INTERAKSI OBAT-OBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID (AINS)

Dibagi 2 golongan : penghambat siklooksigenase (COX) pengobatan inflamasi penghambat nonsiklooksigenase antirematik dan terapi GOUT

OBAT-OBAT AINS PENGHAMBAT COX

COX inhibitor meliputi antipiretik, antiinflamasi, analgesik dan analgesik nonnarkotik. AINS hanya untuk terapi simptomatik hanya menekan radang, panas atau nyeri untuk mengobati nyeri ringan hingga sedang, demam, artritis dan gangguan berupa radang, termasuk gout dan hiperurikemia. Sebagian besar AINS efektif untuk terapi artritis rematoid, osteoartritis dan sindroma muskuloskeletal lokal seperti kesleo, otot kaku dan nyeri punggung.

Klasifikasi AINS
AINS selektif penghambat COX-2 selekoksib, Rofekoksib

AINS nonselektif

Derivat salisilat

Terasetilasi Tidak Terasetilasi

Aspirin, diflunisal Na-salisilat, Ca-salisilat, salisil salisilat Mg-salisilat,

Derivat asam asetat

Indometasin, Sulindak, diklofenak. Tolmetin, etodolak, ketorolak Ibuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen, oksaprozin Mefenamat, meklofenamat Fenilbutazon Piroksikam, meloksikam Fenasetin, asetaminofen

Derivat asam propionat

Derivat asam fenamat Derivat pirazolon Asam enolat (oksikam) Aminofenol

Farmakodinamika

Prostaglandin : mediator kimia penting dalam proses inflamasi. Penghambatan biosintesis PG gangguan reaksi biokimia yang mengarah pada inflamasi. Efek AINS : melalui penghambatan sintesis prostaglandin (PG), melalui penghambatan enzim siklooksigenase yaitu enzim yang mengkatalisis pembentukan PG endoperoksida PGG2 dan PGH2 dari asam arakidonat. Akibatnya sintesis semua PG dari endoperoksida ini dihambat. Mekanisme anti-inflamasi yang lain adalah melalui penghambatan jalur lipoksigenase, tetapi bukan merupakan mekanisme kerja AINS.

Pengontrolan suhu tubuh : di pusat termoregulatori di hipotalamus. Pusat ini mengatur keseimbangan antara panas tubuh yang hilang dan panas yang diproduksi. Demam : keseimbangan ini terganggu karena produksi panas yang berlebih. Proses inflamasi dan atau adanya endotoksin bakteri menyebabkan pelepasan interleukin-1 (IL-1) dari makrofag yang menginduksi sintesis PG tipe E di hipotalamus kemudian menyebabkan peningkatan suhu tubuh. Obat AINS menghambat enzim siklooksigenase sehingga menghambat sintesis PGE dilatasi pembuluh darah diikuti turunnya suhu tubuh.

Efek samping

biasanya terjadi bila seseorang minum dosis tinggi dalam waktu yang lama. Efek samping berupa gangguan saluran cerna, kulit, ginjal dan yang agak jarang gangguan di hati, darah dan sumsum tulang. Efek samping yang sering adalah dispepsia, diare atau konstipasi, mual dan muntah berlanjut karena pemakaian kronis dapat terjadi erosi gastritis, tukak lambung dan perdarahan serius. Mekanisme terjadinya efek samping adalah melalui penghambatan enzim siklooksigenase-1 sehingga menghambat sintesis PGE2 yang bertugas mengatur sekresi asam lambung dan perlindungan mukosa.

Interaksi obat AINS

Asetosal menggeser ikatan obat-protein AINS lain. dengan heparin dan antikoagulan oral beresiko terjadi perdarahan karena AINS menghambat agregasi platelet dan menggeser antikoagulan dari ikatannya dengan protein sehingga terjadi efek potensiasi. dengan sulfonamida, sulfonamida dari ikatannya dengan protein oleh salisilat kadar sulfonamid bebas meningkat toksisitas. dengan litium atau metotreksat meningkatkan toksisitas karena laju ekskresinya dikurangi sehingga kadar litium atau metotreksat plasma meningkat. dengan probenesid juga perlu dimonitor karena bisa terjadi efek potensiasi. dengan diuretik loop dan antihipertensi, karena pemakaian AINS bersama diuretik loop atau antihipertensi menurunkan efektivitas kedua obat ini.

Interaksi Asetosal

Heparin dan antikoagulan oral : meningkatkan resiko perdarahan dan memperpanjang waktu pembekuan darah.] Antasida : mengurangi laju absorpsi asetosal Senyawa yang mengasamkan urin (vitamin C, Naposfat, NH4Cl) : menurunkan laju ekskresi asam salisilat dengan cara meningkatkan laju reabsorpsi. Senyawa yang membasakan urin (metotreksat) : meningkatkan laju eksresi asetosal. Alkohol : meningkatkan resiko perdarahan Penisilin : asetosal meningkatkan waktu paro penisilin karena berkompetisi dengan penislinpada transport aktif di tubulus renal.

Interaksi Asetosal

Vankomisin : meningkatkan resiko ototoksisitas ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitor (kaptopril) : menurunkan efek antihipertensi Kortikosteroid : meningkatkan laju ekskresi asetosal sehingga menurunkan kadar plasma Penghambat karbonat anhidrase (asetazolamida): walaupun meningkatkan ekskresi asetosal juga mem-potensiasi toksisitasnya dengan menginduksi metabolik asidosis dan meningkatkan penetrasinya ke jaringan. Metotreksat : asetosal menurunkan laju ekskresi metotreksat sehingga meningkatkan kadar plasma dan toksisitasnya Sulfonilurea (mis. Tolbutamid) : dosis besar asetosal meningkatkan efek sulfonilurea.

Diflunisal
Diflunisal adalah derivat difluorofenil dari

asam salisilat yang tidak dimetabolisme menjadi asam salisilat. Obat ini lebih poten dari pada asetosal sebagai analgesik dan anti-inflamasi, tapi tidak punya efek antipiretik.

Interaksi Diflunisal

Antasida : menurunkan kadar plasma diflunisal AINS lain : tidak boleh dipakai bersama AINS lain karena meningkatkan resiko iritasi dan perdarahan saluran cerna Asetaminofen : penggunaan bersama keduanya dalam jangka panjang dapat meningkatkan resiko kerusakan ginjal Beta bloker : mengurangi efek antihipertensi dari beta-bloker dan antihipertensi lain Sefamandol, Sefoperazon, asam valproat : meningkatkan resiko hipoprotrombinemia Kolsikin, glukokortikoid, suplemen kalium, alkohol : meningkatkan resiko resiko iritasi dan perdarahan saluran cerna

Interaksi Diflunisal

Siklosporin : meningkatkan resiko nefrotoksisitas Digoksin, metotreksat, fenitoin, insulin, antidiabetika oral atau diuretik loop : peningkatan kadar plasma obat-obat tersebut sehingga meningkatkan toksisitas Heparin, antikoagulan oral dan antitrombolitik : meningkatkan waktu pembekuan darah dan resiko perdarahan Probenesid : meningkatkan kadar plasma diflunisal

Indometasin

Indometasin adalah derivat asam asetat indol yang 20-30 kali lebih poten aktivitas analgesik, antipiretik dan antiinflamasinya dibanding asetosal. Semua senyawa yang berinteraksi dengan diflunisal berinteraksi juga dengan indometasin.

Interaksi Indometasin

Aminoglikosida : meningkatkan resiko toksisitas aminoglikosida karena peningkatan kadar plasma Depresan sumsum tulang belakang : dapat meningkatkan efek leukopenia dan trombositopenia dari senyawa ini Probenesid : memperlama waktu paro indometasin sehingga meningkatkan toksisitas indometasin Zidovudin : pemakaian bersama keduanya meningkatkan efek samping keduanya Litium : meningkatkan kadar plasma dan toksisitas litium Inhibitor agregasi platelet : meningkatkan resiko iritasi saluran cerna dan perdarahan Diflunisal : meningkatkan kadar plasma dan toksisitas indometasin.

Diklofenak

Diklofenak adalah derivat asam fenilasetat yang efek analgesik, antipiretik dan anti-inflamasinya sebanding dengan indometasin. Kerjanya bukan saja melalui penghambatan enzim siklooksigenase tapi juga mampu menurunkan bioavailabilitas asam arakidonat dengan meningkatkan konversinya menjadi trigliserida. Seperti halnya AINS lain diklofenak diabsorpsi dengan cepat setelah pemakaian oral dan mengalami first pass metabolism sehingga bioavailabilitasnya di sistemik tinggal 50%.

Interaksi Diklofenak
Diklofenak berinteraksi dengan simetidin dimana terjadi peningkatan kadar plasma diklofenak. Simetidin (suatu agonis reseptor histamin-2) juga berikatan dengan sitokrom P450 dan mengurangi aktivitas enzim oksidase hepatik. Diklofenak juga berinteraksi dengan obatobat yang berinteraksi dengan indometasin.

Ibuprofen
Ibuprofen adalah derivat asam fenilpropionat, yang mempunyai aktivitas analgesik, anti-inflamasi dan antipiretik.

Interaksi Ibuprofen

Asetaminofen : penggunaan keduanya dalam jangka panjang meningkatkan resiko nefrotoksisitas Antihipertensi : menurunkan efektivitas antihipertensi Alkohol dan AINS lain : meningkatkan resiko perdarahan dan efek samping saluran cerna Depresan sumsum tulang belakang : meningkatkan efek leukopenia dan trombositopenia. Sefamandol, sefoperazon dan asam valproat : meningkatkan resiko hipoprotrombinemia, tukak dan perdarahan. Kolsikin, penghambat agregasi platelet , kortikosteroid, suplemen kalium : meningkatkan resiko efek samping dan perdarahan saluran cerna

Interaksi Ibuprofen

Siklosporin : resiko nefrotoksisitas, juga berakibat meningkatnya kadar plasma siklosporin. Digoksin : meningkatkan kadar plasma digoksin sehingga meningkat pula toksisitasnya. Diuretik (termasuk diuretik hemat kalium dan tiazida) : menurunkan efektivitas diuretik. Heparin, antikoagulan oral dan trombolitik : meningkatkan efek antikoagulan sehingga resiko perdarahan meningkat Insulin dan antidiabet oral : Peningkatan efek hipoglikemik Litium : peningkatan kadar plasma litium Metotreksat : ibuprofen dan AINS lain dikontraindikasikan untuk pasien yang diterapi dn metotreksat karena kombinasi ini dapat menurunkan klirens metotreksat sehingga meningkatkan resiko toksisitas metotreksat. Probenesid : peningkatan kadar palsma dan toksisitas ibuprofen

Naproksen

Naproksen adalah derivat asam fenilpropionat yang mempunyai aktivitas anti-inflamasi, analgesik dan antipiretik. Waktu paronya cukup panjang sehingga memungkinkan diberikan satu atau dua kali sehari. Naproksen mengalami metabolisme fase I dan II dan diekskresi dalam bentuk konjugat tak aktif atau asam bebasnya. Efek samping saluran cerna kurang dari asetosal tapi dua kali lipat efek samping ibuprofen. Interaksi obat dengan naproksen sama dengan AINS lain.

Asam fenamat

Asam mefenamat dan meklofenamat adalah derivat asam fenamat. Efek anti-inflamasi dihasilkan karena kemampuan penghambatan siklooksigenase dan posfolipase. Keduanya menalami metabolisme fase I dan II. Metabolit konjugat diekskresikan lewat urin dan metabolut tak-terkonjugasi diekskresikan lewat feses. Efek anti-inflamasi tidak terlalu kuat dibandin AINS lain. Interaksi obat sama dengan AINS lain. Efek samping salauran cerna lebih parah dan sering dibanding AINS lain sehingga golongan ini jarang digunakan secara luas.

Oksikam (asam enolat)

Meloksikam Golongan enolkarboksamida, suatu derivat oksikam. Penghambat COX 1 dan -2 tapi lebih selektif terhadap COX-2. Absorpsinya lambat, sedang waktu paronya panjang. Efek samping dan interaksi obat sama dengan AINS lain. Diketahui meloksikam dapat menurunkan efek diuretik dari furosemid.

Piroksikam

Piroksikam menghambat COX-1 dan -2 secara tidak selektif. Pada konsentrasi tinggi mampu menghambat migrasi leukosit PMN (polymorphonuclear). Piroksikam diabsorpsi dengan cepat, dan karena mengalam sirkulasi enterohepatik maka waktu paronya sangat panjang sehingga bisa diberikan satu kali sehari. Efek samping dan interaksi obat sama dengan AINS lain.

Asetaminofen

Asam mefenamat dan meklofenamat adalah derivat asam fenamat. Efek anti-inflamasi dihasilkan karena kemampuan penghambatan siklooksigenase dan posfolipase. Keduanya mengalami metabolisme fase I dan II. Metabolit konjugat diekskresikan lewat urin dan metabolut tak-terkonjugasi diekskresikan lewat feses. Efek anti-inflamasi tidak terlalu kuat dibanding AINS lain. Interaksi obat sama dengan AINS lain. Efek samping salauran cerna lebih parah dan sering dibanding AINS lain sehingga golongan ini jarang digunakan secara luas.

Interaksi Asetaminofen

Kontrasepsi oral : penurunan efek asetaminofen Propanolol : peningkatan aktivitas asetaminofen Antikolinergik : Antikolinergik memperlama absorpsi asetaminofen sehingga menunda onset of action. Barbiturat, hidantoin, rifampisin, sulfinpirazon, isoniazid dan karbamazepin : menurunkan efek dan meningkatkan toksisitas asetaminofen Probenesid : peningkatan efek asetaminofen Diuetik loop : menurunkan efek diuretik Zidovudin : penurunan efek zidovudin.

Selekoksib (Celecoxib)

Celekoksib adalah derivat pirazol yang selektif menghambat COX-2. Celekoksib diabsorpsi dengan baik dan sangat terikat protein. Karena tidak menghambat COX-1 efek samping saluran cerna sangat minimal dibanding AINS lain.

Interaksi Selekoksib (Celecoxib)

ACE-inhibitor : penurunan efek antihipertensi Asetosal : peningkatan resiko komplikasi dan perdarahan saluran cerna Litium : peningkatan kadar plasma litium Antikoagulan oral : Selekoksib mem-potensiasi efek warfarin sehingga meningkatkan waktu pembekuan darah dan resiko perdarahan. Flukonazol : peningkatan kadar plasma selekoksib Furosemid dan diuretik tiazid : penurunan efek diuretik sehingga meningkatkan resiko gagal ginjal

Rofekoksib (Rofecoxib)

Rofekoksib adalah derivat furan yang selektif terhadap COX-2, mempunyai efek anti-inflamasi, analgesik dan antipiretik. Interaksi rofekoksib sama dengan selekoksib

Interaksi Rofekoksib (Rofecoxib)

Metotreksat : peningkatan kadar plasma metotreksat Rifampisin :penurunan kadar plasma rofekoksib, bisa juga menjadi tidak efektif Simetidin : peningkatan kadar plasma rofekoksib.

OBAT-OBAT ANTIREMATIK PEMODIFIKASI PENYAKIT (DMARs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs)

Golongan

Contoh obat

Imunosupresan
Antimalaria

Metotreksat, leflunomid

siklosporin,

azatioprin,

Klorokuin, hidroksiklorokuin

Senyawa pengalkil
Emas Anti-TNF-

Klorambusil, siklofosfamid
Aurotiomalat, aurotioglukosa Infliksimab, etanersep

Antagonis reseptor Anakinra interleukin Lain-lain Penisiliamin, sulfasalazin

Obat-obat Imunosupresan

Metotreksat

Metotreksat adalah senyawa antineoplastik dan imunimodulasi yang bekerja melalui berbagai mekanisme. Sebagai senyawa analog asam folat, metotreksat menghambat dihidrofolat reduktase, sehingga membatasi ketersediaan tetrahidrofolat untuk sintesis DNA. Akibatnya replikasi limfosit T dan sel-sel lain yang terlibat dalam proses inflamasi dihambat. Selain itu metotreksat menghambat migrasi sel PMN ke tempat inflamasi dan mengurangi produksi radikal bebas dan beberapa sitokin. Metotreksat diabsorpsi sekitar 70% bila dipakai per oral. Efek samping saluran cerna meliputi tukak kolitis, diare, mual, tukak mukosa, sitopenia, di samping efek samping hepatotoksisitas hingga sirosis hati.

Interaksi Metotreksat

Depresan sumsum tulang belakang : potensiasi efek keduanya. Asam folat : penurunan efek metotreksat Senyawa hepatotoksik : peningkatan resiko hepatotoksik Neomisin : penurunan absorpsi metotreksat AINS konvensional : peningkatan toksisitas metotreksat Sulfonamida : peningkatan resiko hepatotoksik Vaksin : peningkatan resiko infeksi.

Siklosporin
Siklosporin adalah suatu imunosupresan yang bekerja dengan menghambat proliferasi limfosit T, menghambat pelepasan interleukin-2 (IL-2) dan TNF- (tumor necrosis factor). Efek sampingnya adalah nefrotoksisitas, gangguan hati dan limfoma.

Interaksi Siklosporin

Siklosporin berinteraksi dengan aminoglikosida, amfoterisin B, pemblok kanal Ca, eritromisin dan antibiotik lain, kontrasepsi oral, kolkhisin, sulfonamida, digoksin, antihiperlipidemia golongan statin, berbagai AINS, probucol, terbinafin dan metoklopramid. Sebagian besar interaksi di atas menghasilkan peningkatan toksisitas terutama nefrotoksisitas.

Azatioprin
Azatioprin merupakan suatu analog purin yang metabolit utamanya, asam 6tioinosinat, menghambat sintesis asam inosinat dan menekan fungsi sel T dan B. Seperti imunosupresan lain efek samping utama berupa depresi sumsum tulang, peningkatan resiko infeksi.

Interaksi Azatioprin

Azatioprin berinteraksi dengan ACE inhibitor, obat-obat yang mempengaruhi sumsum tulang, alopurinol, antikoagulan, metotreksat, siklosporin dan pemblok neuromuskuler.

Senyawa pengalkil

Senyawa pengalkil yang banyak digunakan untuk terapi artritis rematoid adalah klorambusil dan siklofosfamid, yang bekerja dengan cara mengganggu replikasi melalui crosslinking pada DNA. Efek sampingnya meliputi leukemia, infertilitas dan supresi sumsum tulang.

Interaksi Senyawa pengalkil

Klorambusil berinteraksi dengan antikoagulan, barbiturat, digoksin, senyawa imunosupresan, inhibitor platelet, salisilat dan vaksin.

Obat-obat antimalaria

Klorokuin dan metabolit utamanya, hidroksiklorokuin merupakan antimalaria yang digunakan untuk terapi artritis rematoid, karena mampu menurunkan migrasi leukosit dan aktivitas asam hidrolase dan fungsi limfosit T, selain juga mampu menghambat sintesis DNA.

Interaksi Obat-obat antimalaria

Klorokuin dan metabolit utamanya, hidroksiklorokuin berinteraksi dengan digoksin, kaolin dan penisilamin. Klorokuin juga berinteraksi dengan simetidin dan vaksin rabies.

Sulfasalazin

Sulfasalazin termasuk golongan sulfonamida, merupakan suatu prodrug yang dimetabolisme menjadi asam 5aminosalisilat dan sulfapiridin. Efek sampingnya meliputi ruam, mual, muntah, depresi, sakit kepala, kelelahan, dan yang jarang terjadi agranulositosis aplastis dan leukopenia.

Interaksi Sulfasalazin

Depresan sumsum tulang : peningkatan efek leukopenia dan trombositopenia keduanya. Obat-obat hepatotoksik : peningkatan hepatotoksisitas Metotreksat : potensiasi efek metotreksat Asam folat : peningkatan absorpsi asam folat Digoksin : penghambatan absorpsi digoksin sehingga membatasi bioavailabilitasnya Hidantoin, kontrasepsi oral dan antidiabetik oral : potensiasi efek dan toksisitas obat-obat tersebut.

OBAT-OBAT UNTUK TERAPI GOUT

Terapi serangan gout akut

segera mengurangi inflamasi, baik dengan inhibitor COX atau dengan kolkhisin.

Terapi serangan gout kronis

menjaga kadar asam urat di bawah jenuh (< 6 mg/dL) dan mencegah terakumulasi di jaringan. Hal ini dapat dilakukan dengan mengurangi laju produksi asam urat dengan alopurinol atau meningkatkan laju ekskresi asam urat dengan senyawa urikosurik.

Indometasin
Indometasin merupakan AINS pilihan untuk terapi gout akut, karena selain menghambat siklooksigenase juga menghambat fagositosis kristal urat. Indometasin sudah dibahas di bagian sebelumnya.

Kolkhisin

Kolkhisin terbukti efektif mengatasi nyeri dan inflamasi pada serangan gout akut. Mekanisme kerjanya melalui pengikatan protein tubulin dari sel dalam sistem imunitas (mis. PMN) sehingga mengganggu migrasi, fagositosis dan pelepasan mediator kimia seperti leukotrien. Efek samping meliputi diare, mual, rambut rontok dan depresi sumsum tulang. Kolkhisin berinteraksi dengan antikoagulan, antineoplastik, siklosporin, AINS dan vitamin B12.

Alopurinol

Alopurinol adalah suatu analog purin, yang menghambat sintesis asam urat dengan jalan menghambat secara kompetitif enzim xantin oksidase. Akibatnya kadar asam urat dalam plasma turun dan meningkatkan kadar xantin dan hipoxantin yang lebih mudah larut dalam darah dan mudah terekskresi. Efek samping utama adalah intoleransi saluran cerna, diare, mual dan muntah. Interaksi : alopurinol mempotensiasi efek 6-merkaptopurin, azatioprin, dikumarol dan warfarin. Selain itu juga berinteraksi dengan ACE inhibitor, amoksisilin, ampisilin, klorpropamid, siklofosfamid, diuretik tiazid dan vitamin C (bila diminum dalam dosis tinggi).

Senyawa urikosurik

Senyawa urikosurik adalah senyawa yang pada kadar tinggi mampu meningkatkan laju ekskresi asam urat dengan menghambat reabsorpsinya pada tempat transpor aktifnya di tubulus proximalis. Hasilnya adalah penurunan kadar plasma. Contohnya adalah probenesid dan sulfinpirazon. Probenesid adalah derivat sulfonamid. Probenesid dapat meningkatkan efek berbagai obat, antara lain : asiklovir, alopurinol, antineoplastik, zidovudin, tiopental, sulfonilurea, rifampisin, sulfonamid, riboflavin, Naaminosalisilat, sefalosporin, siprofloksasin, klofibrat, dapson, gansiklovir, imipenem, metotreksat, nitrofurantoin, norfloksasin, penisilin, pirazinamid, furosemid, lorazepam, AINS, dengan cara memperlama ekskresinya dari ginjal.

INTERAKSI OBAT-OBAT ANTIMIKROBA

Klasifikasi berdasar mekanisme kerja

Klasifikasi berdasar struktur kimia

Contoh

Menghambat sintesis dinding -laktam, sel azol.

Penisilin, sefalosporin, vankomisin, sikloserin, basitrasin, antifungi azol (klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol)
Polimiksin, antifungal poliene (nistatin, amfoterisin B)

Mempengaruhi permeabilitas Deterjen, membran sel bakteri poliene kebocoran senyawa intraselular

Mempengaruhi fungsi subunit Makrolida, ribosom sehingga terjadi tetrasiklin inhibisi reversibel terhadap sintesis protein

Kloramfenikol, tetrasiklin, makrolida (eritromisin, klaritromisin, azitromisin, klindamisin.

Klasifikasi berdasar mekanisme kerja

Klasifikas berdasar struktur kimia

Contoh

Mengikat subunit ribosom sehingga mengganggu sintesis protein kematian bakteri

Aminoglikosi Aminoglikosida (gentamisin, da tobramisin, kanamisin, streptomisin), spektinomisin. Rifamisin (rifampisin, rifabutin, rifapentin), kuinolon

Menghambat metabolisme asam Rifamisin, nukleat bakteri melalui Kuinolon penghambatan polimerase atau topoisomerase Antimetabolit : memblok enzim esensial untuk metabolisme folat Sulfonamida

Trimetoprim/sulfametoksazol, sulfonamida.

Antiviral

Nukleosida piridin

Asiklovir, gansiklovir, zidovudin, arimantadin dsb.

INTERAKSI ANTIMIKROBA

Obat-obat psikotropik banyak berinteraksi dengan antimikroba. Contoh senyawa antifungal, itrakonazol ( inhibitor sitokrom). Kadar plasma haloperidol meningkat pada pasien skizoprenia yang mendapatkan itrakonazol efek samping neurologikal. Kadar plasma alprazolam meningkat bila digunakan bersama dengan itrakonazol menyebabkan depresi fungsi psikomotor yang signifikan. Obat-obat gangguan saluran cerna seperti antasida dan pemblok reseptor H2 (mis. Ranitidin) mempengaruhi bioavailabilitas beberapa antimikroba.

Interaksi penting golongan beta laktam dan azol

Sefalosporin + furosemid : Efek nefrotoksisitas cefaloridin meningkat. Diduga furosemid meningkatkan insiden nekrosis tubuler, sehingga terjadi penurunan klirens dan peningkatan kadar plasma cefaloridin. Sedangkan cefaloridin sendiri nefrotoksik.

Interaksi penting golongan beta laktam dan azol

Sefalosporin + probenesid : Kadar plasma beberapa sefalosporin )cefalotin, cefalexin, cefamandol, cefazolin, dll) ditingkatkan oleh probenesid. Probenesid menghambat ekskresi via ginjal sebagian besar sefalosporin dengan kompetisi mekanisme ekskresi. Sehingga resiko nefrotoksik meningkat

Interaksi penting golongan beta laktam dan azol

Ketokonazol + antikonvulsan : Kadar serum ketokonazol diturunkan oleh fenitoin (suatu induktor enzim) sehingga meningkatkan metabolisme dan klirens ketokonazol perlu peningkatan dosis ketokonazol.

Ketokonazol + inhibitor pompa proton : Omeprazol menurunkan asiditas lambung sehingga menurunkan bioavailabilitas ketokonazol. Ketokonazol adalah suatu basa sukar larut yang harus diubah oleh asam menjadi garam HCl yang larut. Senyawa yang mengurangi sekresi gastrin seperti inhibitor pompa proton, antagonis H2 dan antasid, meningkatkan pH lambung sehingga kelarutan dan absorpsi ketokonazol berkurang. Sebaliknya terjadi peningkatan kadar plasma omeprazol karena hambatan metabolisme omeprazol.

Ketokonazol + rifampisin : Kadar serum ketokonazol berkurang 50-90%, sedangkan kadar serum rifampisin berkurang 50%. Tapi interaksi tidak terjadi bila keduanya diberikan selang waktu 12 jam. Mekanisme : terjadi peningkatan laju metabolisme di hati karena keduanya adalah induktor enzim.

Interaksi golongan poliena

Amfoterisin + kortikosteroid : terjadi kehilangan K dan retensi garam & air efek samping terhadap fungsi jantung. Data klinis : 4 pasien yang mendapat amfoterisin bersama 25-40 mg hidrokortison per hari menunjukkan pembengkakan jantung & gejala gagal jantung. Ukuran jantung mengecil & kondisi gagal jantung menghilang 2 minggu setelah hidrokortison dihentikan.

Interaksi golongan poliena

Amfoterisin menyebabkan hilangnya K lewat urin, sedang hidrokortison menyebabkan hilangnya K dan retensi garam & air kombinasi keduanya menyebabkan hipokalemia dan overload sirkulasi darah. Monitor keseimbangan elektrolit dan cairan serta fungsi jantung selama kombinasi kedua obat ini.

Interaksi golongan makrolida & tetrasiklin Kloramfenikol + simetidin : Terjadi anemia aplastis pada pasien setelah mendapat kombinasi keduanya (secara iv)selama 18 hari. Mekanisme : terjadi adisi efek depresan sumsum tulang.

Interaksi golongan makrolida & tetrasiklin

Kloramfenikol + fenobarbital : Terjadi penurunan kadar plasma kloramfenikol dan peningkatan kadar plasma fenobarbital. Mekanisme : Fenobarbital adalah senyawa penginduksi enzim hati yang poten meningkatkan metabolisme dan klirens kloramfenikol kadar plasma dan efeknya dikurangi. Sebaliknya, kloramfenikol adalah penghambat enzim hati yang poten menghambat metabolisme meningkatkan efek barbital.

Interaksi golongan makrolida & tetrasiklin

Eritromisin + simetidin : simetidin meningkatkan kadar plasma eritromisin hampir 2 x lipat. Kasus klinis : terjadi ketulian pada pasien yang mendapat eritromisin 1 g/hari bersama simetidin 400 mg 2 xsehari. Gangguan pendengaran hilang 5 hari setelah eritromisin dihentikan. Mekanisme : simetidin adalah penghambat demetilasi eritromisin sehingga metabolisme dihambat kadar serum naik. Ketulian adalah efek samping eritromisin yang terjadi karena naiknya kadar eritromisin hingga MTC.

Interaksi golongan makrolida & tetrasiklin

Eritromisin + senyawa peng-asam atau pem-basa urin : Pada pengobatan infeksi saluran urin, aktivitas antibakteri eritromisin maksimal pada urin basa dan minimal pada urin asam. Mekanisme : pH urin tidak mempengaruhi kerja ginjal terhadap eritromisin, tapi berpengaruh langsung terhadap kerja eritromisin terhadap bakteri. Diduga terjadi induksi mekanisme transpor aktif pada dinding sel bakteri dan perubahan ionisasi bakteri sehingga lebih mudah melewati. dinding sel bakteri. Jadi aktivitas eritromisin dapat ditingkatkan dengan membasakan aurin ( dengan asetazolamida atau NaHCO3)

Interaksi golongan makrolida & tetrasiklin

Eritromisin + senyawa peng-asam atau pem-basa urin : Pada pengobatan infeksi saluran urin, aktivitas antibakteri eritromisin maksimal pada urin basa dan minimal pada urin asam. Mekanisme : pH urin tidak mempengaruhi kerja ginjal terhadap eritromisin, tapi berpengaruh langsung terhadap kerja eritromisin terhadap bakteri. Diduga terjadi induksi mekanisme transpor aktif pada dinding sel bakteri dan perubahan ionisasi bakteri sehingga lebih mudah melewati. dinding sel bakteri. Jadi aktivitas eritromisin dapat ditingkatkan dengan membasakan aurin ( dengan asetazolamida atau NaHCO3)

Interaksi golongan aminoglikosida

Aminoglikosida + Pemblok kanal Ca : Verapamil melindungi ginjal dari kerusakan akibat gentamisin. Aminoglikosida + sefalosporin : Efek nefrotoksik gentamisin dan tobramisin ditingkatkan pada pemakaian bersama sefalosporin. Aminoglikosida + furosemid : Pemakaian bersama dapat mengakibatkan nefrotoksisitas dan ototoksisitas. Furosemid meningkatkan kerusakan ginjal yang diinduksi aminoglikosida.

Interaksi golongan rifamisin dan kuinolon

Rifampisin + antasida : Absorpsi rifampisin dikurangi hingga 1/3 pada pemakaian bersama antasid. Mekanisme : Peningkatan pH lambung karena antasid mengurangi disolusi rifampisin sehingga mengurangi absorpsinya. Al juga dapat membentuk khelat tak larut dengan rifampsisn, sedang Mg trisilikat dapat mengadsobsi rifampisin.

Interaksi golongan rifamisin dan kuinolon

Kuinolon (siprofloxasin, ofloxasin, pefloxasin, dll) + antasida : Kadar serum berbagai kuinolon berkurang pada pemakaian bersama antasida Al dan Mg beri interval 2-6 jam. Mekanisme : gugus fungsi tertentu (3karbonil & 4-oxo) pada antibiotik dapat membentuk khelat tak larut dengan Al dan Mg sehingga mengurangi absorpsinya. Khelat yang terbentuk relatif tidak aktif sebagai antibakteri.

Interaksi golongan rifamisin dan kuinolon

Kuinolon + probenesid : Kadar serum cinoxasin, fleroxasin, siprofloksasin dan asam nalidiksat meningkat oleh probenesid ekskresi urin dihambat oleh probenesid. Pemberian 1 g probenesid 30 menit sebelum 500 mg siprofloksasin menurunkan klirens renal siprofloksasin hingga 50%, tapi parameter farmakokinetik lain tidak berubah (AUC, kadar plasma) sehingga tidak terjadi akumulasi siprofloksasin. Tetapi interaksi terjadi dengan asam nalidiksat.

Interaksi golongan sulfonamida

Kotrimoxazol + asam folat : Efek asam folat untuk terapi anemia megaloblastis dikurangi oleh kotrimoxazol. Kasus klinis : 4 pasien anemia megaloblastis yang diterapi dengan asam folat sambil mendapat kotrimoxazol terapi gagal dan baru menunjukkan keberhasilan setelah kotrimoxazol dihentikan. Mekanisme : diduga kotrimoxazol mengganggu metabolisme asam folat dalam tubuh

Interaksi golongan antiviral

Asiklovir + simetidin atau probenesid : Simetidin & probenesid meningkatkan kadar plasma asiklovir. Peningkatan AUC asiklovir disebabkan reduksi klirens renalnya karena kompetisi sekresi di tubulus ginjal.

INTERAKSI OBAT-OBAT KARDIOVASKULAR

ANTIARITMIA
Aritmia : gangguan laju & ritme jantung disebabkan penyakit atau pemakaian obat-obat tertentu. Penggolongan : Kelas I : pemblok kanal na (kuinidin, prokainamid, disopiramid, dsb) Kelas II : pemblok reseptor -adrenergik (propanolol, timolol, metoprolol, dsb) Kelas III : pemblok kanal K & memperpanjang depolarisasi (amiodaron, sotalol, bretilium, ibutilid) Kelas IV : pemblok kanal kalsium (verapamil, diltiazem)

Interaksi kuinidin

Obat-obat yang menginduksi enzim hepatik ( fenobarbital, fenitoin) memperpendek durasi aksi kuinidin karena peningkatan laju metabolisme. Kuinidin meningkatkan kadar serum digoxin (menurunkan klirens, volume distribusi dan afinitas digoxin terhadap reseptor jaringan) dan digitoxin (dengan menurunkan total klirens digitoxin)

Interaksi flekainid

Simetidin mengurangi klirens flekainid total sebesar 13-27% dan memperpanjang waktu paro eliminasi pada orang sehat. Pemberian flekainid bersama digoksin meningkatkan kadar digoksin Pemberian bersama propanolol menaikkan kadar plasma keduanya.

Interaksi lidokain

Beta bloker dapat mengurangi aliran darah hati pada penderita jantung dan akan menyebabkan penurunan kecepatan metabolisme lidokain sehingga meningkatkan kadar plasma. Obat-obat yang bersifat basa dapat menggeser lidokain dari ikatannya dengan asam -1-glikoprotein. Kadar lidokain plasma meningkat pada pasien yang diterapi simetidin, sehingga selama pemberian simetidin perlu penyesuaian dosis lidokain. Lidokain dapat memperkuat efek suksinilkolin

Interaksi amiodaron

Amiodaron menghambat aktivitas enzim hepatik mengurangi metabolisme antikoagulan, antiaritmia lain, fenitoin dan siklosporin. Kadar flekainid meningkat hingga 60% pada pemakaian bersama dengan amiodaron, karena penurunan metabolisme dan/atau klirens renal dari flekainid. Kadar kuinidin meningkat hingga 60% pada pemakaian bersama dengan amiodaron, karena penurunan metabolisme dan/atau klirens renal dari kuinidin, juga penggeseran kuinidin dari ikatannya dengan protein. Kadar prokainamid meningkat hingga 55% pada pemakaian bersama dengan amiodaron, diduga karena penurunan metabolisme dan/atau klirens renal dari prokainamid.

Interaksi amiodaron

Pemakaian amiodaron bersama beta bloker atau pemblok kanal Ca akan menyebabkan bradikardi dan sinus arrest. Amiodaron meningkatkan kadar plasma digoxin. Pemakaian bersama amiodaron dengan kumarin atau warfarin menyebabkan peningkatan waktu pembekuan darah, sehingga perlu penurunan dosis antikoagulan. Pemakaian bersama amiodaron dengan fenitoin bisa menimbulkan toksisitas fenitoin karena pengurangan metabolisme fenitoin.

PENGHAMBAT RESEPTOR ADRENERGIK

. Penghambat reseptor adrenergik (beta bloker)

Antagonis -adrenergik mempu berikatan dengan reseptor adrenergik-, sehingga dapat menggeser ikatan reseptor ini dengan senyawa-senyawa endogen seperti epinefrin dan norepinefrin. Beta bloker secara luas digunakan untuk terapi bermacam penyakit kardiovaskular seperti angina pektoris, hipertensi, infark miokardial akut, gagal jantung karena disfungsi sistol atau diastol dan terapi aritmia. Contoh dari beta bloker antara lain propanolol, metoprolol, atenolol, pindololm dll.

Interaksi beta bloker

Penurunan absorpsi Absorpsi propanolol diturunkan oleh antasida dan kolestiramin (juga kolestipol) minum propanolol 1 jam sebelum obat-obat tersebut. Perubahan metabolisme Simetidin menghambat enzim sitokrom menurunkan metabolisme propanolol peningkatan kadar plasma . Obat-obat lain yang poten menghambat enzim ini sehingga menghambat metabolisme propanolo adalah kuinidin, propafenon, klorpromazin, flekainid, fluoksetin dan antidepresan trisiklik. Sebaliknya propanolol juga menghambat metabolisme hepatik dan meningkatkan kadar plasma obat-obat lain (flekainid, lidokain, nifedipin) melalui penurunan aliran darah ke hati.

Obat Absorpsi Aluminium

Efek yang dihasilkan

Pengatasan

Penurunan adsorpsi -bloker dan Menghindari kombinasi Al penurunan efek terapetik dan -bloker

Klosetiramin, kolestipol
Metabolisme Simetidin

Penurunan adsorpsi -bloker dan Menghindari kombinasi penurunan efek terapetik kolestiramin dan -bloker

Memperpanjang propanolol

waktu

paro Kombinasi harus dengan pengawasan

Aminofilin
Lidokain

Inhibisi metabolisme propanolol Observasi respon pasien

Pretreatment dengan propanolol Kombinasi harus dengan meningkatkan kadar lidokain perngawasan, gunakan dosis dan toksisitas potensialnya lidokain lebih rendah Peningkatan bloker metabolisme - Observasi respon pasien

Rifampisin

Interaksi farmakodinamik

Ca channel Potensiasi bradikardi, Hindari kombinasi ini inhibitor miodepresi dan hipotensi (verapamil, diltiazem)
Amiodaron Dapat arrest menginduksi cardiac Kombinasi harus dengan pengawasan Observasi respon pasien Fenitoin diberikan dengan pengawasan Observasi respon pasien iv

Glikosida digitalis Fenitoin

Potensiasi bradikardi Adisi efek depresan jantung

Kuinidin Antidepresan trisiklik

Adisi efek depresan jantung

Menghambat efek inotropik Observasi respon pasien negatif dan kronotropik dari bloker

Klonidin

Hipertensi klonidin

pada

penghentian Monitor respon hipertensi, hentikan -bloker sebelum klonidin

Levodopa

Antagonis efek hipotensi Monitor perubahan respon levodopa dan inotropik positif Hipertensi Monitor terhadap hipertensi Monitor terhadap hipertensi

Metildopa

Fenilpropanolam Hipertensi in

Indometasin
Fenotiazin

Penghambtan antihipertensi
Efek hipotensi aditif

respon Observasi respon pasien

Monitor perubahan respon, terutama pada fenotiazin dosis tinggi hipogliemi, Monitor perubahan respon diabetik

Antidiabet oral

Peningkatan hipertensi

Penghambat reseptor adrenergik (alfa bloker)

Hanya 1-bloker yang berguna untuk terapi hipertensi. Contoh : prazosin, terazosin, doksazosin, bunazosin 1-bloker bekerja menghambat reseptor 1 di pembuluh darah terhadap efek vasokonstriksi NE dan E terjadi dilatasi arteriol dan vena.

Penghambat reseptor adrenergik (alfa-bloker)

Golongan obat ini efektif menurunkan tekanan darah secara akut tapi efeknya didapat dari peningaktan cardiac output sehingga banyak efek sampingnya. Obat-obat alfa-bloker yang selektif adalah prazosin, terazosin, dan doxazosin (yang efeknya paling panjang) adalah kelompok antihipertensi yang juga mempunyai efek menurunkan kolesterol LDL (low density lipoprotein) dan meningkatkan kadar HDL.

Penghambat reseptor adrenergik (alfa-bloker)

Golongan obat ini efektif menurunkan tekanan darah secara akut tapi efeknya didapat dari peningaktan cardiac output sehingga banyak efek sampingnya. Obat-obat alfa-bloker yang selektif adalah prazosin, terazosin, dan doxazosin (yang efeknya paling panjang) adalah kelompok antihipertensi yang juga mempunyai efek menurunkan kolesterol LDL (low density lipoprotein) dan meningkatkan kadar HDL.

Interaksi alfa-bloker

Doxazosin tidak menunjukkan interaksi pada pemakaian bersama dengan obat-obat lain seperti AINS (asetaminofen, aspirin, ibuprofen, indometasin), antibiotik (eritromisin, trimetoprimsulfametoksazol, amoksisilin), antihistamin (klorfeniramin), kortikosteroid obat kardiovaskular (atenolol, HCT, propanolol), obat saluran cerna (antasid), obat hipoglikemik dan endokrin, sedativ dan trankuiliser (diazepam). Kombinasi dengan antihipertensi lain (-bloker, pemblok kanal Ca, diuretik, penghambat ACE) dapat menyebabkan efek adisi penurunan tekanan darah. Efek hipotensif prazosin meningkat bila digunakan bersama alkohol atau antipsikotik.

VASODILATOR

Penghambat kanal kalsium

Penghambat kanal Ca sudah digunakan secara luas untuk terapi hipertensi, angina, aritmia dan gangguan jantung lain. Penghambat kanal Ca digolongkan menjadi 2 yaitu dihidropiridin (israpidin, felodipin, nifedipin, dll) dan verapamil dan diltiazem.

Interaksi obat

Dihidropiridin Penginduksi sitokrom P450 3A : antikonvulsan (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) meningkatkan metabolisme lintas pertama dan menurunkan bioavailabilitas dihidropiridin. Sebaliknya ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, simetidin menghambat enzim sitokrom ini meningkatkan bioavailabilitas dihidropiridin.

Verapamil
Penghambat atau penginduksi sitokrom P450 3A meningkatkan atau menurunkan bioavailabilitas verapamil. Sebaliknya verapamil juga dapat menghambat enzim ini, sehingga pemakaian bersama dengan obat-obat lain yang dimetabolisme oleh sitokrom ini memerlukan monitoring khusus. Contoh obat yang berinteraksi dengan verapamil adalah siklosporin, dioxin, digitoxin, kuinidin, terfenadin dan sebagain besar dihidropiridin. Verapamil juga dapat menggeser digitalis dari ikatan dengan protein sehingga meningkatkan kadar digitalis bebas dan dapat terjadi toksisitas.

Penghambat ACE (ACE inhibitor)

Penghambat ACE mengambat secara spesifik enzim konversi yang memutuskan ikatan peptidildipeptida pada angiotensin I sehingga tidak terbentuk angiotensin II. Karena angiotensin II tidak terbentuk sedangkan angiotensin I tidak aktif maka terjadi kelumpuhan/kegagalan sistem renin-angiotensin sehingga hilanglah efek endogen dari angiotensin II yaitu vasokonstriksi dan stimulan sintesis aldosteron. Contoh obat-obat penghambat ACE adalah kaptopril, enalapril, lisinopril, dll.

Interaksi

Antasid menurunkan absorpsi saluran cerna kaptopril jika digunakan bersama. Penghambat ACE meningkatkan aktivitas antidiaber oral termasuk golongan gliburid dan biguanid, sehingga bisa terjadi hipoglikemia Kaptopril dapat meningkatkan efek obat-obat antihipertensi dan diuretik bila diberikan bersama, dimana peningkatan efek ini dapat dihambat oleh indometasin dan AINS lain.

Interaksi

Kadar serum digoxin meningkat 15-30% pada pasien gagal jantung yang menerima kaptopril dan digoxin bersama-sama. Tetapi hiperkalemia yang diinduksi kaptopril dapat menghentikan peningkatan kadar digoxin sehingga secara klinis pemakaian bersama kedua obat ini tidak menunjukkan efek samping berarti. Probenesid menurunkan klirens renal kaptopril menyebabkan kadar serum yang lebih tinggi, sehingga bisa terjadi hipotensi. Kaptopril menurunkan ekskresi renal litium menyebabkan toksisitas litium.

Antagonis reseptor AT1

Antagonis reseptor AT1 adalah pemblok katan angiotensin II dengan reseptor tipe (AT1). Blokade reseptor ini menurunkan tekanan darah dan kadar plasma aldosteron. Contoh golongan ini adalah losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, dll.

Interaksi

Losartan adalah suatu prodrug yang menjadi bentuk aktif setelah dimetabolisme di hati oleh isoenzim sitokrom P450 C9 dan 3A. Obat-obat yang menghambat enzim sitokrom P450 C9 (fluvastatin, fluvoxamin, metronidazol, ritonavir) dan sitokrom P450 3A dapat menghambat konversi losartan menjadi bentuk aktifnya sehingga mengurangi efektivitasnya. Irbesartan dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 C9. Obat-obat yang menginduksi enzim ini akan meningkatkan metabolisme dan menurunkan efektivitas irbesartan. Valsartan dan eprosartan tidak membutuhkan aktivasi dan tidak dimetabolisme secara signifikan sehingga resiko interaksi obat kecil.

DIGITALIS

Mekanisme kerja :

Sifat farmakodinamik utama inotropik positif, yaitu meningkatkan kontraksi miokardium. Pada penderita yang mengalami gangguan fungsi sistolik, efek ini akan menyebabkan peningkatan curah jantung sehingga tekanan darah vena berkurang, ukuran jantung mengecil, dan refleks takikardi yang merupakan kompensasi jantung diperlambat. Efek inotropik positif digitalis didasarkan atas 2 mekanisme, yaitu a. penghambatan enzim Na+K+adenosin trifosfatase (NaKATPase) yang terikat di membran sel miokard dan berperan dalam mekanisme pompa Na+, dan b. peningkatan arus masuk lambat (slow inward current) Ca+ ke intrasel pada potensial aksi.

Interaksi farmakokinetik

kolestiramin, kolestipol, kaolin-pektin menurunkan absorpsi digoksin. Pisahkan pemakaian. Metoklopramid mengurangi absorpsi tablet digoksin Amiodaron mengurangi klirens digoksin dan dapat menyebabkan efek aditif terhadap denyut jantung. Sebaiknya dosis digoksin dikurangi 50% bila diberikan bersama amiodaron Siklosporin meningkatkan kadar plasma digoksin, disebabkan oleh pengurangan klirens renal. Eritromisin, klaritromisin dan tetrasiklin dapat meningkatkan kadar plasma digoksin.

Interaksi farmakokinetik

Indometasin meningkatkan kadar plasma dan toksisitas digoksin. Itrakonazol meningkatkan kadar plasma digoksin. Neomisin menurunkan absorpsi digoksin Propafenon meningkatkan kadar plasma digoksin. Propiltiourasil meningkatkan kadar plasma digoksin dengan cara mengurangi homon tiroid Kuinidin (perhatikan juga hidroksiklorokuin dan kuinin) meningkatkan kadar plasma digoksin, karena menggeser digitalis dari ikatannya di jaringan.

Interaksi farmakokinetik

Rifampisin dan senyawa-senyawa antkonvulsan (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) mengurangi absorpsi digoksin. Spironolakton dapat meningkatkan kadar plasma digoksin (dengan menurunkan klirens), tapi dapat juga menurunkan efek inotropik digoksin. Perlu dilakukan monitor ketat pada kombinasi kedua obat ini. Sulfasalazin menurunkan absorpsi digoksin Obat-obat penginduksi enzim metabolisme hati (fenlbutazon, fenobarbital, fenitoin, rifamoisin, dll) mempercepat metabolisme digitoksin.

Interaksi farmakodinamik

Amilorid mengurangi respon inotropik digoksin Senyawa beta bloker (mis. Propanolol) memberikan efek aditid pada denyut jantung Suksinilkolin meningkatkan resiko aritmia Verapamil dan diltiazem meningkatkan kadar serum digoksin Obat-obat yang menyebabkan hipokalemia (diuretik loop dan tiazid, amfoterisin B) dapat mempotensiasi toksisitas digoksin.

Diuretik

Diuretik bekerja dengan mengurangi reabsorpsi NaCl di tempat-tempat yang berbeda di nefron, sehingga meningkatkan ekskresi natrium, klorida dan air. Diuretik dikelompokkan menjadi 3 golongan berdasarkan tempat kerjanya :

Diuretik

Diuretik tiazida Diuretik kuat Diuretik hemat kalium

Diuretik tiazida

Tempat kerja utama : di hulu tubuli distal. Mekanisme kerjanya : penghambatan reabsorpsi NaCl. Contoh hidroklorotiazida, bendroflumetiazid, klortalidon, indapamid.

INTERAKSI TIAZID

HCT memberikan efek aditif bila diberikan bersama obat antihipertensi atau diuretik lain, sehingga perlu penyesuaian dosis. HCT menginduksi gangguan elektrolit (hipokalemia, hipomagnesia, hiperkalsemia), dimana pada pasien yang diterapi digoksin dapat menyebabkan terjadi toksisitas digoksin (aritmia fatal). HCT bila diberikan bersama senyawa lain penyebab hipokalemia dapat memperparah kondisi hipokalemia.

Interaksi Tiazida
Diuretik

tiazida menurunkan klirens litium sehingga dapat meningkatkan kadar plasmanya. HCT menurunkan efek hipoglikemik obat antidiabet oral. HCT menurunkan klirens amantadin sehingga meningkatkan kadar plasma dan resiko toksisitasnya.

Interaksi Tiazida
AINS menurunkan aktivitas diuretik dan antihipertensi melalui penghambatan biosintesis prostaglandin renal. Kolestiramin dan kolestipol dapat berikatan dengan obat-obat yang bersifat asam termasuk diuretik tiazid di saluran cerna sehingga menurunkan absorpsi diuretik tiazid.

Diuretik kuat

Tempat kerja utama : loop of Henle Mekanisme kerjanya : melalui penghambatan terhadap transport elektrolit Na, K danCl. Merupakan antihipertensi yang lebih efektif dibanding tiazid untuk hipertensi dengan gangguan fungsi ginjal atau gagal jantung. Efek samping hampir sama dengan tiazid kecuali tidak menyebabkan hiperkalsemia. Contoh : furosemid

Interaksi

Interaksi dengan vasodilator terutama penghambat ACE (enalapril, kaptopril). Furosemid menurunkan volume darah sirkulasi, sehingga keseimbangan air dan elektroalit dalam darah harus distabilkan dulu sebelum ditambah vasodilator. Bronkodilator teofilin dapat mencapai kadar yang tinggi dalam darah bila dikombinasi dengan furosemid sehingga dosis teofilin harus dikurangi. Diuretik loop dapat menginduksi toksisitas jantung karena digitalis.

INTERAKSI
Furosemid dapat menggeser ikatan protein plasma warfarin dan klofibrat sehingga meningkatkan kadar plasma obat-obat ini. Diuretik loop mengurangi klirens renal litium dan meningkatkan kadar plasma. Diuretik loop meningkatkan toksisitas renal golongan sefalosporin Furosemid meningkatkan toksisitas telinga dan jantung antibiotik aminoglikosida (amikasin, gentamisin, dsb),

Diuretik hemat kalium

Tempat kerja utama : di hilir tubuli distal dan duktus koligentes daerah korteks Mekanisme kerjanya : penghambatan reabsorpsi Na dan sekresi K dengan jalan antagonisme kompetitif (spironolakton) atau secara langsung (triamteren dan amilorid).

Diuretik hemat kalium

Merupakan diuretik lemah kombinasi dengan diuretik lain untuk mencegah atau mengurangi efek samping hipokalemia. Menyebabkan hiperkalemia, terutama pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal, atau bila dikombinasi dengan penghambat ACE, suplemen kalium atau AINS.

ANTIHEMOSTATIK Antikoagulan

Heparin dan warfarin adalah antikoagulan standar yang banyak digunakan secara klinis. Warfarin adalah antagonis vitamin K yang bekerja melalui penghambatan faktor koagulasi II, VII, IX dan X.

Interaksi warfarin

Penurunan absorpsi Kolestiramin dan kolestipol menurunkan absorpsi warfarin. Obat-obat ini juga meningkatkan eliminasi warfarin dengan mempengaruhi resirkulasi hepatik diperlukan peningkatan dosis warfarin sambil selalu memonitor waktu pembekuan. Setelah terapi resin (kolestipol atau kolestiramin) dihentikan, dosis warfarin harus diturunkan kembali.

Interaksi warfarin

Perubahan metabolisme Warfarin dimetabolisme oleh sitokrom hati yang diinduksi oleh antikonvulsan (fenobarbital, fenitoin dan karbamazepin), rifampisin, glutetimid dan griseofulv8in. Pemakaian warfarin bersama obat-obat ini meningkatkan klirens warfarin sehingga dibutuhkan dosis yang lebih tinggi untuk mendapatkan efek farmakologis.

Interaksi warfarin

Efek terhadap ikatan albumin Warfarin dalam sirkulasi terikat kuat pada albumin. Pemakaian warfarin bersama AINS yang juga terikat kuat albumin dapat mengakibatkan terjadinya pergeseran ikatan warfarin dari protein sehingga terjadi peningkatan kadar bentuk bebas warfarin yang aktif dengan demikian juga terjadi peningkatan resiko perdarahan.

Antiplatelet
Senyawa-senyawa antiplatelet bekerja dengan mempengaruhi fungsi platelet seperti agregasi, pelepasan isi granul dan vasokonstriksi yang diperantarai oleh platelet. Berdasarkan mekanisme kerja digolongkan :

Kelas I

Aspirin dan senyawa sejenis (AINS dan sulfinpirazon) menghambat secara ireversibel siklooksigenase, enzim yang berperan dalam sintesis prostaglandin dan tromboksan dari asam arakidonat. Keterangan dan interaksi tentang obat ini dibahas dalam bagian AINS.

Kelas II

Dipiridamol menghambar pemutusan AMP siklik (cAMP) yang dimediasi fosfodiesterase, sehingga mencegah aktivasi platelet melalui berbagai mekanisme.

Kelas II

Interaksi obat : Dipiridamol meningkatkan kadar plasma dan efek kardiovaskular dari adenosi, sehingga dibutuhkan penyesuaian dosis adenosin. Dipiridamol dapat meningkatkan efek hipotensif obat-obat yang menurunkan tekanan darah.

Kelas III

Ticlopidon dan clopidogrel menunjukkan aktivitas antiplatelet dengan menghambat ikatan terhadap ADP.

Kelas III

Interaksi obat (Ticlopidin) : Antasida : pemakaian ticlopidon setelah antasid menurunkan kadar plasma ticlopidin hingga 18%. Simetidin : pemakaian karonik simetidin menurunkan klirens ticlopidin hingga 50%. Digoksin : Pemakaian bersama ticlopidin dan digoxin menurunkan sedikit penurunan (15%) kadar plasma digoksin, tapi tidak sampai menunjukkan perubahan efek digoksin yang bermakna. Teofilin : ticlopidin meningkatkan waktu paro eliminasi dari teofilin.

ANTILIPID/HIPOLIPIDEMIK

Hipolipidemik adalah obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid plasma. Lipid plasma yang utama yaitu kolesterol, trigliserida, fosfolipid dan asam bebas tidak larut dalam cairan plasma. Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi, maka susunan molekul lipid tersebut perlu dimodifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam air.

Obat-obat yang dapat menurunkan kadar lipoprotein plasma :

Asam fibrat (ex. Klofibrat, gemfibrozil) Resin (kolestiramin , kolestipol) Penghambat HMGCoA Reduktase (mevastatin, pravastatin, levastatin dan simvastatin)

Klofibrat
Klofibrat menurunkan kadar VLDL, selain itu kadar kolesterol dan LDL juga turun. Mekanisme kerjanya dengan meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase sehingga katabolisme lipoprotein kayatrigliserida seperti VLDL dan LDL meningkat. Klofibrat diabsorpsi melalui usus secara lengkap. Ekskresi melalui urin sebagai glukuronid.

Klofibrat
Interaksi obat : Pemberian klofibrat bersama kolestiramin sedikit menunda tercapainya kadar puncak plasma. Klofibrat menggeser antikoagulan oral dari ikatannya dengan albumin dan memperkuat efek obat-obat ini.

Gemfibrozil

Gemfibrozil sangat efektif menurunkan trigliserid plasma, sehingga produksi VLDL dalam hati menurun. Gemfibrozil meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase sehingga klirens partikel kaya trigliserid meningkat. Kadar kolesterol HDL juga dapat meningkat pada pemberian obat ini.

Gemfibrozil
Interaksi : Seperti klofibrat, gemfibrozil juga meningkatkan efek antikoagulan warfarin. Kombinasi dengan resin menembah efek obat. Pemberian bersama penghambat HMG CoA reduktase juga meningkatkan efek obat.

Resin
Contoh obat-obat golongan ini adalah kolestiramin dan kolestipol. Keduanya menurunkan kadar kolesterol plasma dengan cara mengikat asam empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat. Penurunan asam empedu oleh pemberian resin ini menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari kolesterol.

Resin
Interaksi : Kolestiramin dan kolestipol mengganggu absorpsi vitamin A, D dan K karena gangguan absorpsi lemak. Obat ini mengganggu absorpsi klorotiazid, tiroksin, digitalis, besi, fenilbutason dan warfarin, sehingga obat-obat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam sesudah kolestiramin.

Penghambat HMGCoA Reduktase

Golongan obat ini bersifat kompetitor kuat terhadap HMG CoA-reduktase (hidroksi metil glutamil koenzim-A reduktase), suatu enzim yang mengontrol biosintesis kolesterol. Obat-obat ini efektif menurunkan kadar LDL kolesterol plasma.

Penghambat HMGCoA Reduktase

Penghambat HMG CoA-reduktase bekerja dengan menghambat sintesis kolesterol di hati sehingga menurunkan kadar LDL plasma. Obat yang penting adalah mevastatin, pravastatin, levastatin dan simvastatin.

Interaksi

Derivat asam fibrat dan asam nikotinat. Kombinasi pravastatin dan gemfibrozil tidak dianjurkan karena terjadi penurunan ekskresi urin dan ikatan protein pravastatin. Antikoagulan Tidak ada efek klinis yang signifikan bila dipakai bersama antikoagulan, tapi perlu monitor perdarahan dan naiknya waktu pembekuan darah bila dilakukan peningkatan dosis pravastatin.

Interaksi

Digoxin Pemakaian bersama digoxin dan atorvastatin meningkatkan kadar tunak plasma digoxin hingga 20%. Antasid Pemakaian suspensi antasid berisi Al dan Mg menurunkan kadar plasma atorvastatin hingga 35% Simetidin Atorvastatin + simetidin menurunkan efektivitas penurunan trigliserida hingga 26-34% Eritromisin Atorvastatin + eritromisin (suatu inhibitor sitokrom) meningkatkan kadar plasma atorvastatin hingga 40%