BAB 1 PENDAHULUAN

Sistem hemostasis merupakan mekanisme tubuh dalam mengontrol respon terhadap perdarahan atau terjadinya trombosis yang berlebihan sehingga proses trombogenesis dan proses fibrinolisis dalam keadaan seimbang. Proses hemostasis pada keadaan normal membantu menghentikan perdarahan dan bila berlebihan akan menimbulkan oklusi trombotik dan infark sistemik. Trombosis terjadi bila ada ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dan mekanisme proteksi. Yang termasuk dalam faktor-faktor trombogenik adalah kerusakan dinding pembuluh darah, rangsangan agregasi trombosit, aktivasi koagulasi darah dan stasis, sedangkan keadaan-keadaan yang berpengaruh dalam mekanisme proteksi adalah endotel yang utuh, inhibitor protease dari sistem koagulasi, inaktivasi koagulasi oleh hati dan sistem fibrinolitik.

BAB 2 DATA PELAKSANAAN TUTORIAL

I.

JUDUL BLOK Hematologi, Limpopoitik dan Immunologi

II.

JUDUL SKENARIO Gangguan Hemostasis

III.

NAMA TUTOR dr. Yolanda

IV.

DATA PELAKSANAAN TUTORIAL Tutorial 1 Hari/tanggal Waktu Tempat Tutorial 2 Hari/tanggal Waktu Tempat Pleno Hari/tanggal Waktu Tempat : Sabtu, 22 Maret 2014 : 10.20 12.00 wib : Ruang Kuliah : Kamis, 20 Maret 2014 : 07.30 09.00 wib : Ruang tutorial SGD 8 : Senin, 17 Maret 2014 : 07.30 09.00 wib : Ruang tutorial SGD 8

BAB 3 SKENARIO Seorang laki-laki 15 tahun datang berobat ke RS. Dari anamnesa ditemukan epistaksis (+), skorbut (+). Pada pemeriksaan laboratorium dijumpai leukosit 10.000/mm3, Hb : 11 gr%, trombosit 100.000/mm3. Protombin Time 18 detik, Activated Partial Tromboplastin Time 45 detik. Apakah yang terjadi dan bagaimana pengobatannya?

BAB 4 PEMBAHASAN SKENARIO I. KLARIFIKASI ISTILAH 1. Epistaksis Perdarahan pada mukosa nasal atau mimisan. 2. Skorbut Penyakit yang disebabkan kekurangan vitamin C atau sariawan. 3. Protombin Time Masa pembekuan darah. 4. Activated Partial Tromboplastin Time Masa aktivasi tromboplastin dalam darah.

II.

MENETAPKAN MASALAH 1. Seorang laki-laki datang berobat ke RS, dengan hasil anamnesa ditemukan: Epistaksis (+) Skorbut (+)

Pemeriksaan fisik dijumpai: Petechiae Ekimosis Leukosit 10.000/mm3 Hb : 11 gr% Trombosit 100.000/mm3 Protombin Time 18 detik Activated Partial Tromboplastin Time 45 detik

2. Pada pemeriksaan laboratorium, dijumpai: -

III.

ANALISIS MASALAH 1. Epistaksis : disebabkan karena infeksi dan trauma. Skorbut : kekurangan vitamin C. Petechiae dan ekimosis : karena gangguan pembuluh darah akibat menurunnya leukosit dan trombosit. 2. Trombosit menurun (normal (150.000 450.000/mm3) Leukosit normal (5000 10.000/mm3) Hb normal (11 gr% untuk anak) PT : memanjang (normal 12-15 detik) APTT : memanjang (normal 30-40 detik)

IV.

KESIMPULAN SEMENTARA Seorang laki-laki 15 tahun mengalami gangguan hemostasis.

V.

TUJUAN PEMBELAJARAN 1. Mekanisme Hemostasis dan Faktor Koagulasi 2. Penyakit-penyakit pada Gangguan Hemostasis 3. Defenisi Gangguan Hemostasis 4. Etiologi Gangguan Hemostasis 5. Epidemiologi Gangguan Hemostasis 6. Patofisiologi Gangguan Hemostasis 7. Gejala Klinis Gangguan Hemostasis 8. Diagnosa dan Diagnosa Banding Gangguan Hemostasis 9. Penatalaksanaan Gangguan Hemostasis 10. Pencegahan Gangguan Hemostasis 11. Komplikasi Gangguan Hemostasis 12. Prognosis Gangguan Hemostasis

BAB 5 TINJAUAN TEORI 1. Komponen Penting Dalam System Hemostasis Sistem Hemostasis pada dasarnya terbentuk dari tiga kompartemen hemostasis yang sangat penting dan sangat berkaitan yaitu trombosit, protein darah dan jaring-jaring pembuluh darah. Agar terjadi peristiwa hemostasis yang normal, trombosit harus mempunyai fungsi dan jumlah yang normal. Sistem protein darah sangat berperan penting tidak hanya sebagai protein pembekuan akan tetapi sangat berperan dalam dalam fisiologi perdarahan dan trombosis.

a. Pembuluh darah Pembuluh darah sangat besar peranannya dalam sistem hemostasis. Dinding pembuluh darah terdiri dari tiga lapisan morfologis: intima, media, dan adventitia. Intima terdiri dari (1) selapis sel endotel non trombogenik yang berhubungan langsung dengan pembuluh darah dan (2) membran elastik interna. Media dibentuk oleh sel otot polos yang ketebalannya tergantung dari jenis arteri dan vena serta ukuran pembuluh darah. Adventitia terdiri dari suatu membran elastik eksterna dan jaringan penyambung yang menyokong pembuluh darah tersebut. Gangguan pembuluh darah yang terjadi seringkali berupa terkelupasnya sel endotel yang diikuti dengan pemaparan kolagen subendotel dan membran basalis. Gangguan ini terjadi akibat asidosis, endotoksin sirkulasi, dan komplek antigen/antibodi sirkulasi. Fungsi pembuluh darah meliputi permiabilitas yang apabila meningkat akan berakibat kebocoran pembuluh darah fragilitas yang apabila meningkat menyebabkan pecahnya pembuluh darah dan vaso konstriksi yang menyebabkan sumbatan vaskuler.

b. Trombosit Trombosit merupakan komponen sistem hemostasis yang amat penting dan kompleks. Trombosit adalah kuntum sel yang dihasilkan dari megakariosit. Trombosit tidak punya inti dan disusun dari suatu zona perifer yang terdiri dari suatu glukokaliks sebelah luar, membran plasma, dan suatu sistem kanalikuler yang terbuka. Dalam
6

zona perifer terdapat suatu zona "sol-gel" yang tersusun dari mikrotubulus, mikrofilamen, tubulus yang padat dan trombostenin yaitu protein trombosit yang dapat berkerut. Zona organel mengandung bahan-bahan padat, granula alfa dan mitokondria. Trombosit berbentuk bulat kecil atau cakram oval. Diameternya 2-4 mikron. Sel megakariosit yang menghasilkan trombosit merupakan sel yang sangat besar dalam susunan hemopoitik yang berada dalam sum-sum tuilang dan tidak meninggalkannya untuk memasuki darah. Konsentrasi normal trombosit dalam darah adalah antara 150.000-350.000 mm3. Meskipun tidak mempunyai inti, trombosit mempunyai ciri fungsional sebagai sebuah sel. Dalam sitoplasma terdapat molekul aktif seperti : 1) aktin dan miosin yang menyebabkan trombosit berkontraksi, 2) sisa retikulum endoplasma dan aparatus golgi yang mensintesis enzim dan menyimpan besar ion kalsium, 3) sistem enzim yang mampu membentuk ATP dan ADP, 4) sistem enzim yang mensintesis prostaglandin, 5) suatu protein penting yaitu faktor pemantap fibrin, dan 6) faktor pertumbuhan yang dapat menyebabkan penggandaan dan pertumbuhan sel endotel pembuluh darah. Pada membran sel trombosit terdapat lapisan glikoprotein yang menyebabkan trombosit bisa melekat pada pembuluh darah yang luka, terutama pada sel endotel yang rusak dan jaringan kolagen yang terbuka. Trombosit juga mengandung fosfolipid yang dapat mengaktifkan salah satu sistem pembekuan darah yang disebut sistem intrinsik. Pada membran trombosit terdapat enzim adenilat siklase yang bila diaktifkan dapat menyebabkan pembentukan AMP siklik yang menggiatkan aktifitas dalam trombosit. Jadi trombosit merupakan struktur yang sangat aktif, waktu paruhnya 8-12 hari setelah itu mati. Trombosit kemudian diambil dari sirkulasi, terutama oleh makrofag jaringan. Lebih dari separuh trombosit diambil oleh makrofag pada waktu darah melewati kisi trabekula yang tepat. (Guyton, 1997)

a. Protein darah Protein darah yang terlibat dalam hemostasis meliputi protein koagulasi, protein enzim fibrinolitik sistem kinin dan sistem komplemen serta inhibitor yang terdapat pada sistem-sistem tersebut. Sistem protein koagulasi terpusatkan pada tiga reaksi yaitu pada reaksi pembentukan faktor Xa, reaksi pembentukan trombin, dan reaksi pembentukan fibrin. Protease serin adalah faktor pembekuan yang diaktifkan pada reaksi pembentukan faktor Xa dan bagian yang aktif untuk aktivitas enzim adalah asam amino serin. Pada ketiga reaksi kunci tersebut memerlukan komponen-komponen seperti substrat, enzim, kofaktor,

fosfolipoprotein dan kalsium. (Sodeman, 1995)

Mekanisme Hemostasis Istilah hemostasis berarti pencegahan hilangnya darah. Bila pembuluh darah mengalami cidera atau pecah, hemostasis akan terjadi. Peristiwa ini terjadi melalui beberapa cara yaitu : vasokonstriksi pembuluh darah yang cidera, pembentukan sumbat trombosit, pembekuan darah, dan pertumbuhan jaringan ikat kedalam bekuan darah untuk menutup pembuluh yang luka secara permanen. Kerja mekanisme pembekuan in vivo ini diimbangi oleh reaksi-reaksi pembatas yang normalnya mencegah mencegah terjadinya pembekuan di pembuluh yang tidak mengalami cidera dan mempertahankan darah berada dalam keadaan selalu cair.

1. Vasokonstriksi pembuluh darah Segera setelah pembuluh darah terpotong atau pecah, rangsangan dari pembuluh darah yang rusak menyebabkan dinding pembuluh berkontraksi sehingga aliran darah dari pembuluh darah yang pecah barkurang. Kontraksi terjadi akibat refleks syaraf dan spasme miogenik setempat. Refleks saraf dicetuskan oleh rasa nyeri atau lewat impuls lain dari pembuluh darah yang rusak. Kontraksi miogenik yang sebagian besar menyebabkan refleks saraf ini, terjadi karena kerusakan pada dinding pembuluh darah yang menimbulkan transmisi potensial aksi sepanjang pembuluh darah. Konstriksi suatu arterioul menyebabkan tertutupnya lumen arteri. (Guyton, 1997)
8

2. Pembentukan sumbat trombosit Perbaikan oleh trombosit terhadap pembuluh darah yang rusak didasarkan pada fungsi penting dari trombosit itu sendiri. Pada saat trombosit bersinggungan dengan pembuluh darah yang rusak misalnya dengan serabut kolagen atau dengan sel endotel yang rusak, trombosit akan berubah sifat secara drastis. Trombosit mulai membengkak, bentuknya irreguler dengan tonjolan yang mencuat ke permukaan. Trombosit menjadi lengket dan melekat pada serabut kolagen dan mensekresi ADP. Enzimnya membentuk tromboksan A, sejenis prostaglandin yang disekresikan kedalam darah oleh trombosit. ADP dan tromboksan A kemudian mengaktifkan trombosit yang berdekatan sehingga dapat melekat pada trombosit yang semula aktif. Dengan demikian pada setiap lubang luka akan terbentuksiklus aktivasi trombosit yang akan menjadi sumbat trombosit pada dinding pembuluh. (Guyton, 1997)

3. Pembentukan bekuan darah Bekuan mulai terbentuk dalam 15-20 detik bila trauma pembuluh sangat hebat dan dalam 1-2 menit bila trauma pembuluh kecil. Banyak sekali zat yang mempengaruhi proses pembekuan darah salah satunya disebut dengan zat prokoagulan yang mempermudah terjadinya pembekuan dan sebaliknya zat yang menghambat proses pembekuan disebut dengan zet antikoagulan. Dalam keadaan normal zat antikoagulan lebih dominan sehingga darah tidak membeku. Tetapi bila pembuluh darah rusak aktivitas prokoagulan didaerah yang rusak meningkat dan bekuan akan terbentuk. Pada dasarnya secara umum proses pembekuan darah melalui tiga langkah utama yaitu pembentukan aktivator protombin sebagai reaksi terhadap pecahnya pembuluh darah, perubahan protombin menjadi trombin yang dikatalisa oleh aktivator protombin, dan perubahan fibrinogen menjadi benang fibrin oleh trombin yang akan menyaring trombosit, sel darah, dan plasma sehingga terjadi bekuan darah. a. Pembentukan aktivator protombin Aktivator protombin dapat dibentuk melalui dua jalur, yaitu jalur ekstrinsik dan jalur intrinsik. Pada jalur ekstrinsik pembentukan dimulai dengan adanya peristiwa trauma pada dinding pembuluh darah sedangkan pada jalur intrinsik, pembentukan aktivator protombin berawal pada darah itu sendiri.
9

Langkah-langkah mekanisme ekstrinsik sebagai awal pembekuan 1. Pelepasan tromboplastin jaringan yang dilepaskan oleh jaringan yang luka. Yaitu fosfolipid dan satu glikoprotein yang berfungsi sebagai enzim proteolitik. 2. Pengaktifan faktor X yang dimulai dengan adanya penggabungan glikoprotein jaringan dengan faktor VII dan bersama fosfolipid bekerja sebagai enzim membentuk faktor X yang teraktivasi. 3. Terjadinya ikatan dengan fosfolipid sebagai efek dari faktor X yang teraktivasi yang dilepaskan dari tromboplastin jaringan . Kemudian berikatan dengan faktor V untuk membentuk suatu senyawa yang disebut aktivator protombin.

Gambar 1. Mekanisme ekstrinsik sebagai awal pembekuan (Guyton, 1997)

10

Langkah-langkah mekanisme intrinsik sebagai awal pembekuan 1. Pengaktifan faktor XII dan pelepasan fosfolipid trombosit oleh darah yang terkena trauma. Bila faktor XII terganggu misalnya karena berkontak dengan kolagen, maka ia akan berubah menjadi bentuk baru sebagai enzim proteolitik yang disebut dengan faktor XII yang teraktivasi. 2. Pengaktifan faktor XI yang disebabkan oleh karena faktor XII yang teraktivasi bekerja secara enzimatik terhadap faktor XI. Pada reaksi ini diperlukan HMW kinogen dan dipercepat oleh prekalikrein. 3. Pengaktifan faktor IX oleh faktor XI yang teraktivasi. Faktor XI yang teraktivasi bekerja secara enzimatik terhadap faktor IX dan mengaktifkannya. 4. Pengaktifan faktor X oleh faktor IX yang teraktivasi yang bekerja sama dengan faktor VIII dan fosfolipid trombosit dari trombosit yang rusak untuk mengaktifkan faktor X. 5. Kerja dari faktor X yang teraktivasi dalam pembentikan aktivator protombin. Langkah dalam jalur intrinsic ini pada prinsipnya sama dengan langkah terakhir dalam jalur ekstrinsik. Faktor X yang teraktivasi bergabung dengan faktor V dan fosfolipid trombosit untuk membentuk suatu kompleks yang disebut dengan activator protombin. Perbedaannya hanya terletak pada fosfolipid yang dalam hal ini berasal dari trombosit yang rusak dan bukan dari jaringan yang rusak. Aktivator protombin dalam beberapa detik mengawali pemecahan protombin menjadi trombin dan dilanjutkan dengan proses pembekuan selanjutnya.

11

Gambar 2. Mekanisme instrinsik sebagai awal pembekuan (Guyton, 1997)

b. Perubahan protombin menjadi trombin yang dikatalisis oleh activator protombin. Setelah activator protombin terbentuk sebagai akibat pecahnya pembuluh darah, activator protombin akan menyebabkan perubahan protombin menjadi trombin yang selanjutnya akan menyebabkan polimerisasi molekul-molekul fibrinogen menjadi benang-benang fibrin dalam 10-15 detik berikutnya. Pembentukan activator protombin adalah faktor yang membatasi kecepatan pembekuan darah. Protombin adalah protein plasma, suatu alfa 2 globulin yang dibentuk terus menerus di hati dan selalu dipakai untuk pembekuan darah. Vitamin K diperlukan oleh hati untuk pembekuan protombin. Aktivator protombin sangat berpengaruh terhadap pembentukan trombin dari protombin. Yang kecepatannya berbanding lurus dangan jumlahnya. Kecepatan pembekuan sebanding dengan trombin yang terbentuk.
12

c. Perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Trombin merupakan enzim protein yang mempunyai kemampuan proteolitik dan bekerja terhadap fibrinogen dengan cara melepaskan 4 peptida yang berberat molekul kecil dari setiap molekul fibrinogen sehingga terbentuk molekul fibrin monomer yang mempunyai kemampuan otomatis berpolimerisasi dengan molekul fibrin monomer lain sehingga terbentuk retikulum dari bekuan. Pada tingkat awal dari polimerisasi, molekul-molekul fibrin monomer saling berikatan melalui ikatan non kovalen yang lemah sehingga bekuan yang dihasilkan tidaklah kuat daan mudah diceraiberaikan. Oleh karena itu untuk memperkuat jalinan fibrin tersebut terdapaat faktor pemantap fibrin dalaam bentuk globulin plasma. Globulin plasma dilepaskan oleh trombosit yang terperangkap dalam bekuan. Sebelum faktor pemantap fibrin dapat bekerja terhadap benang fibrin harus diaktifkan lebih dahulu. Kemudian zat yang telah aktif ini bekerja sebagai enzim untuk menimbulkan ikatan kovalen diantara molekul fibrin monomer dan menimbulkan jembatan silang multiple diantara benang-benang fibrin yang berdekatan sehingga menambah kekuatan jaringan fibrin secara tiga dimensi.

13

Gambar 3. Mekanisme pembekuan darah

14

Gambar 4. Faktor-faktor pembekuan darah

2. Penyakit-penyakit Gangguan Hemostasis a) Gangguan vaskulus Perdarahan abnormal yang tidak disebabkan oleh kelainan trombosit dan kelainan mekanisme pembekuan darah digolongkan kedalam perdarahan karena gangguan vaskulus. Faktor yang dapat menimbulkan kelemahan vaskulus umumnya dapat dibagi menjadi 1. Faktor kongenital a. Telangiektasia hemoragika herediter (oslet-weber-rendu) b. Hiperelastika kutis (ehler-dan los) 2. Faktor didapat (acquired) a. Scorbut b. Defisiensi vitamin c
15

c. Panvaskulitis d. Purpura anafilaktoid (purpura henoch-schenlein) e. Dan lain-lain, misalnya uremia.

b) Gangguan trombosit Gangguan kelainan jumlah trombosit Purpura trombositopenik imun (PTI) ialah suatu penyakit perdarahan yang didapat sebagai akibat dari penghancuran trombosit yang berlebihan, yang ditandai dengan: trombositopenia (trombosit <100.000 mmk), purpura, gambaran darah tepi yang umumnya normal, dan tidak ditemukan penyebab trombositpeni yang lainya. Purpura trombositopenia sekunder (PTS ), yang trejadi akibat pengaruh imun yang menyebabkan umur trombosit memendek dan kelainan ini mempunyai hubungan dengan jumlah megakariosit normal atau meningkat maupaun megakariosit kurang sampai tidak ada dalam sumsum tulang. Trombositopenia neonatal, terjadi bila jumlah trombosit < 100.000/ml, umunya ditemukan pada distress neonatal terutama pada bayi prematur yang sakit atau menderita penyakit seperti bakteriemi dan koagulasi intravaskular diseminata (DIC).

c) Gangguan Pembekuan darah Gangguan pembekuan darah yang diturunkan a. Hemofilia merupakan penyakit atau gangguan perdarahan yang bersifat herediter akibat kekurangan faktor pembekuan VIII atau IX. Hemofilia terbagi atas : Hemofilia A adalah penyakit perdarahan herediter yg disebabkan karena defisiensi atau penurunan aktivasi faktor koagulasi FVIII. Hemofilia B adalah penyakit perdarahan herediter yang disebabkan karena defisiensi atau penurunan aktivasi faktor koagulasi FIX. Hemofilia C adalah penyakit perdarahan herediter yang disebabkan karena defisiensi atau penurunan aktivasi faktor koagulasi FXI.
16

b. Penyakit von willbrand Penyakit von Willebrand (vwd) adalah kelainan yang diwariskan secara otosomal dengan gejala perdarahan, disebabkan mutasi gen faktor von Willebrand (vwf) sehingga terjadi defisiensi atau disfungsi vwf. 1. Gangguan Pembekuan darah yang didapat a. Defesiensi vitamin K Vitamin K penting untuk sintesis prokoagulan faktro II , VII, IX dan X serta koagulan C dan S b. Penyakit hati c. Hati mensintesis semua faktor koagulasi dalam plasma (kecuali faktor VIII yang juga dapat disintesis di endothel pembuluh darah). Gangguan pembekuan timbul bila terdapat kerusakan parenkim hati yang mengganggu sintesis faktor-faktor tersebut. d. Disseminated intravaskular coagulation (DIC), merupakan suatu gangguan pembekuan darah yang di dapat, berupa kelainan trombohaemorrhagic sistemik yang hampir selalu disertai dengan adanya penyakit primer yang mendasarinya. Hemorrhagic Disease of the newborn merupakan penyakit perdarahan yang terjdi pada hari-hari pertama kehidupan akibat kekurangan vitamin K yang ditandai dengan menurunnya faktor II , VII, IX, X.

3. Defenisi Gangguan Hemostasis Hemostasis adalah mekanisme tubuh untuk menghentikan perdarahan secara spontan. Ada beberapa system yang berperan dalam hemostasis yaitu system vascular, trombosit dan pembekuan darah. 1. System vaskuler Peran system vascular dalam mencegah perdarahan meliputi proses kontraksi pembuluh darah (vasokonstriksi) serta aktivasi trombosit dan pembekuan darah.

17

2. System trombosit Trombosit mempunyai peran penting dalam hemostasis yaitu pembentukan stabilisasi sumbat trombosit. Pembentukan sumbat trombosit. Pembentukan sumbat trombosit terjadi melalui beberapa tahap yaitu adhesi trombosit, agregasi trombosit dan reaksi pelepasan. 3. System pembekuan darah Proses pembekuan darah terdiri dari rangkaian reaksi enzimatik yang melibatkan protein plasma yang disebut sebagai factor pembekuan darah, fosfolipid dan ion kalsium. Factor pembekuan darah dinyatakan dalam angka romawi yang sesuai dengan urutan ditemukannya.

4. Etiologi gangguan hemostasis Hemostasis primer melibatkan pembentukan sumbat platelet yang melibatkan trombosit, dinding pembuluh darah dan faktor von Willebrand , kelainan dapat mencakup masalah dalam jumlah trombosit , adhesi atau agregasi
Disorders of Primary Hemostasis von Willebrand disease Glanzmann thrombasthenia Bernard-Soulier syndrome Platelet storage pool disease Gray platelet syndrome Wiskott-Aldrich syndrome

Hemostasis sekunder melibatkan pembentukan fibrin melalui kaskade koagulasi humoral, termasuk kelainan kekurangan faktor pembekuan atau faktor kontak, kekurangan atau kelainan fibrinogen atau penyakit jaringan ikat Epidemiologi gangguan hemostasis

18

Disorders of Secondary Hemostasis Factor I (fibrinogen) abnormalities Afibrinogenemia Hypofibrinogenemia Dysfibrinogenemia Factor II (prothrombin) deficiency Factor V deficiency Factor VII deficiency Factor VIII deficiency (Hemophilia A) Factor IX deficiency (Hemophilia B) Factor X deficiency Factor XI deficiency Factor XIII deficiency Combined factor deficiencies a2-antiplasmin deficiency a1-antitrypsin deficiency Ehlers-Danlos syndrome Osler-Weber-Rendu syndrome Scurvy (vitamin C deficiency)

19

5. Epidemiologi gangguan hemostasis 1. Purpura trombositomenik imun (PTI) PTI diperkirakan merupakan salah satu penyebab kelainan perdarahan didapat yang banyak ditemukan oleh dokter anak, dengan insidens penyakit simtomatik berkisar 3 sampai 8 per 100000 anak pertahun. Di bagian ilmu kesehatan anak RSU Dr soetomo terdapat 22 pasien baru pada tahun 2000, 80 90% anak dengan PTI menderita episode perdarahan akut, yang akan pulih dalam beberapa hari atau minggu dan sesuai dengan namanya (akut) akan sembuh dalam 6 bulan. Pada PTI akut tidak ada perbedaan insidensi laki maupun perempuan dan akan mencapai puncak pada usia 2-5 tahun. Hampir selalu ada riwayat infeksi bakteri, virus ataupun imunisasi 1-6 minggu sebelum terjadinya penyakit ini. Perdarahan sering terjadi saat trombosit dibawah 20000/mm3. PTI kronis terjadi pada anak usia >7 tahun, sering terjadi pada anak perempuan. PTI yang recuren didefenisikan sebagai adanya episode trombositopenia >3 bulan dan terjadi 1-4% anak dengan PTI. 2. Hemorrhagic disease of the newborn Angka kejadian HDN berkisar antara 1 tiap 200 sampai 400 kelahiran pada bayi-bayi yang tidak mendapatkan vitamin K profilaksis. Di amerika serikat, frekwensi HDN yang dilaporkan bervariasi antara 0.25-1.7%. angka kejadian tersebut ditemukan lebih tinggi di daerah-daerah yang tidak memberikan profilaksis vitamin K secara rutin pada bayi baru lahir. Survei di Jepang menemukan kasus ini pada 1:4.500 bayi, 81% diantaranya ditemukan komplikasi perdarahan intracranial. Angka kejadian ini juga menurut setelah diperkenalkannya pemberian profilaksis vitamin K pada semua bayi batu lahir. Di Thailand angka kesakitan bayi karena perdarahan akibat defisiensi vitamin K berkisar 1:1.200 sampai 1:1.400 kelahiran hidup. Angka tersebut dapat turun menjadi 10:100.000 kelahiran hidup dengan pemberian profilaksis vitamin K pada bayi baru lahir. Data PVDK secara nasional di Indonesia belum tersedia. 3. Von Willebrand Disease (VWD) Dokter sekarang berpendapat bahwa VWD dapat mengenai 1 diantara 100 orang. Karena banyak orang - orang ini hanya mengalami perdarahan ringan, maka hanya sejumlah kecil yang tahu bahwa dirinya membawa pernyakit ini. Penyakit Von
20

Willebrand dapat mengenai pria dan wanita. Namun, karena banyak wanita dengan VWD mengalami perdarahan haid yang banyak dan perdarahan lama setelah melahirkan, lebih banyak wanita yang mempunyai gejala dibandingkan pria. Anak anak juga dapat menderita VWD. Mereka dilahirkan dengan penyakit ini. Hal ini karena vWD adalah kelainan yang diturunkan. 4. Hemophilia Penyakit ini bermanifestasi klinik pada laki-laki. Angka kejadian hemophilia A sekitar 1:10.000 orang dan hemophilia B sekitar 1:250.000-300.000 orang. Belumada data mengenai angka kekerapan di Indonesia, namun diperkirakan sekitar 20.000 kasus dari 200 jutra penduduk Indonesia saat ini. Kasus hemophilia A lebih sering dijumpai dibandingkan hemophilia B, yaitu berturut-turut mencapai 80-85% dan 1015% tanpa memandang ras, geografi dan keadaan social ekonomi. Mutasi gen secara spontan diperkirakan mencapai 20-30% yang terjadi pada pasien tanpa riwayat keluarga.

Bleeding disorder Factor I (fibrinogen) deficiency Afibrinogenemia Hypofibrinogenemia Dysfibrinogenemia

Prevalence More than 200 cases reported

Inheritance pattern

Autosomal recessive

Autosomal dominant or recessive

Autosomal dominant or recessive

21

Factor II (prothrombin) deficiency Factor V deficiency Factor VII deficiency Factor VIII deficiency Factor IX deficiency Factor X deficiency Factor XI deficiency Factor XIII deficiency Combined factor deficiencies Factor V-Factor VIII Factor II, VII, IX, X a2-antiplasmin deficiency a1-antitrypsin Pittsburgh deficiency von Willebrand Disease (VWD) Type I Type II Type III Glanzmann thrombasthenia Bernard-Soulier syndrome Gray platelet syndrome Wiskott-Aldrich syndrome

Less than 100 cases reported Less than 1 in 1,000,000 1 in 500,000 1 in 5000 male births 1 in 30,000 male births 1 in 500,000 4% in Ashkenazi Jews, otherwise rare More than 200 cases reported

Autosomal recessive Autosomal recessive Autosomal recessive X-linked recessive X-linked recessive Autosomal recessive Autosomal recessive Autosomal recessive

> 30 families reported

Autosomal recessive

< 15 families reported > 10 families reported Only 3 cases reported 1 in 100

Autosomal recessive Autosomal recessive Autosomal dominant

Autosomal dominant

Autosomal dominant

Autosomal recessive 1 in 1,000,000 < 1 in 1,000,000 Rare 1 in 1,000,000 Autosomal recessive Autosomal recessive Autosomal dominant, recessive or X-linked recessive X-linked recessive

22

6. Patofisiologi dan Gejala Klinis Gangguan Hemostasis a. Von-Willebrand Disease Sejak tahun 1980, pengetahuan molekul dan seluler telah mendefinisikan hemofilia A dan penyakit von willebrand secara jelas. mutasi dan subtipe penyakit von willebrand. Penyakit ini disebabkan oleh abnormalitas (secara kuantitatif dan kualitas) faktor von Willebrand, dimana merupakan suatu glikoprotein multimerik yang berfungsi sebagai protein pembawa faktor VIII (FVIII). Faktor von Willebrand juga diperlukan dalam fungsi normal adesi trombosit. Dengan demikian, faktor ini berfungsi primer (adesi trombosit) dan sekunder (melibatkan Faktor VIII) dalam proses hemostasis. Pasien dengan penyakit von willebrand yang berat memiliki gen faktor VIII yang normal pada kromosom X, sebagian kecil terdapat gen vWF yang abnormal pada kromosom 12. Gen vWF terlokalisasi di dekat ujung lengan pendek kromosom 12, pada 12p13.3. gen ini memanjang sekitar 178 kb DNA dan mengandung 52 exon. Pada bagian lain, pseudogen vWF yang belum diproses terletak pada kromosom 22q12.2. pseudogen ini, memanjang sekitar 25 kb DNA dan berhubungan dengan 23-24 exon. Segmen gen ini mengkode domain A1A2A3 yang mengikat tempat untuk glikoprotein Ib (GpIb) trombosit dan kolagen, sebaik pengikatan pada tempat yang dipecah oleh ADAMTS13. Gen vWF dan pseudogen telah dibedakan dari DNA sekuens. Pseudogen terdapat pada sel manusia dan kera besar. Pseudogen vWF menyulitkan deteksi mutasi gen vWF karena polymerase chain reactions (PCRs) tidak dapat menampilkan amplifikasi segmen dari kedua lokus. Namun demikian, kesulitan ini dapat diatasi dengan penanganan secara teliti PCR primer gen spesifik. Pseudogen vWF bertindak sebagai reservoir mutasi sehingga dapat diperkenalkan dengan lokus. Sebagai contoh, beberapa mutasi yang tidak tampak atau berpotensial patogen diidentifikasi pada exon 27 dan 28 pada gen vWF pada individu dengan penyakit von Willbrand. Mutasi penyebab penyakit ini telah diketahui melalui identifikasi gen vWF. Dalam hal yang bertolak belakang dengan Hemofilia A, dimana rearrengement gen mayor tunggal dapat mengakibatkan penyakit yang berat, pada penyakit von willebrand sering tidak terjadi recurring mutation. Pada hemostasis primer, faktor von Willebrand menempel pada trombosit melalui reseptor spesifik glikoprotein Ib pada permukaan trombosit dan bertindak sebagai
23

jembatan perekat antara trombosit dan subendotelium yang rusak. Sedangkan pada hemostasis sekunder, faktor von Willebrand menjaga agar FVIII dari degradasi dan mengantarkannya ke lokasi cedera. Faktor von Willebrand terdiri dari sub-unit dimmer yang terhubung oleh suatu bentuk ikatan disulfide dari kompleks multimers. Fungsi multimer utamanya untuk membawa FVIII. Sedangkan multimer dengan berat molekul yang lebih berat memiliki tempat pengikatan trombosit lebih banyak dan memiliki daya rekat yang lebih besar. Setiap subunit multimers memiliki tempat untuk reseptor glikoprotein Ib untuk trombosit yang tidak teraktivasi dan reseptor glikoprotein IIb/IIIa pada trombosit yang teraktivasi. Keadaan ini menjadikan adhesi dan agregasi trombosit penting untuk fungsi normal trombosit. Daerah pengikatan FVIII pada faktor von Willebrand telah dilokaliasasi pada NH2-terminal 272 asam amino bagian dari protein matur. Hubungan antara FVIII dan faktor von willebrand dapat dihambat oleh antibody monoclonal anti vHF (anti faktor von willebrand), W56A, yang dipetakan oleh epitop antara Thr 78 dan Thr 96 di dalam 272 daerah ikatan asam amino. Mutasi yang bertenggungjawab terhadap terganggunya pengikatan faktor VIII dilaporkan berada pada epitop yang sama. Bagian dari domain pengikatan faktor von willebrand didalam faktor VIII bersifat asam (acidic).

24

Gambar 3. Ilustrasi peran trombosit dan faktor von willebrand

Hemostasis dan koagulasi adalah serangkaian kompleks reaksi yang menyebabkan pengendalian perdarahan melalui pembentukan trombosit dan bekuan fibrin pada tempat cedera. Pembekuan diikuti resolusi atau lisis bekuan dan regenerasi endotel. Pada keadaan hemostatik, hemostasis dan koagulasi melindungi individu dari perdarahan masif akibat trauma. Trombosit merupakan fragmen sel granuler berbentuk cakram, tidak berinti yang penting untuk proses hemostasis dan koagulasi. Trombosit ini berdiameter 1-4 mikrometer dan memiliki siklus hidup 6 hari. Pada pewarnaan Wright, sel ini akan terlihat biru muda dengan granula berwarna merah ungu. Pada membran trombosit diabsorbsi faktor V, VIII, IX, protein kontraktil aktomiosin (trombostenin) dan beberapa protein serta enzim lain. Faktor-faktor pembekuan, kecuali faktor VIII (tromboplastin jaringan ) dan faktor VI (ion kalsium), merupakan protein plasma yang berada dalam sirkulasi darah sebagai molekul inaktif. Prakalikrein (faktor Fletcher) dan kininogen (Faktor Fitzgerald) dengan berat molekul
25

tinggi, bersama faktor XII dan XI disebut factor kontak dan diaktivasi pada saat cedera dengan berkontak dengan permukaan jaringan. Aktivasi faktor koagulasi diyakini terjadi karena enzim memecahkan fragmen bentuk prekursor yang tidak aktif, oleh karena itu disebut prokoagulan. Tiap faktor yang diaktivasi, kecuali faktor V,VIII,XIII dan I, merupakan enzim pemecah protein yang mengaktivasi prokoagulan berikutnya. Hepar merupakan tempat sintesis semua faktor koagulasi kecuali faktor VIII dan mungkin faktor XI dan XIII. Vitamin K penting sintesis faktor protrombin II, VII, IX dan X. Bukti yang memberi kesan bahwa faktor VIII merupakan molekul kompleks yang terdiri atas tiga subunit yang berbeda antara lain : 1. Bagian prokoagulan, yang mengandung antihemofilia (VIIIAHG) yang tidak dijumpai pada pasien hemofilia klasik. 2. subunit lain yang mengandung tempat antigenik, dan 3. faktor von Willebrand (VIIIVWF) yang diperlukan untuk adhesi trombosit pada pembuluh darah. Fase koagulasi diawali dalam keadaan homeostasis dengan adanya cedera vaskuler. Vasokonstriksi merupakan respon segera terhadap cedera, yang diikuti denagn adhesi trombosi pada kolagen dinding permbuluh darah. Faktor III (trombosit) juga mempercepat pembekuan plasma. Dengan cara ini terbentuklah sumbatan trombosit, kemudian segera diperkuat oleh protein filementosa yang dikenal sebagai fibrin. Produksi fibrin dimulai dengan perubahan faktor X menjadi faktorXa. Faktor X dapat diaktivasi melalui dua rangkaian reaksi, yaitu reaksi jalur ekstrinsik dan intrinsik. Pada jalur ekstrinsik memerlukan faktor jaringan yang dilepaskan oleh endotel pembuluh darah pada saat cedera, namun faktor jaringan tidak terdapat di dalam darah maka disebut sebagai faktor ekstrinsik koagulasi. Rangkaian reaksi lainnya adalah jalur intrinsik. Disebut demikian karena rangkaian reaksi ini menggunakan faktor yang terdapat di dalam sistem vaskuler plasma. Dalam rangkaian ini terjadi reaksi kaskade (Cascade), aktivasi satu prokoagulan menyebabkan aktivasi bentuk pengganti. Jalur reaksi ini dimulai dengan plasma yang keluar terpajan dengan kulit atau kolagen di dalam pembuluh darah yang rusak. Faktor jaringan tidak diperlukan,
26

tetapi trombosit yang melekat pada endotel cukup berperan. Faktor XIII, XI dan IX harus diaktivasi secara berurutan, dan faktor VIII harus dilibatkan sebelum faktor X dapat diaktivasi. Proses ini berlanjut sehingga masuk dalam jalur bersama. Aktivasi faktor X terjadi sebagai akibat reaksi jalur ekstrinsik dan intrinsik. Pembentukan fibrin berlangsung jika faktor Xa yang dibantu fosfolipid dari trombosit yang diaktivasi, memecah protrombin membentuk trombin. Selanjutnya, trombin memecahkan fibrinogen membentuk fibrin. Fibrin pada awalnya merupakan jeli yang dapat larut, distabilkan oleh faktor XIIIa dan mengalami polimerasi menjadi jalinan fibrin yang kuat.

Gambar 5. Kaskade proses pembekuan Faktor von Willebrand (vWF) disintesis dalam dua bentuk tipe sel. Di dalam endotel vaskuler, vWF ini disintesis dan disimpan dalam bentuk granul sekretori (WeibelPalade bodies) yang dapat dilepaskan bila terjadi stres atau akibat obat seperti desmopressin (DDAVP, 1-desamino-8-D-arginine vasopressin), suatu obat yang analog dengan vasopressin. vWF ini juga disintesis di sumsum tulang sebagai megakaryosit dimana penyimpanannya pada granul trombosit alfa, yang akan dilepaskan mengikuti aktivasi trombosit. Desmopressin tidak menyebabkan pelepasan
27

faktor vWF trombosit. Faktor von Willebrand merupakan protein yang terbentuk dari subunit identik menjadi untaian linear dengan ukuran bervariasi menjadi multimers. Multimers ini dapat mencapai berat molekul lebih dari 20 juta Dalton dan panjang lebih dari 2 mikrometer. Sel kompleks ini memproses dimerisasi di dalam retikulum endoplasma, glikosilasi di dalam retikulum endoplasma dan kompleks golgi dan menyimpannya dalam granul. Dua proses terakhir dikendalikan di bawah propeptida vWF (vWFpp) yang dipecah dari vWF pada saat penyimpanan. Faktor von willebrand yang dilepas ke sirkulasi diikuti peningkatan secara paralel FVIII, namun belum jelas bagaimana hubungan antara protein ini. Kompleks vWF dan FVIII di dalam plasma bersirkulasi seperti ikatan kompleks protein yang tidak beriteraksi kuat dengan trombosit atau sel endotel pada kondisi basal. Namun apabila terdapat cedera vaskuler, vWf akan bersinggungan dengan subendotel. vWF akan menyebabkan aktivasi dan perlekatan trombosit dan kemudian mengagregasi fosfolipid trombosit. Hal ini memfasilitasi proses pembekuan yang diperankan FVIII. Dengan karakteristik spesifik dari hemostasis dan fibrinolisis pada permukaan mukosa, gejala yang muncul pada vWD lebih berat di jaringan ini.

b. Hemofilia Proses hemostasis tergantung pada faktor koagulasi, trombosit dan pembuluh darah. Mekanisme hemostasis terdiri dari respons pembuluh darah, adesi trombosit, agregasi trombosit, pembentukan bekuan darah, stabilisasi bekuan darah, pembatasan bekuan darah pada tempat cedera oleh regulasi antikoagulan, dan pemulihan aliran darah melalui proses fibrinolisis dan penyembuhan pembuluh darah. Cedera pada pembuluh darah akan menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah dan terpaparnya darah terhadap matriks subendotelial. Faktor von Willebrand (vWF) akan teraktifasi dan diikuti adesi trombosit. Setelah proses ini, adenosine diphosphatase, tromboxane A2 dan protein lain trombosit dilepaskan granul yang berada di dalam trombosit dan menyebabkan agregasi trombosit dan perekrutan trombosit lebih lanjut. Cedera pada pembuluh darah juga melepaskan tissue factor dan mengubah permukaan pembuluh darah, sehingga memulai kaskade pembekuan darah dan
28

menghasilkan fibrin. Selanjutnya bekuan fibrin dan trombosit ini akan distabilkan oleh faktor XIII. Pada penderita hemofilia dimana terjadi defisit F VIII atau F IX maka pembentukan bekuan darah terlambat dan tidak stabil. Oleh karena itu penderita hemofilia tidak berdarah lebih cepat, hanya perdarahan sulit berhenti. Pada perdarahan dalam ruang tertutup seperti dalam sendi, proses perdarahan terhenti akibat efek tamponade. Namun pada luka yang terbuka dimana efek tamponade tidak ada, perdarahan masif dapat terjadi. Bekuan darah yang terbentuk tidak kuat dan perdarahan ulang dapat terjadi akibat proses fibrinolisis alami atau trauma ringan.

Gambar 1. Pathway Hemofilia PK: Prekallikrein, HK: High molecular weight kininogen, TF: Tissue factor, PTT: Partial Prothrombin time, PT: Prothrombin time

29

Defisit F VIII dan F IX ini disebabkan oleh mutasi pada gen F8 dan F9. Gen F8 terletak di bagian lengan panjang kromosom X di regio Xq28, sedangkan gen F9 terletak di regio Xq27. Terdapat lebih dari 2500 jenis mutasi yang dapat terjadi, namun inversi 22 dari gen F8 merupakan mutasi yang paling banyak ditemukan yaitu sekitar 50% penderita hemofilia A yang berat. Mutasi gen F8 dan F9 ini diturunkan secara x-linked resesif sehingga anak laki-laki atau kaum pria dari pihak ibu yang menderita kelainan ini. Pada sepertiga kasus mutasi spontan dapat terjadi sehingga tidak dijumpai adanya riwayat keluarga penderita hemofilia pada kasus demikian.

c. Idiopatic Trombositopenic Purpura Mekanisme terjadinya trombositopenia pada ITP ternyata lebih kompleks dari yang semula diduga. Kerusakan trombosit pada ITP melibatkan autoantibody terhadap glikoprotein yang terdapat pada membrane trombosit. Sehingga terjadi penghancuran terhadap trombosit yang diselimuti antibodi (antibody-coated platelets) oleh makrofag yang terdapat pada limpa dan organ retikuloendotelial lainnya. Megakariosit dalam sumsum tulang bisa normal atau meningkat pada ITP. Sedangkan kadar trombopoitin dalam plasma yang merupakan progenitor proliferasi dan maturasi dari trombosit mengalami penurunan yang berarti, terutama pada ITP kronis. Adanya perbedaan secara klinis maupun epidemiologis antara ITP akut dan kronis, menimbulkan dugaan adanya perbedaan mekanisme patofisiologi terjadinya trombositopenia di antara keduanya. Pada ITP akut, telah dipercaya bahwa penghancuran trombosit meningkat karena adanya antibodi yang dibentuk saat terjadi respon imun terhadap infeksi bakteri/virus atau pada pemberian imunisasi, yang bereaksi silang dengan antigen dari trombosit. Mediator-mediator lain yang meningkat selama terjadinya respon imun terhadap infeksi, dapat berperan dalam terjadinya penekanan terhadap produksi trombosit. Pada ITP kronis mungkin telah terjadi gangguan dalam regulasi sistem imun seperti pada penyakit otoimun lainnya, yang berakibat terbentuknya antibodi spesifik terhadap trombosit. Saat ini telah diidentifikasi beberapa jenis glikoprotein permukaan trombosit pada ITP, di antaranya GP IIb-IIa, GP Ib, dan GP V.7-9 Namun bagaimana antibody antitrombosit
30

meningkat pada ITP, perbedaan secara pasti patofisiologi ITP akut dan kronis, serta komponen yang terlibat dalam regulasinya masih belum diketahui. Hal tersebut di atas menjelaskan mengapa beberapa cara pengobatan terbaru yang digunakan dalam penatalaksanaan ITP memiliki efektifitas terbatas, dikarenakan mereka gagal mencapai target spesifik jalur imunologis yang bertanggung jawab pada perubahan produksi dan destruksi trombosit.

Gambar 1. Jalur ITP GEJALA KLINIS GANGGUAN HEMOSTASIS epistaksis menorrhagia bleeding after dental extraction ecchymoses bleeding from minor cuts or abrasions gingival bleeding postoperative bleeding
31

hemarthrosis GI bleeding

7. Diagnose dan Diagnosa Banding Gangguan Hemostasis a. Anamnesis Pada anamnesis, pasien akan mengeluhkan : 1) Gangguan vascular, trombosit dan koagulasi, seperti : Perdarahan pada mukosa hidung (epistaksis) atau mimisan yang berulang Biru-biru pada kulit atau di persendian Gusi mudah berdarah Pembengkakan dan nyeri pada sendi Luka lama sembuh Mudah memar

2) Riwayat Pengobatan, seperti : Mengkonsumsi obat-obatan yang dapan menurunkan produksi, destruksi, dan perubahan fungsi trombosit seperti (Sulfonamide, Quinidine, Karbamazapine, Aspirin, Dipiridamol, Kloramfenikol, Estrogen, Heparin, Digoksin). Menjalani kemotrapi atau Radiasi

3) Riwayat penyakit keluarga seperti karier Hemofili dari Ibu

b. Pemeriksaan fisik gangguan hemostasis didapatkan : Petechiae Ekimosis Hemartrosis Perdarahan pada gusi Epistaksis Purpura Hematoma Splenomegali

32

c. Pemeriksaan penunjang 1) Tes penyaring Pemeriksaan darah lengkap dan pemeriksaan apusan darah Trombositopenia sering merupakan penyebab perdarahan abnormal, oleh karena itu pada pasien yang diduga menderita kelainan perdarahan, pertama kali harus dilakukan pemeriksaan hitung darah lengkap dan pemeriksaan apusan darah tepi. Selain untuk memastikan adanya trombositopenia, dari pemeriksaan darah apus dapat menunjukkan kemungkinan penyebab yang jelas terlihat (misalnya leukemia). Pemeriksaan penyaring sistem koagulasi darah Pemeriksaan penyaring meliputi penilaian jalur intrinsic dan ekstrinsik dari sistem koagulasi dan perubahan dari fibrinogen menjadi fibrin. Waktu protrombin (PT) Untuk mengukur faktor VII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Waktu normal untuk koagulasi adalah 10-14 detik. Hal ini dapat dinyatakan sebagai INR (international normalized ratio). APTT (Activated partial thromboplastin time) mengukur faktor VIII, IX, XI, dan XII, selain itu tambahan pada faktor V, X, protrombin dan fibrinogen. Waktu normal untuk pembekuan adalah sekitar detik. perpanjangan dari PT dan APTT yang disebabkan karena defisiensi faktor koagulasi dapat dikoreksi dengan penambahan plasma normal kedalam plasma yang diperiksa. Apabila tidak dapat dikoreksi atau hanya sebagian terkoreksi, dicurigai kemungkinan adanya inhibitor koagulasi. Waktu trombin (TT) Waktu trombin cukup sensitif untuk menilai defisiensi fibrinogen atau adanya hambatan terhadap thrombin. Nilai normal kurang dari 15-20 detik. Bila thrombin time memanjang berarti terdapat 30-40

hipofibrinogenemia.

33

Table 1. tes penyaringan yang digunakan dalam diagnosis gangguan koagulasi Tes penyaring Kelainan pemanjangan Waktu thrombin (TT) yang diindikasikan oleh Kausa tersering penyebab

gangguan koagulasi

Defisiensi atau kelainan fibrinogen atau DIC inhibisi thrombin oleh heparin atau FDP Terapi heparin

Waktu (PT)

protrombin Defisiensi atau hambatan pada satu atau Penyakit hati lebih faktor koagulasi berikut: VII, X, V, II, Terapi heparin fibrinogen DIC

Activated trhomboplastin

partial Defisiensi atau hambatan pada satu atau Hemophilia, penyakit Christmas time lebih faktor koagulasi berikut: XII, XI, IX (+kondisi-kondisi diatas) (penyakit Christmas), VIII (hemophilia), X, V, II, fibrinogen

(APTT atau PTTK)

Kuantitas fibrinogen

Defisiensi fibrinogen

DIC, penyakit hati

DIC,disseminated intravascular coagulation (koagulasi intravascular diseminata);FDPs, fibrin degradation products (produk penguraian fibrin). NB, Hitung trombosit dan tes fungsi trombosit juga digunakan sebagai penyaring bagi pasien dengan gangguan perdarahan.

Pemeriksaan faktor koagulasi khusus Pemeriksaan faktor koagulasi khusus termasuk disini misalnya fibrinogen, faktor vW, dan faktor VIII. Pemeriksaan bisa secara kuantitatif atau dengan cara membandingkan efek koreksi dari plasma yang mengandung kekurangan substrat tertentu yang mempunyai perpanjangan waktu pembekuan (PT, aPTT), dengan efek koreksi terhadap plasma normal, yang hasilnya dinyatakan dengan persentase aktivitas normal.

Waktu perdarahan Tes waktu perdarahan berguna untuk pemeriksaan fungsi trombosit abnormal misalnya pada defisiensi faktor vW. Pada trombositopenia, waktu perdarahan juga akan memanjang, namun pada perdarahan abnormal yang disebabkan kelainan pembuluh darah, waktu perdarahan biasanya normal. Pemeriksaan dilakukan dengan cara memberi tekanan pada lengan atas dengan memasang manset tekanan darah. Selain itu, dibuat insisi kecil di kulit lengan bawah

34

bagian fleksor. Pada keadaan normal, perdarahan akan berhenti dalam, waktu 3-8 menit. Pemeriksaan fungsi trombosit Tes agregasi trombosit merupakan pemeriksaan yang mempunyai nilai penting. Tes ini mengukur penurunan penyerapan sinar pada plasma kaya trombosit sebagai agregat trombosit. Agregasi primer berasal dari rangsangan agen eksternal, sedangkan respon sekunder berasal dari agen yang dilepas dari dalam trombosit sendiri. Agen agregasi yang sering digunakan misalnya: ADP, kolagen, ristosetin, asam arakidonat dan adrenalin. Pemeriksaan fibrinolisis Peningkatan activator plasminogen dalam sirkulasi dapat dideteksi dengan memendeknya waktu lisis bekuan euglobulin. Beberapa tehnik imunologik digunakan untuk mendeteksi produk degradasi dari fibrin maupun fibrinogen. Pada pasien yang mengalami peningkatan fibrinolisis, kadar plasminogen dalam darah mungkin rendah dapat ditemukan.

2) Tes Khusus Tes khusus lanjutan, yaitu tes untuk mengetahui penyebab kelainan faal hemostasis tersebut. Tes ini dikerjakan sesuai petunjuk tes penyaring : Tes faal trombosit Tes Ristocetin Pengukuran faktor spesifik (faktor pembekuan) Pengukuran alpha-2 antiplasmin Biopsi sumsum tulang

35

Tabel 2. Gambaran Laboratorium pada Hemofilia A, B dan von-willebrand Hemofilia A Pewarisan Lokasi perdarahan utama Jumlah trombosit Waktu perdarahan PPT Aptt F VIII C F VIII AG F IX Tes ristostetin X-linked recessive Sendi, otot, pascatrauma/operasi Normal Normal Normal Memanjang Rendah Normal Normal Normal Hemofilia B X-linked recessive Sendi, otot, posttrauma/operasi Normal Normal Normal Memanjang Normal Normal Rendah Normal Von-Willebrand Autosomal Dominant Mukosa, kulit, post trauma/ operasi Normal Memanjang Normal Memanjang/normal Rendah Rendah Normal Terganggu

Tabel 3. Gambaran laboratorium perdarahan akibat Def. Vitamin K, Penyakit hati, dan DIC

Komponen Morfologi eritrosit

Def. Vitamin K Normal

Penyakit Hati Sel target

DIC Sel target, sel burr. Fragmentosit, sferosit

PTT PT Fibrin Split Product Trombosit Faktor

Memanjang Memanjang Normal Normal koagulasi Faktor II,VII,IX,X

Memanjang Memanjang Normal/ naik Normal / turun I,II,V,VII,IX,X

Memanjang Memanjang Naik Menurun I,II,V,VIII,XIII

yang menurun

36

d. Diagnosis banding 1) PTI Pada pemeriksaan fisik didapatkan bukti adanya perdarahan tipe trombosit, yaitu petekie, purpura, perdrahan konjungtiva, atau perdarahan mukokutaneus lainnya. Jika ditemukan pada palpasi adanya pembesaran hati dan atau limpa, meskipun ujung limpa sedikit teraba pada lebih kurang 10 %. Pada pemeriksaan penunjang yang dilakukan selain adanya trombositopenia, pemeriksaan darah tepi dengan PTI umunya normal. Lebih kurang 15% pasien didapatkan anemia ringan karena perdarahan yang dialaminya. Pada pemeriksaan hapusan darah tepi diperlukan untuk menyingkirkan kemungkinan pseudotrombositopenia, dan kelainan hematologi lainnya. Pada pemeriksaan dengan flow cytometry terlihat trombosit pada PTI lebih aktif secara metabolic. Diagnosis PTI ditegakkan dengan menyingkirkan kemungkinan penyebab trombositopenia. 2) Hemofilia Pada pemeriksaan klinis tanda dan gejala hemofili A dan B sulit dibedakan. Pada pemeriksaan yang didapati adalah perdarahan yang umum dijumpai ialah hematoma, dapat berupa kebiruan, pada berbagai bagian tubuh dan hemarthrosis atau perdarahan yang sukar berhenti dan Ada riwayat keluarga. Pada pemeriksaan laboratorium hasil yang didapat pada umumya hasil pemeriksaan darah rutin maupun hemostasis sederhana pada hemofili Adan B sama. Pada pemeriksaan darah rutin biasanya normal sedangkan pada pemeriksaan tes penyaring masa pembekuan memanjang, masa protrombin normal, masa tromboplastin parsial memanjang dan masa pembekuan tromboplastin abnormal. Untuk mendiagnosi pasti ialah dengan memeriksa kadar faktor VIII untuk hemofili A dan kadar faktor IX untuk hemophilia B. 3) DIC Pada pemeriksaan inspeksi yang didapat yaitu perdarahan pada bagian kulit seperti: peteki, ekimosis. Dan perdarahan pada mukosa seperti: epistaksis, perdarahan gusi, hematemesis, dan lain-lain. Dan biasanya penderita mengalami perdarahan dari banyak tempat. Perdarahan timbul karena penurunan faktor II, V, VII dan fibrinogen plasma, trombositopenia berat dan peningkatan kadar fibrin
37

degradation

product

(FDP).

Untuk

menegakkan

diagnosis

pemeriksaan

laboratorium didapatkan: PT, APTT dan TT memanjang, jumlah trombosit menurun, biasanya <100.000/mm3 , penurunan konsentrasi fibrinogen, aktivitas protrombin, faktor V dan VIII, adanya fragmentasi dari sel darah merah pada apus darah tepi, peningkatan kadar FDPs dan peningkatan D-Dimer, diukur dengan antibody monoclonal yang menunjukkan adanya suatu fibrinolisis. Dan criteria minimal untuk menegkkan diagnosis DIC adalah didapatkan keadan klinis yang menyebabkan DIC dengan manifestasi perdarahan, tromboemboli atau keduanya disertai trombositopenia dan gambaran sel burr pada sel darah merah atau Ddimer positif. 4) Von Willbrands Disease Pada pemeriksaan gejala klasik pada penyakit von Willebrand ialah terjadinya perdarahan dari ringan sampai keberat berupa kebiruan dikulit, epistaksis, perdarahan yang memanjang pada luka kecil, menoragia dan perdarahan yang berlebihan setelah trauma atau operasi. Dan pemeriksaan laboratorium untuk menegakkan diagnosis penyakit von Willebrand: hitung trombosit (pemeriksaan darah lengkap), masa perdarahan, faktor VIII, faktor vW. Dan diagnosis mudah ditegakkan bila ditemukan jumlah trombosit yang normal, masa perdarahan >10 menit dan kadar faktor VIII, faktor vW semuanya dibawah 40 u/dl.

8. Penatalaksanaan dan pencegahan gangguan hemostasis a. Hemofilia A (herediter) dan Hemophilia B (herediter) Tatalaksana penderita hemofilia harus dilakukan secara komprehensif meliputi. 1) Pemberian faktor pengganti yaitu F VIII untuk hemofilia A dan F IX untuk hemofilia B. Penggantian faktor IX dilakukan dengan infus plasma beku segar (PBS) atau konsentrat faktor IX . 1 unit faktor IX/mL menaikan faktor IX 1%.

38

2) Bila terjadi perdarahan akut terutama daerah sendi, maka tindakan RICE (rest, ice, compression, elevation) segera dilakukan. Sendi yang mengalami perdarahan diistirahatkan dan diimobilisasi. Kompres dengan es atau handuk basah yang dingin, kemudian dilakukan penekanan atau pembebatan dan meninggikan

daerah perdarahan. 3) Penderita sebaiknya diberikan faktor pengganti dalam 2 jam setelah perdarahan. 4) Untuk hemofilia A diberikan konsentrat F VIII dengan dosis 0.5 x BB (kg) x kadar yang diinginkan (%). F VIII diberikan tiap 12 jam sedangkan F IX diberikan tiap 24 jam untuk hemofilia B. Kadar F VIII atau IX yang diinginkan tergantung pada lokasi perdarahan dimana untuk perdarahan sendi, otot, mukosa mulut dan hidung kadar 30-50% diperlukan. Perdarahan saluran cerna, saluran kemih, daerah retroperitoneal dan susunan saraf pusat maupun trauma dan tindakan operasi dianjurkan kadar 60-100%. Lama pemberian tergantung pada beratnya perdarahan atau jenis tindakan. Untuk pencabutan gigi atau epistaksis, diberikan selama 2-5 hari, sedangkan operasi atau laserasi luas diberikan 7-14 hari. Untuk rehabilitasi seperti pada hemarthrosis dapat diberikan lebih lama lagi. 5) Kriopresipitat juga dapat diberikan untuk hemofilia A dimana satu kantung kriopresipitat mengandung sekitar 80 U F VIII.

39

6) Aspirin dan obat antiinflamasi non steroid harus dihindari karena dapat mengganggu hemostasis. 7) Profilaksis F VIII atau IX dapat diberikan kepada penderita hemofilia berat dengan tujuan mengurangi kejadian hemartrosis dan kecacatan sendi. WHO dan WFH merekomendasikan profilaksis primer dimulai pada usia 1-2 tahun dan dilanjutkan seumur hidup. Profilaksis diberikan berdasarkan Protokol Malm yang pertama kali dikembangkan di Swedia yaitu pemberian F VIII 20-40 U/kg selang sehari minimal 3 hari per minggu atauF IX 20-40 U/kg dua kali per minggu. 8) Untuk penderita hemofilia ringan dan sedang, desmopressin (1-deamino-8arginine vasopressin, DDAVP) suatu anolog vasopressin dapat digunakan untuk meningkatkan kadar F VIII endogen ke dalam sirkulasi, namun tidak dianjurkan untuk hemofilia berat. Mekanisme kerja sampai saat ini masih belum jelas, diduga obat ini merangsang pengeluaran vWF dari tempatsimpanannya (Weibel-Palade bodies) sehingga menstabilkan F VIII di plasma. DDAVP dapat diberikan secara intravena, subkutan atau intranasal.

Pencegahan Hindari trauma Hindari mengkonsumsi obat-obatan yang mempengaruhi kerja trombosit yang berfungsi membentuk sumbatan pada pembuluh darah, seperti asam salisilat, obat antiradang jenis nonsteroid, ataupun pengencer darah seperti heparin. Kenakan tanda khusus seperti gelang atau kalung yang menandakan bahwa ia menderita hemofilia. Hal ini penting dilakukan agar ketika terjadi kecelakaan atau kondisi darurat lainnya, personel medis dapat menentukan pertolongan khusus. Penderita hemofilia dianjurkan untuk berolah raga rutin, memakai peralatan pelindung yang sesuai untuk olahraga, menghindari olahraga berat atau kontak fisik. Berat badan harus dijaga terutama bila ada kelainan sendi karena berat badan yang berlebih memperberat arthritis.
40

Menjaga kebersihan mulut dan gigi. Pihak sekolah sebaiknya diberitahu bila seorang anak menderita hemofilia supaya dapat membantu penderita bila diperlukan.

Upaya mengetahui status pembawa sifat hemofilia dan konseling genetik. Konseling genetik perlu diberikan kepada penderita dan keluarga. Deteksi hemofilia pada janin dapat dilakukan terutama bila jenis mutasi gen sudah diketahui.

b. Idiopathic Thrombocytopenia Purpura (ITP) Terapi suportif: membatasi aktifitas fisik, mencegah perdarahan akibat trauma, menghindari obat yang dapat menekan produksi trombosit, dan yang tidak kalah pentingnya adalah memberi pengertian pada pasien dan atau orang tua tentang penyakitnya, pemberian vitamin K dan vitamin C.

ITP Akut Tanpa pengobatan, karena bisa sembuh secara spontan. Pada keadaan berat dapat diberi kortikosteroid (prednisone) per oral dengan/tanpa transfuse darah. Bila setelah 2 minggu belum ada kenaikan trombosit, dapat dianjurkan pemberian kortikosteroid. Pada trombositopenia yang disebabkan oleh DIC, dapat diberikan heparin intravena. Pada pemberian heparin ini sebaiknya selalu disiapkan

antidotumnya yaitu protamin sulfat. Bila keadaan sangat gawat hendaknya diberikan transfuse suspense trombosit.

ITP Menahun Kortikosteroid minimal 6 bulan. Obat imunosupresif (misal: merkaptopurin, azatioprin, siklofosfamid)

41

Splenektomi,

bila

tidak

diperoleh

hasil

dengan

penambahan

obat

imunosupresifvselama 2-3 bulan. Dosis yang dipakai: a. Prednisone : 2-5 mg/kgBB/hari secara oral. b. Merkaptopurin : 2,5-5 mg/kgBB/hari secara oral. c. Azatioprin : 2-4 mg/kgBB/hari secara oral. d. Heparin : 1 mg/kgBB secara intravena. Dilanjutkan dengan dosis 1 mg/kgBB per infuse setiap 4 jam sampai tercapai masa pembekuan lebih dari 30 menit. e. Protamin sulfat : 1 mg/kgBB secara intravena f. Transfuse darah : umumnya 10-15 ml/kgBB/hari. Dapat diberikan lebih banyak pada perdarahan massif.

Pencegahan Idiopatik Trombositopeni Purpura (ITP) tidak dapat dicegah, tetapi dapat dicegah komplikasinya. Menghindari obat-obatan seperti aspirin atau ibuprofen yang dapat mempengaruhi platelet dan meningkatkan risiko pendarahan. Lindungi dari luka yang dapat menyebabkan memar atau pendarahan. Lakukan terapi yang benar untuk infeksi yang mungkin dapat berkembang. Konsultasi ke dokter jika ada beberapa gejala infeksi, seperti demam.

4. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) Penatalakasanaan KID yang utama adalah mengobati penyakit yang mendasari terjadinya KID. Jika hal ini tidak dilakukan , pengobatan terhadap KID tidak akan berhasil. Kemudian pengobatan lainnya yang bersifat suportive dapat diberikan. a. Antikogulan Secara teoritis pemberian antikoagulan heparin akan menghentikan proses pembekuan, baik yang disebabkan oleh infeksi maupun oleh penyebab lain. Meski pemberian heparin juga banyak diperdebatkan akan menimbulkan

42

perdarahan, namun dalam penelitian klinik pada pasien KID, heparin tidak menunjukkan komplikasi perdarahan yang signifikan. Dosis heparin yang diberikan: Secara intermiten diberi bolus heparin 75-100unit/kg/4jam Infus kuntinyu diberi bolus 50-75 unit/kg, diikuti dengan infus kontinyu 10-25unit/kg/jam. Indikasi: Penyakit dasar tak dapat diatasi dalam waktu singkat. Terjadi perdarahan meski penyakit dasar sudah diatasi. Terdapat tanda-tanda trombosis dalam mikrosirkulasi, gagal ginjal, gagal hati, sindroma gagal nafas. Dosis:100iu/kgBB bolus dilanjutkan 15-25 iu/kgBB/jam (750-1250 iu/jam) kontinu, dosis selanjutnya disesuaikan untuk mencapai aPTT 1,5-2 kali. Kontrol Low molecular weight heparin dapat menggantikan unfractionated heparin. b. Recombinan activate protein C digunakan untuk pasien sepsis. Dosis 24 mcg/kg/hour. c. Terapi suportif diberikan pada kondisi pendarahan yang aktif. d. FFP jika PT memanjang. Dosis: 15 mL/kg. e. Cryoprecipitate mempertahankan faktor fibrinogen > 100 mg/dL. Dosis: 1-1.5 bags/10 kg. f. Recombinant VIIa for intractable bleeding or volume overload, dosis: 75 mcg/kg every 2 hours.

Pencegahan Pengobatan yang tepat untuk salah satu kondisi yang berhubungan dengan DIC dapat mengurangi risiko Anda untuk DIC.

5. Penyakit Von Willebrand 1. Infuse desmopressin (DDAVP) yang dapat melepaskan vWF dari cadangan dalam endotel. 2. Terapi ganti dengan single donor cryoprecipitate
43

3. Dapat juga diberikan epsilon aminocaproic acid atau asam traneksamat. Pencegahan Tidak ada cara pencegahan khusus untuk Penyakit Von Willebrand saat ini. Untuk mencegah terjadi komplikasi, hindari penggunaan obat-obatan jenis aspirin, ibuprofen, dan naproxen tanpa resep dokter. Obat-obat ini dapat mengencerkan darah dan mencegah darah membeku jika terjadi luka. Beberapa obat anti depresi juga dapat menghalangi proses pembekuan darah. Tetap jaga berat badan ideal dan aktif secara fisik. Olahraga yang direkomendasikan di antaranya berjalan, bersepeda, dan berenang. Olahraga jenis ini dapat melatih kekuatan otot dan kelenturan sendi. Sementara itu, sebaiknya hindari olahraga yang rawan benturan. Seperti sepakbola, gulat, atau hoki.

6. Skorbut Merupakan penyakit akibat kekurangan Vitamin C. Pengobatannya: memberikan Vitamin C 200 mg/hari selama 1 minggu kemudian dikurangi perlahan-lahan sampai 1 bulan.

9. Komplikasi dan prognosis gangguan hemostasis a. Komplikasi 1) Von wilebrand - Perdarahan GI - Nyeri pada persendian 2) Hemofilia - Artropati hemofilia - Sinovitis - Hematom - Kerusakan sendi yang menyebabkan atrofi otot dan dapat menyebabkan kecacatan. - Perdarahan intrakranial 3) ITP - Perdarahan intrakranial - Perdarahan GI - Perdarahan SSP
44

4) DIC Kegagalan organ luas seperti : - Syok - Koma - Gagal ginjal - Gagal napas - Iskemia - Edema pulmoner - Stroke 5) Scurvy disease - Penyakit gusi - Sindrom sjogren

b. Prognosis 1) Von wilebrand Tingkat kematian VWD mendekati nol dinegara-negara Barat karena kemampuan untuk mendiagnosa penyakit dan mengobatinya dengan aman dan efektif. 2) Hemofilia Bila penanganannya adekuat dalam medikasi dan psikologis maka umumnya prognosisnya tidak buruk, tetapi bila tidak ditangani dengan tepat dan adekuat dan pasien tidak menjaga diri, maka prognosis akan buruk dan bisa menyebabkan kematian. 3) ITP 5060% penderita berespons dengan kortikosteroid. Penderita ITP dewasa dapat mengalami remisi spontan (2%), menjadi kronis (tidak mengalami remisi komplit setelah kortikosteroid dan splenektomi) sebanyak 43%. Kematian biasanya disebabkan perdarahan serebral (3%), perdarahan berat lain (4%). 4) DIC Prognosis untuk pasien DIC biasanya buruk, 10-50% mengalami kematian bergantung pada luas thrombosisnya dan komplikasinya, pasien dengan sepsis/infeksi mempunyai % kematian lebih tinggi yang signifikan. 5) Scurvy disease Skorbut yang tidak diobati ini selalu fatal. Namun, kematian akibat skorbut langka dizaman modern. Karena semua yang diperlukan untuk pemulihan penuh adalah dimulainya kembali asupan vitaminC yang normal, mudah untuk mengobati jika diidentifikasi dengan benar. Konsumsi suplemen makanan dan/atau buah jeruk adalah cara yang digunakan untuk mencapai hal ini.

45

BAB 6 KESIMPULAN AKHIR Nama Umur Jenis kelamin :: 15 tahun : Laki-laki

Hasil anamnesa, dijumpai : 1. Epistaksis (+) : a. Adanya trauma local b. Kemungkinan adanya tumor c. Kemungkinan adanya benda asing 2. Scorbut (+) : a. Disebabkan karena kekurangan vitamin C Dari pemeriksaan fisik : 1. Petechiae : a. Kemungkinan terganggu hemostasis dan factor koagulasi b. Karena perdarahan yang keluar dari pembuluh-pembuluh darah yang kecil sekali dibawah kulit c. Jumlah platelet yang rendah 2. Ekimosis : a. Terganggunya mekanisme hemostasis dan factor koagulasi b. Adanya trauma Dari pemeriksaan laboratorium 1. Leukosit 10.000/mm3 : a. Karena sel darah putih (leukosit) diserang/infeksi sehingga leukosit mencapai batas maksimal. 2. Hb menurun (normal Hb 12) : a. Kekurangan gizi b. Terjadi perdarahan yang berlebihan c. Kemungkinan adanya penyakit kronik
46

3. Trombosit menurun : a. Disebabkan oleh gangguan fungsi trombosit b. Gangguan produksi trombosit c. Gangguan penghancuran trombosit d. Gangguan distriksi trombosit 4. PT memanjang (normal : 11-14 detik): karena defisiensi factor koagulasi. 5. APTT memanjang (normal : 25-35 detik): karena defisiensi factor koagulasi. Anjuran pemeriksaan penunjang: 1. BMP (Bone Marrow Punction) 2. Immunoglobulin Diagnosis : Laki-laki, 15 tahun mengalami gangguan hemostasis suspek ITP. DD : 1. Gangguan hemostasis 2. ITP 3. DIC Penatalaksanaan Untuk sementara menunggu hasil pemeriksaan penunjang maka dapat diberikan terapi suportif.

47

DAFTAR PUSTAKA 1. Guyton, A., & Hall, J. 2006. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11 Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. Hal 480-486 2. Hall E. Jhon. 2007. Buku Saku Fisiologi Kedokteran. Edisi 11 Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. Hal 284-287 3. Sherwood Lauralee. 2009. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 6 Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. Hal 433-438 4. Penyunting; Permono H. Bambang, Sutaryo, Ugrasena IDG, Windiastuti Endang, Abdulsalam Maria. 2012. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Catatan keempat. Jakarta. Badan Penerbit IDAI. 5. Widjanarko A, Sudoyo A W, Salonder H. 2009. Anemia Aplastik. Dalam : Sudoyo A W, Setiyohadi B, Alwi I, Simabidrata M, Setiati S (Editor). Buku Ajar Penyakit Dalam, Jilid II Edisi V. Jakarta 6. Setiabudi, Rahajuningsih D. 2012. Hemostasis dan Trombosis. Jakarta;Badan Penerbit FKUI 7. Corringan. J. J. 2012. Dalam Buku Nelson Ilmu Kesehatan Anak; Penyakit Perdarahan dan Trombosis. Jakarta: EGC 8. http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/35611/4/Chapter%20II.pdf 9. http://www.info-kes.com/2013/06/pengobatan-hemofilia-hemophilia.html 10. http://www.hemofilia.or.id/perawatan.php

48