Asam traneksamat: Adjuvan penting dalam pengobatan melasma Tsz Wah Tse, MBBS, MRCP, MSc Clin Derm,

& Edith Hui, MBBS, MSc Clin Derm Private practice, Hong Kong, China

Ringkasan Artikel ini membahas mengenai obat lama yaitu asam traneksamat untuk penggunaan baru dalam pengobatan melasma. Mekanismenya yaitu untuk mencegah aktivasi melanosit dari sinar UV, hormon dan kerusakan keratosit melalui penghambatan dari sistem aktivasi plasminogen akan dieksplorasi. Detail penggunaan, indikasi tersebut dan keamanan yang dibahas secara menyeluruh. Kata kunci: asam traneksamat, melasma, hidroquinon, hiperpigmentasi postinflamasi

Latar Belakang Publikasi pertama pada tahun 1979 mengungkapkan bahwa asam traneksamat (TA) memiliki peran dalam pengobatan melasma.1 Selama beberapa dekade, adanya besar pemahaman mengenai hubungan antara melanosit / bagian keratinosit, mediator inflamasi dan sitokin pada fungsi melanosit manusia, dan mekanisme bagaimana TA mempengaruhi jalur tersebut. Melasma adalah sangat umum, gangguan pigmentasi kronis. Artikel ini akan meninjau alasan, penggunaan, dan profil keamanan TA sebagai pengobatan adjuvant pada melasma. Pada tahun 1979, Nijo Sadako telah mencoba menggunakan TA untuk mengobati pasien dengan urtikaria kronis (yang efek TA dilaporkan sama tiap periode2, 3). Kebetulan, dia menemukan bahwa keparahan pasien melasma secara signifikan berkurang setelah 2-3 minggu. Kemudian, digunakan percobaan pertama dari TA pada pasien melasma dan menunjukkan TA 1,5 g peroral harian bersamasama dengan vitamin B, C, dan suplemen E selama 5 bulan memiliki respon nyata pada 11/12 pasien berusia 30-69 tahun. Sebagian besar efek itu dilihat dalam 4 minggu terapi.1 Pada masa ini, mekanisme TA mempengaruhi keparahan melasma masih belum diketahui. Asam traneksamat (Trans-4-Aminomethylcyclohexanecarboxylic acid) (Gambar 1), adalah inhibitor plasmin digunakan untuk mencegah fibrinolisis ! "!

abnormal untuk mengurangi kehilangan darah.4-8 Ini merupakan derivat sintetis dari asam amino lisin dan memberikan efeknya dengan reversibel memblokir ikatan lisin pada molekul plasminogen, sehingga menghambat plasminogen aktivator (PA) dari konversi plasminogen menjadi plasmin. Plasminogen juga ada di lapisan sel basal epidermal manusia.1 dan keratinosit manusia adalah dikenal untuk menghasilkan PA,12 Ada alasan dasar yang TA akan mempengaruhi fungsi keratinosit dan interaksi. Faktor etiologi melasma berhubungan dengan PA sistem Tepatnya patogenesis melasma kemungkinan multifaktorial. Predisposisi genetik, paparan sinar UV,13,14 dan pengaruh hormonal,15,16 umumnya dianggap komponen utama. Studi Histopatologi melasma14,17,18 menunjukkan melanosit epidermis lebih aktif daripada di kulit normal. Diperjelas, tampak dendrit menonjol dan peningkatan sintesis eumelanin.18 Melasma diisi dengan banyak mitokondria, aparatus Golgi, dan retikulum endoplasma kasar dan ribosom melalui mikroskop elektron, yang mencerminkan peningkatan aktivitas melanosit.17 melanosit yang hiperaktif mungkin terkait dengan predisposisi genetik / etnis melasma.

Gambar 1 Struktur kimia asam traneksamat

Meskipun sejauh ini tidak ada gen spesifik yang telah diidentifikasi dalam patogenesis melasma, ini bisa menjadi sebuah interaksi multigenik yang melibatkan variasi dalam melanosit atau tanggapan keratinosit faktor stimulasi yang berbeda, misalnya, UV, hormon, AA, PG dll, yang dapat menjelaskan spektrum klinis luas dari pola yang berbeda melasma dan responsif terhadap pengobatan.

#!

Paparan sinar UV memainkan peran kunci dalam patogenesis melasma. Dari bukti percobaan di bawah ini, sekarang dipahami bahwa akibat UV akan menginduksi keratinosit pada Sistem PA menyebabkan melanogenesis yang dapat menjelaskan perannya di melasma. Melasma disebabkan oleh terapi penggantian hormon dan pil kontrasepsi oral telah didokumentasikan dengan baik.15,16 Sebenarnya, pil kontrasepsi oral dan kehamilan telah terbukti meningkatkan serum PA,19 yang diketahui dapat mengaktifkan proses melanogenesis. Oleh karena itu, melasma mungkin sebenarnya konsekuensi dari melanosit genetik cenderung hiperaktif, yang dapat dirangsang oleh sinar UV dan dengan hormon pengaruh sistem PA keratinosit. Bukti ini didukung oleh TA, yang telah terbukti mengurangi keparahan melasma dalam studi klinis berikut.

Bagaimana TA mempengaruhi melanogenesis Pada tahun 1998, Maeda et al.20 menemukan bahwa pada sinar UV yang terpapar kulit, TA topikal memiliki pencegahan tergantung dosis, berpengaruh setelah terpapar UV pigmentasi diinduksi 7 hari setelahnya. Ini tidak berpengaruh pada kulit yang tidak terpapar atau sehat. Menunjukkan bahwa TA topikal tidak tergantung dosis menyebabkan penurunan asam arakidonat yang diinduksi pigmentasi. Hal ini diketahui bahwa radiasi UV menginduksi sintesis PA dan aktivitas plasmin dalam kultur keratinosit.21,
22

Aktivasi Plasmin prekursor menghasilkan

fosfolipase A2,23 yang berpartisipasi dalam produksi AA dari membran fosfolipid, adalah prekursor prostaglandin E2 dan leukotrien (LK), yang dapat kemudian menyebabkan melanogenesis.24-30 Plasmin juga berpartisipasi dalam pelepasan Fibroblast Growth factor (FGF), factor potensial utnuk pertumbuhan melanosit. Oleh karena itu, penulis menyarankan bahwa TA menghambat UV yang oleh diinduksi aktivitas plasmin dalam keratinosit dengan mencegah pengikatan plasminogen menjadi keratinosit, yang menghasilkan kemampuan AA dan berkurang untuk menghasilkan PG dan kemudian mengurangi melanogenesis di melanosit. Pada tahun 2007, Seong et al.,32 digunakan pada preputium neonatus kultur melanosit menunjukkan penurunan jumlah, penurunan dalam aktivitas tirosinase, protein tirosinase terkait TRP1 / 2, dan kadar melanin dalam 48 jam terjadi

$!

peningkatan konsentrasi TA di media kultur setelah iradiasi UVB. Namun, tidak ada perubahan dalam jumlah dan panjang dendrit melanosit Tahun yang sama, Maeda et al.33 menemukan bahwa aktivitas tirosinase yang meningkat secara signifikan ketika melanosit dikultur dengan Keratinocyte Conditioned Medium (KCM). Mereka membuktikan bahwa itu adalah rantai tunggal urikinase PA (Sc-UPA) di keratinosit yang diinduksi aktivitas tirosinase , peningkatan sel perimeter, area, dan meningkatnya dosis dendrit tergantung cara. Karena tingkat mRNA UPA yang meningkat pada kultur keratinosit dipengaruhi stimulasi pertumbuhan, 34 ini konsisten dengan eksperimen KCM mereka dari fase pertumbuhan menginduksi aktivitas tirosinase lebih kuat daripada dari fase konfluen dalam kultur melanosit manusia. Maeda et al. menjelaskan bahwa pertumbuhan keratinosit (misal: setelah peradangan, luka, UV) memainkan peran penting dalam sintesis melanin Sebenarnya, dalam KCM dengan keratinosit sub-confluent mereka dapatkan bahwa plasmin secara signifikan dapat meningkatkan jumlah SC-UPA (yang sudah diketahui disekresikan oleh keratinosit manusia).12,35 Keadaan lebih lanjut dapat menyebabkan pertumbuhan pertumbuhan, diferensiasi, dan migrasi keratinosit.36 Selain itu, mereka menunjukkan bahwa TA dapat menghambat aktivitas tirosinase yang dinduksi dari KCM dalam melanosit manusia (yang tidak dihambat tanpa KCM) tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup. Oleh karena itu, TA hanya dapat menghentikan jalur keratinosit dan mengaktifkan melanosit. Dengan demikian, para penulis menyimpulkan bahwa SC-UPA dihasilkan oleh keratinosit yang meningkatkan aktivitas melanosit in vitro, dan pemblokiran jalur ini melalui mekanisme TA mungkin mengurangi hiperpigmentasi. Pada tahun 2010, Li et al.37 menggunakan TA intradermal pada kelinci babi, yang telah terpapar UVB selama 1 bulan. Injeksi dilakukan setiap hari selama satu bulan. Peneliti menemukan bahwa di lapisan basal epidermis, jumlah melanosit tidak berkurang, tapi bagian melanin secara signifikan menurun. Oleh karena itu, mereka menyarankan TA tidak berpengaruh pada jumlah melanosit, tetapi pada ekspresi atau tanda melanin. (Lihat Tabel 1 dan Gambar. 2 untuk ringkasan keseluruhan).

%!

Gambar 2 Ringkasan mekanisme potensial TA terhadap proses melanogenesis

Studi klinis menggunakan TA pada pasien dengan melasma Setelah studi pertama pada tahun 1979, ilmuwan Jepang juga telah memperlihatkan dalam dua percobaan terkontrol lainnya yaitu efek TA dalam pengurangan melasma. Pada tahun 1985, Hajime et al.38 menunjukkan 33/40 pasien berusia 24-60 tahun,tingkat keparahan melasma berkurang dengan 1-1,5 g sehari TA peroral dalam waktu 10 minggu. Pada tahun 1988, 11 pasien dengan melasma dirawat dengan TA peroral dengan dosis 0,75-1,5 g / hari. Semua dari mereka memiliki penurunan keparahan ! &!

dalam beberapa bulan tanpa merugikan reaksi. Namun, pigmentasi kambuh setelah beberapa bulan penghentian pengobatan.39 Kemudian, penelitian lebih lanjut serupa telah dilakukan di Asia setelah milenium. Pada tahun 2001, Zhu et al.40 menggunakan TA dosis 250 mg, 0,2 g vitamin C, dan 0,02 g vitamin E secara oral tiga kali sehari untuk mengobati 128 pasien melasma, dibandingkan dengan 30 kontrol kasus mengonsumsi vitamin C dan E saja. Selama durasi 6 - 8 minggu dianggap sebagai salah satu pengobatan. Pada kelompok pengobatan, 20% pasien menunjukkan lebih dari 95%, 30% lebih dari 60%, dan 33% antara 20% dan 60% pengurangan pada pigmentasi (Pvalue <0,01). Penulis juga menemukan bahwa peningkatan durasi pengobatan (atau jumlah saja) lebih efektif daripada meningkatkan dosis TA. Secara keseluruhan, tidak ada perubahan parameter koagulasi dan beberapa kasus yang dilaporkan gangguan GI selama penelitian. Pada tahun 2005, Liu et al.41 memberikan TA dosis 250 tiga kali setiap hari, vitamin C dosis 0,3 g, dan vitamin E dosis 0,1 g secara oral per hari untuk pasien melasma selama 2 bulan, dibandingkan dengan kelompok kontrol dengan vitamin C dan E hanya. Pada kelompok pengobatan (176) menunjukkan peningkatan lebih dari kelompok kontrol (70), dengan sekitar 24% menunjukkan 90% peningkatan dan 40% dengan perbaikan klinis 60% (P-nilai <0,001 baik dalam pengurangan daerah dan peningkatan index). Kedua kelompok pengobatan dan kelompok kontrol memiliki sekitar 5% dengan gejala GI ringan. Dari 61 (sekitar 30%) kasus dalam kelompok pengobatan dilakukan pemeriksaan parameter koagulasi, tidak ada kelainan signifikan terdeteksi. Pada tahun 2008, Wu et al.42 menggunakan TA dosis 250 mg dua kali sehari peroral sebagai modalitas tunggal dalam mengobati pasien melasma yaitu 256 pasien (tidak ada kelompok kontrol). Tiga puluh tiga persen dari pasien mulai memiliki respon klinis pada bulan pertama, dan 33% lebih menunjukkan perbaikan setelah bulan kedua. Setelah pengobatan 6 bulan, 10,5% pasien menunjukkan 90% pengurangan pigmentasi, 18,8% menunjukkan peningkatan 60%, dan 51,6% memiliki pengurangan 30%. Selama perawatan, 4,3% pasien menunjukkan gangguan GI dan 3,5% mengalami penurunan dalam jumlah mensus. Penulis telah memeriksa pada 100 pasien pertama untuk pemeriksaan parameter pembekuan, semua dasarnya normal. Percobaan lain pada tahun yang sama oleh Mafune et al.43 digunakan TA dosis 750 mg lisan 2 tab tiga kali sehari dibandingkan dengan plasebo selama 8 ! '!

minggu. Dalam perbandingan gambaran klinis, 76/99 (76,8%) dari kelompok TA menunjukkan perbaikan, sedangkan hanya 27/100 (27%) memiliki efek dalam kelompok plasebo (P <0,001). Pada kelompok pengobatan, ada satu kasus memiliki gangguan nyeri dada, tetapi rincian pasien tidak disebutkan. Pada tahun 2011, Cho et al.44 dilakukan percobaan pertama terkontrol menggunakan TA dosis 500 mg / hari, TA sebagai terapi adjuvant untuk 24 pasien yang diobati dengan tekanan sinar intens atau Nd: YAG Laser untuk melasma dibandingkan dengan 27 klien yang menerima perlakuan yang sama tanpa TA. Dimodifikasi skor MASA secara statistik signifikan lebih rendah pada kelompok TA (P <0,005). Sampai 6 bulan pengobatan TA dilakukan tidak menyebabkan efek samping yang signifikan sistemik. Oleh karena itu, dari studi klinis di atas, TA dosis biasa efektif 250 mg 2-3 kali sehari, jauh lebih rendah dari dosis biasa untuk mengurangi berlebihan pendarahan, dan harus mengambil minimal 1 bulan untuk melihat respon klinis. Ini adalah durasi terapi, tidak dengan dosis yang lebih tinggi, yang membuat rezim pengobatan yang lebih efektif (Tabel 2)

Gambar 3 Rangkuman studi klinis menggunakan TA oral dalam pengobatan melasma

(!

Bentuk lain dari TA penatalaksanaan melasma Pada tahun 2006, Lee et al.45 menunjukkan bahwa 85 pasien yang menyelesaikan suntikan TA intradermal mingguan untuk 12 minggu memiliki penurunan signifikan dalam MASI daerah daerah dan indeks keparahan dari 8 minggu seterusnya (delapan dinilai baik, 65 dinilai hasil yang cukup). Tidak signifikan degan efek samping tercatat. Namun, tersamarkan dengan percobaan kontrol plasebo. TA topikal dalam formulasi liposom dikembangkan tahun 2002,46 dan paten berbeda dengan TA topikal produk sudah tersedia di kosmetik market.47 Kondou et al. menunjukkan sebuah penelitian terkontrol pada tahun 2007 dikembangkan dari efek topikal TA 2% emulsi diterapkan 25 pasien melasma selama 5-18 minggu. Mereka menunjukkan bahwa TA emulsi meningkatkan pigmentasi pada 20 penderita (80%). Tidak ada efek samping , dan perbaikan diamati dalam 8 minggu.48 Namun, pada tahun 2012, sebuah penelitian Thailand49 dilakukan dengan TA topikal 5% pada 23 wanita untuk periode selama 12 minggu. Hasilnya tidak menunjukkan ekstra manfaat dari TA topikal, tetapi lebih disebabkan iritasi ke daerah diterapkan. TA topikal tidak umum tersedia, tetapi tampaknya menjadi modalitas potensial untuk farmakokinetik TA melalui epidermis adalah benar dengan penelitian berbeda dan masalah iritasi dapat diselesaikan. Ionotophoresis TA menggunakan enhancer kimia dan arus listrik konstan telah dilaporkan.
50

Ini modalitas dan mesin juga tersedia di pasar, meskipun penelitain

belum dilakukan untuk membuktikan kemanjurannya. TA intravena juga telah dianjurkan untuk "memutihkan kulit "di Taiwan sejak 2007 dan tersebar di beberapa negara Asia. Dosis yang direkomendasikan TA 500 mg setiap 2-4 minggu bersama-sama dengan asam askorbat, kadang-kadang melewati injeksi intravena atau dengan yang infus normal saline.52 Tidak ada klinis untuk membenarkan penggunaan ini. Penulis artikel ini ingin komentar bahwa ini akan menjadi sangat underdose memiliki efek pemutihan. Ini juga potensi untuk risiko infeksi pada intravena dan gangguan jantung untuk klien tertentu. Oleh karena itu, penggunaan TA intravena untuk mengurangi pigmentasi kulit belum dibuktikan dengan penelitian lebih lanjut

)!

Sifat TA dan keamanannya Pada tahun 1999, Dunn dan Goa53 membuat penelitian yang sangat rinci mengenai sifat farmakodinamik dan farmakokinetik TA dan penggunaan klinis. Asam traneksamat membentuk kompleks reversibel dengan afinitas lisin yang tinggi dengan rantai ikatan plasminogen tersebut bahwa ia tidak dapat mengikat ke permukaan fibrin, memperlambat proses fibrinolisis. Penekanan fibrinolisis oleh TA dimanifestasikan pada pasien bedah oleh penurunan kadar D-dimer, tetapi obat tidak berpengaruh pada parameter pembekuan darah. Seperti biasa Dosis yang dianjurkan TA untuk penggunaan klinis adalah 0,51,5 g tiga kali sehari. Sediaan Oral, TA akan mencapai konsentrasi plasma puncak dalam waktu 3 jam dan tidak dipengaruhi oleh makanan di saluran pencernaan. Untuk tatalaksana intravena, 45% dari dosis yang disekresikan dalam urin pada 3 jam pertama, dan 90% dari obat tersebut tereliminasi terutama dalam 1 hari. TA lemah (sekitar 3%) terikat dengan protein plasma, plasminogen tersebut. Obat dapat melewati barrier darah-otak dan plasenta, namun ekskresi ke dalam ASI sedikit. Tidak ada data yang tersedia mengenai farmakokinetik TA dioleskan pada kulit epidermis. Efek samping sering dilaporkan dari TA adalah mual, diare dan reaksi ortostatik. Gangguan penglihatan warna juga telah dilaporkan. Tidak ada aktivitas mutasi atau efek janin yang berbahaya.54-56 terjadinya gangguan syok anafilaktik, reaksi kulit 57,58,59,60 dan gagal ginjal akut.61,62 TA tidak berpengaruh pada koagulasi. . Dalam beberapa penelitian acak pasien dengan operasi jantung yang melibatkan cardiopulmonary bypass, tidak ada terjadi peningkatan trombotik
,8,74-76

dan ada kecenderungan terhadap gangguan perdarahan pada 256 wanita hamil.77 Dalam dua studi kasus-kontrol, penggunaan TA untuk pengobatan dari menorrhagia tidak signifikan secara statistik hubungan dengan risiko VTE Dalam Expert Committee on the18th Seleksi dan Penggunaan Obat Esensial, Prof Ian Roberts menunjukkan dalam studi acak atau randomnya lebih dari 20.000 pasien trauma dengan loading doses TA 1 g diikuti oleh 1 g TA infus selama 8 jam tidak hanya mengurangi kematian dalam 4 minggu ke depan, tetapi juga mengurangi kejadian trombotik pada pasien ini (walaupun secara statistik tidak signifikan). Oleh karena itu, TA tampaknya memiliki profil yang sangat aman dan risiko trombotik sebenarnya sangat rendah. Risiko lebih tinggi terutama jika pasien memiliki pra-ada morbiditas, usia tua, memiliki obat prothrombotik lainnya (misalnya, pil kontrasepsi oral), atau menggunakan TA dosis tinggi dan jangka panjang. ! *!

Beberapa penulis

42

bahwa kontraindikasi penggunaan TA: Kehamilan,

menyusui, jantung koroner, masalah pembekuan darah, saat pengobatan dengan obat pengencer darah, misalnya, aspirin, Plavix dll, dan harapan tinggi untuk hasil pengobatan.

gambar 4 Insiden trombotik terkait dengan asam traneksamat

"+!

Bagaimana TA berbeda dengan pengobatan saat ini untuk melasma Pengobatan yang tersedia saat ini yang efektif dalam mengurangi melasma termasuk hidrokuinon,81-84 Glycolic acid peel, 85,86 intens pulse light,87,88 low-Fluence Qswitched Nd: YAG (1064 nm) laser, 89,90 dan resurfacing laser. Karena tidak ada modalitas tunggal yang memuaskan mengendalikan melasma, kosmetik topikal juga sangat umum digunakan sebagai agen memuji. Yang paling umum bahan-bahan yang telah digunakan termasuk azelaic acid 94, 95 kojic acid, asam askorbat
96,97, 98,99

arbutin, ekstrak licorice,101 dan ekstrak kedelai102 mekanisme

mereka tentang tindakan juga telah dijelaskan103 Semua pengobatan yang sudah ada tujuannya pada melasma untuk mengurangi pembentukan melanin dari melanosit (agen topikal) dan menghilangkan melanin yang sudah ada pigmen (peeling, IPL, laser). Namun, dari pengobatan yang sudah ada dapat mengaktifkan melanosit oleh iritasi berbeda, peradangan atau oleh keratinosit yang rusak yang mengarah pada kekambuhan atau hiperpigmentasi postinflammatory (PIH). Asam traneksamat sekarang satu-satunya modalitas yang dapat benar-benar mencegah aktivasi melanosit oleh sinar matahari, pengaruh hormonal, dan kerusakan keratinosit (UV, peeling, IPL, laser) melalui penghambatan sistem aktivasi PA. Hal ini tidak hanya dapat mengurangi pembentukan melasma, tetapi juga mengurangi kemungkinan kekambuhan setelah terapi lainnya. Kesimpulan Dengan bukti-bukti yang menunjukkan peningkatan interaksi antara keratinosit dan melanosit dalam proses dari melanogenesis melalui sistem aktivasi PA ada beberapa alasan untuk membenarkan TA sebagai inhibitor PA, dan sebagai pengobatan adjuvan melasma, untuk meningkatkan efektivitas dan mengurangi kemungkinan kambuh. Secara teoritis, setiap kerusakan pada keratinosit dapat menyebabkan hiperpigmentasi melalui aktivasi sistem PA ini. Oleh karena itu, TA mungkin memiliki perannya dalam pencegahan dan pengobatan PIH, yang memberikan kontribusi untuk mengurangi risiko terkait kosmetik Laser / terapi prosedural. Profil keamanan yang benar-benar dieksplorasi dan dengan panduan sederhana dan kewaspadaan terhadap kontraindikasi, TA oral dapat digunakan secara aman dan efektif dalam pengobatan melasma. Dosis yang dianjurkan akan 250 mg ! ""!

dua kali sehari selama minimal 1 bulan. Memperpanjang efek obat lebih baik daripada meningkatkan dosis. Namun,

"#!

DAFTAR PUSTAKA 1. Sadako N. Treatment of melasma with tranexamic acid. The Clin Rep 1979; 13: 312931 (in Japanese). 2. Tant D. Tranexamic acid in chronic urticara. Br Med J 1979; 1: 266. 3. Laurberg G. Tranexamic acid (Cyklokapron) in chronic urticaria: a doubleblind study. Acta Derm Venereol 1977; 57: 36970. 4. Shimizu M, Naito T, Okano A, Aoyagi T. Trans- 4Aminomethylcyclohexanecarboxylic acid as a potent antiplasmin agent. Chem Pharm Bull 1965; 13: 10124. 5. Anderson L, Nilsoon IM, Colleen S et al. Role of urokinase and tissue activator in sustaining bleeding and the management thereof with epsilon amino-caproic acid (EACA) and tranexamic acid (AMCA). Ann N Y Acad Sci 1968; 146: 64258. 6. Abiko Y, Iwanoto M. Plasminogen-plasmin system. Biochim Biophys Acta 1970; 214: 4118. 7. Stael von Holstein CCS, Eriksson SBS, Kallen R. Tranexamic acid as an aid to reducing blood transfusion requirements in gastric and duodenal bleeding. Br Med J 1987; 294: 710. 8. Horrow JC, van Riper DF, Stong MD et al. Haemostatic effects of tranexamic acid and desmopressin during cardiac surgery. Circulation 1991a; 84: 2063 70. 9. The Minister of Health, Labour and Welfare. Tranexamic acid. The Japanese Pharmacopoeia, 14 edn. Tokyo: Hirokawa Publishing; 2001: pp. C-20416. 10. Abiko Y, Iwamoto M. Plasminogen-plasmin system VII. Biochim Biophys Acta 1907; 214: 4118. 11. Isseroff RR, Rifkin DB. Plasminogen is present in the basal layer of the epidermis. J Invest Dermatol 1983; 80: 2979. 12. Jensen PJ, John M, Baird J. Urokinase and tissue type plasminogen activators in human keratinocyte culture. Exp Cell Res 1990a; 187: 1629. 13. Chang M. Disorders of pigmentation. In: J Bolognia, JL Jorizzo, Rapini RP, eds. Dermatology, 2nd edn. Mosby: London; 2008: pp. 93963. 14. Sanchez N, Pathak M, Sato S et al. Melasma: a clinical, light microscopic, ultrastructural, and immunofluorescence study. J Am Acad Dermatol 1981; 4: 698710. 15. Johnston G, Sviland L, McLelland J. Melasma of the arms associated with hormone replacement therapy. Br J Dermatol 1998; 139: 932. 16. Resnik S. Melasma induced by oral contraceptive drugs. JAMA 1967; 199: 6015. 17. Kang W, Yoon K, Lee E et al. Melasma: histopathological characteristics in 56 Korean patients. Br J Dermatol 2002; 146: 22837. 18. Grimes P, Yamada N, Bhawan J. Light microscopic, immunohistochemical, and ultrastructural alterations in patients with melasma. Am J Dermatopathol 2005; 27: 96101. 19. Peterson RA, Krull PE, Finley P, Ettinger MG. Changes in antithrombin 3 and plasminogen induced by oral contraceptives. Am J Clin Pathol 1970; 53: 468 73. 20. Maeda K, Naganuma M. Topical trans-4aminomethylcyclohexanecarboxylic acid prevents ultraviolet radiation- induced pigmentation. J Photochem Photobiol, B 1998; 47: 13641. ! "$!

21. Takashima A, Yasuda S, Mizuno N. Determination of the action spectrum for UV-induced plasminogen activator synthesis in mouse keratinocytes in vitro. J Dermatol Sci 1992; 4: 117. 22. Cejkova J, Lojda Z. The damaging effect of UV rays below 320 nm on the rabbit anterior eye segment. II. Enzyme histochemical changes and plasmin activity after prolonged irradiation. Acta Histochem 1995; 97: 1838. 23. Makano T, Fujita H, Kikuchi N, Arita H. Plasmin converts pro-form of group I phospholipase A2 into receptor binding, active forms. Biochem Biophys Res Commun 1994; 198: 105. 24. Tomita Y, Maeda K, Tagami H. Melanocyte-stimulating properties of arachidonic acid metabolites: possible role in postinflammatory pigmentation. Pigment Cell Res 1992a; 5: 35761. 25. Kang-Rotondo CH, Miller CC, Morrison AR, Pentland AP. Enhanced keratinocyte prostaglandin synthesis after UV injury is due to increased phospholipase activity. Am J Physiol 1993; 264: 396401. 26. Grewe M, Trefzer U, Ballhorn A et al. Analysis of the mechanism of ultraviolet (UV) B radiation induced prostaglandin E2 synthesis by human epidermoid carcinoma cells. J Invest Dermatol 1993; 101: 52831. 27. Abdel-Malek ZA, Swope VB, Amornsiripanitch N, Nordlund JJ. In vitro modulation of proliferation and melanization of S91 melanoma cells by prostaglandins. Cancer Res 1987; 47: 31416. 28. Tomita Y, Iwamoto M, Masuda T, Tagami H. Stimulatory effect of prostaglandin E2 on the configuration of normal human melanocytes in vitro. J Invest Dermatol 1987; 89: 299301. 29. Morelli JG, Norris DA. Influence of inflammatory mediators and cytokines on human melanocyte function. J Invest Dermatol 1993; 100: 191s5s. 30. Tomita Y, Maeda K, Tagami H. Leukotrienes and thromboxane B2 stimulate normal human melanocytes in vitro: possible inducers of post-inflammatory pigmentation. Tohoku J Exp Med 1988; 156: 3034. 31. Falcone JJ, McCaffrey TA, Haimovitz Friedman A et al. Macrophage and foam cell release of matrix-bound growth factors. Role of plasminogen activation. J Biol Chem 1993; 268: 119518. 32. Seong JS, Sung HC, Wan IC et al. Effect of Trans-4Aminomethylcyclohexanecarboxylic acid on the proliferation and melanization in cultured normal human melanocytes. Ann Dermatol 2007; 19: 607. 33. Maeda K, Tomita Y. Mechanism of the inhibitory effect of tranexamic acid on melanogenesis in cultured human melanocytes in the presence of keratinocyteconditioned medium. J Health Sci 2007; 53: 38996. 34. Grimaldi G, Di Fiore PP, Kajtaniak EL et al. Modulation of urokinase plasminogen activator gene expression during the transition from quiescent to proliferative state in normal mouse cells. EMBO J 1986; 5: 85561. 35. Hashimoto K, Prystowsky JH, Baird J et al. Keratinocyte urokinase-type plasminogen activator is secreted as a single chain precursor. J Invest Dermatol 1988; 90: 8238. 36. Morioka S, Lazarus G, Baird JL, Jansen PJ. Migrating keratinocytes express urokinase-type plasminogen activator. J Invest Dermatol 1987; 88: 41823. 37. Li D, Shi Y, Li M et al. Tranexamic acid can treat ultraviolet radiationinduced pigmentation in guinea pigs. Eur J Dermatol 2010; 20: 28992. 38. Hajime M, Mineo T Yoshio T. Oral administration therapy with tranexamic ! "%!

acid for melasma. Nishinihon J Dermatol 1985; 47: 11014 (in Japanese). 39. Higashi N. Treatment of melasma with oral tranexamic acid. Skin Res 1988; 30: 67680 (in Japanese). 40. Zhu HJ, Yang XH. The clinical study of acidum tranexamicum on melasma. Pharm Prog 2001; 3: 17881 41. Liu H, Kou CC, Yeung CW. Effectiveness of tranexamic acid in treating melasma and observation of its safety (Chinese). Chin J Med Aesth Cosmet 2005; 11: 3613. 42. Wu SF, Shi HY, Chen Y et al. Treatment of melasma with oral administration of tranexamic acid (Chinese). Chin J Aesth Plast Surg 2008; 19: 10610. 43. Mafune E, Morimoto Y, Iizuka Y. Tranexamic acid and melasma. Farumashia 2008; 44: 43742 (in Japanese). 44. Cho HH, Choi M, Cho S, Lee JH. Role of oral tranexamic acid in melasma patients treated with IPL and low fluence QS Nd:YAG laser. J Dermatol Treat 2011. Posted online 2011, Dec 27. 45. Lee JH, Park JG, Lim SH et al. Localized intradermal microinjection of tranexamic acid for treatment of melasma in asian patients: a preliminary clinical trial. Dermatol Surg 2006; 32: 62631. 46. Manosroi A, Podjanasoonthon K, Manosroi J. Developmentof novel topical tranexamic acid liposome formulations. Int J Pharma 2002; 235: 6170. 47. www.google.com/patents/US20060142382.pdf, www. google.com/patents/US20080260878, http://shengao. en.alibaba.com/product/596111423-200498105/cosmetic_ Tranexamic_acid_whitening_facial_milk.html. 48. Konda S, Okada Y, Tomita Y. Clinical study of effect of tranexamic acid emulsion on melasma and freckles (in Japanese). Skin Res 2007; 6: 30915. 49. Ayuthaya PKN, Niumphradit N, Manosroi A, Nakakes A. Topical 5% tranexamic acid for the treatment of melasma in Asians: a double-blind randomized controll clinical trial. J Cosmet Laser Ther 2012; 14: 1504. 50. Todo H, Sugibayashi K. Usefulness of transdermal delivery of tranexamic acid with a constant-voltage iontophoresis patch containing chemical enhancer. Arch Pharm Pract 2012; 3: 2. 51. http://www.sumobrain.com/patents/jp/Percutaneoustransfer- tranexamic-acidby/JP2006298850.html, http://www.tb-clinic.com/eng/menu/index.html 52. http://asianbeautyzone.blogspot.hk/2011/06/tranexamicacid-250mg.html, http://vitc-glutha-placenta.webs. com/newproductdetials.htm, http://www.taipeitimes. com/News/taiwan/archives/2007/03/11/2003351798. 53. Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic acid: a review of its use in surgery and other indications. Drugs 1999; 57: 100532. 54. Ekv!arn S. Summary and Evaluation of Toxicological Data. Stockholm, Sweden: KabiVitrum AB; 1983 (Data on file). 55. Theil PL. Ophthalmological examination of patients in longterm treatment with tranexamic acid. Acta Ophthalmol Copenh 1981; 59: 23741. 56. Shimada H, Nagai E, Morita H et al. Mutagenicity studies of tranexamic acid. Oyo Yakuri 1979; 18: 16572. 57. Imbesi S, Nettis E, Minciullo PL. Hypersensitivity to tranexamic acid: a wide spectrum of adverse reactions. Pharm World Sci 2010; 32: 4169. 58. Lucas-Polomeni M-M, Delaval Y, Menestret P. A case of anaphylactic shock with tranexamique acid (Exacyl). Annales Franc_aises dAnesth_esie et de R_eanimation 2004; 23: 6079. ! "&!

59. Kavanagh GM, Sansom JE, Harrison P et al. Tranexamic acid (Cyklokapron)induced fixed-drug eruption. Br J Dermatol 1993; 128: 22930. 60. Carrion-Carrion C, del Pozo-Losada J, Gutierrez-Ramos R et al. Bullous eruption induced by tranexamic acid. Ann armacother 1994; 28: 13056. 61. Odabas AR, Cetinkaya R, Selcuk Y et al. Tranexamicacid- induced acute renal cortical necrosis in a patient with haemophilia A. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 189. 62. Koo JR, Lee YK, Kim YS et al. Acute renal cortical necrosis caused by an antifibrinolytic drug (tranexamic acid). Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 7502. 63. Rydin E, Lundberg PO. Tranexamic acid and intracranial thrombosis. Lancet 1976; 2: 49 64. Davies D, Howell DA. Tranexamic acid and arterial thrombosis. Lancet 1977; 1: 49. 65. Agnelli G, Gresele P, Maria DC et al. Tranexamic acid, intrauterine contraceptive devices and fatal cerebral arterial thrombosis. Case report. BJOG 1982; 89: 6812. 66. Endo Y, Nishimura S, Miura A. Deep-vein thrombosis induced by tranexamic acid in idiopathic thrombocytopenic purpura. JAMA 1988; 259: 35612. 67. Woo KS, Tse LK, Woo JL, Vallance-Owen J. Massive pulmonary thromboembolism after antifibrinolytic therapy.Ann Emerg Med 1989; 18: 1167. 68. Hashimoto S, Koike T, Tatewaki W et al. Fatal thromboembolism in acute promyelocytic leukemia during alltrans retinoic acid therapy combined with antifibrinolytic therapy for prophylaxis of hemorrhage. Leukemia 1994; 8: 11135. 69. Taparia M, Cordingley FT, Leahy MF. Pulmonary embolism associated with tranexamic acid in severe acquired haemophilia. Eur J Haematol 2002; 68: 3079. 70. Mandal AKJ, Missouris CG. Tranexamic acid and acute myocardial infarction. Br J Cardiol 2005; 12: 3067. 71. Cabrera-Naranjo F, Gonz_alez-Hern_andez A, Fabre PO et al. Extensive stroke associated with tranexamic acid therapy. Can J Neurol Sci 2010; 37: 6923. 72. Murkin JM, Falter F, Granton J. High-dose tranexamic acid is associated with nonischemic clinical seizures in cardiac surgical patients. Anesth Analg 2010; 110: 3503 73. Krivokuca I, Lammers J-WJ. Recurrent pulmonary embolism associated with a hemostatic drug: tranexamic acid. Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17: 1067 74. Horrow JC, Van Riper DF, Strong MD et al. The doseresponse relationship of tranexamic acid. Anesthesiology 1995; 82: 38392. 75. Coffey A, Pittmam J, Halbrook H et al. The use of tranexamic acid to reduce postoperative bleeding following cardiac surgery: a double-blind randomized trial. Surg 1995; 61: 5668. 76. Speekenbrink RGH, Vonk ABA, Wildevuur CRH et al. Hemostatic efficacy of dipyridamole, tranexamic acid, and aprotinin in coronary bypass grafting. Ann Thorac Surg 1995; 59: 43842. 77. Lindoff C, Rybo G, _Astedt B. Treatment with tranexamic acid during pregnancy, and the risk of thrombo-embolic complications. Thromb Haemost ! "'!

1993; 70: 23840. 78. Sundstrom A, Seaman H, Kieler H, Alfredssond L. The risk of venous thromboembolism associated with the use of tranexamic acid and other drugs used to treat menorrhagia. BJOG 2009; 116: 917. 79. Berntorp E, Follrud C, Lethagen S. No increased risk of venous thrombosis in women taking tranexamic acid. Thromb Haemost 2001; 86: 7145. 80. Essential drug TA in WHO guideline. http://www.who. int/selection_medicines/committees/expert/18/ applications/TRANEXAMIC_ACID_10_2.pdf. 81. Salim A. Melasma. In H Williams, M Bigby, T Diepgen, A Herxheimer, L Naldi, B Rzany, eds. Evidence-Based Dermatology, 2nd edn. Australia: Blackwell Publishing; 2008: pp. 497509. 82. Ennes SBP, Paschoalick RC, Mota DAAM. A doubleblind, comparative, placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of 4% hydroquinone as a depigmenting agent in melasma. J Dermatol Treat 2000; 11:1739. 83. Chan R, Park K, Lee M et al. A randomized controlled trial of the efficacy and safety of a fixed triple combination (fluocinolone acetonide 0.01%, hydroquinone 4%, tretinoin 0.05%) compared with hydroquinone 4% cream in Asian patients with moderate to severe melasma. Br J Dermatol 2008; 159: 697703. 84. Tse TW. Hydroquinone for skin lightening: safety profile, duration of use and when should we stop? J Dermatol Treat 2010; 21: 2725. 85. Javaheri SM, Handa S, Kaur I, Kumar B. Safety and efficacy of glycolic acid facial peel in Indian women with melasma. Int J Dermatol 2001; 40: 3547. 86. Lim JT, Tham SN. Glycolic acid peels in the treatment of melasma among Asian women. Dermatol Surg 1997; 23: 1779 87. Moreno Arias GA, Ferrando J. Intense pulsed light for melanocytic lesions. Dermatol Surg 2001; 27: 397400. 88. Wang CC, Hui CY, Sue YM et al. Intense pulsed light for the treatment of refractory melasma in Asian persons. Dermatol Surg 2004; 30: 1196200. 89. Jeong S, Shin J, Yeo U et al. Low-fluence Q-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser for melasma with pre- or post-treatment triple combination cream. Dermatol Surg 2010; 36: 90918. 90. Wattanakrai P, Mornchan R, Eimpunth S. Low-fluence Q-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet1,064 nm) laser for the treatment of facial melasmain Asians. Dermatol Surg 2010; 36: 7687. 91. Laubach HJ, Tannous Z, Anderson RR, Manstein D. Skin responses to fractional photothermolysis. Lasers Surg Med 2006; 38: 1429. 92. Rokhsar CK, Fitzpatrick RE. The treatment of melasma with fractional photothermolysis: a pilot study. Dermatol Surg 2005; 31: 164550. 93. Tannous ZS, Astner S. Utilizing fractional resurfacing in the treatment of therapy-resistant melasma. J CosmetLaser Ther 2005; 7: 3943. 94. Verallo-Rowell VM, Verallo V, Graupe K et al. Doubleblind comparison of azelaic acid and hydroquinone in the treatment of melasma. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1989; 143: 5861. 95. Bali~na LM, Graupe K. The treatment of melasma. 20% azelaic acid versus 4% hydroquinone cream. Int J Dermatol 1991; 30: 8935. 96. Garcia A, Fulton JE Jr. The combination of glycolic acid and hydroquinone or kojic acid for the treatment of melasma and related conditions. Dermatol Surg 1996;22: 4437. ! "(!

97. Lim JT. Treatment of melasma using kojic acid in a gel containing hydroquinone and glycolic acid. Dermatol Surg 1999; 25: 2824. 98. Choi YK, Rho YK, Yoo KH et al. Effects of vitamin C vs. multivitamin on melanogenesis: comparative study in vitro and in vivo. Int J Dermatol 2010; 49: 21826. 99. Espinal-Perez LE, Moncada B, Castanedo-Cazarez JP. A double-blind randomized trial of 5% ascorbic acid vs. 4% hydroquinone in melasma. Int J Dermatol 2004; 43: 6047. 100. Boissy RE, Visscher M, deLong MA. DeoxyArbutin: a novel reversible tyrosinase inhibitor with effective in vivo skin lightening potency. Exp Dermatol 2005; 14: 6018. 101. Amer M, Metwalli M. Topical liquiritin improves melasma. Int J Dermatol 2000; 39: 299301 102. Paine C, Sharlow E, Liebel F et al. An alternative approach to depigmentation by soybean extracts via inhibition of the PAR-2 pathway. J Invest Dermatol 2001; 116: 58795. 103. Draelos ZD. Chp 18 cosmeceuticals. In: M Alam, ed. Evidence-Based Procedural Dermatology. New York: Springer; 2012: pp. 31730.

")!