INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

CURSO: MECANISMOS DE AGRESION Y DEFENSA II

ALUMNA: LORENA OLIVOS SALAZAR

April 16, 2012

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

TUMORES INMUNIDAD TUMORAL

INTRODUCCIN Las clulas de los organismos se diferencian y proliferan siguiendo un programa gentico que est regulado por estmulos extracelulares. Alteraciones en este sistema de regulacin constituyen la base gentica del cncer, que se entiende como una acumulacin de mutaciones que afectan a las clulas somticas durante la vida de un organismo y hacen que estas proliferen de forma incontrolada. Son necesarios varios pasos para transformar una clula normal en una clula cancerosa. La mayora de ellos, si no todos, incluyen mutaciones genticas. La mayora de los cnceres comienzan de una sola clula, la cual, ha tenido que acumular mutaciones en varios genes diferentes antes de llegar a formar un cncer. El que una determinada clula se convierta en cancerosa en un momento determinado depender de varios factores, tales como ciertos agentes qumicos e ionizantes, errores durante la duplicacin celular del DNA, interaccin de ciertos agentes virales con el genoma de la clula husped o hereditarios, etc. En este trabajo trataremos de las mltiples evidencias indicativas de que el sistema inmune identifica estas clulas tumorales que destruye y evita la aparicin de tumores. Sin embargo en otros casos este proceso falla y consecuentemente se produce la malignizacin celular y el desarrolla tumores.

MALIGNIZACIN CELULAR Y SISTEMA INMUNE Los genes relacionados con el cncer pueden ser de tipo: a) inductor, reguladores de la apoptosis. b) supresores o c)

Los genes inductores regulan la proliferacin celular, por lo que generalmente estn presentes y son funcionales en todas las clulas normales en forma de proto- oncogenes, pasando a denominarse oncogenes cuando modifican su actividad normal. Los genes supresores, entre los que destaca p54, inducen mutaciones conducentes a la prdida en la capacidad proliferativa celular. A diferencia de los anteriores, los genes supresores de tumores estn normalmente activos (vigilantes) para evitar el crecimiento incontrolado de la clula. La prdida de estos genes (o su falta de expresin) es un evento comn en muchos tumores. Por ltimo los genes reguladores de la apoptosis son importantes por su capacidad para modular la apoptosis celular, mecanismo primordial en la eliminacin de clulas que sufren alteraciones incompatibles con el desarrollo de su actividad normal. Considerando la alta incidencia de mutaciones celulares, cabe pensar que el organismo debe poseer

Pgina 1

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

algn sistema eficaz que le proteja frente al desarrollo y crecimiento de estas clulas tumorales. Efectivamente estudios realizados por Burnet demostraron que el sistema inmune juega un importante papel defendiendo al individuo frente al crecimiento de clulas neoplsicas. Esto se conoce como teora de inmunovigilancia y postula que las clulas tumorales expresan antgenos, que no estn presentes en las clulas normales, y que hacen que la clula tumoral sea reconocida por el sistema inmune como extraa y por consiguiente sea destruida.

Esta hiptesis se ha visto confirmada por mltiples evidencias entre las que destacan: La existencia de una estrecha relacin entre la aparicin y desarrollo de cnceres y el estado funcional del sistema inmune. Por ejemplo, la incidencia de cnceres es mayor en inmunodeficiencias. La terapia biolgica, a veces llamada inmunoterapia, bioterapia o terapia modificadora de la respuesta biolgica ha demostrado ser eficiente enfermos con cncer. Finalmente, se ha descrito infiltracin celular, principalmente linfocitos y macrfagos, en tumores. Se ha encontrado en individuos portadores de cncer la presencia de linfocitos CD8 con capacidad citotxica frente al tumor.

Pgina 2

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES Los mecanismos responsables de la accin citosttica y citotxica del sistema inmune son muy heterogneos. Aqu trataremos slo algunos de los aspectos ms esenciales.

Accin antitumoral linfocitos T Tanto las clulas CD4 como las clulas CD8 tienen capacidad para inducir resistencia contra el crecimiento tumoral, aunque por mecanismos distintos. Las clulas CD8 ejercen un efecto antitumoral directo, presumiblemente debido a la capacidad citotxica de stas, mientras el efecto mediado por CD4 se debe a la produccin de citocinas.

Accin antitumoral de clulas NK Las clulas NK poseen una importante capacidad de lisis de clulas tumorales in vitro e in vivo. As, mediante la reconstitucin de animales irradiados con clulas NK, se ha observado regresin de ciertos tumores. De igual manera, se ha demostrado en humanos, que suelen ser de mejor pronstico aquellos tumores que se encuentran infiltrados con clulas NK.

Accin antitumoral de macrfagos Los macrfagos son constituyentes importantes en el infiltrado celular de los tumores y pueden afectar al crecimiento tumoral por varias vas. Pueden influir directamente inhibiendo la proliferacin de clulas tumorales, y promueven tambin la formacin de estroma y angiognesis. Adems, pueden atacar directamente a las clulas tumorales, slo o en cooperacin con otros mecanismos efectores.

Pgina 3

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

Accin antitumoral de mediadores solubles de la respuesta inmune Los factores qumicos de la respuesta inmune, cuya accin se ha demostrado ms efectiva frente al desarrollo y crecimiento de la clula tumoral, son el interfern gamma, la interleucina 2 y el factor necrosante tumoral. Junto a estos, la respuesta inflamatoria antitumoral hace que se produzcan otros muchos factores solubles que van a inhibir el crecimiento y desarrollo tumoral.

Antgenos tumorales Al menos alguno de los mecanismos de la oncognesis involucra la alteracin estructural de genes implicados en diferenciacin y/o proliferacin. Esto dara lugar a la aparicin de protenas alteradas que funcionaran como verdaderos antgenos. En general los antgenos tumorales se pueden dividir en:

Antgenos especficos de tumores (TSA) Son antgenos que solo aparecen en tumores y por tanto son exclusivos para estas clulas y generalmente se asocian a mutaciones. En general, se trata de protenas citoslicas con alteraciones estructurales. La mayora de estos antgenos solo se han encontrado en modelos murinos de tumores inducidos por carcingenos, y son escasos los definidos en tumores humanos. Antgenos asociados a tumores (TAA) Se trata de componentes celulares sobreexpresados o expresados de forma aberrante. Dentro de estos antgenos se incluyen: o Antgenos de origen viral. Es conocido que un grupo importante de tumores como el papiloma humano presentan una fuerte asociacin con virus y expresan una serie de productos virales. En algunos casos se ha podido demostrar la existencia tanto de anticuerpos como de linfocitos T sensibilizados frente a estos productos. Estos antgenos son siempre especficos del tipo de virus inductor del tumor, independientemente del tipo de clula o tejido donde se desarrolla el tumor. Antgenos procedentes de reactivacin de genes embrionarios. Son antgenos producidos normalmente por clulas embrionarias o fetales y que por lo tanto no son expresados por las clulas de individuos adultos. Sin embargo, estos antgenos pueden ser expresados por clulas cancerosas en el adulto, quizs por desrepresin del gen regulador de su

Pgina 4

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

sntesis. Entre ellos se encuentran el antgeno carcinoembrionario y la afetoprotena. o Protenas oncognicas. Las mutaciones celulares que conducen a la aparicin de un tumor tienen lugar en tres tipos de genes: protooncogenes, genes supresores de tumores, y genes reparadores de ADN. Estos genes pueden mutar o bien ser expresados de forma anmala dando lugar a un producto modificado que puede constituir antgenos especficos de tumor. Idiotipos. El idiotipo de las inmunoglobulinas de superficie de las neoplasias de clulas B, as como el idiotipo del TCR en los linfomas T se consideran antgenos especficos de tumor frente a los cuales es posible el desarrollo de una estrategia de inmunoterapia.

MECANISMOS DE ESCAPE DE LA RESPUESTA INMUNOLGICA La aparicin de un tumor implica que las clulas neoplsicas son capaces de crecer a pesar de los mecanismos de control inmunolgico. Por ello se ha postulado que las clulas tumorales podran utilizar diferentes mecanismos para evitar el reconocimiento y destruccin del sistema inmune. Entre ellos destacan: Ignorancia de los antgenos tumorales. En ciertas ocasiones, los antgenos tumorales no son presentados al sistema inmune y en consecuencia ste no responde. Esto puede ocurrir en tumores cuyos antgenos no llegan a los ganglios linfticos, son endocitados o el tumor se encuentra en lugares donde no llega el sistema inmune, como

Pgina 5

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

es el caso del cerebro y ojos. Baja inmunogenicidad. Un descenso de las molculas HLA de la membrana celular puede hacer que el reconocimiento inmunolgico por linfocitos CD8 de las clulas tumorales no sea posible, y por tanto no se genere una respuesta inmune eficaz. Por este motivo el estudio de las molculas HLA en el tumor es importante en el pronstico de los tumores (Figura 2). Tambin es importante considerar la falta de molculas de adhesin intercelular en las clulas tumorales. Supresin de la respuesta inmune inducida por el tumor. Las clulas tumorales pueden producir diferentes factores solubles capaces de inhibir la respuesta inmune, entre los que se pueden considerar complejos Ag-Ac preformados y TGF-a IL-10 que como es sabido ejercen una potente accin inmuno inhibidora. Induccin de tolerancia por parte del tumor. Esto puede ocurrir en tumores que carecen de ciertas molculas de coestimulacin (por ejemplo CD28) o por la induccin de clulas de tipo supresor. Sobreexpresin de FASL por las clulas tumorales. En este caso se a induce apoptosis y muerte de las clulas del sistema inmune que acuden al tumor bloqueando as su accin protectora.

Pgina 6

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

ASPECTOS INMUNOLGICOS DE LAS METSTASIS La capacidad metastatizante y la heterogeneidad biolgica del cncer son los principales problemas para su erradicacin. Slo una mnima proporcin de clulas son capaces de generar metstasis, aun cuando potencialmente un gran nmero de clulas son capaces de pasar al torrente circulatorio y por ello tienen capacidad de producir metstasis.

De esta forma, la invasin y metastatizacin tumoral se considera un proceso multifsico en el que en primer lugar, dentro de la masa tumoral aparecera una clula modificada, con capacidad para penetrar la membrana basal, entrar en el torrente vascular, y migrar para implantarse en un nuevo rgano. No obstante, se pueden considerar varias posibilidades para explicar la aparicin y desarrollo de metstasis. As es posible que la metstasis se desarrolle concomitantemente con una respuesta inadecuada efectora a travs de una insuficiente estimulacin va segunda seal: B7, ICAM-1, LFA-3, VCAM-1 etc. o que las clulas que originan las metstasis poseen caractersticas diferentes a las del tumor del que proceden.

Pgina 7

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

INMUNOLOGA Y DIAGNSTICO TUMORAL El diagnstico precoz de tumores es de espacial importancia y en ello puede contribuir la inmunologa.

ESTUDIO DE LOS PRODUCTOS ESPECFICOS DE TUMOR Muchas de las sustancias especficas de tumores son liberadas por los mismos y se encuentran en sangre, en donde pueden ser identificadas y medidas incluso desde fases muy tempranas del desarrollo tumoral. Las sustancias comnmente utilizadas en este sentido son: el antgeno carcinoembrionario (CEA), (a-feto-protena) y otros. Por otra parte, hoy se comienza tambin a emplear la deteccin de algunas oncoprotenas en el diagnstico tumoral. Ello es posible al disponer de anticuerpos monoclonales frente a las oncoprotenas codificadas por los oncogenes c-myc, c-ras, c-erb-C, c-sys y c-fos.

LOCALIZACIN ANATMICA DE TUMORES Y METSTASIS Cuando se trata de tumores slidos, uno de los problemas ms serios a la hora de evaluar el pronstico de un enfermo oncolgico es determinar la existencia de micrometstasis, dado que en muchos casos stas no son detectables por los mtodos convencionales. Los mtodos ms sofisticados utilizados hasta el momento para este propsito han sido el empleo de la tomografa axial computerizada (TAC) y en la tcnica de inmunoescintografa.

INMUNOTERAPIA Las formas habituales de tratamiento de los enfermos cancerosos con radioterapia, ciruga y quimioterapia no son suficientes en multitud de casos, sobre todo en cnceres con gran invasin de tejidos o con metstasis. Prueba de ello es que, en la actualidad, la segunda causa de muerte es el cncer, lo que ha motivado un gran inters de mdicos e investigadores para encontrar nuevas teraputicas contra esta terrible enfermedad. Este esfuerzo est dirigido al perfeccionamiento de los sistemas tradicionales de tratamiento y a travs de la introduccin de unas nuevas formas teraputicas, para lo cual se tienen grandes esperanzas puestas en el desarrollo de la inmunoterapia. Las nuevas estrategias en la inmunoterapia tienen como objetivo el potenciar la respuesta inmune frente al tumor, e incluyen la:

Pgina 8

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

Activacin inespecfica del sistema inmune, por ejemplo con BCG. Utilizacin de citocinas, como es el caso de la IL-2 que acta generando clulas LAK y TIL muy eficientes como antitumorales. Utilizacin de anticuerpos monoclonales sin modificar o unidos a toxinas, enzimas o radioistopos poseen capacidad citoltica de las clulas tumorales. Mediante vacunas utilizando virus oncognicos a partir de clulas tumorales modificadas o alteradas genticamente. Mediante terapia gnica introduciendo genes capaces de modular la actividad de la tumoral (supresin o de genes mutados) o genes dirigidos a amplificar la produccin de citocinas molculas coestimuladoras en las clulas tumorales 6. Estimulando clulas dendrticas cargadas con pptidos del propio tumor y administradas de nuevo al individuo.

En la actualidad sigue siendo muy alta la incidencia de tumores y las muertes causadas por esta enfermedad. Son frecuentes los tumores de mama, colon, prstata, piel, etc. Ello hace que nuevos esfuerzos de investigacin interdisciplinaria sean necesarios, al objeto de conocer mejor la maquinaria celular responsable de la malignizacin celular y los mecanismos inmunolgicos responsables de su destruccin.

Pgina 9

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

Terapia celular adoptiva Tratamiento que se usa para ayudar al sistema inmunitario a combatir enfermedades tales como el cncer e infecciones por ciertos virus. Se toman muestras de las clulas T de un paciente y se cultivan en el laboratorio. Este procedimiento aumenta el nmero de clulas T capaces de destruir clulas cancerosas o combatir infecciones. Estas clulas T se devuelven al paciente para ayudar al sistema inmunitario a combatir las enfermedades. Tambin se llama inmunoterapia celular adoptiva.

Pgina 10

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

INMUNOLOGIA DE TRASPLANTES
Un transplante o injerto es la transferencia de clulas vivas, rganos o tejidos de una parte del organismo a otra o de un individuo a otro. Segn la relacin existente entre donante y receptor, existen diferentes tipos de transplante. As, se denomina autotransplante aquel injerto en el que donante y receptor son el mismo individuo, como ocurre, por ejemplo, en transplantes de piel; transplante singnico es aquel que se realiza entre dos individuos que son genticamente idnticos (gemelos univitelinos o animales de experimentacin seleccionados); alotransplante es el que se realiza entre dos individuos diferentes pertenecientes a la misma especie y xenotransplante, el efectuado entre dos individuos de especies distintas

La prctica de los transplantes en clnica humana se ha extendido considerablemente en los ltimos aos al llegar a convertirse en el tratamiento de eleccin en el fracaso renal, heptico o cardiaco. Igualmente, el transplante de mdula sea representa, hoy en da, la terapia ms adecuada para determinadas inmunodeficiencias y sndromes linfoproliferativos, especialmente leucemias. En ambas situaciones se trata de alotransplantes en los que donante y receptor son en la mayora de los casos individuos genticamente distintos. Precisamente estas diferencias genticas son las responsables de que el receptor ponga en marcha una respuesta inmunitaria de rechazo dirigida contra las estructuras extraas presentes en las clulas del injerto que, en la clnica, tratamos de evitar mediante el uso de diversas sustancias inmunosupresoras.

Pgina 11

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

El transplante de mdula sea es, desde el punto de vista inmunolgico, un caso especial, pues el injerto contiene clulas inunocompetentes. En esta situacin la respuesta inmunitaria es bidireccional: una reaccin de rechazo, promovida por el receptor contra el injerto, y una inversa, denominada de injerto contra hospedador, tambin conocida por las siglas GVHD (del ingls graft versus host disease) producida por la respuesta inmunitaria de las clulas inmunocompetentes del injerto contra el organismo Receptor.

TIPOS DE RECHAZO Dependiendo de la velocidad con la que se produzca, se distinguen 4 tipos de rechazo: El rechazo hiperagudo, que se produce slo horas o incluso minutos despus de realizado el injerto, y el rechazo acelerado que se manifiesta durante los primeros das postransplante se producen, en la mayora de los casos, por la presencia de anticuerpos preexistentes en el suero del receptor frente a las molculas HLA del donante. El rechazo agudo, es aquel que se produce en el primer mes postransplante. No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce un rechazo agudo, pero los hallazgos histolgicos y la respuesta a la terapia inmunosupresora indican que en l intervienen tanto la inmunidad especfica (humoral y celular) como otros mecanismos no especficos (respuesta inflamatoria con estimulacin de polimorfonucleares, plaquetas y macrfagos, etc.). Por ltimo, el rechazo crnico, se produce meses o aos despus del transplante y su etiologa no se conoce con exactitud. Debemos aclarar que este esquema es sobre todo vlido en el caso del transplante renal, que al ser el ms extendido, sirve de modelo general para el resto de los injertos.

Pgina 12

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL RECHAZO DE RGANOS Nos hemos referido ya a que el xito o el fracaso de un determinado transplante, depende en gran medida de la relacin gentica existente entre donante y receptor. Pues bien, cada especie animal posee un conjunto de genes denominado genricamente Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), y en el caso de los humanos sistema HLA (del ingls Human Leukocyte Antigens), que ha sido estudiado en el captulo 5, que codifica para una serie de molculas presentes en la superficie de las clulas, que son las que determinan en gran parte el grado de compatibilidad o incompatibilidad en el transplante de rganos. Es evidente que la funcin fisiolgica de estas molculas no es el rechazo de rganos o tejidos, pero el conocimiento que se tiene en la actualidad de ellas, proviene en gran medida de la influencia que ejercen en la inmunologa del transplante. La presencia en los rganos injertados de molculas HLA distintas a las del receptor (situacin de incompatibilidad HLA) provoca en ste el desarrollo de anticuerpos y clulas T citotxicas dirigidas frente a dichas molculas, lo que conduce al rechazo de dicho rgano. Por el contrario, si las molculas HLA presentes en el rgano injertado son iguales a las del receptor (situacin de compatibilidad HLA), se reduce en gran medida la incidencia y la severidad del rechazo, aumentando por tanto la supervivencia del injerto. En la prevencin del rechazo (y de la GVHD en su caso) se puede actuar a diferentes niveles. Antes del transplante, buscando la mxima compatibilidad posible entre el donante y el receptor y asegurndose de que, en todo caso, el receptor no tiene anticuerpos preformados contra los antgenos HLA del donante; y despus del transplante con el uso de una terapia inmunosupresora adecuada a cada caso.

INFLUENCIA DE LA COMPATIBILIDAD HLA Si se analiza el tiempo de supervivencia del injerto, se demuestra que cuanto mayor es la compatibilidad HLA mayor es la supervivencia de los mismos. En efecto, la supervivencia a largo plazo (sobre todo despus de los 5 primeros aos), es mayor cuanto mayor sea el grado de compatibilidad HLA, sobre todo en lo que se refiere a las molculas de clase II. Por ello, es necesario realizar la tipificacin HLA de aquellos pacientes que entran en lista de espera para recibir un determinado rgano. En el momento en que se produce una donacin de cadver, se realiza la tipificacin HLA del donante, lo que nos permite seleccionar los mejores receptores de entre todos los candidatos que figuran en la lista de espera.

Pgina 13

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

El hecho de que la compatibilidad HLA de clase II, sea ms importante que la de clase I en el transplante de rganos, no esta totalmente aclarado, pero parece tener su origen en la manera en que se induce la respuesta inmune. Se sabe que los linfocitos T CD4+, slo son capaces de reconocer las molculas que le son presentadas en la superficie de las clulas unidas a molculas de clase II (restriccin por clase II), por el contrario, los linfocitos T CD8+, slo son capaces de reconocer molculas que le son presentadas en la superficie de las clulas unidas a molculas de clase I (restriccin por clase I). Como la activacin de las clulas T CD8+ requiere la participacin de clulas T CD4+ activadas, es bastante lgico pensar que las diferencias en las molculas de clase II induzcan una respuesta alognica ms intensa que las diferencias en las molculas de clase I. La compatibilidad HLA (sobre todo para el locus HLA-DRB1*) aumenta la supervivencia del injerto en todos los tipos de transplantes, salvo en el transplante heptico. Sin embargo, en determinados tipos de transplante, por ejemplo el transplante cardiaco, prima la urgencia clnica sobre cualquier otra consideracin, por lo que la mayora de las veces no se tienen en cuenta los criterios de compatibilidad. En el transplante heptico los resultados de supervivencia del rgano en relacin con la compatibilidad HLA del donante y receptor son contradictorios e incluso se ha asociado un mayor grado de compatibilidad con una mayor incidencia de rechazo. La explicacin a este hecho, en principio sorprendente, podra ser que mecanismos inmunolgicos distintos del rechazo podran contribuir al fallo heptico. Esta respuesta inmunolgica podra estar dirigida frente a antgenos virales o asociados a enfermedades autoinmunes que operen a travs de mecanismos restringidos por molculas HLA. Por lo tanto en el transplante heptico el papel de la compatibilidad HLA podra ser dual, por un lado la compatibilidad reducira el riesgo de rechazo, pero aumentara la posibilidad de que se produjeran otro tipo de reacciones inmunolgicas dirigidas contra el hgado injertado. En cuanto al transplante de mdula sea, la mayora se realiza entre hermanos HLA idnticos, siendo necesario estudiar a todos los familiares en primer grado (padres y hermanos) para determinar que efectivamente donante y receptor heredan los mismos haplotipos HLA parentales. En caso de no existir hermanos HLA idnticos se podra recurrir a padres o a otros parientes haploidnticos, sobre todo en los casos en los que el haplotipo no idntico fuese compatible. A veces, cuando el paciente presenta un haplotipo extendido con una frecuencia relativamente elevada en la poblacin, es adecuado realizar una bsqueda de donante compatible entre los familiares en segundo grado (tos y primos). En estos casos la bsqueda se realizar siempre en la rama de la familia (paterna o materna) que, en principio, no presenta el haplotipo extendido, ya que buscamos un individuo que presente el haplotipo ms raro por herencia y el haplotipo extendido por azar. Actualmente, funcionan bancos de donantes voluntarios de mdula sea para aquellos individuos que carecen de hermanos HLA idnticos. La probabilidad de encontrar un donante voluntario no emparentado para un determinado paciente depende de la frecuencia con la que sus antgenos HLA se encuentren en la poblacin

Pgina 14

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

. Antes de realizar un transplante de mdula sea, sea de un donante familiar o de un individuo no emparentado se realiza una prueba denominada cultivo mixto de linfocitos (MLC), consistente en enfrentar los linfocitos del donante y del receptor y observar si existe proliferacin celular, hecho que ocurre si existen diferencias en la regin HLA de clase II de ambos individuos. El desarrollo de mtodos de tipaje de alta resolucin sobre DNA de cada locus HLA, est permitiendo obviar el MLC. De hecho, ya existen trabajos en este sentido en los que se observa una mejor correlacin entre la aparicin de GVHD de grado severo y la existencia de diferencias en la regin HLA cuando se utilizan estos mtodos de tipaje, que cuando se utiliza el MLC.

INFLUENCIA DE OTROS FACTORES GENTICOS Un hecho demostrado repetidamente es que la supervivencia del injerto es mayor entre individuos emparentados HLA compatibles que entre individuos no emparentados con el mismo grado de compatibilidad HLA, esto puede ser originado por tres causas. En primer lugar, en un estudio familiar, los hermanos que presentan los mismos haplotipos son HLA idnticos. Sin embargo, cuando se trata de individuos no emparentados no se puede hablar de individuos HLA idnticos, ya que aunque dos individuos presenten aparentemente las mismas molculas HLA, el polimorfismo del sistema es tan elevado que pueden existir diferencias que no se puedan apreciar con la tcnica de tipaje serolgico que es la que habitualmente se utiliza. En segundo lugar, normalmente slo se estudian 3 4 loci del MHC (normalmente los loci HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-DRB1), en el caso de hermanos, y debido al desequilibrio de ligamiento entre todos los genes de la regin MHC, los loci no estudiados sern tambin idnticos, salvo en aquellos raros casos en los que se haya producido alguna recombinacin. Sin embargo, entre individuos no emparentados los loci no estudiados pueden ser diferentes. Por ltimo, la compatibilidad MHC es importante en la supervivencia del injerto, pero no es el nico sistema que influye en la aparicin del rechazo. En este sentido, se sabe que existe un grupo de elementos polimrficos, no relacionados entre s ni con el MHC denominados antgenos menores de histocompatibilidad que presentan importancia en el rechazo de injertos. Es fcil entender que la

Pgina 15

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

probabilidad de que estas molculas sean idnticas es mayor entre hermanos que entre individuos no emparentados. Presencia de anticuerpos anti-HLA preexistentes en el suero del paciente. Para prevenir el rechazo hiperagudo y el rechazo acelerado es necesario determinar si en el suero del receptor se encuentran anticuerpos frente a las molculas HLA del donante. Para ello, se realiza una prueba cruzada entre las clulas T del donante y el suero del receptor. Si en el suero del receptor existen anticuerpos capaces de reconocer las clulas T del donante, el transplante se contraindica totalmente, ya que esta reaccin evidencia, en la mayora de los casos, la existencia de anticuerpos preformados en el suero del receptor dirigidos frente a las molculas de clase I del donante que causara un rechazo hiperagudo o acelerado si el injerto se realizara. El transplante heptico constituye una excepcin a esta regla, es decir, la existencia de una prueba cruzada positiva frente a linfocitos T del donante no contraindica el transplante. Las bases de la resistencia del transplante heptico al rechazo hiperagudo son desconocidas pero podran estar determinadas, por ejemplo, por la secrecin de molculas HLA solubles por parte de las clulas hepticas, estas molculas solubles podran neutralizar los anticuerpos anti-HLA preexistentes en el suero del receptor

TERAPIA INMUNOSUPRESORA Como hemos dicho anteriormente el transplante puede fracasar desde un punto de vista inmunolgico porque se produzca rechazo (o en su caso GVHD). Hasta ahora nos hemos referido a las diferentes cuestiones que es necesario tener en cuenta para mejorar la supervivencia del injerto antes del transplante. Despus del transplante se puede actuar en la prevencin del rechazo con la utilizacin de agentes inmunosupresores.Por supuesto, el agente inmunosupresor ideal, sera aquel capaz de reducir o anular la posibilidad de un rechazo, pero sin Afectar al resto de las respuestas inmunes. Por desgracia este agente inmunosupresor no ha sido descubierto hasta el momento, por lo que es necesario tener en cuenta que los pacientes inmunosuprimidos presentan problemas de disminucin de defensas frente a todo tipo de organismos patgenos y de desarrollo de determinados tipos de tumores.

Pgina 16

INMUMOLOGIA DE TRASPLANTES Y TUMORES

BIBLIOGRAFIA
1. Foss FM. :2002, Immunologic mechanisms of antitumor activity. Semin Oncol. 2002,29:5-11. 2. Salgaller ML. Advances in oncology--cancer immunology. IDrugs. 2001, 4: 1343-5. 3. Offringa R. Tumour immunology exploitation of the weapon of immune destruction for cancer therapy: taking aim before firing. Curr Opin Immunol. 2005, 17: 159-62. 4. Finn OJ. Tumor immunology at the service of cancer immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2004, 16: 127-9. 5. Finn OJ. Tumor immunology at the service of cancer immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2004, 16: 127-9. 6. Lotze MT, Papamichail M. A primer on cancer immunology and immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2004, 53: 135 7. Cuervas-Mons, V. y Castillo-Olivares, J.L. 1994. Introduccin al transplante de rganos. ELA. 8. Strom T.B. y Walmann H. 1994. Transplantation. Current Opininon in Immunology, l6:5. 9. http://www.msc.es/ont/esp/estadisticas

Pgina 17