Obat kolinergik

Kolenergik atau parasimpatomimetika adalah sekelompok zat yang dapat menimbulkan efek yang sama dengan stimulasi Susunan Parasimpatis (SP), karena melepaskan neurohormon asetilkolin (ACh) diujung-ujung neuronnya !ugas utama SP adalah

mengumpulkan energi dari makanan dan menghambat penggunaannya, singkatnya berfungsi asimilasi "ila neuron SP dirangsang, timbullah sejumlah efek yang menyerupai keadaan istirahat dan tidur #fek kolinergik yang terpenting seperti $
1. Stimulasi pen%ernaan dengan jalan memperkuat peristaltik dan sekresi kelenjar ludah dan

getah lambung (&Cl) dan sekresi air mata

2. 'emperkuat sirkulasi, antara lain dengan mengurangi kegiatan jantung, (asodilatasi, dan

penurunan tekanan darah

3. 'emperlambat pernafasan, antara lain dengan men%iutkan bron%hi, sedangkan sekresi

dahak diperbesar
4. Kontraksi otot mata dengan efek penyempitan pupil (miosis) dan menurunnya tekanan

intraokuler akibat lan%arnya pengeluaran air mata

5. Kontraksi kantung kemih dan ureter dengan efek memperlan%ar pengeluaran urin 6. )ilatasi pembuluh dan kotraksi otot kerangka 7. 'enekan SSP setelah pada permulaan menstimulasinya

(!an &oan !jay * +ahardja, ,--,)

+eseptor kolinergika terdapat dalam semua ganglia, sinaps, dan neuron postganglioner dari SP, juga pelat-pelat ujung motoris dan di bagian Susunan Saraf Pusat yang disebut sistem ekstrapiramidal "erdasarkan efeknya terhadap perangsangan +eseptor kolinergik dapat dibagi menjadi , bagian, yakni $ A. Reseptor Muskarinik +eseptor ini, selain ikatannya dengan asetilkolin, mengikat pula muskarin, yaitu suatu alkaloid yang dikandung oleh jamur bera%un tertentu Sebaliknya, reseptor muskarinik ini menunjukkan afinitas lemah terhadap nikotin )engan menggunakan study ikatan dan panghambat tertentu, maka telah ditemukan beberapa subklas reseptor muskarinik seperti '., ',, '/, '0, '1 +eseptor muskarinik dijumpai dalam ganglia sistem saraf tepi dan organ efektor otonom, seperti jantung, otot polos, otak dan kelenjar eksokrin Se%ara khusus 2alaupun kelima subtipe reseptor muskarinik terdapat dalam neuron, namun reseptor ' . ditemukan pula dalam sel parietal lambung, dan reseptor ' , terdapat dalam otot polos dan jantung, dan reseptor '/ dalam kelenjar eksokrin dan otot polos 3bat-obat yang bekerja muskarinik lebih peka dalam mema%u reseptor muskarinik dalam jaringan tadi, tetapi dalam kadar tinggi mungkin mema%u reseptor nikotinik pula ('ary 4 'y%ek, dkk, ,--.) Sejumlah mekanisme molekular yang berbeda terjadi dengan menimbulkan sinyal yang disebabkan setelah asetilkolin mengikat reseptor muskarinik Sebagai %ontoh, bila reseptor '. atau ', diaktifkan, maka reseptor ini akan mengalami perubahan konformasi dan berinteraksi dengan protein 5, yang selanjutnya akan mengaktifkan fosfolipase C Akibatnya akan terjadi hidrolisis fosfatidilinositol-(0,1)-bifosfat (P6P,) menjadi diasilgliserol ()A5) dan inositol (.,0,1)-trifosfat (6P/) yang akan meningkatkan kadar Ca77 intrasel Kation ini selanjutnya akan berinteraksi untuk mema%u atau menghambat enzim-enzim atau menyebabkan hiperpolarisasi, sekresi atau kontraksi Sebaliknya, akti(asi subtipe ', pada

otot jantung mema%u protein 5 yang menghambat adenililsiklase dan mempertinggi konduktan K7, sehingga denyut dan kontraksi otot jantung akan menurun ('ary 4 'y%ek, dkk, ,--.) Asetilkolin (ACh) bekerja tidak selektif dan merangsang ketiga tipe reseptor 8', serupa dengan adrenalin dan 9A dari sistem simpatis (SS), yang juga merangsang se%ara tak selektif reseptor 8alfa dan 8beta adrenergis 3bat 8 obat yang mengaktifasi reseptor ' ., ',, atau '/ se%ara selektif hingga kini belum ditemukan 1. Lokasi reseptor muskarinik +eseptor musfkarinik ini dijumpai dalam ganglia sistem saraf tepi dan organ efektor otonom, seperti jantung, otot polos, otak dan kelenjar eksorin Se%ara khusus, 2alaupun kelima subtipe reseptor muskarinik terdafpat dafldam neuron, namun reseptor '. ditemukan pula dalam sel parietal lambung, dan reseptor ', terdapat dalam otot jantung dan otot polos, dan reseptor '/ ditemukan dalam kelenjar eksokrin dan otot polos (Catatan: obat 8 oabt yang bekerja muskarinik lebih peka dalam mema%u reseptor muskarinik dalam jaringan tadi, tetapi dalam kadar tinggi mungkin mema%u reseptor nikotinik pula) 2. Mekanisme transduksi sinyal asetilkolin Sejumlah mekfanisme molekular yang berbeda terjadi dengan menimbulkan sinyal yang disebabkan setelah asetilkolin mengikat reseptor muskarinik Sebagai %ontoh, bila reseptor '. atau ', diaktifkan, maka reseptor ini mengalami perubahan konformfasi dan berinteraksi dengan protein 5, yang selanjutnya akan mengaktifkan fosfolipase C Akibatnya akan terjadi hidrolisis fosfatidilinositol-(0,1)-bifosfat (P6P,) mejadi diasilgliserol ()A5) dan inositol (.,0,1)-trifosfat (6P/) yang akan menyebabkan peningkatan kadar Ca intrasel Kation ini selanjutnya akan berinteraksi untuk mema%u atau menghambat enzim-enzim, atau

menyebabkan hiparpolarisasi, sekresi atau kontraksi Sebaliknya, akti(asi subtipe ', pada otot jantung mema%u protein 5 yang menghambat adenililsiklase dan mempertinggi konduktan K, sehingga denyut dan kontraksiotot jantung akan menurun 3. Agonis dan antagonis muskarinik "eberapa upaya dikerjakan untuk mengembangkan agonis dan antagonis yang ditujukan terhadap subtipe reseptor spesifik Sebagai %ontoh, pirenzepin, obat antikolinergik trisiklik, se%ara selektif menghambat reseptor muskarinik '., seperti yang terdapat pada mukosa lambung )alam dosis terapi, obat ini tidak menimbulkan banyak efek samping seperti halnya obat yang tidak spesifik terhadap subtipe ' . oleh karena itu, pirenzepin %o%ok untuk mengobati tukak lambung dan duodenum Subtipe dan karakteristik kolinoseptor !ipe reseptor '. ', ;okasi Saraf 4antung, saraf, otot polos 'ekanisme 6P/, aliran )A5 Penghambatan produksi %A'P, akti(asi kanal K '/ '0 Kelenjar, otot polos, endometrium SSP 6P/, aliran )A5 Penghambatan produksi %A'P 6P/, aliran )A5 '1 9m SSP &ubungan skletal 99 "adan sel pas%aganglionik, dendrit neuromusukular otot)epolarisasi kanal ion 9, K )epolarisasi kanal ion 9a, K

B. Reseptor Nikotinik +eseptor ini selain mengikat asetilkolin, dapat pula mengenal nikotin, tetapi afinitas lemah terhadap muskarin !ahap a2al nikotin memang mema%u reseptor nikotinik, namun setelah itu akan menyekat reseptor itu sendiri +eseptor nikotinik ini terdapat didalam sistem saraf pusat (SSP), medula adrenalis, ganglia otonom, dan sambungan neuromuskular 3bat 8 obat yang bekerja nikotinik akan mema%u reseptor nikotinik yang terdapat dadflam jaringan tadi +eseptor nikotinik pada ganglia otonom berbeda dengan reseptor yang terdapat pada sambungan neuromuskular Sebagai %ontoh, reseptor ganglionik se%ara selektif dihambat oleh heksametonium, sedangkan reseptor pada sambunan neuromuskular se%ara spesifik dihambat oleh tubokurarin +eseptor nikotin terutama terdapat dipelat- pelat ujung myoneural dari otot kerangka dan di ganglia otonom (simpatis dan parasimpatis) Stimulasi reseptor ini oleh kolinergika (neostigmin dan piridostigmin) menimbulkan efek yang menyerupai efek adrenergika, jadi bersifat berla2anan sama sekali 'isalnya (asokontriksi dengan naiknya tensi ringan, penguatan kegiatan jantung, juga stimulasi SSP ringan Pada dosis rendah, timbul kontraksi otot lurik, sedangkan pada dosis tinggi terjadi depolarisasi dan blokade neuromuskular 'ekanisme kerjanya berdasarkan stimulasi penerusan impuls di ganglia simpatis dan stimulasi anak ginjal dengan sekresi noradrenalin )isamping itu juga terjadi stimulasi ganglia kolinergis (terutama di saluran lambung 8 usus dengan peningkatan peristaltik) dan pelat 8 pelat ujung motoris otot lurik, dimana terdapat banyak reseptor nikotin

#fek nikotin dari ACh juga terdjadi pada perokok, yang disebabkan oleh sejumlah ke%il nikotin yang diserap kedalam darah melalui mukosa mulut Selektifitas parsiil (sebagian) untuk reseptor 8' dan 89 terdapat pada kolinergika klasik, seperti pilokarpin, karba%hol, dan aseklidin (glau%hofrin) 3bat 8 obat ini pada dosis biasa mengaktifasi beberapa tipe reseptor 8' tanpa mempengaruhi reseptor nikotin Sebaliknya, kolinergika lain, seperti zat 8 zat antikolinesterase (neostigmin, piridostigmin), bekerja tidak selektif Kolinergika dapat dibagi menurut %ara kerjanya, yaitu zat-zat dengan kerja langsung dan zat-zat dengan kerja tak langsung a "ekerja langsung $ karba%hol, pilokarpin, muskarin, dan arekolin (alkaloid dari pinang) <at-zat ini bekerja langsung terhadap organ-organ ujung dengan kerja utama yang mirip efek muskarin dari ACh Semuanya adalah zat-zat amonium k2artener yang bersifat hidrofil dan sukar memasuki SSP, ke%uali arekolin b "ekerja tak langsung $ zat-zat antikolinesterase seperti fisostigmin, neostigmin, piridostigmin 3bat-obat ini merintangi penguraian ACh se%ara re(ersibel, yakni hanya untuk sementara Setelah zat-zat tersebut habis diuraikan oleh kolinesterase, ACh akan segera dirombak lagi Agonis Kolinergik Langsung a. Asetilkolin (A !" Asetilkolin adalah suatu senya2a amonium kuartener yang tidak mampu menembus membran =alaupun sebagai neurotransmiter saraf parasimpatis dan kolinergik, namun dalam terapi zat ini kurang penting karena beragam kerjanya dan sangat %epat diinaktifkan oleh asetilkolinesterase Akti(itasnya berupa muskarinik dan nikotinik Mekanisme Ker#a

'enurunkan denyut jantung dan %urah jantung, 'enurunkan tekanan darah, Pada saluran %erna, asetilkolin dapat meningkatkan sekresi sali(a, mema%u sekresi dan gerakan usus $armakodinamik Se%ara umum farmakodinamik dari ACh dibagi dalam dua golongan, yaitu terhadap $ (.) kelenjar eksokrin dan otot polos, yang disebut efek muskarinik : (,) ganglion (simpatis dan parasimpatis) dan otot rangka yang disebut efek nikotinik, pembagian efek ACh ini didasarkan obat yang dapat menghambatnya, yaitu atropin menghambat khusus efek muskarinik, dan nikotin dalam dosis besar menghambat efek nikotinik asetilkolin terhadap ganglion "ila digunakan dosis yang berlebihan maka atropin, nikotin dan kurare masing 8 masing dapat juga menghambat semua efek muskarinik dan nikotinik ACh #fek obat pada dosis toksik ini tidak dianggap sebagai efek farmakologik lagi, karena sifat selektifnya hilang Kegunaan klinis % 4arang digunakan se%ara klinis &ediaan dan posologi % Asetilkolin klorida>bromida dapat diperoleh sebagai bubuk kering, dan dalam ampul berisi ,-- mg 'osis $ .- 8 .-- mg 6? Kontra indikasi % @lkus peptikum, penyakit arteri koroner, hiperteroid (fibrilasi atrium), asma, obstruksi kandung kemih mekanis ()ek samping % #ster kolin dapat mendatangkan serangan iskemia jantung pada penderita angina pektoris, karena tekanan darah yang menurun mengurangi sirkulasi koroner Penderita hipertiroidisme

dapat mengalami fibrasi atrium 5ejala kera%unan pada umumnya berupa efek muskarinik dam nikotinik yang berlebihan

*ndikasi % 'eteorisme (gejala akibat penimbunan gas dalam saluran %erna), atonia kandung kemih dan retensi urin, feokromositoma (digunakan untuk tes pro(okasi penyakit ini pada 2aktu tekanan darah penderita sedang rendah)

b. Betanekol "etanekol mempunyai struktur yang berkaitan dengan asetilkolin: asetatnya diganti karbamat dan kolinnya dimetilasi 3leh karena itu senya2a tidak dihidrolisis oleh asetilkolin esterase, 2alaupun sebenarnya dapat dihidrolisis oleh esterase lainnya Kerja nikotiniknya ke%il atau tidak sama sekali , tetapi kerja muskariniknya sangat kuat Kerja utamanya adalah terhadap otot polos kandung kemih dan saluran %erna 'asa kerjanya berlangsung . jam Mekanisme Ker#a % "etanekol mema%u langsung reseptor muskarinik, sehingga tonus dan motilitas usus meningkat, dan mema%u pula otot detrusor kandung kemih sementara trigonum dan sfingter *ndikasi % @ntuk pengobatan urologi, obat ini digunakan untuk mema%u kandung kemih yang mengalami alori (atoni% bladder), terutama retensi urin pas%a persalinan atau pas%a bedah non-obstruksi, atonia kandung kemih dan retensi urin ()ek samping %

"etanekol dapat menimbulkan pa%uan kolinergik umum !ermasuk dalam pa%uan ini adalah berkeringat, sali(asi, kenerahan, penurunan tekanan darah, mual, nyeri abdomen, diare, dan bronkospasme, Kegunaan klinis % 'enginduksi pengosongan kandung kemih yang tidak terobstruksi 'eningkatkan motilitas saluran %erna setelah pembedahan &ediaan dan posologi % "etanekol klorida tersedia sebagai tablet 1 dan .- mg atau dalam ampul yang mengandung 1 mg>ml 'osis % )osis oral adalah .- 8 /- mg, sedangkan dosis subkutan ,,1 8 1,- mg !idak boleh diberikan 6? atau 6'

+.

Karbakol

Karbakol sebagai muskarinik maupun nikotinik Seperti betaanekol, obat ini adalah suatu ester asam karbamat dan merupakan substrat yang tidak %o%ok untuk asetilkolinesterase Senya2a ini dibiotransformasi oleh esterase lain dengan lambat sekali Pemberian tunggal senya2a ini baru berakhir efeknya setelah . jam Mekanisme Ker#a % Karbakol berefek sangat kuat terhadap sistem kardio(askular dan sistem pen%ernaan karena akti(itas pa%u ganglion-nya dan mungkin tahap a2alnya mema%u dan kemudian mendepresi sistem tersebut 3bat ini mampu melepas epinefrin dari medula adrenalis karena kerja nikotiniknya Penetesan lokal pada mata, dapat meniru efek asetilkolin yang menimbulkan miosis

,enggunaan terapi % Karena potensi tinggi dan masa kerja yang relatif lama, maka obat ini jarang digunakan untuk maksud terapi, terke%uali pada mata sebagai obat miotikum untuk menyebabkan kontraksi pupil dan turunnya tekanan dalam bola mata ()ek samping % 4ika diberikan dalam dosis untuk oftalmologi maka efek sampingnya ke%il atau tidak ada sama sekali 'osis % Pada glaukoma / dd , gtt dari larutan .,1-/A (klorida), pada atonia usus>kandung kemih akut oral .-/ dd 0 mg Kegunaan klinis % Perbaikan gejala penyakit Alzheimer, miotikum untuk glaukoma &ediaan dan posologi % Karbakol klorida sebagai tablet , mg atau ampul -,,1 mg>ml: pemberian oral %ukup efektif dengan dosis / kali -,, 8 -,B mg )osis subkutan adalah -,, 8 -,0 mg Preparat ini tidak boleh diberikan 6? 4uga tersedia sebagai obat tetes mata untuk miotikum *ndikasi % )igunakan sebagai miotikum pada glaukoma dan pada atonia organ dalam

'A$-AR ,.&-AKA 'y%ek, 4, 'ery, dkk, ,--- CFarmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2C, =idya 'edika $ 4akarta 5anis2arna, .DDB C Farmakologi dan Terapi C, Eakultas Kedokteran @ni(ersitas 6ndonesia $ 4akarta !an &oan !jay, Kirana +, ,--., CObat-Obat Penting, Khasiat dan Penggunaan C, )ir4en P3' +6 $ 4akarta 3lson, 4ames, ,--- C Belajar Mudah Farmakologi C, Penerbit "uku Kedokteran, #5C 4akarta !im Penyusun C n!ormasi "pesialite Obat ndonesiaC 6katan Sarjana Earmasi 6ndonesia 4akarta