APLIKASI PENYESUAIAN DOSIS PADA PASIEN GANGGUAN HATI DAN GINJAL

I. PASIEN GANGGUAN HATI

Pasien dengan gejala klinik terjadi kegagalan fungsi hati (secara signifikan terjadi perubahan enzim hati, ascites, ataupun jaundience) biasanya penanganan pengobatannya harus diubah. Obat yang memperparah kondisi pasien harus dihindari. Gangguan fungsi hati akut merupakan efek samping yang sering terjadi pada proses terapi obat-obatan dan sekarang lebih dari !! jenis pengobatan, bahan kimia beracun dan juga bahan herbal mengakibatkan kerusakan fungsi hati. "angat sulit untuk mengetahui obat yang dapat menyebabkan gangguan fungsi hati secara klinis dan tes laboratorium juga tidak spesifik. #alam rangka meningkatkan diagnosa a$al dan pengobatan pada gangguan hati, dapat digunakan data retrospecti%e untuk menganalisis obat-obat yang menjadi penyebab gangguan kerusakan fungsi hati, manifestasi gejala klinis, dan karakteristik patologi pasien dengan #&'# (#rugs&nduced 'i%er #isease) akut ('i, (iang, ) *ang, +!!,). Panduan umum dalam peresepan obat pada gangguan hati -. .indari obat-obat hepatotoksik. +. Gunakan obat-obat yang aman untuk ginjal sebagai pilihan. /. 0onitor efek samping obat untuk obat yang aman untuk hati. 1. .indari obat yang meningkatkan resiko pendarahan. 2. .indari obat-obat sedatif jika ada resiko ensepalopati hepatika. 3. Pada kelainan hati sedang dan berat dapat dilakukan pengurangan dosis untuk obat yang dimetabolisme utama di hati atau meningkatkan inter%al untuk semua obat yang kurang aman untuk hati. ,. (ika albumin rendah pertimbangkan untuk menurunkan dosis obat yang ikatan proteinnya tinggi.

4. Obat yang mempengaruhi keseimbangan elektrolit harus digunakan secara hati-hati dan harus dimonitor. . Pada pilihannya gunakan obat lama, obat yang dibuat dengan baik, jika dalam pengalaman penggunaan obat menyebabkan gangguan hati. -!. "edapat mungkin gunakan dosis terendah dan tingkatkan kehati-hatian berdasarkan respon efek sampingnya (*iffen, +!!3). (ika obat-obatan yang secara prinsipnya dieliminasi oleh hati pada pasien kerusakan fungsi hati, ada beberapa pilihan dalam penatalaksanaan dosis obat, yaitu5 0engurangi dosis obat dan inter%al pemberian obat tetap. 0enggunakan dosis normal dan memperlama inter%al obat 0emodifikasi dosis dan inter%al pemberian obat. (ika dibandingkan antara pasien dengan fungsi hati normal menerima dosis dan inter%al dosis yang umum, sedangkan pasien dengan gangguan fungsi hati menerima dosis normal tetapi inter%al dosis diperpanjang maka akan menunjukan maksimum dan minimum konsentrasi steady-state serum yang sama.

A. PARAMETER-PARAMETER FUNGSI HATI 1. Bilirubin #alam uji laboratorium, bilirubin diperiksa sebagai bilirubin total dan bilirubin direk. 6ilirubin indirek diperhitungkan dari selisih antara bilirubin total dan bilirubin direk dengan persamaan7 bilirubin indirek 8 total bilirubin - bilirubin direk. 9aktor-faktor yang dapat mempengaruhi temuan laboratorium diantaranya seperti5 makan yang mengandung tinggi lemak. *ortel dan ubi jalar dapat meningkatkan kadar bilirubin, hemolisis pada sampel darah dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan, sampel darah yang terpapar sinar matahari atau terang lampu, kandungan pigmen empedunya akan menurun, dan obat-obatan tertentu dapat meningkatkan atau menurunkan kadar bilirubin. 6ilirubin dibentuk oleh akti%itas bili%erdin reductase pada bili%erdin. 6ilirubin ketika dioksidasi, maka akan kembali
2

menjadi bili%erdin lagi. "iklus ini menunjukkan kemampuan akti%itas antioksidan dari bilirubin. #i dalam darah, bilirubin memiliki dua bentuk yaitu bilirubin direk yang larut dalam air dan bilirubin indirek tidak larut dalam air tapi larut lemak. :ilai normal bilirubin berbeda pada setiap literatur. :ilai normal bilirubin. Nilai N r!al "! l#L 2.-<-,.!

;otal bilirubin

!$#%L !./<-.!

&. 'a()u Pr )*r !bin +Pr )*r !bin )i!,Prothrombin time digunakan untuk menetapkan kemampuan membeku darah pada pengukuran dosis $arfarin, gangguan fungsi hati, dan dosis %itamin = di dalam tubuh. >ange kadar prothrombin time biasanya sekitar -+<-4 detik dan range normal untuk &:> adalah !.4<-.+ (;hapa ) *alia, +!!,). :ilai rujukan untuk prothrombin time (P;)5 Nilai n r!al Prothrombin ;ime (P;) La(i-la(i .3---.4 detik 'ani)a .2.--./ detik

.. S,ru! albu!in "erum albumin, sering disebut sebagai albumin. ?lbumin banyak terdapat pada protein plasma manusia. ?lbumin penting untuk mengatur tekanan osmotik yang mana berperan dalam distribusi cairan tubuh antara bagian intra%ascular dengan jaringan tubuh. ?lbumin juga berperan dalam memba$a protein dan asam lemak. ?lbumin merupakan penanda spesifik terhadap fungsi hati, tetapi tidak terlalu berguna dalam kondisi akut ('imdi ) .yde, +!!/). :ilai rujukan untuk albumin. ?lbumin (?lb) Nilai n r!al #e$asa /.4-2.! g@d' ?nak-anak /.!.2.! g@d'

/. A0i),0 ?sites merupakan akumulasi cairan lymph pada ruang peritoneal. ?sites merupakan salah satu gejala yang tampak pada umumnya dari sirosis. 'ebih dari -,2A pasien sirosis menyebabkan terjadinya asites dalam setiap diagnosa sirosis. 0ekanisme perkembangan asites secara pasti belum diketahui (#ipiro, +!!2). ?sites memiliki tiga tingkatan5

;ingkat -5 ringan, asites hanya dapat dideteksi dengan pemeriksaan ultrasound. ;ingkat +5 sedang, terlihat sedikit pembengkakkan abdomen yang simetris. ;ingkat /5 berat, tampak pembengkakkan abdomen yang besar (0oore, *ong, Gines, 6ernardi, Ochs, "alerno, ?ngeli, Porayko, 0oreau, Garcia-;sao, (imenez, Planas, ) ?rroyo, +!!/) 1. En0,2al 3a)i H,3a)i( Bnsefalopati hepatik dikarenakan akumulasi zat-zat beracun pada aliran darah

yang normalnya dikeluarkan melalui hati. Bnsefalopati sering timbul sebagai gejala dan tanda gangguan hati jaundice (timbulya $arna kuning pada kulit dan mata), asites (terakumulasinya cairan pada bagian abdominal), dan peripheral edema (bengkak pada kaki dikarenakan penumpukan cairan pada kulit). ;ingkat keparahan ensefalopati hepatik menurut kriteria *est .a%en5 ;ingkat - (>ingan)5 terlalu senang ataupun gelisah7 kurangnya konsentrasi ;ingkat + ('esu)5 minimal disorientasi terhadap $aktu dan tempat. ;ingkat / (Pingsan)5 tapi tetap responsif dengan stimulasi %erbal, kebingungan. ;ingkat 1 (=oma)5 tidak responsi%e 4. En5i!-,n5i! Tran02,ra0, Perbandingan antara ?"; dan ?'; dapat menjadi tambahan petunjuk pada beberapa gejala penyakit5 ?';C?"; terjadi pada gangguan fungsi hati kronis, ?";C?'; terjadi pada sirosis hati. Perbandingan ?";5?'; yang besar juga sangat berguna, jika C+ mengindikasikan gangguan fungsi hati dikarenakan alkohol, dan bila perbandingannya D-.! mengisyaratkan gangguan fungsi hati non-alkohol ('imdi ) .yde, +!!/).

:ilai rujukan untuk "GO;@?";. Nilai n r!al ?"; (?spartat aminotransferase) 'aki-laki 4-+3 E@' *anita 4-+! E@'

=ondisi yang meningkatkan kadar "GO;@?";5

Peningkatan tinggi (C 2 kali nilai normal)5 kerusakan hepatoseluler akut, infark miokard, kolaps sirkulasi, pankreatitis akut, mononukleosis infeksiosa Peningkatan sedang (/-2 kali nilai normal)5 obstruksi saluran empedu, aritmia jantung, gagal jantung kongestif, tumor hati (metastasis atau primer), distrophia muscularis

Peningkatan ringan (sampai / kali normal)5 perikarditis, sirosis, infark paru, delirium tremeus, cerebro%ascular accident (FG?).

:ilai rujukan untuk "GP;@?'; Nilai n r!al ?'; (?lanin aminotransferase) 'aki-laki ,-13 E@m' *anita 2-/2 E@m'

=ondisi yang meningkatkan kadar "GP;@"GO; adalah5

Peningkatan "GO;@"GP; C +! kali normal5 hepatitis %iral akut, nekrosis hati (toksisitas obat atau kimia) Peningkatan /--! kali normal5 infeksi mononuklear, hepatitis kronis aktif, sumbatan empedu ekstra hepatik, sindrom >eye, dan infark miokard ("GO;C"GP;)

Peningkatan --/ kali normal5 pankreatitis, perlemakan hati, sirosis 'aennec, sirosis biliaris (;hapa ) *alia, +!!,). 6. Ga!!a-Glu)a!7l Tran02,ra0, +GGT-

GG; mempunyai hubungan dengan saluran empedu. Peningkatan secara khas terjadi pada kondisi cholestasis dengan peningkatan juga terjadi pada ?'P, tetapi bila jumlah ?'P normal, maka mengindikasikan terjadinya induksi enzim metabolit hati ('imdi ) .yde, +!!/).

=adar normal Gamma-glutamyl transferase (GG;).

Nilai n r!al Gamma-glutamyl transferase (GG;) La(i-la(i -!-/ E@m' 'ani)a 3.+ E@m'

8. Al(alin, P* 03*a)a0, +ALPPeningkatan jumlah dari ?'P di dalam darah biasanya disebabkan oleh kerusakan fungsi hati atau kerusakan tulang. (umlah enzim ini dapat meningkat tajam seperti pada kasus tersumbatnya saluran empedu. Peningkatan jumlah yang kecil pada darah dapat terjadi pada kondisi pasien kanker dan sirrosis yang menggunakan obat yang merusak hati serta pada penderita hepatitis. =ondisi lain yang dapat menyebabkan peningkatan jumlah ?'P adalah gangguan pada tulang seperti rheumatoid arthritis dan penyembuhan patah tulang. ?nak-anak dan remaja juga memiliki jumlah ?'P yang tinggi, hal tersebut dikarenakan tulang masih dalam tahap pertumbuhan ('imdi ) .yde, +!!/). =adar normal alkaline phosphatase (?'P).

Nilai n r!al ?lkaline phosphatase (?'P) 'aki-laki 4-+2- E@' *anita 4--- 3 E@'

B. PERHITUNGAN NILAI CHILD-PUGH SCORE

Child-Pugh

(kadang-kadang

disebut

juga

Child-Turcotte-Pugh

Score)

digunakan untuk meramalkan ganguan fungsi hati yang telah kronik, seperti sirosis. *alaupun a$alnya digunakan untuk memprediksi kematian selama proses pembedahan, sekarang digunakan untuk menetapkan dugaan a$al kondisi fungsi hati. =etika memutuskan dosis a$al obat yang dieliminasi melalui hati, fungsi hati haruslah diramalkan. :ilai Child-Pugh dapat digunakan sebagai indikator atas kemampuan pasien untuk memetabolisme obat yang dieliminasi pada hati. :ilai Child-Pugh dengan poin 4 < menggambarkan penurunan yang sedang pada dosis obat a$al (H+2A) untuk bahan yang dimetabolisme pada hati (I3!A), dan pada poin -! atau lebih mengindikasikan penurunan yang signifikan pada pemberian dosis a$al (H2!A) dibutuhkan untuk obat yang metabolisme utamanya pada hati (#ipiro, +!!2). Penilaiannya berdasarkan lima pengukuran klinis dari gangguan fungsi hati. "etiap pengukuran diberi nilai --/, yang mana nilai / mangindikasikan kerusakan yang sangat parah (6auer, +!!4). Parameter nilai Fhild-Pugh pada pasien gangguan fungsi hati5 (6auer, +!!4). G,9ala 6ilirubin (total) "erum albumin Prothrombin ;ime ?scites Bnsefalopati hepatik 1 3 in D+.! C/.2 D1 ;idak ada ;idak ada & 3 in +.!-/.! +.4-/.2 1-3 >ingan ;ingkat &-&& (sedang) . 3 in C/.! D+.4 C3 6erat ;ingkat &&&-&G (6erat) Sa)uan mg@dl g@l detik

=lasifikasi nilai Fhild-Pugh pada pasien gangguan fungsi hati (#ipiro,+!!2).

Point =elas =emampuan bertahan satu tahun =emampuan bertahan dua tahun D, ? -!!A 42A

,-!--2

6 F

4-A 12A

2,A /2A

:. :ONTOH KASUS Pasien perempuan (?') berumur 3- tahun dira$at di =lass &nterne Penyakit #alam >"?0 6ukittinggi dari tanggal +- Oktober s.d 2 :o%ember +!--, dengan gejala5 perut membesar, muntah, letih, lesu, nafsu makan menurun, mata kuning, kesadaran menurun dan merasa kebingungan. Pasien didiagnosa mengalami sirosis hepatik. "elama terapi diberikan obat-obatan berupa5 FiprofloJacin +J2!! mg "pironolakton -J-!! mg "istenol (PF; 2!! mg dan asetilsistein +!! mg) /J- tab Propanolol /J1! mg Furcuma /J- tab 0edopar (a-metildopa +2! mg) /J- tab 'actulac /J /! cc

.asil Pemeriksaan 'aboratorim yang penting5 6ilirubin total 5 --,3 mg@d' ?lbumin darah 5 +,+ g@d' Prothrombin time 5 ++, 3 det

.asil pemeriksaan penunjang lainnya5 ?sites 5 Parah

Bnselopati hepatica 5 parah

P,n9,la0an (a0u0; G,9ala 6ilirubin (total) "erum albumin Prothrombin ;ime ?scites Bnsefalopati hepatik 1 3 in D+.! C/.2 D1 ;idak ada ;idak ada & 3 in +.!-/.! +.4-/.2 1-3 >ingan ;ingkat &-&& (sedang) ;otal :ilai Child-Pugh dengan poin 4 < . 3 in C/.! D+.4 C3 6erat ;ingkat &&&&G (6erat) Sa)uan mg@dl g@l detik Ha0il 3 in /

/ / / / -2

menggambarkan penurunan yang sedang pada

dosis obat a$al (H+2A) untuk bahan yang dimetabolisme pada hati (I3!A), dan 3a%a 3 in 1< a)au l,bi* !,n$in%i(a0i(an 3,nurunan 7an$ 0i$ni2i(an 3a%a 3,!b,rian % 0i0 a=al +>1<?- %ibu)u*(an un)u( u)a!an7a 3a%a *a)i. #alam hal ini obat yang dimetabolisme di hati terutama propanolol dan paracetamol. Oleh sebab itu dosisnya diturunkan hingga 2!A dari dosis normal. Paracetamol (sistenol) menjadi /J-@+tab (+2! mg bila demam), dan propanolol menjadi /J+! mg. ba) 7an$ !,)ab li0!,

II.

PASIEN GANGGUAN GINJAL

A. PENGUKURAN FUNGSI GINJAL 6ersihan kreatinin telah dijadikan tetapan dalam menentukan fungsi eksresi ginjal serta dapat digunakan untuk menentukan kecepatan aliran darah ke ginjal sebagai fungsi dasar ginjal5 filtrasi glomerulus, reabsorbsi tubular dan sekresi tubular (Guyton ) .all, +!!3). ;ujuan utama penentuan indeks fungsi ginjal adalah mengukur G9> (Glomerulus Filtration Rate) atau laju filtrasi glomerulus. 6ermacam<macam metode yang digunakan untuk mengukur dan memperkirakan fungsi ginjal pada

pera$atan akut dan ra$at jalan. 0emperkirakan G9> sangat penting sebagai a$al diagnosis dan monitoring pasien dengan gagal ginjal kronik. Perkiraan nilai bersihan kreatinin sangat penting sebagai petunjuk penyesuaian dosis pada penurunan fungsi ginjal (#o$ling, +!!4). Fara yang paling umum digunakan dalam mengukur laju filtrasi glomerulus adalah dengan mengukur bersihan kreatinin (6auer, +!!3). =reatinin merupakan hasil metabolisme otot yang dilepaskan dari otot dengan kecepatan yang hampir konstan dan dieksresikan dalam urin dengan kecepatan yang sama. Oleh karena itu, kadarnya dalam serum hampir konstan dan berkisar !,, sampai -,2 mg per -!! m' (nilai ini pada laki<laki lebih tinggi dari pada perempuan karena massa otot laki<laki lebih besar). 'aju bersihan kreatinin dapat diukur dengan mengumpulkan urin spesimen dalam suatu periode $aktu dan mengumpulkan sampel darah untuk menentukan kreatinin serum pada $aktu pertengahan $aktu pengumpulan urin. 'aju bersihan kreatinin dapat dihitung dengan persamaan 5 FrFl(in m'@min) 8 EFr J Gurin "Fr J ;

dimana EFr adalah konsentrasi kreatinin urin dalam mg@d', Gurin adalah %olume urin yang dikumpulkan dalam m', "Fr adalah kreatinin serum yang dikumpulkan pada pertengahan $aktu pengumpulan urin dalam mg@d' dan ; adalah $aktu dalam menit pengumpulan urin. =arena kebiasaan urinasi yang sangat ber%ariasi, sebagian nefrolog menggunakan +1 jam sebagai $aktu pengumpulan urin. Pengukuran dengan cara ini mengalami cukup banyak kesulitan, antara lain 5
Pengumpulan urin yang sulit dan tidak lengkap Pengukuran kreatinin serum yang $aktunya tidak tepat *aktu pengumpulan urin yang salah "ehingga dihasilkan nilai bersihan kreatinin yang tidak sebenarnya. Pengukuran yang cepat dapat dilakukan dengan menggunakan kreatinin serum. "ebagian besar

10

penghitungan pada pasien dengan usia lebih dari -4 tahun menggunakan rumus Fockcroft ) Gault 5

FrFlest 8

(-1!-umur) 6* ,+ J "Fr

untuk laki-laki

FrFlest 8

!.42 (-1!-umur) 6* ,+ J "Fr

untuk perempuan

dimana FrFlest adalah penafsiran bersihan kreatinin dalam m'@min, umur dalam tahun, 6* adalah berat badan dalam kg, "Fr adalah kreatinin serum. :ilai !,42 adalah faktor koreksi untuk perempuan karena perempuan memiliki massa otot yang lebih kecil dari pada laki-laki. 0etode dengan menggunakan rumus Fockcroft ) Gault ini hanya dapat digunakan pada pasien dengan umur lebih dari -4 tahun, pada pasien yang tidak memiliki kelebihan berat badan dari /! A berat badan idealnya dan pasien yang memiliki konsentrasi kreatinin serum yang stabil. Pada pasien dengan nilai kreatinin serum yang tidak stabil, persamaan Fockcroft ) Gault tidak dapat digunakan. Pada situasi ini, digunakan metode alternatif yaitu rumus (ellife ) (ellife. >umus ini dapat digunakan untuk pasien yang memiliki konsentrasi kreatinin serum yang tidak stabil. 'angkah pertama dilakukan dengan menghitung penafsiran produksi kreatinin. >umus ini di tuliskan dalam persamaan sebagai berikut 5 Bssmale 8 &6*K+ ,/-(!,+!/ J umur)L Bssfemale 8 &6*K+2,--(!,-,2 J umurL dimana Bss adalah nilai eksresi kreatinin, &6* adalah berat badan ideal dalam kg dan umur dalam tahun. "etelah didapatkan nilai penafsiran eksresi kreatinin, maka tahap selanjutnya dilakukan perhitungan terhadap nilai koreksi produksi kreatinin dengan rumus 5 Bsscorrected 8 BssK-,!/2 < (!,!//, J "cra%e)L B 8 Bsscorrected < 1&6* ("cr+ < "cr-) Mt FrFl (in m'@min@-.,/m+) 8 B@(-1,1 J "cra%e) atau

11

dimana "cra%e nilai rata-rata dua kreatinin serum yang ditentukan dalam mg@d', "cradalah kreatinin serum pertama dan "cr+ adalah kreatinin serum kedua, keduanya dalam mg@d', dan Mt selisih $aktu antara pengukuran "cr- dan "cr+ dalam menit. Pasien yang memiliki kelebihan berat badan lebih dari /!A dari berat badan idealnya, menggunakan pengukuran bersihan kreatinin dengan metode yang lain yaitu dapat diukur dengan menggunakan persamaan "alazar ) Forcoran sebagai berikut 5 FrFlest(males) 8 (-/ < umur) K(!,+42 J *t) N (-+,- J .t+)L 2- J "Fr (-13 < umur) K(!,+4, J *t) N ( ,1, J .t+)L 3! J "Fr dengan umur dalam tahun, $t adalah berat badan dalam kg, .t tinggi dalam meter, dan "Fr adalah kreatinin serum dalam mg@d'. 0etode yang dapat digunakan untuk pasien anak<anak dan remaja dapat dihitung dengan persamaan berikut (6auer, +!!3)5 FrFlest 8 (ml@min@-,,/ m+) 8 (!,12 J .t)@ "Fr FrFlest 8 (ml@min@-,,/ m+) 8 (!,22 J .t)@ "Fr umur !-- tahun umur --+! tahun.

FrFlest(females) 8

B. PENYESUAIAN DOSIS PADA PASIEN GAGAL GINJAL. Pasien dengan fungsi ginjal yang telah menurun dan penderita gagal ginjal stadium akhir memiliki peningkatan risiko terhadap efek obat yang tidak diinginkan karena obat yang diterima pasien akan memiliki masalah dalam proses eksresis obat. Pendekatan pada literatur menyatakan konsep perubahan disposisi obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. .al ini dideskripsikan dalam pendekatan butuhnya penyesuaian dosis indi%idual untuk mengoptimalkan terapi dengan efek toksisitas yang sangat minimal yang diberikan sesuai dengan tingkat kerusakan ginjal (0atzke, +!!+). >egimen dosis pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dirancang berdasarkan perubahan farmakokinetik yang terjadi pada pasien dengan fungsi ginjal yang menurun. "ecara umum, obat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal memiliki perpanjangan $aktu paruh eliminasi obat dan perubahan pada %olume

12

distribusi obat. 6eberapa pendekatan klinik melakukan penghitungan bersihan obat berdasarkan monitoring fungsi ginjal. #ua pendekatan umum farmakokinetik untuk penyesuaian dosis didasarkan pada bersihan obat dan $aktu paruh eliminasi obat. Penyesuaian dosis pada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal harus dibuat berdasarkan perubahan farmakodinamik dan farmakokinetik dari obat pada tiap indi%idu pasien. 0etabolit aktif obat mungkin terbentuk dan harus memperhatikan efek farmakologi yang muncul ketika dilakukan penyesuaian dosis. 0etode berikut digunakan untuk menafsirkan regimen dosis pertama dan dosis pemeliharaan ("hargel, et al, +!!2). 1. M,) %, N ! $ra! :omogram ini dibuat berdasarkan konsentrasi kreatinin serum, data pasien (tinggi, berat, umur dan jenis kelamin), dan farmakokinetik obat. "etiap nomogram memiliki kelemahan asumsi dan database obat. =ebanyakan metode untuk penyesuaian dosis pada penyakit ginjal diasumsikan bah$a pada eliminasi nonrenal obat tidak berpengaruh terhadap penurunan fungsi ginjal dan jumlah konstanta kecepatan eksresi ginjal pada pasien uremia adalah sebanding dengan konstanta produk dan bersihan kreatinin.

#imana

adalah konstanta kecepatan eliminasi obat nonrenal dan

adalah suatu

konstanta. Gambar 1 menunjukkan nomogram yang memprentasikan persamaan diatas, dengan empat jenis obat, setiap obat memiliki konstanta kecepatan eksresi ginjal yang berbeda < beda.

13

:omogram hubungan antara bersihan kreatinin dengan konstanta laju eliminasi obat ("hargel et al, +!!2).

0etode nomogram menetapkan dan memperkirakan rasio konstanta laju eliminasi pada pasien uremia (k u) terhadap konstanta laju eliminasi normal (k :) berdasarkan bersihan kreatinin. Pada metode ini, ditetapkan sederetan obat yang dikelompokkan berdasarkan jumlah obat yang dieksresikan dalam bentuk utuh melalui urin (fe). 6erdasarkan 6erdasarkan rasio k u@k dengan persamaan.
:,

dosis uremia dapat dihitung

=onstanta laju eliminasi beberapa jenis obat ("hargel, et al , +!!2) :omogram ini mendeskripsikan persentase perubahan konstanta laju eliminasi normal (ordinat kiri) dan sebagai akibatnya terjadi peningkatan $aktu

14

paruh eliminasi (ordinat kanan) sebagai fungsi dari bersihan kreatinin. Obat < obat dengan kemiringan indi%idual, diberikan disini. =onstanta 'aju Bliminasi 6erbagai (enis Obat ("hargel, et al , +!!2).

Gr u3 ?

Dru$ 0inocycline >ifampicin 'idocaine #igitoJin #oJycycline Fhlortetracycline Flindamycin Fhloramphenicol Propranolol Brythromycin ;rimethoprim &soniazid (fast) &soniazid (slo$) #icloJacillin "ulfadiazine "ulfamethoJazole :afcillin Fhlorpropamide 'incomycin Folistimethate OJacillin #igoJin ;etracycline FloJacillin OJytetracycline ?moJicillin 0ethicillin ;icarcillin Penicillin G ?mpicillin Farbenicillin Fefazolin Fephaloridine Fephalothin Gentamicin 9lucytosine =anamycin

k N +*r@ 1!.!1 !.+2 !./ !.--1 !.!/, !.-+ !.-3 !.+3 !.++ !./ !.!21 !.2/ !.+/ -.+! !.!3 !.!41 -.+3 !.!+! !.-2 !.-21 -.,/ !.!+!.-+! -.+!.!,2 !.,! -.1! !.24 -.+1 !.2/ !.22 !./+ !.2-.+! !./! !.-4 !.+4

k nr +*r@ 1!.!1 !.+2 !./3 !.-! !.!/!.! 2 !.-+ !.!.-3 !.+4 !.!/!./! !.-/ !.3! !.!/+ !.!/, !.21 !.!!4 !.!3 !.!21 !.24 !.!!, !.!// !./!.!-1 !.-! !.!.!33 !.-/ !.!2 !.!2 !.!+ !.!/ !.!3 !.!-2 !.!!, !.!-

k nr#k N? -!!.! -!!.! +./ 4,., 4/.4 , .+ ,2.! ,/.,+.4 ,-.4 2,.1 23.3 23.2 2!.! 13.1 11.! 1+.4 1!.! 1!.! /2.//.3 //./ +,.2 +2.3 -4., -1./ -/.3 --.1 -!.2 .1 .3.+ 2. 2.! 2.! /. /.3

6 F

# B 9 G . & (

'

15

Gancomycin !.-+ !.!!1 /./ ;obramycin !./+ !.!-! /.FephaleJin -.21 !.!/+ +.k : untuk pasien dengan fungsi ginjal normal, k nr untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal k nr@k :A 8 persen eliminasi romal pada gangguan fungsi ginjal. Penghitungan penyesuaian dosis menggunakan nomogram ini dilakukan

dengan membaca nilai persentase

dari nomogram sesuai dengan grafik

kelompok obat yang digunakan. "elanjutnya, setelah nilai

diketahui nilai

dapat diketahui dengan mengalikan nilai

dengan nilai

yang didapat dari

tabel berdasarkan nama obat. "elanjutnya penyesuaian dosis dapat dihitung dengan persamaan7

?pabila inter%al dosis (O) tetap konstan, dosis pada pasien uremia selalu lebih kecil dibandingkan dosis normal. "ebagai pengganti pengurangan dosis pada pasien uremia, biasanya dosis tetap konstan dan inter%al dosis (O) diperpanjang berdasarkan persamaan

#imana Ou adalah inter%al dosis pada dosis pasien uremia dan O : adalah inter%al dosis untuk dosisi pada pasien dengan fungsi ginjal normal ("hargel, et al , +!!2).

&. M,) %, 2ra(0i ,(0r,0i ba) %ala! b,n)u( )i%a( b,ruba*.

16

Pada kebanyakan obat, fraksi obat yang dieksresikan dalam bentuk tidak berubah ( )telah ada dalam literatur. ;abel &G menunjukkan daftar obat dengan nilai dan $aktu paruh eliminasi. 0etode dalam menghitung penyesuaian

regimen dosis pada pasien uremia secara umum telah digunakan pada banyak obat yang telah diketahui nilai nya.

9raksi Bksresi Obat #alam 6entuk ;idak 6erubah ("hargel, et al , +!!2). Oba) ?cebutolol ?setaminofen ?cetoheJamide ?llopurinol ?lprenolol ?mantadine ?mikacin ?miloride ?moJicillin ?mphetamine ?mphotericin 6 ?mpicillin ?tenolol ?zlocillin 6acampicillin 6aclofen 6leomycin 6retylium 6umetanide Farbenicillin Fefalothin Fefamandole Fefazolin Fefoperazone FefotaJime FefoJitin FefuroJime FeftriaJone Fhloramphenicol Fhlorphentermine !.11 P !.-!.!/ P !.!!.1 !.!.!!2 !.42 !. 4 !.2 !.2+ P !.-2 !.1<!.12 !.!/ !. ! P !.!4 !.42 !.3 !.44 !.,2 !.22 !.4 P !.!.// !.4+ P !.! !.2+ !. 3 P !.!/ !.4! P !.-/ !.+<!./ !.2<!.3 !.44 P !.!4 !. + !.32 !.!2 !.+
17

fe

t 1#& n r!al +*r-a +., P !.1 +.! P !.1 -./ +<4 /.- P -.+ -! +./ P !.1 4P+ -.! P !.-+ /3! -./ P !.+ 3./ P -.4 -.! !. /<1 -.2<4. 1<-, /.2 -.- P !.+ !.3 P !./ !.,, -.4 P !.1 +.! -<-.2 !., P !.-/ -.!. P !.-4 +., P !.4 -+!

Fhlorpropamide Fhlorthalidone Fimetidine Flindamycin Flofibrate Flonidine Folistin Fytarabine Fyclophosphamide #apsone #icloJacillin #igitoJin #igoJin #isopyramide #oJycycline Brythromycin Bthambutol BthosuJimide 9lucytosine 9lunitrazepam 9urosemide Gentamicin Griseoful%in .ydralazine .ydrochlorothiazide &ndomethacin &soniazid >apid acetylators "lo$ acetylators &sosorbide dinitrate =anamycin 'idocaine 'incomycin 'ithium 'orazepam 0eperidine 0ethadone 0ethicillin 0ethotreJate 0ethyldopa 0etronidazole 0eJiletine 0ezlocillin 0inocycline 0inoJidil 0oJalactam

!.+ !.32 P !.! !.,, P !.!3 !.! <-!.-1 !.--<!./+ !.3+ P !.-!. !.!./ !.!.3! P !.!, !.// P !.-2 !.,+ P !.! !.22 P !.!3 !.1! P !.!1 !.-2 !., P !.!/ !.!.3/<!.41 !.!!.,1 P !.!, !. 4 ! !.-+<!.-1 !. 2 !.-2 P !.!4 !.!, P !.!+ !.+ P !.!2 !.!2 !. !.!+ P !.!!.3 !. 2 P !.-2 !.!!.!1<!.++ !.+ !.44 P !.-, !. 1 !.3/ P !.-! !.+2 !.!.,2 !.- P !.!+ !.!.4+<!. 3

/3 11 P -! +.- P -.+., P !.1 -/ P / 4.2 P +.! / + 2 +! !., P !.!, -33 P 32 1+ P ,.4 P -.3 +! P 1 -.-</.2 /.- P !.1 // P 3 2./ P !., -2 P 2 !.42 P !.-, +</ -2 +.+<+.3 +.2 P !.+ +.3<--.+ -.- P !.+ /.! P !.4 !.2 +.- P !.+ -.4 P !.1 2 ++ P 4 -1 P 2 /.+ P !.4 ++ !.42 P !.+/ 4.1 -.4 P !.+ 4.+ -+ !.4 -4 P 1 1 +.2</.!

18

:adolol :afcillin :alidiJic acid :etilmicin :eostigmine :itrazepam :itrofuraniton :omifensine OJacillin OJprenolol Pancuronium Pentazocine Phenobarbital Pindolol Pi%ampicillin PolymyJin 6 Prazosin Primidone Procainamide Propranolol Quinidine >ifampin "alicylic acid "isomicin "otalol "treptomycin "ulfisoJazole "ulfinpyrazone ;etracycline ;hiamphenicol ;hiazinamium ;heophylline ;icarcillin ;imolol ;obramycin ;ocainide ;olbutamide ;riamterene ;rimethoprim ;ubocurarine Galproic acid Gancomycin

!.,/ P !.!1 !.+, P !.!2 !.+ !. 4 !.3, !.!!.2 !.-2<!.++ !.,2 !.!2 !.2 !.+ !.+ P !.!2 !.1!. !.44 !.!!.1+ P !.-2 !.3, P !.!4 !.!!2 !.-4 P !.!2 !.-3 P !.!1 !.+ !. 4 !.3 !. 3 !.2/ P !.! !.12 !.14 !. !.1!.!4 !.43 !.+ !. 4 !.+!-!.,! (!.1! mean) ! !.!1 P !.!!.2/ P !.!+ !.1/ P !.!4 !.!+ P !.!+ !. ,

-3 P + !. <-.! -.! +.+ -./ P !.4 + P, !./ /.! P -.! !.2 -.2 /.! +.2 43 P , /.1 P !.+ !. 1.2 +. P !.4 4.! P 1.4 +. P !.3 /. P !.1 3.+ P -.4 +.- P !./ / +.4 3.2<-/ +.4 2. P !. +./ . P -.2 / P +.-.+ /<2 +.+ P !.-.3</ 2. P -.1 +.4 P !. -- P -.1 + P -.-3 P / 2<3

0etode Giusti-.ayton (- ,/) mengasumsikan bah$a efek dari penurunan fungsi ginjal pada porsi konstanta laju eliminasi ginjal dapat diperkirakan dari
19

perbandingan bersihan kreatinin pasien uremia, normal, 5

terhadap bersihan kreatinin

#imana

adalah konstanta laju eksresi obat pada pasien uremia dan

adalah laju

eksresi ginjal normal.

=arena keseluruhan konstanta eliminasi pasien uremia, melalui ginjal dan bukan ginjal,

adalah jumlah eliminasi

6ila fe 8 k : r@k : 8 fraksi obat yang dieksresika dalam bentuk bebas melalui urin dan - < fe 8 k u nr@k : 8 fraksi obat yang dieksresikan bukan melalui ginjal. #isubtitusikan kedalam persamaan diatas sehingga diperoleh persamaan Giusti < .ayton. #imana G adalah faktor Giusti < .ayton yang dapat dihitung dari fe dan rasio pada pasien uremia terhadap bersihan normal.

atau

sehingga penyesuaian dosis dapat dihitung dengan persamaan

20

dimana, Du adalah dosis pada pasien uremia dan D: adalah dosis untuk fungsi ginjal normal. Peneyesuaian dosis juga dapat dilakukan dengan mengubah inter%al pemberian obat dengan persamaan 5

dengan Ou adalah inter%al untuk psien uremia dan O N adalah inter%al pada fungsi ginjal normal ("hargel, et al , +!!2) :. : n) * Ka0u0 Pasien (>) berumur ,2 tahun dengan berat badan 2! kg, dan tinggi sekitar -32 cm, mengalami gagal ginjal kronik dengan komplikasi diabetes mellitus dan pielonefritis kronis, dira$at di >"?0 6ukittinggi pada pertengahan oktober +!-selama -2 hari. Obat yang menjadi permasalahan di sini adalah penggunaan ceftriaJone +J-g @ hari yang diberikan oleh dokter jaga (dokter umum). =arena merasa adanya kejanggalan, kemudian dokter konsulen penyakit dalam meminta bantuan apoteker untuk menghitung penyesuaian dosis obat tersebut. #ata labor5 =reatinin pasien5 -+, (Fr. :ormal D-,2 mg@d')

#ata literatur5 9raksi dalam bentuk tidak berubah (fe) 8 32A #osis lazim --+ g@ hari maksimal 1 g@hari

P,n9,la0an Ka0u0; Pasien di atas memiliki berat badan yang hampir ideal, sehingga penghitungan creatinin klirens menggunakan rumus Focroft anda Gault.

FrFlest (pasien) 8

(-1!-umur) 6* ,+ J "Fr

(-1!-,2) 2! ,+ J -+,
21

/,1 m'@menit
(-1!-umur) 6*

FrFlest (normal) 8 8

,+ J "Fr (-1!-,2) 2! ,+ J -,2

/!,! m'@menit

Entuk dosis harian - g@hari, penyesuaiannya adalah5

Entuk dosis harian + g@hari, penyesuaiannya adalah5

22

Entuk dosis maksimal 1 g@hari, penyesuaian dosisnya adalah5

=esimpulannya5 #osis harian setelah disesuaikan menjadi !,/- < !,3+ g@hari, maksimal -,+1 g@hari.

23