene que ver con la discapacidad como lo es el Banco de Alimentos, para quien se destinarn los alimentos no perecederos que cada asistente debe aportar como requisito de inscripcin. Toda una imagen: las personas con sndrome de Down ayudan a los nios con desnutricin de nuestro pas. Y por ltimo, pero no por ello menos importante, por la participacin que el Congreso ofrecer a las personas con sndrome de Down en todas y cada una de las actividades, para que sean ellos los verdaderos protagonistas del encuentro y no slo los animadores del acto de apertura y cierre. Jvenes y adultos con sndrome de Down habrn de integrar paneles, presentar a los especialistas, trabajarn como asistentes de salas, como personal de los stands comerciales que haya, en los puestos de informacin, en el patio de comidas, etc. Buscamos no slo la excelencia acadmica que se da a travs del prestigio de los especialistas espaoles y latinoamericanos que participarn, de los auspicios de

Luis Bulit, presidente de ASDRA

Por qu un Congreso Iberoamericano? En casi 20 aos de actuacin de ASDRA hemos visto muchsimos avances en el abordaje de la temtica del sndrome de Down, tanto en sus aspectos ms especficos como en aquellos que corresponden a la discapacidad intelectual en general. A pesar de dichos avances, de los conocimientos adquiridos, de las estrategias y abordajes profesionales disponibles, las condiciones de vida de las personas con sndrome de Down en nuestro pas y en nuestro continente, van por la "va lenta". Esta realidad, dolorosa ya que hay muchos nios, jvenes y adultos con sndrome de Down que no logran beneficiarse en forma directa con todos esos progresos, nos motiv a realizar un evento internacional bastante diferente a lo que habitualmente se hace en nuestras latitudes, y que venimos organizando desde hace ms de dos aos.

Por qu dice que es un congreso diferente a otros? Por varias razones. En primer lugar, es un congreso Iberoamericano. Queremos aprovechar la importante experiencia espaola que, a travs de las acciones de varias asociaciones de familias y de especialistas de primersimo nivel, han marcado rumbos en las polticas pblicas y en las alternativas concretas para nuestros hijos. Y esta experiencia tiene el gran valor de darse en el marco de una sociedad con fuertes lazos culturales con Amrica Latina. Por ello lo hemos organizado en conjunto con Down Espaa y, a travs de ella, con toda Espaa. Contamos, adems, con el apoyo de diversas asociaciones no slo de Argentina sino de otros pases iberoamericanos que se han comprometido con el xito de este evento. En segundo lugar, por su diseo. Antes que analizar una sinnmero de cuestiones particulares, algo as como lo que graficamos como confe-

organismos nacionales e internacionales y de las principales universidades, sino tambin lo fuertemente testimonial: "Nuestros hijos pueden hacerlo" Qu esperan como resultado final del Congreso? Como lo dice su lema, pretendemos un cambio de paradigma apreciando una nueva dimensin de la discapacidad. Pretendemos pasar del paradigma de que las personas tienen "su" lugar, pero apartados de la sociedad de todos, al de la plena integracin en la vida adulta; un camino que empieza en la cuna, en el seno de la familia, que pasa por una escuela de calidad y se proyecta a los apoyos para que ellos, nuestros hijos, sean los artfices de su propio destino con nuestro apoyo y el sostn de polticas acordes. Pre-

tendemos llevar a la realidad la dimensin de la ciudadana, para que no quede relegada al papel en el que se escriben los derechos. Cmo podemos contribuir al xito de este Congreso? Ms all del apoyo que hemos recibido desde el primer momento de parte de las diversas instituciones y del entusiasmo que nos han infundido siempre, creo que es importante difundir el Congreso no slo como un evento ms, sino como una oportunidad para comprender que no estamos solos. Que todos quienes tenemos un compromiso por y para con nuestros hijos con sndrome de Down formamos parte de una misma realidad y con una misma preocupacin, sea donde sea que vivamos; que lo que se hace o se deja de hacer en una

familia, en una asociacin o en comunidad impacta en las otras. Debemos alentar a nuestras familias, a nuestros profesionales, a los docentes, estudiantes, polticos y directivos de asociaciones y empresas a que asistan al Congreso, participen, y se involucren, a que "conozcan ms para servir mejor". Todos tenemos mucho que hacer y mucho para aportar. Ya estn publicadas las bases para animar a los diferentes equipos e investigadores a que presenten sus trabajos, que sern evaluados y eventualmente premiados y publicados. Ya se puede efectuar una preinscripcin para reservar lugares, y a la fecha hay casi 300 reservas. Aspiramos sobrepasar holgadamente los 2.000 asistentes de todos nuestros pases. Los esperamos con nuestros brazos abiertos y con todo nuestro afecto.

XVI CURSO BSICO SOBRE SNDROME DE DOWN

La Fundacin Sndrome de Down de Cantabria anuncia la celebracin de la XVI edicin del Curso Bsico que tendr lugar en Santander, los das 10 y 11 de noviembre de 2006. TEMAS
Bases neurobiolgicas de los problemas de aprendizaje en el sndrome de Down Caractersticas y evolucin de los nios con sndrome de Down G La atencin temprana G La salud en el sndrome de Down G Lenguaje y comunicacin en las personas con sndrome de Down G Aprendizaje de lectura, escritura y clculo
G G

PROFESORES:
Ada Afane Begoa G. Flores Frances Stafford Mercedes del Cerro Asuncin Lezcano Ana Tejerina Jess Flrez Emilio Ruiz Mara Victoria Troncoso

DIRIGIDO A:
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Profesores y familiares de nios con sndrome de Down (educacin infantil y primaria) Viernes y sbado: de 9 a 14 horas y de 16 a 20 horas

HORARIO
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INSCRIPCIN Y PLAZO
Precio de matrcula: 110 euros por persona. Matrimonios: 135 euros. Matrcula gratuita para familias de Cantabria y para profesores de centros educativos de Cantabria. G Las plazas son limitadas. G Inscripcin: antes del 27 de octubre de 2006 en:
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Secretara de la Fundacin Sndrome de Down de Cantabria Avda. General Dvila 24, 1 C. 31005 Santander. Tel.: 942 27 80 28. Fax: 942 27 65 64. E-mail: downcan@infonegocio.com.