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Objetivo………………………………………………………………………
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Introducción…………………………………………………………………
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Contenido……………………………………………………………………
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Conclusiones……………………………………………………………….
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Objetivo
INTRODUCCION
El asma, el cáncer, las cardiopatías, los trastornos inmunitarios y la
enfermedades víricas a simple vista parecen no estar relacionadas,
pero, en última instancia, sabemos que todas se deben por defecto o
por exceso de una o varias proteínas, que son las moléculas que llevan
a cabo la mayoría de que se producen en el cuerpo humano. Todo esto
ha dado un empuje definitivo en las investigaciones que tienen como
objetivo el conocimiento y la manipulación de la maquinaria que regula
un paso esencial en la síntesis de proteínas: La transcripción de los
genes. Para sintetizar una proteína, el gen que codifica su composición
debe transcribirse, de ADN en moléculas de ARN mensajero que luego
por traducción dará lugar a la formación de la proteína codificada.
Tras 25 años de investigaciones, la estructura global de la maquinaria
que regula la actividad de los genes que cifran proteínas empieza a
vislumbrase con nitidez. Los trabajos de Robert Tjian y su equipo en la
universidad de california en Berkeley y de otras instituciones, han
revelado que una parte da la maquinaria que dirige la transcripción de
la mayoría, si no todos, los genes humanos, constan de unas 50
proteínas. Esas proteínas deben ensamblarse en un apretado complejo
con el ADN, antes que la polimerasa de ARN, pueda empezar a copiar en
ADN en ARN mensajero. Existen, además, otra proteínas que se encajan
en determinados sitios de esta compleja maquinaria, y ¨la programan¨,
indicando que genes hay que transcribir y con qué velocidad.
A finales de los sesenta se sabía muy poco sobre la maquinaria
transcripcional de nuestras células. Pero ya se tenía una visión bastante
clara de la transcripción en procariontes. Estos conocimientos
adquiridos facilitaron bastante los estudios con células humanas y otros
eucariontes (nucleados).
Las investigaciones con bacteria demostraron que los genes están
divididos en dos regiones principales, de función distinta. Uno de ellos,
región cifrada, determina el orden que deben seguir los aminoácidos
para formar una proteína. Este orden es dictado por la secuencia de
nucleótidos presentes en una de las cadenas de la doble hélice del ADN.
La otra región del gen cumple una función reguladora (promotor):
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TRANSCRIPCION EN EUCARIOTAS
El mecanismo de transcripción en eucariotas, aunque transcurre de
manera similar que en procariotas, es un proceso mucho más complejo.
Tanto el número de proteínas y enzimas como la diversidad y estructura
de los promotores son considerablemente mayores, lo que está de
acuerdo a la necesidad de una regulación más compleja y precisa.
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RNA polimerasa I
Esta RNA polimerasa reside en una zona definida dentro del núcleo
llamada nucleolo donde transcribe los genes que codifican para los RNA
ribosomales (RNAr). Esta enzima sintetiza un único transcrito, el RNAr
45S, precursor de los RNAr 18S, 28S y 5.8S.
El promotor que reconoce la RNA polimerasa I se denomina promotor
de tipo I y su estructura ha sido caracterizada en células humanas.
Está formado por una secuencia bipartita que precede al punto de inicio.
Una de estas secuencias constituye el núcleo del promotor que se
extiende desde -45 a +20 y es suficiente para comenzar la
transcripción. La eficiencia del evento de transcripción se ve
incrementada por otra secuencia ubicada en 5´ entre -180 y -107
conocida como UCE. Estas secuencias son idénticas en un 85 % y tienen
la peculiar característica de ser ricas en G-C. La vecindad del punto de
inicio (Inr) está
compuesta
Factores de transcripción
La RNA polimerasa I requiere de dos factores auxiliares:
• UBF1 es un polipéptido que se une a una región rica en G-C tanto
en el núcleo del promotor como en UCE.
• SL1 está formada por 4 proteínas entre las que se encuentra la
TBP (del inglés TATA binding protein), su nombre se debe a que
fue descrita en los promotores de tipo II donde esta proteína se
une a una secuencia consenso denominada TATA.
La unión de UBF1 aumenta la eficiencia del evento de iniciación. UBF1
se une a UCE por su surco menor y provoca un lazo en la doble hélice
que acerca ambas regiones consenso. La SL1 por sí sola no tiene
especificidad por el promotor pero una vez que se une la UBF1 esta se
puede unir de forma cooperativa para extender la región cubierta del
DNA. Una vez que ambos factores se han unido la RNA pol se puede unir
al núcleo del promotor para iniciar la transcripción. La TBP no se une a
las regiones ricas en G-C por lo que probablemente la unión al DNA esté
mediada por los otros componentes de la SL1. El comportamiento de
SL1 se asemeja al factor
sigma en la RNA pol
bacteriana que como
complejo proteínico no se
une al DNA y sí en presencia
de otros elementos. La TBP
se encuentra
también formando parte
de otros factores
requeridos por las
polimerasas ll y lll, un hallazgo
comun entre estas tres
enzimas en su mecanismo de iniciación es que la presencia de TBP
asociada con otras proteínas actúa como un factor de posicionamiento
de la RNA polimerasa para que esta comience en el sitio adecuado.
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RNA polimerasa II
La RNA polimerasa II se encuentra en el núcleo, específicamente en el
nucleoplasma, sintetizando moléculas de RNAhn (RNA heterogéneo
nuclear), el precursor del RNAm, también sintetiza algunos RNAsn.
El octámero (Oct) es otra secuencia que puede ser reconocida por más
de un factor. El factor ubicuo Oct-1 se une al octámero para activar los
genes de la H2B (y presumiblemente otros también), Oct-1 es el único
factor que se une al octámero en tejidos no linfoides. En los de origen
linfoide un factor diferente, Oct-2 se une al octámero para activar los
genes de la cadena ligera de las inmunoglobulinas, así, Oct-2 es un
activador específico de tejido mientras que Oct-1 es ubicuo. ¿Por qué el
uso de un mismo octámero por dos factores no tiene el mismo efecto
sobre la transcripción? Puede ser que Oct-2 es bastante más necesario
para la interacción con otras proteínas que se unen al promotor.Al
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Promotores internos
TFIIB: complejo formado por tres proteína, una TBP y dos proteínas
más.
Promotores 5´
En este promotor existen tres secuencias en dirección 5´ del punto de
inicio (estos elementos también se encuentra en los promotores
reconocidos por la RNA polimerasa II). Estos elementos funcionan de
manera similar en ambos los promotores reconocidos por ambas
polimerasas.
TRANSCRIPCIÓN
EN PROCARIOTAS
Características Generales de la
Transcripción en Procariontes
1. Unidad de transcripción:
Secuencia promotor y región
codificante.
3. ARN polimerasa core
4. Moléculas accesorias:
- Subunidad sigma, subunidad
rho
5. Hebra codificadora, Hebra no codificadora
6. Es simultánea en procariotas junto con la Traducción
7. Síntesis del ARN en la dirección 5’ 3’
8. Fases: Iniciación, Elongación, Terminación
9. La ARN Polimerasa Bacteriana
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Polimerasa bacteriana
La transcripción es el paso de una secuencia de ADN a una secuencia de
ARN (ya sea ARNm, ARNr o ARNt).
En el ADN, cuyos genes (información genética) van a transcribirse se
diferencian, en principio, dos regiones con distinta función:
1) Región estructural:
Corresponde al conjunto de genes (cistrones) que determinan el
orden de los AA en las proteínas que codifican (ya sean estructurales
o enzimáticas).
2) Región reguladora o promotor:
Esta región controla el ritmo con el que la ARN polimerasa transcribe
la región estructural en ARN.
Esta región se encuentra cerca de la anterior (hacia el extremo 3').
En la transcripción intervienen:
a) Una molécula de ADN molde.
Se transcriben fragmentos de una u otra de sus hebras.
Tales fragmentos se llaman 'cordones codogenéticos' y
corresponden a las 'regiones estructurales'.
b) Ribonucleótidos trifosfato (rTP) de A, C, G y U.
c) ARN polimerasas (todas del mismo tipo).
Separan las hebras de ADN.
Incorporan rTP en sentido 5'->3'.
Catalizan la unión de los nucleótidos sin necesidad de cebador.
d) Unas proteínas específicas llamadas 'factores sigma'.
Se unen a la ARN pol para que ésta pueda identificar el promotor
correspondiente.
Debemos advertir una cuestión:
· La ARN pol, en principio, no distingue al promotor de otras
secuencias de ADN.
· Para que la ARN pol reconozca y se dirija al promotor adecuado, las
bacterias poseen unas proteínas específicas que son los
mencionados factores sigma.
· Estos factores sigma se unen a las ARN pol, permitiendo a éstas
reconocer y asociarse a los correspondientes y específicos
promotores.
De lo anterior se infiere la importancia funcional que tienen los factores
sigma, en cuanto que intervienen en la acción diferencial de los genes
bacterianos.
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Etapas de la transcripción:
1) Iniciación:
-La ARN pol se asocia con un factor sigma, que permite a esta
enzima reconocer y asociarse a esa región concreta del ADN que
llamamos promotor (región reguladora).
El promotor, a veces, es común a varios genes.
En el promotor se han descubierto dos 'secuencias de consenso',
iguales o parecidas a TTGACA y TATAAT (que se encuentran a
distintas distancias antes del punto de inicio o región estructural).
-Ahora la ARN pol está en condiciones de separar las dos hebras
del ADN y comenzar su 'trabajo' (polimerización de ARN).
-El factor sigma se separa de la ARN pol y se inicia la transcripción
de la región estructural con la incorporación del primer rTP,
siguiendo la ley de complementariedad de bases.
2) Elongación:
-La síntesis progresa en sentido 5'->3', con una velocidad que varía
en función de la formación de bucles, aunque en general se
transcriben 20-50 nucleótidos por segundo.
3) Finalización:
-La ARN pol concluye el proceso al encontrar otra secuencia
específica (rica en C y G) que actúa como 'señal stop'.
-El ARN recién sintetizado se desprende y el ADN recupera su
estructura de doble hélice.
4) Maduración:
-Si el ARN formado es ARNm, no hay maduración; si se trata de
ARNr o ARNt, hay un transcrito primario que sufre un proceso de
'cortes y empalmes'.
El ARNm de procariotas puede originar varias proteínas
(policistrónico).
-Para terminar, apuntaremos dos cosas más:
a) durante la transcripción, sólo se transcribe un fragmento (cordón
codogenético) de una de las hebras del ADN, la hebra molde (la otra
se llama 'codificadora').
b) no todas las secuencias molde están en la misma hebra; por ello,
hay genes que se transcriben a partir de una hebra, mientras otros
tienen su molde en la contraria.
OPERÓN 'LAC'
-El primer operón exhaustivamente estudiado fue el 'operón lac' de "E.
coli".
Este operón regula la síntesis de las tres enzimas que controlan la
degradación de la lactosa (galactosidasa, permeasa y transacetilasa).
La célula controla la expresión de los genes del operón de la siguiente
forma:
1) En ausencia de lactosa:
-El gen regulador se transcribe y se sintetiza la proteína represora.
-El represor se une al operador (que está solapado al promotor) de
tral modo que la ARN pol no puede acceder al promotor.
-Como consecuencia, la transcripción de los genes estructurales
queda bloqueada (represión). Supone ahorro de energía para la
célula.
OPERÓN 'HIS'
-Otro operón bien conocido es el 'operón his'.
Este operón regula la síntesis de otro complejo enzimático, dependiendo
de la mayor o menor concentración de un producto biosintético final
(concretamente, de la histidina).
La regulación genética tiene lugar de la siguiente manera:
1) Ante un exceso de histidina:
-El excedente de histidina actúa como un agente 'correpresor' capaz
de unirse a la proteína represora (inactiva en principio), activándola.
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2) Ante la
disminución de la histidina:
-El represor se sintetiza en forma inactiva.
-Por tanto, no bloquea al operador.
-Como consecuencia, la ARN pol puede actuar sobre el promotor
específico para iniciar la síntesis de ARNm y la posterior elaboración
del sistema enzimático (inducción).
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Esclerosis Tuberosa:
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Corea de
Huntington:
El médico
Síntomas:
• Movimientos anormales e inusuales
• girar la cabeza para desplazar la mirada
• movimientos faciales, incluyendo muecas
• movimientos lentos e incontrolables
• movimientos espasmódicos rápidos y súbitos de los brazos, las
piernas, la cara y otras partes del cuerpo
• marcha inestable
• Cambios de comportamiento
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• comportamientos antisociales
• alucinaciones
• irritabilidad
• malhumor
• inquietud o impaciencia
• paranoia
• psicosis
• Demencia que empeora lentamente, incluyendo:
•
pérdida de la memoria
• pérdida del juicio
• cambios en el lenguaje
• cambios de personalidad
• desorientación o confusión
Los síntomas adicionales que pueden estar asociados con esta
enfermedad son:
• Ansiedad, estrés y tensión
• Dificultad para deglutir
• Deterioro del lenguaje
En los niños:
• Rigidez
• Movimientos lentos
Ubicación de la enfermedad
Hipercolesterolemia:
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Los xantomas son lesiones de la piel que contienen colesterol y grasas. Con frecuencia se los asocia a
trastornos heredados del metabolismo lipídico (problemas hereditarios del mecanismo de descomposición y
utilización de las grasas).
Dianbetes insípida:
Esta enfermedad se da a causa de la deficiencia de los receptores de la
hormona vasopresina.
La vasopresina tiene
tres receptores:
AVPR1A, AVPR1B y AVPR2.
Los AVPR1 provocan una
cadena de transducción
usando el fosfatidilinositol
(IP3), que provocará la
apertura de compartimentos
intracelulares para
que aumente el calcio
en el citosol. Los AVPR2,
por su parte, activan la adenilato ciclasa para que produzca AMP cíclico
(cAMP).
La acción del AVPR1A se asocia a la vasoconstricción, gluconeogénesis,
agregación plaquetaria, y liberación de factor de coagulación VIII y
factor de Von Willebrand, así como reconocimiento social.
Los agonistas de la vasopresina se utilizan terapéuticamente en varias
condiciones, y su análogo sintético desmopresina se usa en condiciones
asociadas a baja secreción de vasopresina, así como en control de
hemorragias (en algunas formas de la enfermedad de von Willebrand) y
en casos extremos de niños que se orinan en la cama. La
demeclociclina, un antibiótico tetracíclico, se usa a veces para bloquear
la acción de la vasopresina en los riñones afectados por hiponatremia
debido al SIADH (Síndrome de Secreción Inapropiada de Hormona
Antidiurética), cuando ha fallado la restricción de fluidos.
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Conclusiones: