Laboratorio de Qumica Heterocclica

Universidad Autnoma de Coahuila Facultad de Ciencias Qumicas

Laboratorio de Qumica Heterocclica

Autores: Dra. Adali Oliva Castaeda Facio M. en C. Leticia Barajas Dra. Lluvia Itzel M. en C. Edgardo Chavero Enero 2014

Laboratorio de Qumica Heterocclica

CONTENIDO

Prlogo Reglamento general de los Laboratorios de la facultad de Ciencias Quimicas de la UAdeC Reglamento del Curso Practica 1. CONDENSACIN DE CLAISEN-SCHMIDT. OBTENCIN DE DIBENCILIDENACETONA SNTESIS DE FURFURAL SINTESIS DEL 3,5-DIMETILISOXAZOL OBTENCIN DE 1-FENIL-3-METIL-PIRAZOLIN-5-ONA SINTESIS DE 1,2,3,4-TETRAHIDROCARBAZOL SNTESIS DE UN HETEROCCLICO DE SEIS MIEMBROS: 2,6DIMETIL-3,5-DICARBOXIETIL- 4- FENILDIHIDROPIRIDINA SNTESIS DE 2-FENILINDOL FORMACIN DE PIRIDINAS: OBTENCIN DE 2,6-DIMETIL-3,5DICARBETOXI-1,4-DIHIDROPIRIDINA FORMACION DE IMIDAZOLES: SINTESIS DE 2,5-DIOXO-4-IMIDAZOLIDINIL UREA SNTESIS DE 7-HIDROXI-4-METILCUMARINA

3 4

6 7

Prctica 2. Prctica 3. Prctica 4. Prctica 5. Prctica 6.

10 12 15 17 19

Prctica 7. Prctica 8.

22 24

Prctica 9.

27

Practica 10.

30

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRLOGO Los sistemas heterocclicos representan una parte importante de la qumica orgnica por varias razones: son compuestos que presentan una gran diversidad de actividades biolgicas, pueden representar materia prima para el diseo y sntesis de nuevos materiales, y ms recientemente con la Qumica Verde. En particular, la Qumica Orgnica con mtodos innovadores ha jugado un rol fundamental en el desarrollo de numerosos procesos qumicos de inters tanto a gran escala para la obtencin de productos que se requieren en grandes cantidades como aquellos que tienen lugar a escala pequea. Tambin ha sido una herramienta muy til para la generacin de nuevos procesos basados en tecnologas limpias, a travs de sistemas que eviten la formacin de productos indeseados, o que utilicen energas alternativas renovables. El desarrollo de la ciencia va generando cada da nuevos desafos, los que deben ser enfrentados por equipos multidisciplinarios, siendo la Qumica Orgnica ejemplo de esto. Este manual de prcticas de qumica heterocclica compila y adapta diversas metodologas para la sntesis de compuestos heterocclicos, con el objetivo principal de contar con un material didctico que apoye y complemente el programa terico de la asignatura. Se pretende que el alumno maneje algunos materiales para la obtencin de compuestos heterocclicos, que conozca sus aplicaciones, alcances y limitaciones en su preparacin. Antes de iniciar el trabajo de laboratorio, el alumno deber revisar cuidadosamente las prcticas escritas, as como los antecedentes tericos, con la finalidad de facilitar la comprensin y el desarrollo del tema involucrado. Las prcticas contienen: una breve introduccin sobre los compuestos a obtener; parte experimental, de tal forma que el alumno sea capaz de proceder por s solo, algunas actividades para el alumno, que consisten en investigacin bibliogrfica adicional para contestar algunos cuestionarios. Las prcticas se encuentran optimizadas para consumir la menor cantidad posible de reactivos, por lo que hay que respetar las cantidades indicadas y evitar el desperdicio de substancias qumicas. Independientemente del trabajo en equipo, cada uno de los estudiantes es responsable de registrar en su bitcora los resultados obtenidos. Adems se pretende que el alumno desarrolle y demuestre su capacidad de anlisis de resultados para obtener sus propias conclusiones. Todo esto le servir para elaborar un informe escrito en el que, adems, deber incluir bibliografa consultada para la comprensin del tema.

Laboratorio de Qumica Heterocclica Reglamento General de los Laboratorios de la Facultad de Ciencias Quimicas de la Universidad Autnoma de Coahuila 1. Para efectuar cualquier prctica de laboratorio es necesario cumplir con los siguientes requisitos: a. Usar bata de algodn, de manga larga, limpia, cerrada con el nombre marcado ( o en su defecto, una etiqueta que lo seale) b. Vestir zapato cerrado y sin tacn. c. Usar guantes apropiados al laboratorio que corresponda d. Usar lentes de seguridad e. Tener preparado en un contenedor apropiado todo el material necesario para trabajar, incluyendo el material de limpieza (escobilln, fibra, jabn lquido, franela, cerillos marcador etiquetas) f. Antes de iniciar la practica el material deber estar perfectamente limpio y seco g. Traer el cabello recogido y no utiliza joyas, puesto que pueden poner en riesgo su seguridad h. Haber identificado las toxicidades de las sustancias a utilizar, cuando corresponda i. Haber preparado el diagrama de flujo de la practica j. No intente efectuar experimentos que no se le haya indicado. No mezcle sustancias para ver qu ocurre, puesto que puede suceder un accidente y ser usted uno de los lesionados. k. No juegue ni haga bromas en el laboratorio. l. Observe donde pone el material caliente. Cercirese de que esta frio antes de tomarlo con sus manos. m. Los tubos de ensayo no se deben calentar por el fondo, sino por las paredes para evitar la expulsin de su contenido. Cuando caliente el tubo de ensayo no lo dirija hacia usted o sus compaeros, puede proyectarse su contenido. n. Antes de usar un reactivo lea dos veces la etiqueta para estar seguro de su contenido. o. Nunca pruebe una sustancia, puede ser venenoso. No oler directamente los compuestos qumicos, no ponga la cara sobre la boca del recipiente ni la nariz, con su mano abanique el aroma a una distancia de la cara, cuando se lo indique la prctica. 2. Al laboratorio solo pueden ingresar las personas autorizadas. Toda persona que requiera entrar al laboratorio y que no cuente con la autorizacin correspondiente, debe de solicitar autorizacin al responsable del laboratorio o al encargado en ese momento. 3. Usar los equipos y los espacios disponibles cumpliendo puntualmente con los horarios y calendarios asignados por el responsable del laboratorio. 4. Fuera de los horarios asignados para las practicas no se permite la entrada a estudiantes, excepto cuando el responsable as lo autorice para efectos de llevar a cabo sesiones de carcter didctico, vigiladas por un docente o auxiliar.

Laboratorio de Qumica Heterocclica 5. Los operadores de los equipos deben de leer y entender previamente los manuales tcnicos y las guas didcticas de uso de los equipos que van a utilizarse. 6. Anotar diariamente en las bitcoras de los equipos utilizados, las actividades desarrolladas con los mismos. 7. Comunicar al responsable del laboratorio de toda descompostura o funcionamiento anormal de los equipos o instrumentos, para que este decida las acciones a seguir. 8. Obedecer las indicaciones dadas en los carteles de aviso del laboratorio. 9. Nadie debe, excepto las personas autorizadas para tales efectos, abrir, desatornillar, mover, quitar o modificar de cualquier manera piezas, instrumentos caratula, tapa o cualquier otra parte de los equipos. 10. Dentro de los laboratorios est prohibido: a. comer o beber b. fumar c. encender cualquier tipo de flama d. arrojar al drenaje sustancias qumicas, aceites, petrleos, lquidos txicos o carcingenos e. guardar alimentos o bebidas en el refrigerador f. encender radios o grabadoras g. usar celular o computadora personal h. introducir o extraer cualquier tipo de programa de cmputo, base de datos o archivo en general de las computadoras del laboratorio sin autorizacin del responsable i. acceder a sitios virtuales de red que no correspondan estrictamente a las labores propias del laboratorio. j. dejar sucio y/o desordenado el lugar de trabajo al terminar las labores del da o sesin de trabajo.

Laboratorio de Qumica Heterocclica Reglamento del curso 1. Puntualidad y asistencia a. La tolerancia de entrada al laboratorio es de 10 minutos, despus de ese tiempo se negara la entrada al laboratorio. Por favor se puntual. b. Si faltas al laboratorio tendrs 0 de calificacin en esa prctica. Solamente con justificante mdico, se justificara la falta. Respeto a) El respeto es un derecho de todo ser humano por favor respeta tanto al maestro como a tus compaeros. Entre ms cordial sea el trato en el saln todos tendremos mayores beneficios. b) Evita el uso de celular y computadora durante las prcticas. Orden a) Recuerda mantener el orden y limpieza en los laboratorios. b) Al finalizar la prctica limpiar la mesa de laboratorio. Evaluacin a) Las prcticas del laboratorio se realizaran en equipos. Cada equipo expondr a todo el grupo al menos una vez la prctica a realizar durante ese da. b) Dicha exposicin constara de: Nombre de la prctica, Objetivo, Diagrama de flujo. Esta exposicin tendr un valor de 10 puntos de la calificacin final de la prctica. c) Las prcticas se reportaran en un diario. El da de la prctica se revisara que el diario contenga el Nombre de la prctica, Objetivo, Introduccin, Propiedades fsicas, Toxicidad, Diagrama de flujo. La prctica terminada se entregara el siguiente Lunes y deber incluir las Observaciones, Resultados, Conclusiones, Cuestionario y Bibliografa. El diario revisado lo recogern al da siguiente. No se aceptaran los diarios fuera de ese horario. El diario es personal. d) Las prcticas deben de contener obligatoriamente los siguientes puntos: Nombre de la Prctica, Objetivo, Introduccin, Propiedades fsicas, Toxicidad, Diagrama de flujo, Observaciones, Resultados, Conclusiones, Cuestionario y Bibliografa.

2.

3.

4.

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRCTICA

CONDENSACIN DE CLAISEN-SCHMIDT. OBTENCIN DE DIBENCILIDENACETONA

OBJETIVO Efectuar experimentalmente una condensacin aldlica cruzada entre un aldehdo y una cetona. ANTECEDENTES Los aldehdos y las cetonas con hidrgenos en el carbono alfa al carbonilo sufren reacciones de condensacin aldlica. Los hidrgenos en el carbono alfa al carbonilo son hidrgenos cidos. Las condensaciones aldlicas cruzadas producen una mezcla de productos. Las reacciones de condensacin entre cetonas y aldehdos no enolizables producen un solo producto (condensaciones aldlicas cruzadas dirigidas). Los productos obtenidos por condensacin aldlica sufren reacciones de crotonizacin. La acetona no se polimeriza pero se condensa en condiciones especiales, dando productos que pueden considerarse como derivados de una reaccin de eliminacin. INTRODUCCION Cuando las cetonas se usan como uno de los componentes, las reaccin aldlicas cruzadas se llaman reaccin de Claisen Schmidt, en honor de los qumicos alemanes J.G Schimidt (quien las descubri en 1880) y Ludwig Claisen (quien las perfecciono entre 1881 y 1889), estas reacciones son de gran utilidad prctica cuando se usan bases como el hidrxido de sodio por que, bajo estas condiciones, las cetonas no se auto condensan de manera apreciable. (El equilibrio es desfavorable) Las siguientes son dos ejemplos de las reacciones de Claisen Schmidt:

Laboratorio de Qumica Heterocclica En ambos procesos, la deshidratacin ocurre con facilidad por que el enlace doble se forma esta conjugado, tanto con el grupo carbonilo como con el anillo de benceno. Es as como se extiende el sistema conjugado. PARTE EXPERIMENTAL Material 1 Vaso de pp. de 100 ml 1 Matraz Erlenmeyer 50 ml con tapn 1 Probeta de 10 ml 1 Embudo de filtracin 2 probetas de 10 ml 1 Agitador magntico 1 matraz EE de 125 ml DESARROLLO EXPERIMETNAL Coloque en un matraz Erlenmeyer de 125 ml 2.5 gr de NaOH y 25 ml de agua y disuelva (utilizando el agitador magntico), cuando se haya disuelto completamente agregue 20 ml de etanol. Posteriormente, agregue poco a poco y agitando 2.5 ml de benzaldehdo y luego 1 ml de acetona. Contine la agitacin durante 20-30 minutos ms, manteniendo la temperatura entre 20-25 C utilizando baos de agua fra. Filtre el precipitado, lave con agua fra, seque, recristalice de etanol. NOTA: Si al recristalizar la solucin se torna de un color rojo-naranja, puede que se encuentre demasiado alcalina, por lo que ser necesario agregar cido clorhdrico diluido 1:1, hasta que se tenga un pH entre 7 y 8. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Escriba el nombre de acuerdo a la IUPAC, de la bencilidenacetona. 2. Mediante reacciones explique el mecanismo de la reaccin de condensacin de claisen. 3. Explique por qu debe adicionar primero benzaldehdo y despus la acetona a la mezcla de la reaccin. 4. En la condensacin de Claisen, del acetato de etilo, el enolato donante fue generado usando EtONa como base: 1) Explique porque esta condensacin no se efecta cuando se usa NaOH como base? 2) Porque es el EtOH una base efectiva en esta reaccin? 3) Qu otras bases puedes utilizar para generar el enolato? 5. Qu importancia tiene en sntesis orgnica el uso de acetato de etilo? 6. Qu similitud y diferencia existe entre una condensacin aldlica y una condensacin de Claisen? 8 Reactivos NaOH 2.5 g Etanol 20 ml Benzaldehdo 2.5 g Acetona 1 ml

Laboratorio de Qumica Heterocclica 7. Explique porqu se obtiene un solo producto y no una mezcla de productos en esta prctica. 8. Indique por qu se protoniza fcilmente el aldol producido

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRCTICA

2
SNTESIS DE FURFURAL

OBJETIVO Obtener experimentalmente furfural partiendo de un recurso natural y ser capaz de explicar las reacciones qumicas que se realizan en esta prctica. INTRODUCCIN Los compuestos de cinco miembros que tienen un solo heterotomo en el sistema anular son uno de los grupos de heterociclos ms importantes, los ms comunes entre ellos son el pirrrol (1), el furano (2) y el tiofeno (3). Se puede considerar que estos compuestos son aromticos, en mayor o menor grado de acuerdo a sus propiedades fsicas y sus energas de resonancia; todos ellos poseen un exceso de electrones , puesto que tienen 6 electrones distribuidos entre 5 tomos. Debido a esto, su qumica presenta cierto parecido con los compuestos aromticos bencnicos nucleoflicos, como el fenol y la anilina. En semejanza con la anilina y el fenol es ms estrecho en el caso del pirrol, que posee una energa de resonancia apreciable y sufre reacciones de sustitucin electrofilica con facilidad. Por otra parte, el furano tiene una energa de resonancia muy baja, y su qumica se asemeja ms a la de un dieno ncleo filo que a la de un compuesto aromtico bencnico. El tiofeno tambin es apreciablemente aromtico y sufre reacciones de sustitucin con electrfilos, aunque no tan fcil como el pirrol.

(1)

(2)

(3)

furfural

El sistema anular del furano se encuentra en muchos compuestos naturales, ya sea como estructura totalmente insaturada o en forma completa o parcialmente reducida. El furan-2- carboxaldehido (furfural) est disponible a bajo costo y a gran escala, gracias a la hidrlisis catalizada por cidos de desechos de cereales. Los carbohidratos de materiales como el olote del maz se hidrolizan con cido para dar pentosas, las que a su vez se convierten por accin del cido en furfural, que es la materia prima empleada normalmente para preparar otros furanos sencillos. 10

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PARTE EXPERIMENTAL Material 1 matraz baln de 100 mL 1 refrigerante 1 cabeza de destilacin 1 embudo de separacin 1 bomba de agua 1 vaso de precipitados de 250 mL 2 soporte universal 1 probeta de 50 mL 1 embudo de vidrio 1 anillo de fierro 1 parrilla de calentamiento Reactivos H2SO4 al 20% NaCl cloroformo Na2SO4 anhidro

DESARROLLO EXPERIMENTAL Pesar 10 g de olote fresco, molido al tamao de un grano de maz o menor, y colocarlos en un matraz baln de 100 mL con 50 mL de solucin de cido sulfrico al 20%, (o HCl al 12 %) tapar el matraz y guardarlo as durante 8 das. Calentar a reflujo el macerado durante 1 hora, directamente con la parrilla de calentamiento. Despus de este tiempo dejar enfriar la mezcla de reaccin, filtrar y lavar el residuo con pequeos volmenes de agua que se juntan con el filtrado. Saturar el filtrado con NaCl y extraer el furfural de la solucin acuosa con de 15 mL de cloroformo. Secar el extracto clorofrmico con Na2SO4 anhidro y filtrar o decantar para eliminarlo. Destilar el cloroformo hasta que en el matraz quede un residuo aceitoso color amarillo y olor caracterstico. Determinar el volumen de producto para calcular el rendimiento. Nota: como la cantidad de producto suele ser muy pequea es difcil medir el volumen, por lo que es aconsejable pesar el matraz con el que se va a realizar la destilacin para determinar la cantidad de producto por diferencia de peso. Esta prctica se llevara a cabo en 2 sesiones. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Describa las caractersticas fsicas del furfural 2. Indique el rendimiento obtenido, mostrando los clculos. 3. Investigue y de un ejemplo del mtodo clsico de sntesis de pirrol por el mtodo de Pall-Knor 4. Explique la aromaticidad del furano, pirrol y tiofeno. 5. Busca y desarrolla el mecanismo de reaccin para la obtencin del furfural a partir de las pentosas. 6. Indique algunos derivados del furano con actividad biolgica. 7. Da algunos ejemplos de reacciones de sustitucin electroflica aromtica de estos heterociclos. 11

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRCTICA

SINTESIS DEL 3,5-DIMETILISOXAZOL

OBJETIVO Comprender y explicar la importancia de los azoles en el rea farmacutica. INTRODUCCIN El grupo ms grande y diverso de heterociclos aromticos es el de los anillos de cinco miembros que contienen ms de un heterotomo. La mayora de estos sistemas anulares derivan formalmente del furano, pirrol y tiofeno, por reemplazo de uno o ms grupos CH por nitrgeno con hibridacin sp2. La variacin en el nmero y la posicin de los tomos de nitrgeno es lo que da lugar a la diversidad estructural de este grupo de heterociclos. Los ms importantes son los siguientes:

Oxazol

imidazol

tiazol

isoxazol

isotiazol

pirazol

En su mayor parte, este grupo de heterociclos tienen muchas propiedades y reacciones caractersticas de los compuestos aromticos. Puede decirse de manera general, que los diversos sistemas de anillos azlicos son ms estables que el furano, el pirrol y el tiofeno. La presencia de tomos de nitrgeno adicionales en el anillo tiene efectos importantes sobre las propiedades del sistema anular, en comparacin con los heterociclos de cinco miembros con un solo heterotomo. Este tomo de nitrgeno contiene un par de electrones que no participan en la resonancia del anillo, y por eso ofrecen un punto favorable al ataque de protones y otros electrfilos este nitrgeno tambin provoca una disminucin en la densidad electrnica de estos sistemas, por lo que los ataques electroflicos en los carbonos del anillo son ms difciles que en el pirrol, furano y tiofeno. Dos ejemplos de reacciones que pocas veces se observan en el pirrol, furano o tiofeno, pero que son mucho ms comunes en los azoles, son la adicin-eliminacin nucleoflica y la desprotonacin de grupos sustituyentes metilo. Para la preparacin del 3,5-dimetilisoxazol se hacen reaccionar clorhidrato de hidroxilamina, con acetilacetona de acuerdo al siguiente esquema de reaccin. 12

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PARTE EXPERIMENTAL Material 1 matraz bola de 50 mL 2 pipetas graduadas de 5 mL 1 refrigerante 2 pinzas de tres dedos 1 bomba recirculadora 1 embudo de separacin de 100 mL 2 vasos de precipitados de 100 mL 1 probeta de 10 mL 1 cabeza de destilacin 1 porta-termmetro 1 termmetro DESARROLLO EXPERIMENTAL En un matraz bola de 50 mL colocar 1.5 mL de cido actico, 1.4 g de clorhidrato de hidroxilamina y 1.7 mL de acetilacetona. Agitar y calentar a reflujo durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente (en el agua de la tina) y neutralizar con una solucin al 30% p/v de hidrxido de sodio. Separar la fase orgnica (arriba) de la acuosa (abajo) y extraer esta ltima con dos porciones de 10 mL de acetato de etilo. Reunir las porciones orgnicas y secar con sulfato de sodio anhidro. Eliminar el acetato de etilo por destilacin. Medir el volumen de producto obtenido para determinar el rendimiento de la reaccin. De ser posible determinar el punto de ebullicin. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. 2. 3. 4. 5. Reporte las caractersticas (estado fsico, color, olor, etc.) del producto obtenido. Reporte el rendimiento de reaccin y los clculos correspondientes, indicando al reactivo limitante. Proponga un mecanismo de reaccin razonable para la sntesis del producto. Busque al menos tres ejemplos de compuestos heterocclicos de cinco miembros con dos heterotomos que tengan actividad biolgica. 13 Reactivos cido actico Clorhidrato de hidroxilamina Acetilacetona (2,4-pentanodiona) Hidrxido de sodio al 30 % p/v Acetato de etilo Sulfato de sodio anhidro

Laboratorio de Qumica Heterocclica 6. Compare las caractersticas del producto obtenido con lo reportado. 7. Un rendimiento adecuado en general est entre 70-90 %, si su rendimiento fue menor explique las razones probables. 8. Concluya con respecto a las caractersticas ms importantes (estructura, reactividad y mtodos de preparacin) de los azoles. 9. Explique si se cumplieron los objetivos de la prctica y proponga modificaciones para mejorar sus resultados.

14

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRCTICA

OBTENCIN DE 1-FENIL-3-METIL-PIRAZOLIN-5-ONA
OBJETIVO Sintetizar un compuesto heterociclo de 5 miembros con dos heterotomos de nitrgeno, mediante una reaccin de condensacin entre un -ceto ster y una hidracina. INTRODUCCION Los compuestos nucleoflicos hidracinas pueden condensarse con -ceto steres para formar heterociclos de 5 miembros con dos heterotermos de nitrgeno llamados pirazoles. Las pirazolonas empezaron a usarse a partir del descubrimiento de la antipirina por Knorr, en 1884, quien encontr que este compuesto tiene marcada accin febrfuga, pero tambin actividad analgsica. Dentro de este grupo, los compuestos conocidos son la antipirina y la aminopirina, aunque han sido muchos los compuestos sintetizados. Los derivados pirazolnicos tienen accin antiinflamatoria muy potente pero han sido sometidos a restriccin legal por producir efectos secundarios graves, sobre todo displasias sanguneas. La incidencia es muy baja pero significativamente superior a la de otros grupos de antiinflamatorios. Por lo tanto, las pirazolonas deben considerarse medicamentos de ltimo recurso, aunque muchos siguen estimando que la fenilbutazona es uno de los frmacos ms eficaces en espondilitis anquilosante.

15

Laboratorio de Qumica Heterocclica PARTE EXPERIMENTAL Material 1 Soporte universal 1 Anillo 1 Tela de asbesto 1 Parrilla 1 Pinzas universales 2 Vasos de precipitados 1 Agitador 1 Termmetro de 0 a 200 C 1 Embudo 1 Matraz Erlenmeyer 1 Papel filtro 1 Matraz bola 25 ml 1 Refrigerante 1 Bomba de circulacin de agua DESARROLLO EXPERIMENTAL En un matraz de fondo redondo de 25 ml, provisto con una barra magntica, adicionar 3 ml de acetoacetato de etilo y 3 ml de fenilhidracina. Montar un sistema de reflujo sobre el matraz con agitacin continua, empleando una parrilla con un recipiente metlico lleno con arena a 120-130C por espacio de una hora, contada a partir de que empiece a caer la primera gota del lquido en reflujo. Enfra el sistema a temperatura ambiente y el producto se vierte a un vaso de precipitados de 150 mL que contenga 20 mL de ter etlico y se enfra a una temperatura de 0 C. El precipitado resultante se filtra y recristaliza en etanol-agua (1:1). ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Investigue la importancia desde el punto farmacutico de los derivados de las pirazolonas. 2. Cul es el uso del compuesto sintetizado? 3. Describa las caractersticas fsicas del producto obtenido. 4. Cmo se podra mejorar los rendimientos del compuesto de inters? Reactivos Fenilhidracina Acetoacetato de etilo ter etlico

16

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRCTICA

SINTESIS DE 1,2,3,4-TETRAHIDROCARBAZOL
OBJETIVO Obtener 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol segn la sntesis de ndoles de Fischer y revisar la importancia biolgica de los derivados del indol. INTRODUCCION La reaccin de condensacin entre 1,3 dinuclefilos y 1,2 dielectrfilos es un mtodo muy usado para la sntesis de indoles. Dicha reaccin se basa en la desconexin simultnea de los enlaces de N1-C2 y de C3-C3a del anillo indlico. Mediante esta aproximacin general se puede obtener de forma convergente una amplia gama de indoles dependiendo de los reactivos y de la metodologa utilizada. La conocida sntesis de indoles de Fischer es una reaccin de este tipo y se da entre fenilhidrazinas y cetonas. El mecanismo de esta reaccin se basa en un reordenamiento sigmatrpico.

La sntesis de Fischer ha sido durante ms de 100 aos uno de los mtodos ms importantes para la sntesis de intermedios indlicos de compuestos con actividad biolgica. La sntesis de Sumatriptan40 (Frmaco de Glaxo cuya funcin es aliviar los sntomas de las migraas) y la Iodometacina41 (antiinflamatorio de Merck) son ejemplos de esta reaccin. PARTE EXPERIMENTAL Material 2 Matraz Erlenmeyer de 50 mL. 1 Matraz de fondo redondo de 25 mL. 1 Barra magntica. 1 Vidrio de reloj. Reactivos 0.25mL c. Actico glacial 0.5 mL Fenilhidracina ( =1.009g/mL) 0.5 mL Ciclohexanona ( = 0.947 g/mL)

17

Laboratorio de Qumica Heterocclica 1 Matraz Kitasato con manguera. 2 pipetas de 1 mL, 1 de 5 mL 1 Frasco para Cromatografa 2 vasos de precipitados de 100 mL. 1 Embudo Bchner con alargadera 1 Parrilla con agitacin. 1 Recipiente de peltre. 1 Refrigerante 1 Probeta de 25 mL. 2 Pinza de 3 dedos c/nuez.

DESARROLLO EXPERIMENTAL En un matraz de fondo redondo de 25 mL coloque 0.5 mL (0.4735g, 4825mmol) de ciclohexanona, 2.5 mL de CH3COOH glacial y 0.5 mL (0.549g, 5081mmol) de fenilhidrazina (Nota1), coloque la barra magntica, adapte el refrigerante en posicin de reflujo y caliente la mezcla de reaccin a reflujo, en la parrilla, por un tiempo aproximado de 20 minutos. Deje enfriar a temperatura ambiente, separe el slido formado por filtracin con vaco y lvelo con 3 porciones de agua fra (2.5 mL cada una) y djelo secar (Nota2). Determine punto de fusin y calcule el rendimiento. NOTAS NOTA 1: La fenilhidrazina es txica y puede causar severas quemaduras en la piel, por lo que debe ser manejada con precaucin. NOTA 2: Si los cristales del producto son blancos, y su punto de fusin es cercano al del compuesto puro (116C), no requiere recristalizacin, de otra manera recristalcelo de metanol. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Describa en qu consiste la sntesis de ndoles de Fischer. 2. Describa en que consiste la reaccin de Bartolli y Japp-Klingeman para sintetizar ndoles. 3. Qu ventajas y desventajas tiene este mtodo de preparacin de indoles? 4. Qu ocurre durante el calentamiento de la fenilhidrazina con la ciclohexanona? 5. Qu funcin desempea el cido actico en esta reaccin? 6. La hidrazina y sus derivados son txicos. Cuando es usada como reactivo cmo asegura que toda reaccion? 7. Puede ser utilizado el clorhidrato de fenilhidrazina y no directamente la fenilhidracina, en esta sntesis? 8. Mencione algunos carbazoles y su aplicacin

18

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRCTICA
SNTESIS DE UN HETEROCCLICO DE SEIS MIEMBROS: 2,6-DIMETIL-3,5DICARBOXIETIL- 4- FENILDIHIDROPIRIDINA
OBJETIVOS

Realizar la sntesis de un heterociclo de seis miembros mediante la reaccin de Hantzsch INTRODUCCIN La piridina (azabenceno) es el sistema heterocclico que ms se parece al benceno en trminos de estructura y reactividad, al igual que el benceno, la piridina es plana, su sistema anular es un hexgono ligeramente distorsionado debido a que los enlaces C-N son ms cortos que los enlaces C-C; se le puede representar como se indica en la figura 1, por medio de una estructura cclica formada por cinco tomos de carbono con hibridacin sp2 y un tomo de nitrgeno tambin con hibridacin sp2. Cada uno de los seis tomos del anillo tiene un orbital p ortogonal al plano del anillo y el nitrgeno tiene un par de electrones libres en un orbital hbrido sp2, este par de electrones libres no participan en la resonancia y por lo tanto est disponible para atacar un protn o a un electrfilo. Al igual que el benceno, la piridina se puede representar con las dos estructuras de Kekul equivalentes (figura 2).

Figura 1

Figura 2

La piridina fue descubierta por Anderson en 1899 y la aisl en estado puro del aceite del polvo de los huesos. Anderson tambin obtuvo la picolina pura (metil-piridina) y lutidina (dimetil-piridina) de la misma fuente. Estas piridinas no se encuentran libres en los huesos, pero pueden ser formados trmicamente durante la destilacin. Se dispone de varias rutas sintticas en escala industrial para la produccin de piridinas y las metilpiridinas, por ejemplo las reacciones en fase vapor de acetaldehdo, formaldehdo y amoniaco sobre un catalizador de slice y almina producen piridina y una mezcla de metilpiridinas. Uno de los mtodos ms convenientes para la sntesis de piridinas sustituidas son los sintticos, en los cuales 19

Laboratorio de Qumica Heterocclica se halla la sntesis de Hantzsch, reaccin que involucra la condensacin de un aldehdo con un -cetoster en presencia de una fuente de amonaco, para inicialmente obtener una dihidropiridina, que posteriormente se puede oxidar a la piridina sustituida correspondientemente, figura 3.

acetoacetato de etilo

aldehdo

amoniaco

Figura 3.- Sntesis de Hantzsch de dihidropiridinas. Existen muchas modificaciones y variantes de utilidad de la sntesis de Hantzsch. Se puede emplear acetato de amonio en cido actico en vez de amoniaco, y es posible aromatizar las dihidropiridinas que se forman por oxidacin con cido ntrico. Es factible utilizar aminas primarias para obtener 1,4-dihidropiridinas sustituidas en la posicin 1. Reactividad: La presencia del tomo de nitrgeno en el anillo representa desde luego una perturbacin importante de la estructura bencnica, el par solitario en el plano del anillo ofrece un centro susceptible de protonacin y alquilacin que no tiene su contrapartida en el benceno. Muchas de las propiedades de la piridina son las de una amina terciaria y el sexteto aromtico no interviene en estas reacciones. El predominio de la sustitucin electrofilica que caracteriza la qumica del benceno no es tan importante en la piridina, que si puede sufrir sustitucin pero con condiciones muy fuertes y en general con bajos rendimientos. En primer lugar, el producto cintico de la reaccin de la piridina con un electrfilo es aquel en el que ste se halla coordinado con el par de electrones libres del nitrgeno, eso dificulta an ms la sustitucin en el carbono porque la reaccin debe ocurrir sobre la sal de piridinio o en la pequea cantidad de piridina libre que pueda estar presente. En segundo lugar, el ataque del electrfilo sobre el carbono es selectivo; tiende a ocurrir en las posiciones 3 y 5 ya que son las que poseen la mayor densidad de electrones . Por otra parte, la sustitucin nucleoflica no es un proceso muy comn en la qumica del benceno, pero resulta mucho ms fcil en la qumica de las piridinas, particularmente en las posiciones 2 y 4, que estn activadas por el nitrgeno. El desplazamiento nucleoflico de un buen grupo saliente, va un mecanismo de adicineliminacin, ocurre con mayor facilidad para los grupos en las posiciones 2 y 4. PARTE EXPERIMENTAL Material Parrilla de calentamiento y agitacin Soporte universal. Reactivos Benzaldehdo Hidrxido de amonio conc. 20

Laboratorio de Qumica Heterocclica Pinzas de tres dedos Matraz bola de 50 mL 2 vasos de precipitados Bomba de recirculacin de agua 4 pipetas de 2 mL Embudo de vidrio Barra magntica de 0.5 cm Papel filtro Esptula Refrigerante DESARROLLO EXPERIMENTAL En el matraz bola de 50 mL, adicionar 0.5 mL de benzaldehido, 1.3 mL de acetoacetato de etilo (tener mucho cuidado de no confundir con acetato de etilo), 1 mL de metanol y 1 mL de hidrxido de amonio concentrado (adicionarlo en la campana), poner a reflujo suave durante 1.5 horas, con agitacin utilizando la barra magntica, si no hay, entonces utilizar cuerpos de ebullicin. Terminado el tiempo de reflujo, adicionar la mezcla de reaccin a un vaso de precipitados con aproximadamente 15 g hielo picado, aparecer un precipitado amarillo. Filtrar y dejar secar. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. 2. 3. 4. Investigue y explique la importancia biolgica y farmacolgica de las piridinas. Desarrolle el mecanismo de reaccin de la sntesis de piridinas de Hantzsch. Describa las caractersticas fsicas de su producto. Plantee la reaccin que se llev a cabo y en base a sta, realice sus clculos para determinar el reactivo limitante y el rendimiento de la reaccin. 5. Busque el punto de fusin terico de su producto y reprtelo junto con el experimental. 6. Indique si obtuvo el producto esperado en base a sus propiedades fsicas (aspecto, punto de fusin) 7. El rendimiento experimental reportado en bibliografa es de 75%. En base a sus resultados obtenidos en el laboratorio considera ptimo su rendimiento obtenido: si, no y por qu? Metanol Acetoacetato de etilo Hielo

21

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRCTICA
SNTESIS DE 2-FENILINDOL
OBJETIVO Sintetizar 2-fenilindol mediante el mtodo de Fischer. INTRODUCCIN

Entre los compuestos heterocclicos de 5 miembros benzofusionados, los indoles tienen gran importancia debido a su incidencia en los productos naturales (triptfano) y a su valor comercial (ndigo). Los mtodos de preparacin en general involucran la formacin del anillo heterocclico por ciclizacin, tal es el caso de la sntesis de Madelung (a partir de ortotoluidinas de acilo), de Reissert (a partir de cido onitrofenilpirvico), de Ninitzescu (a partir de 1,4-benzoquinonas y 3-aminocrotonatos), etc. La sntesis de Fischer para derivados del indol es uno de los mtodos ms empleados y comunes. Este mtodo consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehdos con cido de Lewis como cloruro de zinc anhidro o trifluoruro de boro, llevndose a cabo una transposicin para formar un sistema cclico con eliminacin de una molcula de amoniaco.

22

Laboratorio de Qumica Heterocclica PARTE EXPERIMENTAL Material 1 Matraz bola de125 mL 1 Refrigerante 1 Barra de agitacin 1 Parrilla agitacin/calentamiento 1 Recipiente de aluminio/arena 1 Termmetro 1 Vaso de precipitado de 100 mL 1 Embudo de filtracin 1 Papel filtro DESARROLLO EXPERIMENTAL A 1,2 mL de acetofenona en un matraz bola, adicionar 1,0 mL de fenilhidrazona y 2-3 gotas de cido actico glacial. Llevar la mezcla a reflujo durante una hora. Enfriar el matraz y adicionar 5 mL de etanol 95%. Luego filtrar y desechar el filtrado. Secar el residuo utilizando papel filtro y ponerlo en un vaso de precipitado. Adicionar en el vaso aproximadamente 3,2 g de cloruro de zinc y calentar en un bao de arena a 170C durante 15 minutos. Durante el calentamiento la mezcla debe ser agitada continuamente. Adicionar a la mezcla calentada 1,0 mL de agua destilada y 0,5 mL de HCl concentrado. Filtrar en caliente y desechar el residuo. Enfriar el filtrado, secar y pesar. ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Explique el mtodo de Fischer para la sntesis de 2-fenilindol. 2. Investigue en la bibliografa dos mtodos diferentes al de Fischer para la sntesis de indoles. 3. Determine punto de fusin y rendimiento del producto obtenido 4. Describa las propiedades fsicas del producto 5. Se obtuvo el producto deseado? 6. El rendimiento est en los rdenes adecuados? 7. Sugerencias para mejorar la prctica Reactivos 250 ml de Agua destilada 1.2 ml de acetoacetato de etilo 1 ml de fenilhidrazina 50 mL etanol 50 mL hielo de agua. cido actico glacial 3.2 g Cloruro de Zinc HCl

23

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRCTICA

FORMACIN DE PIRIDINAS OBTENCIN DE 2,6-DIMETIL-3,5-DICARBETOXI-1,4DIHIDROPIRIDINA

OBJETIVO Efectuar la sntesis de Hantzsch con la condensacin de compuestos 1,3dicarbonlicos y derivados del amoniaco en presencia de un aldehdo. INTRODUCCION La piridina es un lquido incoloro de olor desagradable, presenta en su estructura un heterociclo de seis eslabones, y tiene un carcter aromtico. La piridina es el sistema heterociclico que se parece ms al benceno, es muy resistente a la oxidacin y se emplea con frecuencia como disolvente a la oxidacin. La sntesis de piridinas de Hantzsch, descrita en 1881 por Arthur Rudolph Hantzsch, es uno de los mtodos ms comunes para la sntesis de piridinas sustituidas. En este proceso se combinan dos equivalentes de un compuesto 1,3-dicarbonlico, un aldehdo y una molcula que contenga nitrgeno, como amoniaco o acetato de amonio, para dar una 1,4-dihidropiridina. Este precursor, tambin conocido como intermedio de Hantzsch, se transforma en el producto aromtico mediante una posterior etapa de oxidacin con tricloruro de hierro o nitrito de sodio, cuya fuerza directora es la aromatizacin que tiene lugar.

El mecanismo se compone de dos etapas iniciales, una condensacin aldlica y la formacin de una imina en equilibrio con la enamina, que forman los productos intermedios que posteriormente se unen dando la 1,4-dihidropiridina.

24

Laboratorio de Qumica Heterocclica PARTE EXPERIMENTAL Material 1 Matraz bola de 25 mL 1 Refrigerante 1 Barra de agitacin 1 Parrilla agitacin/calentamiento 1 Recipiente de aluminio/arena 1 Termmetro 1 Vaso de precipitado de 150 mL 1 Embudo de filtracin 1 Papel filtro 1 Vaso de precipitado de 100 mL 1 Probeta de 25 mL 1 Kitasato con manguera 1 Agitador de vidrio 1 Vidrio de reloj 1 Esptula de cromo/nquel 2 Pipetas graduada de 5 mL 1 Embudo Bchner con alargadera 1 Pipeta graduada de 1 mL 1 Pinzas de 3 dedos c/nuez DESARROLLO EXPERIMENTAL En un matraz redondo de 25 mL adicionar los reactivos en el orden indicado: 0.35 mL (19.34 mmol) de formaldehdo acuoso (37%), 1.25mL (1.302 g, 9.806 mmol) acetoacetato de etilo y 1.6 mL de NH4OH concentrado, agite la mezcla de reaccin y observe que la reaccin es exotrmica; caliente a reflujo y con agitacin constante durante 30 minutos utilizando una parrilla. Al trmino del calentamiento, enfre la mezcla de reaccin usando un bao de hielo para que el producto se solidifique. (Nota1). Filtre la solucin resultante y lave el slido con 2-5 mL de etanol bien fro, dividido en varias porciones. Se obtienen de 0.5 a 0.75 g de cristales amarillos, el p.f. debe ser de 183-184 C; si es necesario, recristalice el producto de etanol. (Nota2) Nota 1: En este punto el producto debe precipitar completamente, de no ser as induzca la precipitacin. Nota 2: Se obtiene una segunda cosecha de producto menos puro, agregando agua a las aguas madres, el slido se recupera por filtracin y se recristaliza de la manera ya indicada. Reactivos 0.35 mL Formaldehido 1.25 mL Acetoacetato de etilo 4 mL Etanol 1.6 mL NH4OH

25

Laboratorio de Qumica Heterocclica ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Qu producto obtendra al tratar la dihidropiridina sintetizada con KOH y despus con HNO3 con calentamiento? 2. Por qu es importante adicionar los reactivos en el orden indicado? Justifique su respuesta. 3. Escriba las estructuras de 3 compuestos con actividad farmacolgica que en su estructura contengan una piridina o dihidropiridina, y su mecanismo de accin.

26

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRCTICA

FORMACION DE IMIDAZOLES SINTESIS DE 2,5-DIOXO-4-IMIDAZOLIDINIL UREA

OBJETIVO Efectuar la formacin de un anillo de cinco miembros con 2 heterotomos de nitrgeno. INTRODUCCION La Alantoina es una sustancia nitrogenada de una serie compleja que contiene dos molculas de urea o sus radicales, como el cido rico o alantona. Muchos compuestos orgnicos nitrogenados se encuentran en algunas plantas y en la orina de algunos mamferos. La forma degrada final de los purines en los primates es el cido rico o urato sdico mientras que en el resto de los mamferos se excreta como alantona por oxidacin del urato sdico. Los anfibios y la mayora de los peces oxidan la alantoina a urea y glioxilato y algunos invertebrados marinos lo hacen hasta NH4 y CO2. Es un compuesto qumico blanco, cristalizable (5-ureido hidantona), cuya frmula es C4 H6 N4 O3, presente en muchas plantas y en los lquidos alantoideo y amnitico. Tambin se llama qumicamente glyoxyldiureido.

La alantona es casi insoluble en ter y cloroformo. Hasta ahora no se conocen solubilizantes tiles en el campo farmacutico y cosmticos. Se disuelve fcilmente en lcalis descomponindose en ellos. La alantona puede ser preparada sintticamente por la oxidacin de cido rico con permanganato de potasio.

27

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PARTE EXPERIMENTAL Material 1 Barra de agitacin 1 Parrilla agitacin/calentamiento 1 Recipiente de aluminio/arena 1 Termmetro 1 Vaso de precipitado de 150 mL 1 Embudo de filtracin 1 Papel filtro 1 Vaso de precipitado de 100 mL 1 Probeta de 25 mL 1 Kitasato con manguera 1 Agitador de vidrio 1 Vidrio de reloj 1 Esptula de cromo/nquel 1 Pipeta graduada de 10 mL y 5 mL 1 Embudo Bchner con alargadera DESARROLLO EXPERIMENTAL En un vaso de pp. de 150 mL se colocan 0.5 g de cido rico en 20 mL de agua precalentada (60-75 C) con agitacin magnetica. Posteriormente se agrega gota a gota disolucin de NaOH al 20% (aprox. 2.5 mL) hasta que se disuelva el cido rico completamente, con agitacin. Se enfra empleando hielo; cuando se acerque a 30 C y sin quitar la agitacin, se agregan, en una sola porcin, 0.3 g de KMnO4 en polvo, se contina con la agitacin por 30 minutos ms. Se filtra al vaco y se lava con agua hasta que la disolucin salga transparente, y posteriormente se lleva sta a pH cido con cido actico concentrado. Se concentra calentando en parrilla con agitacin hasta reducir el volumen. Cristalizar en hielo. Filtrar al vaco hasta secar, determinar punto de fusin y rendimiento (60-70%) de la reaccin. 28 Reactivos 0.5 mL Acido rico Gotas de cido Actico 0.3 g KMnO4 2.5 mL de disolucin de NaOH al 20%

Laboratorio de Qumica Heterocclica ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. 2. 3. 4. Mencione los usos e importancia de la alantona Por qu es importante adicionar el NaOH gota a gota con agitacin? Para qu se utiliza el KMnO4? Por cul otro reactivo se puede sustituir? Por qu razn se tiene que llevar a pH cido la mezcla de reaccin? 5. D las estructuras de 3 hidantonas con importancia farmacutica.

29

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PRCTICA

10

SNTESIS DE 7-HIDROXI-4-METILCUMARINA
OBJETIVO Sintetizar un heterociclo fluorescente de 7-hidroxi-4-metil-cumarina mediante la reaccin de Peckman. INTRODUCCION Las cumarinas son compuestos heterociclos constituidos por un anillo bencnico fusionado a un anillo lactnico de seis miembros.

Sobre esta estructura, que se origina biosinteticamente por la lactonizacin del anillo cumarinico (2-hidroxi-Z-cinamicos), se disponen sustituyentes de distinta naturaleza qumica lo que da lugar a cumarinas sencillas y complejas. Prcticamente todas las cumarinas, a excepcin de la cumarina propiamente dicha, poseen un sustituyente hidroxilico en posicin 7 ya sea libre, como sucede en la umbeliferona. Las cumarinas se encuentran distribuidas de manera natural en las plantas medicinales. En el rea de Biotecnologia y de la medicina clnica, las cumarinas fluorescentes y en especial la que nos interesa sistetizar por esta caracterstica tiene importante aplicacin como sustrato fluorogenico cuando se encuentra como Oglicosido para detectar y cuantificar la actividad enzimtica de la mayor parte de las glicosidasas. La reaccin de Peckman para la sntesis de esta cumarina consiste en hacer reaccionar el resorsinol con acetoacetato de etilo en presencia de un catalizador cido.

30

Laboratorio de Qumica Heterocclica

PARTE EXPERIMENTAL Material 1 Matraz Erlenmeyer de 125 ml 1 Vaso de precipitado 250 ml Agitador magntico Agitador de vidrio 1 Probeta de 25 ml Esptula Reactivos 1.5 mL cido sulfrico concentrado 1.1 g Resorcinol 1.3 g Acetoacetato de etilo 20 mL Etanol al 96% Agua destilada Hielo

DESARROLLO EXPERIMENTAL A un matraz Erlenmeyer de 125 mL adicione 3.2 mL de acetoacetato de etilo y agregue 3 g de resorcinol. Enseguida adicione poco a poco los 2 mL de H2SO4. Caliente la mezcla de reaccin a 30 C durante 20 minutos sin dejar de agitar y luego de este tiempo vierta la mezcla en forma de chorro fino en 25 mL de agua helada (hielo picado), agitando constantemente, ya que de lo contrario se forma una pasta resinosa. Separe el slido formado por filtracin al vaco y lave con agua helada (no ms de 20 mL). Recristalice el producto por par de disolventes (etanol/agua) y seque al vaco. Determine rendimiento y punto de fusin.

ACTIVIDADES PARA EL ALUMNO 1. Describe las caractersticas fsicas del producto obtenido, incluye el punto de fusin. 2. Establece cul de los dos reactivos es el limitante y calcula el rendimiento de la reaccin. 3. Coinciden las caractersticas fsicas del producto obtenido con las reportadas en la bibliografa? 4. Qu puedes decir acerca del punto de fusin experimental de la cumarina obtenida con respecto al reportado en la bibliografa? 5. Tomando como base el punto de fusin tanto terico como experimental qu puedes decir acerca de la pureza del compuesto obtenido? 31

Laboratorio de Qumica Heterocclica 6. Cul es la importancia de las cumarinas en la industria farmacutica? 7. Tienes alguna propuesta de mejora para esta prctica? Cul? 8. Cmo se pueden identificar las cumarinas?

32