METOTREKSAT

Metotreksat dulunya merupakan obat antikanker namun belakangan ini ditemukan potensi dari metotreksat untuk menghambat peradangan(inflamasi) secara spesifik. Karena kerja obat ini yang spesifik dalam menghambat terjadi inflamasi dan tidak menimbulkan efek samping seperti obat-obat golongna NSAID, maka obat ini dijadikan sebagai alternative obat dalam pengobatan rheumatid arthritis (Limanto,2012).

Mekanisme

Metotreksat yang masuk kedalam tubuh, kemudian akan diserap ke dalam sel. Methotreksat yang terserap kemudian akan dipecah menjadi adenosine. Dengan adanya penambahan jumlah adenisin melalui pemecahan methotreksat akan terjadi peningkatan jumalah adenosine didalam sel. Adenosine merupakan senyawa endogen yang diproduksi oleh sel dan jaringan yang bertanggungjawab terhadap stress fisik ataupun yang diakibatkan oleh metabolit, sehingga adenosine merupakan senyawa endogen yang berperan sebagai agen anti-inflamasi. Kemampuan methotreksat sebagai anti-inflamasi ditunjukkan dengan adanya gugusan adenine yang dilepaskan dari metotreksat (Limanto,2012).

Arthritis rheumatoid adalah suatu penyakit yang menyerang respon imunologi. Leukosit adalah bagian sistem imun tubuh yang secara normal dibawa ke sinovium dan menyebabkan reaksi inflamasi atau sinoviositis saat antigen berkenalan dengan sistem imun. Ketika terjadi arthritis rheumatoid maka akan menyebabkan inflamasi pada sel dimana kerja dari metotreksat adalah melawan atau menghambat pembentukan inflamasi (Anggi, 2010). Injeksi dari metotreksat akan mempengaruhi beberapa organ tubuh terutama pada ginjal sebesar 99% dan 67% pada hati. Setelah itu metotreksat akan melewati pembuluh darah dimana ketika sel darah menangkap gugus dari metotreksat, metotreksat akan berperan sebagai analog dari asam folat lalu bersaing dengan reseptor folat kemudian masuk ke jalur asam folat. Memasuki sel melalui mekanisme transpor aktif dan difusi terfasilitasi di dalam sel, ia diubah menjadi polyglutamate MTX oleh sintase folylpolyglutamyl. Polyglutamate MTX reversibel menghambat reduktase dihydrofolate tetapi juga menghambat enzim lainnya, terutama sintase timidilat dan 5aminoimidazole-4-karboksamida ribonucleotide (Aicar) transformylase. Folat berkurang (tetrahydrofolate [THF]) yang terlibat dalam sintesis de novo dari prekursor purin dan pirimidin. Setelah itu mensintetis AMP dan GMP yang kemudian membentuk sintesis DNA dan RNA (Christian, 2009). Kemudian menyebabkan poliferasi sel atau perbanyakan sel. Sel darah terutama leukosit yang membawa metotreksat akan menghambat terjadinya inflamasi secara perlahan-lahan. Kemudian leukosit yang mengandung Polyglutamate MTX akan memetabolisme obat dengan respon yang maksimal. Selain itu efek samping dari metotreksat adalah GI stress dan hepatotoksik. Kontribusi dari efek samping lainnya yaitu mereduksi enzim Methylen Tetrahidrofolat Reductase (MTHFR). Enzim MTHFR berfungsi sebagai pemberi informasi mengenai banyaknya metotreksat yang terkandung dalam darah (Yudodiharjo, 2012).

Menurut beberapa penelitian laboratorium dikatakan bahwa hasil kerja dari metotreksat untuk penderita arthritis rheumatoid sangat membantu dikarenakan strukturnya yg bersifat analog dengan asam folat sehingga dapat bersaing dengan reseptor folat.

Daftar Pustaka

Anggi, Caesar, 2010, Arthritis Reumatoid, http://caesar-anggi.blogspot.com/, diakses tanggal 19 Desember 2012.

Christian, Pagnoux, 2009, Mechanism of Action, Metabolism, and Pharmacology of Methotrexate , http://www.medscape.org/viewarticle/712891_2, diakses tanggal 19 Desember 2012.

Limanto, Kenny, 2012, Review Jurnal Kimia Medisinal Methotrexate Sebagai Obat Alternatif dalam Pengobatan Rheumatoid Artritis, http://www.scribd.com/doc/70899057/Review-Kimia-MedisinalMethotrexate-sebagai-obat-alternatif-dalam-pengobatan-rheumatoid-artritis, diakses tanggal 19 Desember 2012.

Yudodiharjo, Sri, 2012, Folat Pada Manusia, http://www.scribd.com/doc/106035567/Folat-PadaManula, diakses tanggal 19 Desember 2012.

Methotrexat Sediaan : Tablet 2,5 mg, vial 5 mg/2ml, vial 50 mg/2ml, ampul 5 mg/ml, vial 50 mg/5ml. Indikasi : Leukimia limfositik akut, kariokarsinoma, kanker payudara, leher dan kepala, paru, buli-buli, Sarkoma osteogenik. Mekanisme kerja : Metotreksat adalah antimetabolit folat yang menginhibisi sintesis DNA. Metotreksat berikatan dengan dihidrofolat reduktase, menghambat pembentukan reduksi folat dan timidilat sintetase, menghasilkan inhibisi purin dan sintesis asam timidilat. Metotreksat bersifat spesifik untuk fase S pada siklus sel. Mekanisme kerja metotreksat dalam artritis tidak diketahui, tapi mungkin mempengaruhi fungsi imun. Dalam psoriasis, metotreksat diduga mempunyai kerja mempercepat proliferasi sel epitel kulit.

NAMA GENERIK Metotreksat NAMA KIMIA 4-amino-4-deoxy--10-methylpteoryl-L-glutamic acid STRUKTUR KIMIA C20H22N8O5 SIFAT FISIKOKIMIA Serbuk kristal berwarna kuning atau oranye, higroskopis. Praktis tidak larut dalam air, alkohol, diklorometan, terurai dalam larutan asam mineral, basa hidroksida dan karbonat. SUB KELAS TERAPI Antineoplastik, Imunosupresan dan obat untuk terapi paliatif FARMAKOLOGI Onset kerja: Antirematik: 3-6 minggu; tambahan perbaikan bisa dilanjutkan lebih lama dari 12 minggu.;Absorpsi: Oral: cepat : diserap baik pada dosis rendah (<30 mg/m2); tidak lengkap setelah dosis tinggi ; I.M.: Lengkap;Distribusi: Penetrasi lambat sampai cairan fase 3 (misal pleural efusi, ascites), eksis lambat dari kompartemen ini (lebih lambat dari plasma), melewati plasenta, jumlah sedikit masuk kelenjar susu, ;konsentrasi berangsur-angsur dikeluarkan di ginjal dan hati.;Ikatan protein: 50%.;Metabolisme: <10%: Degradasi dengan flora intestinal pada DAMPA dengan karboksipeptida, oksidasi aldehid konversi metotreksat menjadi 7-OH metotreksat di hati; ;poliglutamat diproduksi secara mempunyai kekuatan samadengan metotreksat, produksinya tergantung dosis, durasi dan lambat dieliminasi oleh sel..;T eliminasi: Dosis rendah: 3-10 jam; I.M.: 30-60 menit.;Ekskresi: Urin (44%-100%); feses (jumlah kecil) STABILITAS PENYIMPANAN Tablet dan vial disimpan pada suhu kamar (15-25C), hindari cahaya matahari langsung. KONTRA INDIKASI Hipersensitifitas dari metotreksat dan komponan lain dari sediaan; kerusakan hebat ginjal dan hati,pasien yang mengalami supresi sum-sum tulang dengan psoriasis atau reumatoid artritits,penyakit alkoholik hati,AIDS,darah diskariasis,kehamilan,menyusui. EFEK SAMPING Efek samping beragam sesuai rute pemberian dan dosis. ;Hematologi dan/atau toksisitas gastrointestinal biasanya sering terjadi pada penggunaan umum dari dosis umum metotreksat; reaksi ini lebih sedikit terjadi ketika digunakan pada dosis topikal untuk reumatoid artritis.;>10%;SSP: (dengan pemberian intratekal atau terapi dosis tinggi): Arachnoides: Manifestasi reaksi akut sebagai sakit kepala hebat, rigidity nuchal, muntah dan demam, dapat alleviated dengan pengurangan dosis. ;Subakut toksisitas: 10% pasien diobat dengan 12-15 mg/m2 dari intratekal

metotreksat bisa membuat ini dalam minggu kedua atau ketiga dari terapi; konsis dari paralisis motor dari ekstremites,palsy nerve kranial, seizure, atau koma. ;Hal ini juga terlihat pada pediatrik yang menerima dosis tinggi IV metotreksat.;Demyelinating enselopati: telihat dalam bulan atau tahun setelah menerima metotreksat; biasanya diasosiasikan dengan iradiasi kranial atau kemoterapi sistemik yang lain.;Dermatologi: Kulit menjadi kemerahan.Endokrin dan metabolik: Hipoerurikemia,detektif oogenesis, atau spermatogenesis.;GI: Ulserativ stomatitis, glossitis, gingivitis, mual, muntah, diare, anoreksia, perforasi intestinal, mukositis (tergantung dosis; terlihat pada 3-7 hari setelah terapi, terhenti setelah 2 minggu);Hematologi: Leukopenia, trombositopenia.Ginjal: Gagal ginjal, azotemia,nefropati.Pernafasan: Faringitis.;1%10%;Kardiovaskular: Vaskulitis.SSP: pusing, malaise, enselopati, seizure, demam, chills.Dermatologi: Alopesia, rash, fotosensitivias, depigmentasi atau hiperpigmentasi kulit.;Endokrin dan metabolik: Diabetes.Genital: Cystitis.Hematologi: pendarahan.;Myelosupresif: Terutama faktor batas-dosis (bersama dengan mukositis) dari metotreksat, terjadi sekitar 5-7 hari setelah terapi, dan harus dihentikan selama 2 minggu. ;WBC: Ringan, Platelet: Sedang, Onset: 7 hari, Nadir: 10 hari, Recovery: 21 hari;Hepatik: Sirosis dan fibrosis portal pernah diasosiasikan dengan terapi kronik metotreksat, evaliasi akut dari enzym liver adalah biasa terjadi setelah dosis tinggi dan biasanya resolved dalam 1 hari.Neuromuskular dan skeletal: Arthalgia.Okular: Pandanga;Renal: Disfungsi ginjal: Manifestasi karena abrupt rise pada serum kreatinin dan BUN dan penurunan output urin, biasa terjadi pada dosis tinggi dan berhubungan dengan presipitasi dari obat.;Respiratori: Penumositis: Berhubungan dengan demam, batuk, dan interstitial pulmonari infitrates; pengobatan dengan metotreksat selama reaksi akut;;interstitial pneumisitis pernah dilaporkan terjadi dengan insiden dari 1% pasien dengan RA (dosis 7.5-15 mg/minggu).;<1% (terbatas sampai penting untuk penyelamatan hidup): Neurologi akut sindrom (pada dosis tinggisimptom termasuk kebingungan, hemiparesis, kebutaan transisi,dan koma); anafilaksis alveolitis; disfungsi kognitif (pernah dilaporkan pada dosis rendah), ;penurunan resistensi infeksi,eritema multiforma, kegagalan hepatik, leukoenselopati (terutama mengikuti irasiasi spinal atau pengulangan terapi dosis tinggi),disorder limpoproliferatif, osteonekrosis dan nekrosis jaringan lunak (dengan radioterapi),;perikarditis, erosions plaque (Psoriasis), seizure (lebih sering pada pasien dengan ALL),sindrom Stevens Johnson, tromboembolisme. INTERAKSI MAKANAN Serum level metotreksat bisa menurun jika bersama dengan makanan. Makanan dengan banyak susu dapat menurunkan absorpsi metotreksat. Folat dapat menurunkan respons obat. Hindari echinacea (mempunyai sifat sebagai imunostimulan) INTERAKSI OBAT Efek meningkatkan/toksisitas: Pengobatan bersama dengan NSAID telah menghasilkan supresi

sum-sum tulang berat, anemia aplastik dan toksisitas pada saluran gastrointestinal. NSAID tidak boleh digunakan selama menggunakan ;metotreksat dosis sedang atau tinggi karena dapat meningkatkan level metotreksat dalam darah (dapat menaikkan toksisitas): ;NSAID digunakan selama pengobatan dari reumatoid artritis tidak pernah amati, tapi kelanjutan dari regimen terdahulu pernah diikuti pada beberapa keadaan, dengan peringatan monitoring. Salisilat bisa meningkatkan level metotreksat, ;bagaimanapun penggunaan salisilat untuk profilaksis dari kejadian kardiovaskular tidak mendapat perhatian.;Penisilin, probenesid, sulfonamid, tetrasiklin dapat meningkatkan konsentrasi metotreksat karena adanya penurunan sekresi pada tubular ginjal. ;Zat hepatoksik (asitretin, retinoid, sulfasalazin) bisa meningkatkan resiko hepatotoksik dari metotreksat. Penggunaan bersama dengan siklosforin dapat meningkatkan level dan toksisitas keduanya.;Metotreksat bisa meningkatkan level merkaptopurin atau teofilin. ;Metotreksat ketika diberikan dengan sitarabin, dapat mengubah efikasi dan toksisitas dari sitarabin, beberapa regimen kombinasi (misalnya hiper-CVAD) pernah di desain untuk mendapatkan keuntungan dari interaksi ini.;Efek Penurunan: Kolestiramin bisa menurunkan level metotreksat. Kortikosteroid menurunkan pengambilan metotreksat pada leukimia sel. ;Pemberian obat ini seharusnya dipisah selama 12 jam. Deksametason pernah dilaporkan tidak menyebabkan masuknya metotreksat ke dalam sel.` PENGARUH KEHAMILAN Faktor risiko : X PENGARUH MENYUSUI Metotreksat didistribusikan ke dalam air susu, dikontraindikasikan untuk ibu menyusui. BENTUK SEDIAAN Tablet 2.5 mg;Vial 5 mg/2ml;Vial 50 mg/2 ml;Ampul 5 mg/ml;Vial 50mg/5ml PERINGATAN Senyawa berbahaya gunakan dengan perhatian penuh untuk penanganan dan pembuangan limbah . Dapat potensial menyebabkan pneumositis yang membahayakan (bisa terjadi selama terapi pada dosis berapun);;monitoring secara ketat simptom pulmonari, khususnya batuk kering atau produktif,. Metotreksat potensial menyebabkan reaksi dermatologi - tanpa tergantung dosis.;Metotreksat pernah diasosiasikan dengan hepatotoksisitas akut dan kronik, fibrosis dan sirosis. Risiko berhubungan dengan dosis kumulatif dan pemaparan berkepanjangan. ;Penyalahgunaan alkohol, obesitas, usia lanjut, diabetes dapat meningkatkan reaksi risiko hepatotoksis.;Metotreksat dapat menyebabkan kegagalan ginjal, gastointestinal toksisitas, atau supresi sum-sum tulang. Gunakan dengan peringatan pada pasien dengan kegagalan ginjal, penyakit ulkus lambung, kolitis ulseratif atau supresi sum-sum tulang. ;Diare dan stomatitis ulseratif dapat menyebabkan interupsi terapi; kematian akibat hemorargi enteritis atau intestinal perforasi pernah dilaporkan.;Penetrasi metotreksat lambat pada cairan fase ketiga, seperti efusi pleural atau ascites

dan eksis lambat dari kompartemen ini (lebih lambat dari plasma). ;Pengurangan dosis dapat diperlukan pada pasien dengan kerusakan ginjal dan hati, ascites, dan efusi pleural. Toksisitas dari metotreksat atau imunosupresan lain meningkat pada orang dewasa.;Supresi sum-sum tulang berat, anemia aplastik, dan toksisitas GI pernah terjadi selama pemberian bersama NSAID. ;Gunakan dengan peringatan ketika digunakan dengan zat hepatotoksik yang lain (azatioprin, retinoids, sulfasalazin). ;Metotreksat diberikan secara bersama dengan radioterapi dapat meningkatkan infeksi oportunistik.;Untuk reumatoid artritis dan psoriasis, terapi imunosupresan sebaiknya hanya digunakan ketika penyakit aktif dan kurang toksis; terapi tradisional tidak efektif. ;Pemberhentian terapi pada reumatoid artritis dan psoriasis jika ada penurunan komponen hematologi yang signifikan.;Formulasi metotreksat dan/atau pelarut yang mengandung pengawet sebaiknya tidak digunakan untuk intratekal atau dosis tinggi. ;Injeksi metotreksat bisa mengandung benzil alkohol dan tidak boleh digunakan pada bayi baru lahir. MEKANISME AKSI Metotreksat adalah antimetabolit folat yang menginhibisi sintesis DNA.Metotreksat berikatan dengan dihidrofolat reduktase, menghambat pembentukan reduksi folat dan timidilat sintetase, menghasilkan inhibisi purin dan sintesis asam timidilat. ;Metotreksat bersifat spesifik untuk fase S pada siklus sel. Mekanisme kerja metotreksat dalam artritis tidak diketahui, tapi mungkin mempengaruhi fungsi imun. ;Dalam psoriasis, metotreksat diduga mempunyai kerja mempercepat proliferasi sel epitel kulit. http://www.informasiobat.com/metotreksat