You are on page 1of 16

Hindawi Publishing Corporation

Clinical and Developmental Immunology Volume 2012,


Article ID 258391, 10 pages
doi:10.1155/2012/258391




Imunologi dalam Kehamilan : Mekanisme dan Strategi Terapi
Imunomodulasi
Shyi-Jou Chen,
1,
2
Yung-Liang Liu,
3,
4
and Huey-Kang Sytwu
2,
4, 5

1
Department
2

Department

of Pediatrics, Tri-Service General Hospital, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan
of Microbiology and Immunology, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan
3
Department of Obstetrics and Gynecology, Tri-Service General Hospital, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan
4
Graduate Institute of Medical Sciences, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan
5
Graduate Institute of Life Sciences, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan

Correspondence should be addressed to Huey-Kang Sytwu, sytwu@ndmctsgh.edu.tw

Received 12 July 2011; Revised 4 September 2011; Accepted 16 September 2011

Academic Editor: Raivo Uibo

Copyright 2012 Shyi-Jou Chen et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which
permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

. Interaksi imunologi antara janin dan ibu merupakan sebuah komunikasi paradox yang diatur oleh tampilan antigen janin dan/atau dari
adanya pengenalan reaksi dari sistem imun sang ibu dari dan terhadap antigen-antigen tersebut.. Dari hasil penelitian, telah diperoleh
berbagai macam manfaat dari adanya usaha pemahaman hubungan antara ketidaknormalan imunologis janin-ibu pada bantalan plasenta yang
dapat menyebabkan terjadinya kelainan pada kehamilan. Lebih dari itu, identifikasi kehamilan adalah hal yang vital dalam pemeliharaan
kondisi kehamilan dan identifikasi adanya kekurangan antigen pada janin yang dapat menyebabkan terjadinya aborsi. Dalam makalah ini kami
akan mengilustrasikan aspek-aspek imunologis kompleks pada reproduksi manusia dalam konteks peranan antigen leukosit manusia (HLA),
sel-sel imun, hormone sitokinin dan kemokinase serta keseimbangan imunitas dalam kehamilan. Sebagai tambahan, kami juga meneliti
proses-proses imunologi dari reproduksi manusia dan strategi-strategi terapi imunologi terkini bagi kelainan patologis pada kehamilan.






1. Introduction

Pada tahun 1953, Medawar pertama kalinya
mengajukan konsep toleransi imun, dengan memberikan
contohnya berupa kasus alografi janin (1,2). Medawar
menampilkan sebuah hipotesis bahwa semialogenis janin ternyata
mampu bertahan karena adanya pengaturan dan
penghambatan/penghalangan interaksi imunologi antara ibu dan
janin, dan bahwa hal ini dikarenakan kurangnya respon dari
antigen janin yang menyebabkan pemisahan anatomi antara ibu
dan janin, atau karena adanya pengurangan kadar limposit dari
ibu. Mekanisme yang tepat untuk menginduksi kadar toleransi
imunologi janin sampai saat ini belum dapat dipahami
sepenuhnya. Meskipun terdapat kontak yang cukup dekat antara
tropoblas janin dan sel-sel imun dari ibunya, masih terdapat
kekurangan stimulasi antigen dari limfosit ibu(3-5).
Kehamilan yang sukses dapat dihubungkan dengan
contoh penerimaan cangkokan semialogenetis, yaitu janin yang
mengalami semialogenetis akan dilindungi dari serangan imun
pihak ibu.




Menariknya, konseptus semialogenetik sebenarnya terdiri dari sel-
sel tropoblas penghubung dari konseptus ibu.
Selama tri semester pertama pada kehamilan, plasenta
berkembang menjadi formasi vili yang memisahkan. Proginetor
sitotropoblas yang ditemukan pada vili memiliki dua jalur :
beberapa bergabung membentuk lapisan multi-inti dari
sinsitiotropoblas yang membungkus vili yang mengambang di
plasenta, menjadi penghubung dengan darah ibu yang mengatur
transportasi oksigen dan protein (7), sementara yang lainnya
mengikuti jalur infasif dan membedakan menjadi sel-sel
tropoblas 9EVT).
Sel-sel ini bermigrasi dari vili-vili yang menempel pada kolom
yang terkait pada desidua plasenta ibu, dan sel-sel EVT
membentuk lapisan sitotropoblas yang melindungi desidua serta
yang juga bermigrasi dan menginvasi desidua. Sel-sel invasive
EVT berperan aktif dalam proses-proses perubahan bentuk
yang terjadi di arteri spiral dari uterin )9_/
2

Pada plasenta hemokorial manusia, sel-sel tropoblas janin tampak
melakukan kontak yang sangat dekat dengan sel-sel imun ibu, hal
ini berdasarkan pengamatan adanya invasi sel-sel EVT terhadap
desidua sang ibu. Dengan demikian, interelasi imunologis antara
ibu dan janin selama masa kehamilan diduga terjadi pada
membran desidua (10,11. Kompetensi invasive sel-sel EVT
tampak paling dominan/menonjol terjadi selama tri semester
pertama untuk kemudian menurun pada periode-periode
berikutnya.
Komponen sel utama pada membran desidua adalah
sel-sel stromal desidua (DCS).
DCS ini mendesak berbagai aktivitas imun yang berbeda yang
ada berkenaan dengan interaksi ibu dan janin, yang dapat
menyebabkan terjadinya kehamilan normal atau justru terjadinya
aborsi (12,13).
Perhatian terkini dipusatkan pada pengetahuan mengenai efek
kehamilan terhadap respon imun, baik secara peripheral maupun
pada membran desidua, yang pada akhirnya menyebabkan
munculnya pendapat mengenai mekanisme yang dimiliki janin
untuk melepaskan diri dari serangan imun sang ibu dan juga
perkembangan strategi-strategi terapi imunomodulator bagi
masalah-masalah reproduksi (14).
Pemahaman terhadap proses-proses imunologi yang terjadi
pada konsepsi normal akan meningkatkan kesadaran dan
kepekaan kita akan kondisi patologi secara signifikan serta
memberikan strategi-strategi tertentu untuk mengatasi
gangguan reproduksi manusia yang terkait dengan kondisi
tersebut,semisal aborsi, preeklemsia dan persalinan preterm
(15).


2. Perubahan Reaksi Antigen
Leukosit pada Manusia Selama
Proses Kehamilan
Antigen Leukosit Manusia (HLA) dapat disebut juga sebagai
antigen transplantasi_ karena membentuk stimulator yang
sangat kuat pada penolakan transplantasi dari stimulator. Namun
demikian HLA asli yang terpapar pada membran janin ternyata
lebih bersifat tolerogenis dibandingkan imunogenik (16,17),
Dan walaupun antibody anti-paternal HLa ditemukan secara
umum pada wanita hamil, keberadaan mereka tidak
menimbulkan bahaya/kerusakan (18) Salah satu paradox
fundamental n penyerapan dalam hidup adalah kadar toleransi
imunologis selama reproduksi yang melibatkan proses survival
dan simbiosis yang secara genetis membedakan janin dan ibunya
(5)
Dengan demikian mekanisme yang menggarisbawahi kadar
toleransi ibu biasanya efektif dan meningkatkan isu bagaimana
keberadaan sistem imun dapat diciptakan pada kondisi kehamilan
secara alami untuk menjamin kelangsungan hidup dari
embrio/janin (19-21)
Pemaparan protein kompleks histokompabilitas utama
(MHC) pada permukaan batas antara ibu dan janin yang
dikontrol dengan ketat dapat diamati pada kehamilan mamalia
(22) gen-gen HMC kelas I yang dipaparkan ternyata dibedakan
lagi menjadi kelas Ia yang meliputi HLA-A, -B, and C serta
kelas Ib yang meliputi HLA-E, -F, and -G. HLA sementara gen-
gen kelas II (HLA-D) tidak ditemukan pada sel-sel tropoblas
manusia meskipun pada kondisi yang menyebabkan mereka
tertranskripsi (23,24) dan MHC kelas II juga tidak terdeteksi
pada vili dan ekstra vili di sel tropoblas manusia (25) Sel-sel
tropoblas manusia memaparkan molekul MHC kelas Ia (HLA-
C) dan molekul-molekul dari ketiga anggota kelas Ib. Pada
plasenta manusia, permukaan molekul sel MHC kelas I yang
dipaparkan oleh tropoblas janin hanya terbatas pada lokus
polimorfisme tingkat rendah HLA- G, HLA-E, and HLA-C [26,
27], tapi sel-sel tropoblas janin tidak memaparkan MHC kelas Ia
yang meliputi antigen HLA-A dan HLA-B (19,28) yang
bertanggungjawab atas cepatnya penolakan dari alograf pada
manusia.
Gen HLA-C biasanya berupa polimorfis dan dapat merangsang
antigetal ibu untuk mendapatkan imunitasnya apabila dari pihak
bapak memiliki imunitas yang berbeda.
Interaksi antara HLA-C dan sel-sel pembunuh alami desidual
(NK) dapat juga menyebabkan terjadinya invasi tropoblas
terhadap jaringan ibu. Tilburgs et al. menunjukkan bahwa
kehamilan dengan ketidaksesuaian HLA-C pada anak
menginduksi meningkatnya prosentase sel-sel T yang diaktifkan
pada jaringan membrane desidual. SEbagai tambahan, kehamilan
dengan ketidaksesuaian HLA-C menunjukkan respon limfosit
desidual terhadap sel-sel janin dan mengandung sel-sel pengatur
T yang fungsional pada jaringan desidual.sementara kehamilan
yang sebaliknya tidak. Hal ini menandakan bahwa pada
kehamilan yang tidak mengalami masalah, sel-sel desidual T
dapat mengenali HLA-C pada perbatasan jaringan ibu dan janin,
tapi tidak dapat menyebabkan adanya respon imun yang bersifar
merusak (29).
Kendati demikian, perbedaan allelic pada lokus HLA-C tidak
tampak sebagai faktor contributor pada keadaan mandul atau
terhentinya kehamilan.
HLA-G adalah kelas molekul Ib pertama dari HLA yang
terpapar oleh sel-sel tropoblas untuk diidentifikasi dan menjadi
pusat perhatian dalam evaluasi penelitian serta antigen
(19,20,30).
Dengan memahami sifat-sifat biokimia dan molekuler dari gen-
gen HLA beserta produk-produknya dapat meningkatkan
kemampuan untuk mengidentifikasi cara-cara HLA-G dalam
mempengaruhi kehamilan (31). Berbagai laporan telah
mengindikasikan bahwa kadar HLA-G dapat menjadi penyebab
terjadinya kesuksesan reproduktif (20,32,33) . Sebagai
konsekuensinya, ahli fertilitas menjadi sangat bersemangat untuk
mengidentifikasi manfaat komersil dari uji kadar logam dari
immunosor yang terkait dengan kadar enzim atau pengujian-
pengujian lain yang dapat menghasilkan laporan akurat terkait
kadar HLA-G pada darah pasien dengan fertilitas sub optimal
(31).
Meskipun pernah diwacanakan sebelumnya bahwa HLA-G
mungkin saja merupakan artefak yang berevolusi tanpa memiliki
fungsi apapun (34), namun penelitian terbaru menggunakan
protein-protein HLA-G dari sel-sel yang terinfeksi
mengindikasikan bahw protein-protein ini dapat membentuk
sel-sel imun dan mungkin dapat disatukan dengan kemampuan
imun dalam masa kehamilan (20,35) Protein HLA-G mungkin
membidik semua sel imun utama (33,35,36). Lebih dari itu,
Blanco et al. menunjukkan bahwa paparan HLA-G oleh DSC
dapat menjaga kemampuan utama mereka dalam mengontrol
aktivitas sitotoksit sel-sel NK melawan tropoblas dan kerusakan
fisiologis DSC (yang disebabkan oleh apoptosis) (15)
. Berikut ini kami akan membicarakan lebih lanjut mengenai
interaksi sistem imun kompleks pada reproduksi manusia. Kami
mendeskripsikan aktifitas-aktifitas yang terjadi selama masa
kehamilan pada limfosit, sel-sel NK, sel-sel uterin NK,
kemokinase, dan sel-sel yang menampilkan antigen (APC),
termasuk makrofase.


3. Keseimbangan Sel-sel Tropoblas dan
Imunologi selama Kehamilan

Ada sebuah masalah yang sangat penting dalam masa kehamilan,
hal itu adalah bagaimana unit-unit plasenta janin dapat lolos dari
penolakan sistem imun ibunya. Meskipun sel-sel janin dan
ibunya saling berinteraksi selama masa kehamilan, janin akan
secara alami berkembang menjadi sebuah area yang belum tentu
aman dari penolakan sistem imun ibunya (37.38) Pada
kebanyakan jenis makhluk hidup yang telah diteliti, paparan
terhadap molekul-molekul MHC oleh sel-sel tropoblas yang telah
ditekan kadarnya tampak dapat menjadi strategi yang bisa
dilakukan untuk menghindari terjadinya pengenalan dan
perusakan oleh sistem imun pihak ibu..Beberapa tahun
belakangan ini, beberapa penelitian mengenai kehamilan ekuinin
telah memberikan beberapa manfaat terhadap imunologi
reproduksi (39). Sel-sel tropoblas kuda yang merupakan
kombinasi unik penggunaan MHC secara spasial dan temporal
menunjukkan bahwa mereka dapat muncul selama proses
pembentukan plasenta.
Tropoblas alantokorison, yang menyusun sebagian besar permukaan dari penghubung ibu dan janin, tidak mengeluarkan protein-
protein MHC kelas I walau pun beberapa mRNA tetap terdeksi muncul pada sel-sel tersebut.
.Selama beberapa saat pada awal kehamilan, tropoblas dari sambungan korionik dan cawan endometrium secara temporer
menunjukkan tingginya kadar antigen polimorfis MHC kelas I pada jaringan asal, baik dari pihak ibu maupun ayah (41) Proses
transkripsi lokus polimorfis dan non polimorfis dari MHC kelas I pada tropoblas dan tingginya kadar paparan pada permukaan sel
dari antigen polimorfik telah dapat membedakan model ekuinin. Antigen MHC dari pihak jantan dan betina dipaparkan pada tropoblas
kuda, dan hal tersebut menyebabkan kuda betinanya memproduksi antibody sitotoksit terhadap alloantigen dari kuda jantan segera
setelah dimasukkannya tropoblas sambungan korionik(41). Paparan antigen HLA-G dan HLA-E oleh tropoblas dapat juga
menghalangi sitolisis oleh sel-sel pembunuh alami (42,43).Bacon et al. lebih jauh menunjukkan bahwa pada model ekuinin, munculnya
alloantigen fungsional yang dihasilkan oleh tropoblas dapat menjadi bagian normal dari sebuah proses kehamilan di tahap awal (40)
Limfosit darah peripheral yang diisolasi dari kuda betina yang hamil menunjukkan penurunan kapasitas untuk dapat
berkembang menjadi limfosit sitotoksit T efektor yang mampu menghambat sel-sel target janin yang dikandungnya (44) Pengurangan
pada sel-sel T ini akan kembali normal setelah masa nifas dan kondisi ini tidak diamati pada kuda jantan maupun kuda betina yang
tidak mengalami kehamilan.. Terdapat penelitian dari sejumlah kelompok yang telah menunjukkan bahwa faktor-faktor pelarut yang
diproduksi oleh tropoblas dapat menciptakan sebuah lingkungan yang sesuai dengan cara memodulasi proliferasi dan blastogenesi s
dari limfosit pihak ibu. Ekstrak-ekstrak dari plasenta yang berusia 80 hari telah menunjukkan penghambatan proliferasi dari limfosit ibu
dan co-kultur dari tropoblas sambungan korionik dengan limfosit ibu yang menyebabkan penurunan proliferasi dan pengurangan
produksi sitokinin(45,46)... Kesimpulannya, kuda betina yang sedang hamil memiliki respon sistem imun terhadap tropoblas dari
plasentanya yang sedang berkembang , dan hal ini merupakan sesuatu yang sangat mengagumkan.
Dengan memberikan kesempatan bagi kita untuk mengetahui interaksi ibu dan janin, kuda telah menunjukkan beberapa kejadian
imunologi penting yang tidak dapat dijumpai dengan mudah pada spesies-spesies lain.
Dapat diketahui dengan jelas bahwa terdapat kontak yang sangat dekat antara jaringan ibu dengan sel-sel EVT yang
menginvasi membran desidua, dan oleh karena itu terdapat sejumlah besar jenis-jenis leukosit yang berbeda dengan kompartemen
stromal dari endometrium pada fase luteal yang terbukti meningkat pada desidua selama tri semester pertama (10,47). Membran desidua
pada manusia terdiri dari sel-sel imun yang melimpah selama masa kehamilan, dengan lebih dari 30% sel-sel stromal pada tri semester
pertama di membran desidua yang memaparkan antigen leukosit CD45 (10). Terdapat 4 populasi utama leukosit desidua yang muncul
pada awal kehamilan : sel-sel uNK , makrofase, sel-sel dendritis (DC), dan sel-sel T (48). Diantara kesemua leukosit tersebut yang paling
banyak jumlahnya adalah sel-sel uNK(sel-sel CD56
+
CD16

NK),makrofase(sel-sel CD38
+
CD2

CD3

CD16

CD68
+
), dan sel sel CD3
+
T
(CD8
+
dan CD4
+
meskipun tidak sering), sementara sel-sel B tidak terdeteksi secara visual (11,49,50). Meningkatnya kadar
leukosir selama masa awal kehamilan membuat influx dan/atau proliferasi dari leukosit desidual berada di bawah pengaruh endokrin..
Kontak yang dekat antara sel-sel EVT dan leukosit desidual telah ditunjukkan dengan menggunakan mikroskopi electron dan
imnunohistokimia, menyebabkan adanya dugaan terjadinya interaksi parakrin antara sel-sel ibu dan janin (11,51)



4. Sel-sel NK dan uNK pada Reproduksi Manusia


Berlawanan dengan sel-sel T dan B, sel-sel NK tidak memaparkan pengaturan ulang dari reseptor antigen yang spesifik (52).Fungsi-
fungsi dari sel-sel NK adalah lisis sel dan memproduksi sitokinin dengan masing-masing sel hanya memiliki salah satu atau kedua
kemampuan tersebut.. Sebagai contoh, lisis yang diarahkan pada sel-sel tertentu yang telah terinfeksi dan juga sel-sel tumor.
Interferon (IFN) -, yang menghalangi infeksi viral adalah merupakan kundi produk sitokinin (53,54)
Jumlah sel-sel periferal NK pada wanita hamil ditemukan menurun jika dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil (55,56) seperti halnya juga produksi (IFN-
14)
Sel-sel UNK sebenarnya merupakan sel-sel NK yang dihasilkan oleh sitokinin (57) yang memiliki banyak kesamaan
karakteristik sel-sel NK. Pada kebanyakan sel-sel periferal NK, mereka memaparkan penanda permukaan CD16, sebuah reseptor
immunoglobulin dan memiliki respon CD56 yang rendah sebagai sebuah molekul adesi.
Bertolakbelakang dengan kondisi tersebut diatas, terdapat sejumlah 1% dari limfosit periferal yang merupakan sel-sel CD16

CD56
bright

NK dan mereka itu adalah sel-sel CD16
+
CD56
+
NK yang memaparkan sejumah besar vascular addressin L-selectin [58].Namun demikian,
pada manusia kebanyakan ditemukan sel-sel uNK dan CD56
bright
, tapi tidak banyak mengandung CD16 dan selektin L(59)
Pada wanita, sel-sel uNK akan berbeda jumlahnya pada saat ia mengalami menstruasi, 3-5 hari setelah gelombang hormone
lutenisasi terjadi (60,61) Sel-sel uNK dapat mengatur serangan tropoblas terhadap desidua,miometrium dan arteri uterin spiral (62).
Sel-sel uNK terdapat secara luas pada basalis desidua, secara umum(lebih dari seperempat) berhubungan dengan arteri spiral baik secara
intramural maupun intraluminal. Sejak pertengahan masa kehamilan, jumlah sel-sel uNK akan menurun.Tampaknya pada separuh awal
masa kehamilan, sel-sel uNK berkontribusi dan mempertahankan perubahan-perubahan penting pada bantalan plasenta ibu (54) dengan
cara memproduksi berbagai produk-produk yang dapat terlarut, termasuk angiopoietin-2 dari sitokinin angiogenesis dan faktor
pertumbuhan endothelial vascular (62) Secara singkat dapat disimpulkan bahwa sel-sel uNK sangat tepat berada pada jaringan
sambungan ibu dan janin karena fungsi uniknya dalam mendukung adaptasi pembuluh darah dari rahim yang sedang mengandung (63)


5. Makrofase pada Kehamilan
Makrofagus muncul pada sel-sel desidual selama masa kehamilan dan memiliki potensi untuk mengatur berbagai kebutuhan : menjaga
batas toleransi imunitas terhadap antigen alogenetis janin dan melawan resiko-resiko infeksi konstan dengan mengatur dan
memproduksi pathogen darah(64).
Proses pematangan makrofase telah divisualisasi ulang secara analog terhadap konsep pmebantu T (Th)1/polarisasi Th2 dari efektor
sel-sel T, dengan cara membuat sub kategori dari fenotif efektor makrofase pada M1 atau M2 (65,66).
Makrofase diaktifkan dibawah pengaruh sitokinin proinflamatori/yang mempengaruhi peradangan dan jua liposakarida yang termasuk
kategori tipe M1, faktor nekrosis sekret tumor (TNF) dan interleukin (IL)-12 serta berpartisipasi dalam perkembangan peradangan.
Kebalikannya, makrofase M2 terpolarisasi oleh paparan terhadap lingkungan yang mengandung sitokinin Th2(IL-4,IL-10 dan IL-13)
serta glukokortisoid (67).
4

Polarisasi M2 terkarakterisasi oleh peningkatan paparan reseptor
imun asli termasuk reseptor scavenger dan reseptor manose
makrofase, demikian pula halnya dengan peningkatan pengaturan
aktivitas arginase yang berinteraksi dengan sintesis nitrit oksida
(68) Sebagai tambahan, makrofase M2 menunjukkan sekresi
reseptor IL-1 antagonis yang meningkat (69) dan sebuah
pengurangan dalam produksi IL-12 yang berkontribusi terhadap
fungsi-fungsi makrofase M2 pada perbaikan jaringan dan anti-
peradangan (67) Polarisasi makrofase desidual M2 yang
terisolasi dari kehamilan normal mengindikasikan bahwa aktivitas
imunosupresif mereka dibutuhkan untuk menjaga homeostasis
imunologi selama masa kehamilan. Secara bersamaan,
pengenalan mikroba-mikroba berbahaya melalui reseptor seperti
toll (TLR) dan reseptor lektin tipe C (CLR) pada makrofase
merupakan mekanisme perlawanan dari tuan rumah yang
berlangsung di desidua.
Houser et al. mengajukan dua pengaturan yang berbeda atas
makrofase desidual CD14
+
pada trisemester pertama jaringan
desidual, CD11c
HI
, and CD11c
LO
yang tidak sesuai dengan
kategorisasi M1/M2 (70). Makrofase desidual memaparkan gen-
gen yang berhubungan dengan metabolism dan peradangan,
sementara makrofase desidual CD11c
LO
memaparkan gen-gen
yang berhubungan dengan pembentukan matriks ekstra sel,
pengaturan otot dan pertumbuhan jaringan.
[70] Makrofase desidual CD11c
HI
juga berbeda dari makrofase
desidual dalam hal kemampuan memproses antigen protein dan
tampaknya menjadi APC utama di desidua. Lebih dari itu,
masing-masing populasi ini mensekresi sitokinin proinflamatori
dan anti-inflamatori yang dapat berkontribusi terhadap
keseimbangan pembentukan toleransi ibu-janin (70).
Polarisasi M2 dari makrofase desidual yang terisolasi pada
kehamilan normal menunjukan bahwa aktivitas imunosupresif
dibutuhkan untuk menjaga homeostatis imunologi selama masa
kehamilan sementara pengenalan terhadap adanya mikroba-
mikroba berbahaya melalui TLR dan CLR pada makrofase
merupakan mekanisme kunci bagi tuan rumah dalam
menghadapi serangan pada desidua
Keliatan fenotip dari makrofase uterin yang luar biasa
menyebabkan keseimbangan pada rangkaian aktivitas yang
berbeda, dan kerusakan pada fungsi makrofase uterin sangat
berkaitan dengan kondisi patofisiologi kehamilan tidak normal,
termasuk komplikasi preeklempsia dan persalinan preterm (64).
.

6. Kadar dan Kondisi Toleransi Imunitas Selama
Proses Reproduksi Manusia
Kehamilan yang sukses adalah merupakan hasil dari serangkaian
interaksi yang kompleks antara uterus reseptif dan kematangan
blastosis yang dikontrol oleh imunohormonal (71,72)
Perbandingan Th1/Th2 mencapai puncaknya pada
endometrium proliferative,secara signifikan menurun selama
fase sekresi dan akan berada pada level terendah pada awal
masa kehamilan pada desidua (73). Selama masa awal kehamilan,
terdapat satu kali implantasi yang sukses terjadi pada lingkungan
mikro proinflamatory dan sebuah respon jenis Th1 diikuti
dengan sebuah perubahan menjadi Th2 untuk mengontrol
interaksi antara endokrin dan sistem imun (74-76)..
Beberapa sitokinin seperti TNF- and IL-1 menyebabkan pemaparan
faktor penghambat leukemia pada sel-sel stroma dan epithelium, dan melalui
reseptor-reseptor mereka menyediakan sinyal parakrin yang dipancarkan pada
jaringan embrionik dan epithelium uterin selama proses implantasi (77).
Clinical and Developmental Immunology


Respon-respon Th1 dapat ditekan selama masa kehamilan pada
manias melalui penurunan tingkat pengaturan dari faktor nucleus
(NF) Bp dan transkripsi T-bet (78). Sebagai tambahan, progesteron
menstimulasi respon jenis Th2, mengurangi sitokinin inflamatoru dan menekan
(lebih tepatnya menghilangkan) respon alogenetis melalui keselamatan janin
(79,80)
Sel-sel pengatur T pada desidual, CD4
+
CD25
+
mengangkut
sekitar 14% dari total sel ndesidual CD4
+
T dan memaparkan
protein glukokortisoid reseptor TNF, OX40,memaparkan pada
Tregs yang dapat menambah paparan indoleamin 2,3-
dioksigenase (IDO) oleh desidual dan periferal darah DC dan
monosit (82). IDO terlibat dalam batas toleransi ibu terhadap
janin dengan cara mengendalikan/menahan ketersediaan triptofan
bagi sel-sel in situ T pada lingkungan mikro di uterin (83).
Kehamilan pada manusia juga melibatkan pemaparan arginase-L
yang menghabiskan arginin pada plasenta janin, oleh karena itu
dapat membatasi aktifitas sel T pada ibu (84). .
. Treg pada uterus dipandang sebagai imunosupresif. Sel-sel
CD14
+
desidual memaparkan HLA-DR, namun memiliki
tingkat yang rendah dalam hal kandungan molekul CD80/CD86
kostimulatori yang mengarahkan mereka untuk menginduksi
Treg. Hipotesis terkini meramalkan bahwa tingkat potensial
antigen tropoblastik untuk menginduksi respon alami dan
tolerogenik ibu akan melibatkan Treg, sitokinin, kemokinin, IDO
dan galektin-1 yang berasal dari unit fetoplasental (86-88) yang
mengarahkan strategi/rencana yang mungkin dilakukan untuk
memperlakukan kehamilan patologi melalui pengaturan sistem
imun.

7. Peran Kemokinase pada
Kesuksesan Kehamilan
Kemokinase adalah merupakan salah satu komponen penting
yang terliubat dalam jaringan kompleks imunitas dari unit
fetoplasental dengan cara mengadaptasi sel T yang normal,
meniru dan memodulasi proses peradangan (89.90).
Kami menyoroti CCL5( yang juga dikenal sebagai pengatur
setelah adanya aktivasi, paparan sel T normal dan hasil sekresi
(RANTES)), sebuah kemokinase pro-peradangan yang memiliki
peran dalam respon Th1, berkontribusi terhadap responm
tolerogenik di tempat imun pada model murine serta yang dapat
berfungsi sebagai modulator penting dari respon-respon sel T
yang bersifat alloantigen khusus selama kehamilan normal
(91,92). Kehamilan yang sukses selalui disertai dengan
peningkatan kadar serum RANTES, yang diketahui berkurang
kadarnya pada pasien yang mengalami aborsi spontan (93).
Sebagai tambaham, Ramhorst et al. menampilkan bahwa setelah
meneliti sel-sel Ishikawa jalur sel endoserviks pada manusia
dengan kombinasi ulang antara RANTES dan CCR5 (sebuah
reseptor RANTES), ditemukan adanya penurunan pada kadar
mRNA bagi CXCR4 (sebuah reseptor kinase yang memiliki
respon Th2) yang berkaitan dengan peningkatan paparan T-bet
(faktor transkripsi utama yang terlibat dalam perkembangan
respon Th1)(94). Penelitian ini juga menunjukkan bahw
RANTES secara spesifik dapat menekan sel-sel T ibu yang
bersifat alloactivated (95).
Sementara sel-sel uNk, makrofase dan DC membantu dalam
pengaturan keseimbangan antara lingkungan pro dan anti
inflammatory pada kondisi kehamilan manusia, namun
ternyata membrane desidua manusia terbukti mengandung
sejumlah kecil miloid DC yang belum matang (85)
.Oleh karena itu, tingginya kadar progesterone yang muncul dalam kehamilan manusia dalam kondisi normal, khususnya pada saluran
penghubung ibu dan janin diprediksi akan menyebabkan produksi RANTES mencapai tingkat yang dibutuhkan untuk induksi local
bagi respon imun tolerogenilk. Hal ini menunjukkan bahwa RANTES mungkin memiliki peran yang penting selama proses interaksi ibu-
janin, menyebabkan sel-sel tropoblasma dan respon tolerogenis ibu dapat tetap bertahan (96)
Ditemukan bukti bahwa baik pada in vitro mau pun pada in vivo telah menunjukkan adanya 3 reseptor kemokinase, yang secara
susunan berhubungan dengan reseptor yang mengeluarkan sinyal, namun tidak mampu mengaktivasi sinyal transduksi, Dufy Antigen
Reseptor for Chemikines (DARC), D6 dan CCX CKR, yang bertindak sebagai reseptor umpan (97).
Reseptor umpan kemokinasei yang paling dikenal adalah molekul D6, sebuah domain protein 7 transmembran yang memiliki 30-35%
urutan identitas dengan reseptor yang mengirimkan sinyal kemokinase, tapi tidak dapat menginduksi fungsi-fungsi pengiriman sinyal
dari reseptor kemokinase seperti kemotaksis (98.99) . D6 dapat mengenali sejumlah besar kemokinase inflammatory kemokinase dan
menjadikan mereka sebagai target degradasi (99). D6 dapat dipaparkan secara kuat oleh sel-sel tropoblasma yang menginvasi jaringan
dan pada permukaan apical dari sel-sel sinsitiotropoblasma (100) Secara menarik Wessels et al. membuktikan bahwa D6 dipaparkan
pada epithelium endometrial, kelenjar uterin dan tropoblasma, lebih lanjut pada sebuah model gugurnya janin secara spontan yang
diujikan pada babi ditemukan bahwa terdapat berkurangnya aktivitas imuno D6 pada saat dilakukannya penahanan dan pelepasan
kotoran dari pasangan yang terdapat pada situs/tempat tersebut (101) . Hasil-hasil ini menunjukkan bahwa ketidakadaan fungsi
pencarian D6 menyebabkan meningkatnya kerentanan terhadap gugurnya janin yang disebabkan oleh peradangan (102) .

8.
Molekul Imunomodulator pada Kehamilan yang Bermasalah
.Selama masa kehamilan, sistem kekebalan tubuh ibu tentunya akan aktif dan dalam kondisi tertentu dapat menyebakan gangguan pada
janin dan/atau bahkan kematian janin. Proses-proses patologi yang telah dikembangkan dengan baik termasuk kerusakan pada eritrosit
janin (antigen Rh, eritroblastosis) dan platelet (alloantigen platelet manusia (HPA-1 dan HPA-2, trombositopenia alloimmun) oleh
antibody ibu dan infeksi selama kehamilan saat makrofase yang diaktifkan mengeluarkan sitokinin tipe Th1 yang tinggi akan mengubah
seimbangan sitokinin yang sangat rapuh pada saluran penghubung ibu-janin (20,103) Takeshi et al. menemukan bahwa reaktifitas imuno
adipsin dapat dideteksi pada desidual basal di plasenta normal atau pun pada plasenta maze di plasenta yang telah diabsorbsi (104)
Namun demikian, penelitian tersebut juga menunjukan bahwa kuantitas adipsin meningkat pada plasenta yang terabsorbsi
dibandingkan dengan plasenta normal akibat adanya paparan adipsin terhadap jaringan penghubung ibu-janin dan kemungkinan
juga memiliki peran terhadap terjadinya aborsi spontan (104)
Sel-sel uNK telah diperkirakan memiliki fungsi penting dalam kehamilan karena perannya dalam menjaga kesehatan desidual,
menjaga tempat implantasi vaskularisasi yang tepat, dan menjaga ukuran plasenta. SEmentara makrofase desidual DC dapat
mengenali sisa-sisa tropoblasma, sel-sel uNK dapat menjadi aktif dan mendapatkan kemampuan sitotoksit seperti pada sel-sel
periferal,penyebaran serangan imun pada organ-organ hanin dan menyebabkan terjadinya aborsi atau kehilangan janin di usia dini
(105).

Dewasa ini peningkatan pengaturan sel0sel Th17 dan sitokinin yang berhubungan dengannya (missal : IL-17 dan IL-23) telah
diamati pada darah dan jaringan desidual pasien yang mengalami aborsi mendadak (106).
Wang et al. menunjukkan bahwa aktivitas penekanan Treg pada sel-sel Th17 telah menurun pada pasien dengan kondisi keguguran
tanpa diduga, bahwa kemampuan Treg untuk menekan produksi sitokinin peradangan dapat dipengaruji oleh kontak antar sel dan
bahwa perubahan faktor pertumbuhan - and IL-10 dapat menghambat pemaparan IL-17 (107).
.Oleh karena itu, tampaknya penyelidikan atas molekul imunomodulator selama masa kehamilan dapat membantu dalam
pengembangan strategi untuk menghindari atau menangani abrosi atau kehilangan janin.
. Oleh karena itu kini kami mengambil focus pada 3 strategi imunoregulator : (1) induksi reseptor yang diaktifkan oleh proliferator
peroksima endogenus (PPAR) untuk mengurangi tingkat tekanan antioksidan dan imunomodulasi yang terkait, (2) pengantaran reseptor umpan 3 (DRC-3)
untuk menetralisir LIGHT ( limfosit yang menunjukkan paparan yang dapat dihasilkan dan berkompetisi dengan glikoprotein D dari virus herpes untuk HVEM
pada sel-sel T, LIGHT juga dikenal sebagai TL4 atau TNDSF14)/pemberi sinyal Fas, (3) penekanan yang berlebihan oleh galektin-9 untuk menghambat jalur musin
imunomodulator sel T (TIM) -3 dan kemungkinan potensi peran imunomodulatornya dalam menimbulkan dampak berbahaya pada kehamilan.

PPAR is adalah anggota superfamily reseptor nucleus, sebuah kelompok faktor transkripsi yang mengatur paparan gen target mereka
melalui ikatan ligan.
Ligan endogenus termasuk asam lemak yang teroksidasi serta prostanoid dapat berikatan dan mengaktifkan reseptor (108). Barak et al
meninjau peran PPAR pada area adipoksite dan biologi makrofase, respon insulin, bioenergetik dan peradangan., dan yang mengejutkan adalah ditemukannya
peran penting PPAR dalam biologi plasenta (109)
. PPAR juga dapat berfungsi memodulasi sinyal membrane janin terhadap parturisi.
Sebagai tambahan, Schaif menunjukkan aspek-aspek unik dari fungsi PPAR pada tropoblasma yang dapat memiliki implikasi langsung bagi
penggunaan ligan PPAR selama masa kehamilan (110). Agonis PPAR dapat mengurangi reskio persalinan preterm dengan menekan respon peradangan pada
membrane janin
SEmentara itu ada penelitian tambahan yang difokuskan pada mekanisme tindakan, target molecular dan fungsi penting dari plasenta
PPAR untuk mentranslasi fungsi-fungsi penting yang bermanfaat dari PPAR kedalam terapi yang digunakan selama masa kehamilan (110)
Asam linoleat dikenal baik sebagai komponen dari berbagai macam makanan dan terdapat pada sayuran,buah,kacang-kacangan, padi-
padian/gandumdan biji-bijian. Linoleat dan asam linoleat sangat mudah diserap melalui asupan langsung/oral sehingga dapat segera
memberikan manfaatnya pada plasma dan otak (111).
Bentuk asam linoleat yang terkonjugasi, cis-9,trans-11 dan ligan PPAR ditemukan terbentuk secara alami dari asam linoleat oleh gut flora,khususnya
probiotik (112).
. Hal ini ,menunjukkan bahwa nutrisi yang sesuai,seperti asam linoleat dan kombinasi asam linoleat dengan probiotik dapat meningkatkan
peranan ligan PPAR sehingga memberikan manfaat yang dapat membantu kehamilan yang tidak sempurna/tidak sehat.
Glikoproten TIM memiliki susunan motif yang sama termasuk adanya peptide, domain Ig,domain musin, domain transmembran
dan ekor intraselular dengan situs fosforilasi (113). TIM-3 sebenarnya dikenali sebagai molekul Th1 yang memiliki permukaan sel
khusus yang mengurangi kemampuan respon Th1 melalui induksi apoptosis yang ditandai dengan adanya ikatan galektin-9(113,114).
6

Hasil-hasil tersebut menunjukkan bahwa TIM-3 dapat
memodulasi keseimbangan Th1/Th2. Sebagai tambahan, laporan
terkini menunjukkan bahwa TIM-3 juga dipaparkan pada sel-sel
imun bawaan seperti DC dan tampaknya dapat menciptakan
imunitas bawaan (115). Fitur-fitur TIM-3 ini konsisten dengan
paradigm pergantian Th1/Th2 dan aktivasi sistem imun bawaan
pada kehamilan. Zhao et al. menunjukkan bahwa pada wanita
hamil, TIM-3 meningkatkan respon-respon imun bawaan dan
adaptif dikarenakan peningkatan kemampuan pengaturannya
pada sel-sel imun bawaab, dan ketidaknormalan TIM-3 pada
wanita hamil dapat mengganggu kehamilan yang normal.
Oleh karena itu TIM-3 mungkin dapat dijadikan indicator
untuk memprediksi resiko terjadinya aborsi pada wanita hamil
(116). Dalam penelitian terbaru kami, ditunjukkan bahwa
control patogenis dari respon sel imun Th1 melalui paparan
berlebih dari galektin-9 untuk menekan munculnya sinyal
TIM-3 dan penurunan kemampuan produksi sitokinin yang
bersifat pro-inflammatory dapat menghambat berlanjutnya
kerusakan sel-sel pada penderita diabetes(117), sebuah temuan yang
dapat menghasilkan strategi baru untuk menangani kehamilan yang
bermasalah.
Sebuah reseptor umpan yang dapat larut, DcR3, yang terikat
dengan FasL dan menghambah apoptosis FasL yang terinduksi
telah teridentifikasi (118) dan FasL serta LIGHT dibuat sebagai
ligan DcR3 (119.120). Secara fungsional, DcR3 dapat menahan
apoptosis FasL/LIGHT yang termediasi sehingga menyebabkan
terbebasnya sel-sel dari serangan sistem imun.
Ligan 1A yang serupa TFN (TL1A), ligan ketiga dari DcR3 adalah sebuah ko-
stimulator sel-sel T yang mendukung kadar responsive dari IL-2 dan
meningkatkan sekresi sitokini pro-inflammatory,baik pada in vitro mau pun in
vivo. Sebagai tambahan, DcR3 menekan aktivasi NF-B yang terinduksi
TL1A dan juga apoptosis(121) .
SEbagai catatan, Gill dan Hunt mendalilkan bahwa sel-sel
sitotropoblas pada plasenta ternyata dilindungi apoptosis yang
dimediasi oleh LIGHT ,baik oleh DcR3 maupun penghambat
selular apoptosis-2 untuk melindungi sel-sel sitotropoblas
manusia terhadap apoptosis yang dimediasi LIGHT (122).
Sebagai tambahan, Yen et al. menunjukkan bahwa jaringan-
jaringan kehamilan pada manusia menunjukkan produksi DcR3
yang berbeda dan bahwa protein desidual DcR3 memiliki kadar
yang lebih rendah pada anembrionik dibandingkan kehamilan
normal (123) Kami telah meneliti aktivitas DcR3 untuk bidang
terapi dan imunomodulator dalam berbagai ekperimen gangguan
auto imunitas pada tikus yang menderita diabetes nonbese
(124,125), eksperimen auto imun eksperimen encefalomielitis
(126) dan autoimun murin kresentik glomerulonefrisis (127) yang
menunjukkan aktivitas potensial dari DcR3 dalam perannya
terhadap kesuksesan kehamilan.. Namun demikian, terlepas dari
semua molekul yang dianggap memiliki potensi
imunomodulator, hal ini hanyalah ujung dari gunung es dalam
usaha kita untuk memahami mekanisme imunopatogenis
kompleks pada kehamilan yang bermasalah.
Oleh karena itu masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut
untuk mengklarifikasi misteri tersembunyi ini.
9. Kesimpulan
Ikatan imunologis antara ibu dan janin masih merupakan misteri,
walau pun telah dalam hal imunobiologi molecular yang
menunjukkan banyak parameter yang tercakup dalam interaksi
fetomaternal selama proses implantasi.
Berbagai percobaan telah memberikan tambahan wawasan dan
wacana baru dalam hal imunologi reproduktif dan imunologi
kehamilan normal atau patologis.
]Namun demikian, maslaah etis yang berkaitan dengan penelitian
fisiologis pada awal kehamilan manusia berikut kesulitan dalam
melakukan generalisasi hasil penelitian pada binatang untuk
diadaptasikan pada manusia masih merupakan hambatan dasar
untuk melakukan klarifikasi proses implantasi dan penelitian-
penelitian selanjutnya..

Clinical and Developmental Immunology

Acknowledgments
This work is supported by the National Science Coun-
cil, Taiwan, ROC (NSC99-3112-B-016-001, NSC99-2320-B-
016-001-MY3, NSC100-3112-B-016-001 to H.-K. Sytwu, 99-
2314-B-016-002-MY3 to S.-J. Chen) and Tri-Service General
Hospital (TSGH-C100-024 and TSGH-C101-009-S03 to S.-J.
Chen).
References

[1] R. E. Billingham, L. Brent, and P. B. Medawar, "Actively
acquired tolerance of foreign cells," Nature, vol. 172, no. 4379,
pp. 603-606, 1953.
[2] R. E. Billingham, L. Brent, and P. B. Medawar, "Actively ac-
quired tolerance' of foreign cells. 1953," Journal of Immunol- ogy,
vol. 184, no. 1, pp. 5-8, 2010.
[3] R. M. Zinkernagel and H. Hengartner, "Protective 'immu-
nity' by pre-existent neutralizing antibody titers and preacti- vated
T cells but not by so-called 'immunological memory'," Immunological
Reviews, vol. 211, pp. 310-319, 2006.
[4] G. Bissenden, N. R. Ling, and P. Mackintosh, "Suppression of
mixed lymphocyte reactions by pregnancy serum," Clinical and
Experimental Immunology, vol. 39, no. 1, pp. 195-202, 1980.
[5] R. Finn, St. C. A. Hill, and J. C. Davis, "Feto-maternal bi-
directional mixed lymphocyte reaction and survival of fetal
allograft," Lancet, vol. 2, no. 8050, pp. 1200-1202, 1977.
[6] L. K. Harris, "Review: trophoblast-vascular cell interactions
in early pregnancy: how to remodel a vessel," Placenta, vol. 31, pp.
S93-S98, 2010.
[7] L. K. Harris, S. D. Smith, R. J. Keogh et al., "Trophoblast-
and vascular smooth muscle cell-derived MMP-12 mediates
elastolysis during uterine spiral artery remodeling," American
Journal of Pathology, vol. 177, no. 4, pp. 2103-2115, 2010.
[8] J. E. Cartwright, R. Fraser, K. Leslie, A. E. Wallace, and
J. L. James, "Remodelling at the maternal-fetal interface:
relevance to human pregnancy disorders," Reproduction, vol. 140,
no. 6, pp. 803-813, 2010.
[9] G. S. J. Whitley and J. E. Cartwright, "Cellular and molecular
regulation of spiral artery remodelling: lessons from the
cardiovascular field," Placenta, vol. 31, no. 6, pp. 465-474, 2010.
[10] J. N. Bulmer, "Immune aspects of pathology of the placental
bed contributing to pregnancy pathology," Bailliere's Clinical
Obstetrics and Gynaecology, vol. 6, no. 3, pp. 461-488, 1992.
[11] U. von Rango, "Fetal tolerance in human pregnancy-A cru-
cial balance between acceptance and limitation of trophoblast
invasion," Immunology Letters, vol. 115, no. 1, pp. 21-32, 2008.
[12] M. Kimatrai, C. Oliver, A. C. Abada-Molina, J. M. Garca-
Pacheco, and E. G. Olivares, "Contractile activity of human
decidual stromal cells," Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism, vol. 88, no. 2, pp. 844-849, 2003.
[13] M. Kimatrai, O. Blanco, R. Mu z-Fern
no andez et al., "Con-
tractile activity of human decidual stromal cells. II. Efect
of interleukin-10," Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism, vol. 90, no. 11, pp. 6126-6130, 2005.
[14] A. L. V. van Nieuwenhoven, M. J. Heineman, and M. M.
Faas, "The immunology of successful pregnancy," Human
Reproduction Update, vol. 9, no. 4, pp. 347-357, 2003.
Clinical and Developmental Immunology

[15] O. Blanco, I. Tirado, R. Munoz-Fernandez et al., "Human
decidual stromal cells express HLA-G: efects of cytokines
and decidualization," Human Reproduction, vol. 23, no. 1, pp.
144-152, 2008.
[16] C. Ober, T. Hyslop, S. Elias, L. R. Weitkamp, and W. W.
Hauck, "Human leukocyte antigen matching and fetal loss: results
of a 10 year prospective study," Human Reproduction, vol. 13, no. 1,
pp. 33-38, 1998.
[17] A. Blaschitz, H. Hutter, and G. Dohr, "HLA Class I protein
expression in the human placenta," Early Pregnancy, vol. 5, no. 1,
pp. 67-69, 2001.
[18] J. J. Van Rood and F. Claas, "Both self and non-inherited
maternal HLA antigens inuence the immune response,"
Immunology Today, vol. 21, no. 6, pp. 269-273, 2000.
[19] J. S. Hunt and H. T. Orr, "HLA and maternal-fetal recogni-
tion," FASEB Journal, vol. 6, no. 6, pp. 2344-2348, 1992.
[20] J. S. Hunt, M. G. Petrof, R. H. McIntire, and C. Ober, "HLA-
G and immune tolerance in pregnancy," FASEB Journal, vol.
19, no. 7, pp. 681-693, 2005.
[21] J. E. Lewis, C. B. Coulam, and S. B. Moore, "Immunologic
mechanisms in the maternal-fetal relationship," Mayo Clinic
Proceedings, vol. 61, no. 8, pp. 655-665, 1986.
[22] V. M. Braud, D. S. Allan, and A. J. McMichael, "Func-
tions of nonclassical MHC and non-MHC-encoded class I
molecules," Current Opinion in Immunology, vol. 11, no. 1, pp. 100-
108, 1999.
[23] J. S. Hunt, G. K. Andrews, and G. W. Wood, "Normal tropho-
blasts resist induction of class I HLA," Journal of Immunology, vol.
138, no. 8, pp. 2481-2487, 2010.
[24] G. Gurka and M. E. Rocklin, "Reproductive immunology,"
Journal of the American Medical Association, vol. 258, no. 20, pp.
2983-2987, 1987.
[25] C. W. G. Redman, A. J. McMichael, G. M. Stirrat, C. A.
7


[33] O. Baricordi, M. Stignani, L. Melchiorri, and R. Rizzo, "HLA-
G and inammatory diseases," Inammation and Allergy Drug
Targets, vol. 7, no. 2, pp. 67-74, 2008.
[34] P. Parham, "Immunology: keeping mother at bay," Current
Biology, vol. 6, no. 6, pp. 638-641, 1996.
[35] R. Apps, L. Gardner, A. M. Sharkey, N. Holmes, and A.
Mofett, "A homodimeric complex of HLA-G on normal
trophoblast cells modulates antigen-presenting cells via
LILRB1," European Journal of Immunology, vol. 37, no. 7, pp. 1924-
1937, 2007.
[36] V. Ristich, S. Liang, W. Zhang, J. Wu, and A. Horuzsko, "Tol-
erization of dendritic cells by HLA-G," European Journal of
Immunology, vol. 35, no. 4, pp. 1133-1142, 2005.
[37] N. Rouas-Freiss, A. Naji, A. Durrbach, and E. D. Carosella,
"Tolerogenic functions of human leukocyte antigen G: from
pregnancy to organ and cell transplantation," Transplanta- tion, vol.
84, supplement 1, pp. S21-S25, 2007.
[38] R. G. Roussev and C. B. Coulam, "HLA-G and its role in
implantation (review)," Journal of Assisted Reproduction and Genetics,
vol. 24, no. 7, pp. 288-295, 2007.
[39] L. E. Noronha and D. F. Antczak, "Maternal immune
responses to trophoblast: the contribution of the horse to
pregnancy immunology," American Journal of Reproductive
Immunology, vol. 64, no. 4, pp. 231-244, 2010.
[40] S. J. Bacon, S. A. Ellis, and D. F. Antczak, "Control of
expression of major histocompatibility complex genes in horse
trophoblast," Biology of Reproduction, vol. 66, no. 6, pp. 1612-1620,
2002.
[41] W. L. Donaldson, J. G. Oriol, C. L. Pelkaus, and D. F.
Antczak, "Paternal and maternal major histocompatibility
complex class I antigens are expressed co-dominantly by equine
trophoblast," Placenta, vol. 15, no. 2, pp. 123-135, 1994.
Sunderland, and A. Ting, "Class 1 major histocompatibility
complex antigens on human extra-villous trophoblast,"
Immunology, vol. 52, no. 3, pp. 457-468, 1984.
[26] S. A. Ellis, I. L. Sargent, C. W. G. Redman, and A. J.
McMichael, "Evidence for a novel HLA antigen found on human
extravillous trophoblast and a choriocarcinoma cell line,"
Immunology, vol. 59, no. 4, pp. 595-601, 1986.
[27] A. King, T. D. Burrows, S. E. Hiby et al., "Surface expression
of HLA-C antigen by human extravillous trophoblast," Placenta,
vol. 21, no. 4, pp. 376-387, 2000.
[28] F. H. J. Claas, Y. Gijbels, J. Van Der Velden-De Munck,
and J. J. Van Rood, "Induction of B cell unresponsiveness to
noninherited maternal HLA antigens during fetal life," Science, vol.
241, no. 4874, pp. 1815-1817, 1988.
[29] T. Tilburgs, S. A. Scherjon, B. J. van der Mast et al., "Fetal-
maternal HLA-C mismatch is associated with decidual T cell
activation and induction of functional T regulatory cells," Journal
of Reproductive Immunology, vol. 82, no. 2, pp. 148- 157, 2009.
[30] M. McMaster, Y. Zhou, S. Shorter et al., "HLA-G iso-
forms produced by placental cytotrophoblasts and found in
amniotic uid are due to unusual glycosylation," Journal of
Immunology, vol. 160, no. 12, pp. 5922-5928, 1998.
[31] J. S. Hunt and D. L. Langat, "HLA-G: a human pregnancy-
related immunomodulator," Current Opinion in Pharmacol- ogy, vol.
9, no. 4, pp. 462-469, 2009.
[32] E. D. Carosella, P. Moreau, J. Le Maoult, M. Le Discorde,
J. Dausset, and N. Rouas-Freiss, "HLA-G molecules: from
maternal-fetal tolerance to tissue acceptance," Advances in
Immunology, vol. 81, pp. 199-252, 2003.
[42] N. Rouas-Freiss, R. M. B. Goncalves, C. Menier, J. Dausset,
and E. D. Carosella, "Direct evidence to support the role of
HLA-G in protecting the fetus from maternal uterine natural
killer cytolysis," Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America, vol. 94, no. 21, pp. 11520-11525, 1997.
[43] V. M. Braud, D. S. J. Allan, C. A. O'Callaghan et al., "HLA-E
binds to natural killer cell receptors CD94/NKG2A, B and C,"
Nature, vol. 391, no. 6669, pp. 795-799, 1998.
[44] J. M. Baker, A. I. Bamford, and D. F. Antczak, "Modulation
of allospecific CTL responses during pregnancy in equids: an
immunological barrier to interspecies matings?" Journal of
Immunology, vol. 162, no. 8, pp. 4496-4501, 1999.
[45] R. G. Lea and A. E. Bolton, "The efect of horse placental
tissue extracts and equine chorionic gonadotrophin on the
proliferation of horse lymphocytes stimulated in vitro," Journal of
Reproductive Immunology, vol. 19, no. 1, pp. 13- 23, 1991.
[46] M. J. B. F. Flaminio and D. F. Antczak, "Inhibition of lym-
phocyte proliferation and activation: a mechanism used by equine
invasive trophoblast to escape the maternal immune
response," Placenta, vol. 26, no. 2-3, pp. 148-159, 2005.
[47] J. L. Strominger, "Human decidual lymphocytes and the
immunobiology of pregnancy," Journal of Reproductive Im- munology,
vol. 62, no. 1-2, pp. 17-18, 2004.
[48] D. Sanguansermsri and S. Pongcharoen, "Pregnancy im-
munology: decidual immune cells," Asian Pacific Journal of Allergy
and Immunology, vol. 26, no. 2-3, pp. 171-181, 2008.
[49] U. Von Rango, I. Classen-Linke, S. Kertschanska, B. Kemp,
and H. M. Beier, "Efects of trophoblast invasion on the
8 Clinical and Developmental Immunology


distribution of leukocytes in uterine and tubal implantation [68] M. Munder, K. Eichmann, and M. Modolell, "Alternative sites,"
Fertility and Sterility, vol. 76, no. 1, pp. 116-124, 2001. metabolic states in murine macrophages reected by the
[50]


[51]




[52]




[53]



[54]


[55]
M. P. Piccinni, "T cells in normal pregnancy and recurrent
pregnancy loss," Reproductive BioMedicine Online, vol. 13, no. 6,
article no. 2439, pp. 840-844, 2006.
M. Tekelioglu Uysal, R. G. Edwards, and H. A. Kisnisci,
"Ultrastructural relationships between decidua, trophoblast and
lymphocytes at the beginning of human pregnancy," Journal of
Reproduction and Fertility, vol. 42, no. 3, pp. 431- 438, 1975.
K. Natarajan, N. Dimasi, J. Wang, R. A. Mariuzza, and D. H.
Margulies, "Structure and function of natural killer cell receptors:
multiple molecular solutions to self, nonself discrimination,"
Annual Review of Immunology, vol. 20, pp. 853-885, 2002.
G. Trinchieri, "Natural killer cells wear diferent hats: efector
cells of innate resistance and regulatory cells of adaptive
immunity and of hematopoiesis," Seminars in Immunology, vol. 7,
no. 2, pp. 83-88, 1995.
B. A. Croy, H. He, S. Esadeg et al., "Uterine natural killer cells:
insights into their cellular and molecular biology from mouse
modelling," Reproduction, vol. 126, no. 2, pp. 149-160, 2003. M.
Watanabe, Y. Iwatani, T. Kaneda et al., "Changes in T, B, and
NK lymphocyte subsets during and after normal pregnancy,"
American Journal of Reproductive Immunology, vol. 37, no. 5, pp. 368-
377, 1997.
nitric oxide synthase/arginase balance: competitive regula- tion
by CD4+ T cells correlates with Th1/Th2 phenotype," Journal of
Immunology, vol. 160, no. 11, pp. 5347-5354, 1998.
[69] M. J. Fenton, J. A. Buras, and R. P. Donnelly, "IL-4 recipro-
cally regulates IL-1 and IL-1 receptor antagonist expression in
human monocytes," Journal of Immunology, vol. 149, no. 4, pp.
1283-1288, 1992.
[70] B. L. Houser, T. Tilburgs, J. Hill, M. L. Nicotra, and J.
L. Strominger, "Two unique human decidual macrophage
populations," Journal of Immunology, vol. 186, no. 4, pp. 2633-2642,
2011.
[71] S. Saito, "Cytokine network at the feto-maternal interface,"
Journal of Reproductive Immunology, vol. 47, no. 2, pp. 87- 103, 2000.
[72] O. Thellin, B. Coumans, W. Zorzi, A. Igout, and E. Heinen,
"Tolerance to the foeto-placental 'graft': ten ways to support a child
for nine months," Current Opinion in Immunology, vol. 12, no. 6, pp.
731-737, 2000.
[73] S. Saito, N. Tsukaguchi, T. Hasegawa, T. Michimata, H.
Tsuda, and N. Narita, "Distribution of Th1, Th2, and Th0 and
the Th1/Th2 cell ratios in human peripheral and endometrial T
cells," American Journal of Reproductive Im- munology, vol. 42, no. 4,
pp. 240-245, 1999.
[74] S. Fest, P. B. Aldo, V. M. Abrahams et al., "Trophoblast-
[56]



[57]

[58]
M. K uhnert, R. Strohmeier, M. Stegm ler, and E. Hal- ul
berstadt, "Changes in lymphocyte subsets during normal
pregnancy," European Journal of Obstetrics Gynecology and
Reproductive Biology, vol. 76, no. 2, pp. 147-151, 1998.
A. Mofett-King, "Natural killer cells and pregnancy," Nature
Reviews Immunology, vol. 2, no. 9, pp. 656-663, 2002.
J. J. Campbell, S. Qin, D. Unutmaz et al., "Unique sub-
populations of CD56+ NK and NK-T peripheral blood
macrophage interactions: a regulatory network for the
protection of pregnancy," American Journal of Reproductive
Immunology, vol. 57, no. 1, pp. 55-66, 2007.
[75] D. A. Clark, G. Chaouat, D. A. Clark, and R. M. Gorczynski,
"Thinking outside the box: mechanisms of environmental
selective pressures on the outcome of the materno-fetal
relationship," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 47,
no. 5, pp. 275-282, 2002.



[59]



[60]


[61]

[62]


[63]


[64]
lymphocytes identified by chemokine receptor expression
repertoire," Journal of Immunology, vol. 166, no. 11, pp. 6477- 6482,
2001.
R. F. Searle, R. K. Jones, and J. N. Bulmer, "Phenotypic analysis
and proliferative responses of human endometrial granulated
lymphocytes during the menstrual cycle," Biology of Reproduction,
vol. 60, no. 4, pp. 871-878, 1999.
A. Ritson and J. N. Bulmer, "Endometrial granulocytes in human
decidua react with a natural-killer (NK) cell marker, NKH1,"
Immunology, vol. 62, no. 2, pp. 329-331, 1987.
A. King, "Uterine leukocytes and decidualization," Human
Reproduction Update, vol. 6, no. 1, pp. 28-36, 2000.
A. Mofett and C. Loke, "Immunology of placentation in
eutherian mammals," Nature Reviews Immunology, vol. 6, no.
8, pp. 584-594, 2006.
J. Hanna and O. Mandelboim, "When killers become helpers,"
Trends in Immunology, vol. 28, no. 5, pp. 201-206, 2007.
T. Nagamatsu and D. J. Schust, "The contribution of macro-
phages to normal and pathological pregnancies," American Journal
of Reproductive Immunology, vol. 63, no. 6, pp. 460- 471, 2010.
[76] G. Chaouat, N. Led ee-Bataille, S. Dubanchet, S. Zourbas,
O. Sandra, and J. Martal, "Th1/Th2 paradigm in pregnancy:
paradigm lost? Cytokines in pregnancy/early abortion: reex-
amining the Th1/Th2 paradigm," International Archives of
Allergy and Immunology, vol. 134, no. 2, pp. 93-119, 2004.
[77] H. Song and H. Lim, "Evidence for heterodimeric association
of leukemia inhibitory factor (LIF) receptor and gp130 in the
mouse uterus for LIF signaling during blastocyst implantation,"
Reproduction, vol. 131, no. 2, pp. 341-349, 2006.
[78] S. A. McCracken, K. Hadfield, Z. Rahimi, E. D. Gallery, and J.
M. Morris, "NF-B-regulated suppression of T-bet in T cells
represses Th1 immune responses in pregnancy," European
Journal of Immunology, vol. 37, no. 5, pp. 1386-1396, 2007.
[79] H. Miyaura and M. Iwata, "Direct and indirect inhibition
of Th1 development by progesterone and glucocorticoids,"
Journal of Immunology, vol. 168, no. 3, pp. 1087-1094, 2002.
[80] K. W. Beagley and C. M. Gockel, "Regulation of innate and
adaptive immunity by the female sex hormones oestradiol and
progesterone," FEMS Immunology and Medical Microbi- ology, vol. 38,
no. 1, pp. 13-22, 2003.
[65]


[66]


[67]
C. D. Mills, K. Kincaid, J. M. Alt, M. J. Heilman, and A. M. Hill,
"M-1/M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm," Journal of
Immunology, vol. 164, no. 12, pp. 6166-6173, 2000. A. Mantovani,
A. Sica, and M. Locati, "Macrophage polar- ization comes of
age," Immunity, vol. 23, no. 4, pp. 344-346, 2005.
S. Gordon, "Alternative activation of macrophages," Nature
Reviews Immunology, vol. 3, no. 1, pp. 23-35, 2003.
[81] J. Heikkinen, M. M ottonen, A. Alanen, and O. Lassila,
"Phenotypic characterization of regulatory T cells in the human
decidua," Clinical and Experimental Immunology, vol. 136, no. 2, pp.
373-378, 2004.
[82] N. Miwa, S. Hayakawa, S. Miyazaki et al., "IDO expres-
sion on decidual and peripheral blood dendritic cells and
monocytes/macrophages after treatment with CTLA-4 or
interferon- increase in normal pregnancy but decrease in
Clinical and Developmental Immunology 9


spontaneous abortion," Molecular Human Reproduction, vol. promiscuous human -chemokine receptor D6," Journal of
11, no. 12, pp. 865-870, 2005. Biological Chemistry, vol. 272, no. 51, pp. 32078-32083, 1997.
[83]



[84]



[85]


[86]


[87]


[88]




[89]


[90]


[91]



[92]




[93]
A. L. Mellor, J. Sivakumar, P. Chandler et al., "Prevention of T
cell-driven complement activation and inammation by
tryptophan catabolism during pregnancy," Nature Immunol- ogy,
vol. 2, no. 1, pp. 64-68, 2001.
P. Kropf, D. Baud, S. E. Marshall et al., "Arginase activity
mediates reversible T cell hyporesponsiveness in human
pregnancy," European Journal of Immunology, vol. 37, no. 4, pp. 935-
945, 2007.
L. Gardner and A. Mofett, "Dendritic cells in the human
decidua," Biology of Reproduction, vol. 69, no. 4, pp. 1438-
1446, 2003.
V. R. Aluvihare, M. Kallikourdis, and A. G. Betz, "Regulatory T
cells mediate maternal tolerance to the fetus," Nature Immunology,
vol. 5, no. 3, pp. 266-271, 2004.
S. M. Blois, J. M. Ilarregui, M. Tometten et al., "A pivotal role for
galectin-1 in fetomaternal tolerance," Nature Medicine, vol. 13, no.
12, pp. 1450-1457, 2007.
P. Terness, M. Kallikourdis, A. G. Betz, G. A. Rabinovich, S.
Saito, and D. A. Clark, "Tolerance signaling molecules and
pregnancy: IDO, galectins, and the renaissance of regulatory T
cells," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 58, no. 3, pp.
238-254, 2007.
D. Rossi and A. Zlotnik, "The biology of chemokines and their
receptors," Annual Review of Immunology, vol. 18, pp. 217-243, 2000.
S. A. Luther and J. G. Cyster, "Chemokines as regulators of
T cell diferentiation," Nature Immunology, vol. 2, no. 2, pp.
102-107, 2001.
D. E. Faunce and J. Stein-Streilein, "NKT cell-derived RANTES
recruits APCs and CD8+ T cells to the spleen during the
generation of regulatory T cells in tolerance," Journal of
Immunology, vol. 169, no. 1, pp. 31-38, 2002.
D. Hornung, F. Bentzien, D. Wallwiener, L. Kiesel, and R. N.
Taylor, "Chemokine bioactivity of RANTES in endometriotic and
normal endometrial stromal cells and peritoneal uid," Molecular
Human Reproduction, vol. 7, no. 2, pp. 163-168, 2001.
L. Fraccaroli, J. Alfieri, C. P. Leiros, and R. Ramhorst,
"Immunomodulatory efects of chemokines during the early
implantation window," Frontiers in Bioscience, vol. 1, pp.
288-298, 2009.
[99]




[100]




[101]



[102]



[103]



[104]




[105]




[106]




[107]
R. Bonecchi, M. Locati, E. Galliera et al., "Diferential recog-
nition and scavenging of native and truncated macrophage-
derived chemokine (Macrophage-Derived Chemokine/CC
Chemokine Ligand 22) by the D6 decoy receptor," Journal of
Immunology, vol. 172, no. 8, pp. 4972-4976, 2004.
Y. M. De La Torre, C. Buracchi, E. M. Borroni et al.,
"Protection against inammation- and autoantibody-caused fetal
loss by the chemokine decoy receptor D6," Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104,
no. 7, pp. 2319-2324, 2007.
J. M. Wessels, N. F. Linton, A. B. Croy, and C. Tayade, "A
review of molecular contrasts between arresting and viable
porcine attachment sites," American Journal of Reproductive
Immunology, vol. 58, no. 6, pp. 470-480, 2007.
C. Garlanda, V. Maina, Y. Martinez de la Torre, M. Nebuloni,
and M. Locati, "Inammatory reaction and implantation: the new
entries PTX3 and D6," Placenta, vol. 29, no. 2, pp. 129- 134, 2008.
N. Genetet, B. Genetet, V. Amice, and R. Fauchet, "Allogeneic
responses in vitro induced by fetomaternal alloimmuniza- tion,"
American Journal of Reproductive Immunology, vol. 2, no. 2, pp. 90-96,
1982.
A. Takeshita, T. Kondo, T. Okada, and K. T. Kusakabe,
"Elevation of adipsin, a complement activating factor, in the
mouse placenta during spontaneous abortion," Journal of
Reproduction and Development, vol. 56, no. 5, pp. 508-514, 2010.
O. Nakamura, "Children's immunology, what can we learn
from animal studies (1): decidual cells induce specific immune
system of feto-maternal interface," The Journal of Toxicological
Sciences, vol. 34, supplement 2, pp. S331-S339, 2009.
W. J. Wang, C. F. Hao, Yi-Lin et al., "Increased prevalence
of T helper 17 (Th17) cells in peripheral blood and decidua in
unexplained recurrent spontaneous abortion patients," Journal of
Reproductive Immunology, vol. 84, no. 2, pp. 164- 170, 2010.
W. J. Wang, C. F. Hao, Q. L. Qu, X. Wang, L. H. Qiu, and Q. D.
Lin, "The deregulation of regulatory T cells on interleukin- 17-
producing T helper cells in patients with unexplained
[94]




[95]




[96]




[97]



[98]
R. Ramhorst, G. Guti rez, A. Corigliano, G. Junovich, and er
L. Fainboim, "Implication of RANTES in the modulation of
alloimmune response by progesterone during pregnancy,"
American Journal of Reproductive Immunology, vol. 57, no. 2, pp. 147-
152, 2007.
R. Ramhorst, R. Patel, A. Corigliano, J. J. Etchepareborda, L.
Fainboim, and D. Schust, "Induction of maternal tolerance to fetal
alloantigens by RANTES production," American Journal of
Reproductive Immunology, vol. 56, no. 5-6, pp. 302-311, 2006.
L. Fraccaroli, J. Alfieri, L. Larocca et al., "A potential
tolerogenic immune mechanism in a trophoblast cell line
through the activation of chemokine-induced T cell death and
regulatory T cell modulation," Human Reproduction, vol. 24, no. 1,
pp. 166-175, 2009.
A. Mantovani, R. Bonecchi, and M. Locati, "Tuning inam-
mation and immunity by chemokine sequestration: decoys and
more," Nature Reviews Immunology, vol. 6, no. 12, pp. 907-918, 2006.
R. J. B. Nibbs, S. M. Wylie, J. Yang, N. R. Landau, and G. J.
Graham, "Cloning and characterization of a novel


[108]


[109]


[110]


[111]


[112]



[113]
early recurrent miscarriage," Human Reproduction, vol. 25,
no. 10, pp. 2591-2596, 1982.
A. Szanto and L. Nagy, "The many faces of PPAR: anti-
inammatory by any means?" Immunobiology, vol. 213, no.
9-10, pp. 789-803, 2008.
Y. Barak, M. C. Nelson, E. S. Ong et al., "PPAR is required
for placental, cardiac, and adipose tissue development,"
Molecular Cell, vol. 4, no. 4, pp. 585-595, 1999.
W. T. Schaif, Y. Barak, and Y. Sadovsky, "The pleiotropic
function of PPAR in the placenta," Molecular and Cellular
Endocrinology, vol. 249, no. 1-2, pp. 10-15, 2006.
H. Martin, "Role of PPAR-gamma in inammation.
Prospects for therapeutic intervention by food components,"
Mutation Research, vol. 669, no. 1-2, pp. 1-7, 2009.
J. B. Ewaschuk, J. W. Walker, H. Diaz, and K. L. Madsen,
"Bioproduction of conjugated linoleic acid by probiotic bacteria
occurs in vitro and in vivo in mice," Journal of Nutrition, vol. 136,
no. 6, pp. 1483-1487, 2006.
V. K. Kuchroo, J. H. Meyers, D. T. Umetsu, and R. H.
DeKruyf, "TIM family of genes in immunity and tolerance,"
Advances in Immunology, vol. 91, pp. 227-249, 2006.
10


[114] L. Monney, C. A. Sabatos, J. L. Gaglia et al., "Th1-specific
cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and
severity of an autoimmune disease," Nature, vol. 415, no. 6871, pp.
536-541, 2002.
[115] A. C. Anderson, D. E. Anderson, L. Bregoli et al., "Promotion
of tissue inammation by the immune receptor Tim-3 ex- pressed
on innate immune cells," Science, vol. 318, no. 5853, pp. 1141-1143,
2007.
[116] J. Zhao, Z. Lei, Y. Liu et al., "Human pregnancy up-regulates
Tim-3 in innate immune cells for systemic immunity," Journal of
Immunology, vol. 182, no. 10, pp. 6618-6624, 2009.
[117] F. C. Chou, S. J. Shieh, and H. K. Sytwu, "Attenuation
of Th1 response through galectin-9 and T-cell Ig mucin 3
interaction inhibits autoimmune diabetes in NOD mice,"
European Journal of Immunology, vol. 39, no. 9, pp. 2403- 2411,
2009.
[118] R. M. Pitti, S. A. Marsters, D. A. Lawrence et al., "Genomic
amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon
cancer," Nature, vol. 396, no. 6712, pp. 699-703, 1998.
[119] K. Y. Yu, B. Kwon, J. Ni, Y. Zhai, R. Ebner, and B. S. Kwon, "A
newly identified member of tumor necrosis factor receptor
superfamily (TR6) suppresses LIGHT-mediated apoptosis,"
Journal of Biological Chemistry, vol. 274, no. 20, pp. 13733- 13736,
1999.
[120] J. Zhang, T. W. Salcedo, X. Wan et al., "Modulation of T-cell
responses to alloantigens by TR6/DcR3," Journal of Clinical
Investigation, vol. 107, no. 11, pp. 1459-1468, 2001.
[121] T. S. Migone, J. Zhang, X. Luo et al., "TL1A is a TNF-like
ligand for DR3 and TR6/DcR3 and functions as a T cell
costimulator," Immunity, vol. 16, no. 3, pp. 479-492, 2002.
[122] R. M. Gill and J. S. Hunt, "Soluble receptor (DcR3) and
cellular inhibitor of apoptosis-2 (cIAP-2) protect human
cytotrophoblast cells against LIGHT-mediated apoptosis,"
American Journal of Pathology, vol. 165, no. 1, pp. 309-317, 2004.
[123] B. L. Yen, J. C. Chan, K. J. Liu et al., "Brief report-Human
embryonic stem cell-derived mesenchymal progenitors pos-
sess strong immunosuppressive efects toward natural killer
cells as well as T lymphocytes," Stem Cells, vol. 27, no. 2, pp.
451-456, 2009.
[124] H. H. Sung, J. H. Juang, Y. C. Lin et al., "Transgenic expres-
sion of decoy receptor 3 protects islets from spontaneous and
chemical-induced autoimmune destruction in nonobese diabetic
mice," Journal of Experimental Medicine, vol. 199, no. 8, pp. 1143-
1151, 2004.
[125] S. F. Wu, T. M. Liu, Y. C. Lin et al., "Immunomodulatory
efect of decoy receptor 3 on the diferentiation and function
of bone marrow-derived dendritic cells in nonobese diabetic
mice: from regulatory mechanism to clinical implication," Journal
of Leukocyte Biology, vol. 75, no. 2, pp. 293-306, 2004.
[126] S. J. Chen, Y. L. Wang, J. H. Kao et al., "Decoy receptor 3
ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by
directly counteracting local inammation and downregulat- ing
Th17 cells," Molecular Immunology, vol. 47, no. 2-3, pp. 567-574,
2009.
[127] S. M. Ka, H. K. Sytwu, D. M. Chang, S. L. Hsieh, P. Y. Tsai,
and A. Chen, "Decoy receptor 3 ameliorates an autoimmune
crescentic glomerulonephritis model in mice," Journal of the
American Society of Nephrology, vol. 18, no. 9, pp. 2473-2485, 2007.
[128] A. Makrigiannakis, M. Karamouti, P. Drakakis, D. Loutradis,
and A. Antsaklis, "Fetomaternal immunotolerance," Ameri- can
Journal of Reproductive Immunology, vol. 60, no. 6, pp. 482-496, 2008.
Clinical and Developmental Immunology
Journal of
Obesity





Gastroenterology The Scientific Journal of Journal of
Research and Practice World Journal Diabetes Research Oncology
Hindawi ublishing Corpor tion
P a Hindawi ublishing Corpor tion
P a Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi ublishing Corpor tion
P
ahttp://www.hindawi.com Volume2013 http://www.hindawi.com Volume2013 http://www.hindawi.com Volume2013 http://www.hindawi.com Volume2013
http://www.hindawi.com Volume2013









InternationalJournal
of








Evidence-Based
Endocrinolo
gy
Complementary and
Alternative Medicine

Hindawi Publishing Corpor tion aHindawi
PublishingCorporation Volume2013 http://www.hindawi.com Volume2013http://www.hindawi.com


BioMed Research
International




Submit your manuscripts at
http://www.hindawi.com


R sea c
P
e
PA
r
R
h



Hindawi PublishingCorporation Hindawi Publishing Corporation http://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com Volume 2013



Clinical &


MEDIATORS of
Developmental
Immunology





Oxidative Medicine and
Cellular Longevity
INFLAMMATION





Computational and
Mathematical Methods
in Medicine





Journal of
Ophthalmology
Hin awi Publishing C r ration
d oop
HindawiPublishingCorporation h tp://www.hin awi.com
t d V lume 2013 o Hindawi Publishing Corpor tion a Hindawi Publishing Corpor tion aHindawi Publishing Corporation Vol ume 2013 http://www.hindawi.com Volume2031 http://www.hindawi.com Volume2013 http://www.hindawi.com Volume2013http: // www. hindawi.com









ISRN ISRN ISRN ISRN ISRN
AIDS Biomarkers Addiction Anesthesiology Allergy Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation http://www.hindawi.com Volume2013 http://www.hindawi.com Volume2013 http://www.hindawi.com Volume2013 http://www.hindawi.com Volume2013 http://www.hindawi.com Volume2013

You might also like