UNIVERSITATEA DE MEDICINA I FARMACIE

,,GR.T.POPA IAI
FACULTATEA DE MEDICINA



TEZA DE DOCTORAT

REZUMAT



VARICELE ESOFAGIENE N CIROZA
HEPATIC COMPENSAT : CORELAII
CLINICE, BIOLOGICE I ECOGRAFICE



Conductor tiinific,

Prof. Univ. Dr. Cristina Cijevschi Prelipcean



Doctorand,

Dr. Arhip Oana




IAI
2011





































1

CUPRINS
INTRODUCERE

Capitolul I. Ciroza hepatic - o problem de sntate public
1.1. Etiologia cirozelor hepatice
1.2. Date de epidemiologie ale cirozelor hepatice

Capitolul II. Date de fiziopatologie a cirozei hepatice
2.1.Hipertensiunea portal din ciroza hepatic

Capitolul III. Complicaiile cirozei hepatice

Capitolul IV. Metode invazive de evaluare a fibrozei hepatice
- Puncia biopsie hepatic

Capitolul V. Metode noninvazive de evaluare a fibrozei
hepatice
5.1. Ultrasonografia abdominal standard i cu ageni de
contrast
5.2. Computer tomografia
5.3 Rezonana magnetic nuclear; Elastografia RMN
5.4. Elastografia hepatic - transient, real time, ARFI
5.5. Markeri serologici noninvazivi ai fibrozei hepatice
5.5.1. Markeri serologici direci
5.5.2. Markeri serologici indireci

PARTEA PERSONALA

Capitolul VI. Motivaia i obiectivele studiului. Loturi i
metode de studiu

Capitolul VII. Rezultatele generale ale analizei lotului 1 de
pacieni

Capitolul VIII. Rezultatele studiului privind corelarea unor
parametri cu prezena / absena varicelor esofagiene la
pacieni cu ciroz hepatic Child A
2

8.1. Performana markerilor noninvazivi n aprecierea
prezenei varicelor esofagiene la subgrupuri de pacieni ai lotului
1 cu etiologie variat

Capitolul IX. Rezultatele studiului de validare a modelului
de prognoz
9.1. Analiza lotului nou de pacieni. Corelarea scorurilor
mixte cu prezena varicelor esofagiene
9.2. Modelarea prognozei pe mrimi ale varicelor

Capitolul X. Corelaii clinice i endoscopice ale nivelului
trombocitelor n lotul experimental

Capitolul XI. Modelul logistic de prognoz pentru prezena
i mrimile varicelor esofagiene

Capitolul XII. Discuii
12.1. Date epidemiologice n judeul Botoani. Corelaii
clinico-biologice n ciroza hepatic
12.2. Corelaii clinico-biologice i endoscopice la pacienii
cu ciroz hepatic Child A ncadrai n lotul martor. Markeri non
invazivi de predicie a varicelor esofagiene
12.3. Corelaii clinice, biologice i endoscopice n lotul
experimental. Verificarea modelului de prognoz n lotul
experimental
Capitolul XIII. Performane. Dificulti i limite ale studiului.
Direcii viitoare de cercetare
CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

CURRICULUM VITAE

LISTA CU LUCRARI PUBLICATE

3

INTRODUCERE


Ciroza hepatic definete n mod clasic stadiul final
comun al diferitelor leziuni hepatice cronice i progresive, care se
caracterizeaz prin fibroz difuz cu necroze celulare, prezena
nodulilor de regenerare cu dezorganizarea arhitecturii normale a
parenchimului hepatic, distrugerea i redistribuirea circulaiei(1).
Ciroza hepatic, patologie complex, mai actual ca
oricnd, este o provocare pentru medicul internist i
gastroenterolog.
Practica zilnic ne aduce frecvent n contact direct cu
asemenea cazuri, la care asistm uneori neputincioi la evoluia
progresiv, nefavorabil spre insuficien hepatic ireversibil i
deces. Totui exist la momentul de fa suficiente dovezi c
stadiul de fibroz 4 din cirozele hepatice de etiologie viral poate
s diminue, ceea ce d sperane att pacienilor ct i medicilor
prin ameliorarea semnificativ a morbiditii i mortalitii
asociat acestei afeciuni(2,3).
Dei sunt descrise n prezent numeroase posibiliti n
diagnosticul cirozei hepatice n practica curent se folosesc doar
cteva, mai accesibile sub raportul cost eficienei, al posibilitilor
de dotare tehnic i de laborator. Noile direcii de cercetare caut
s ofere o alternativ la evaluarea fibrozei prin manier invaziv,
reprezentat de puncia biopsie hepatic sau evaluarea prezenei
varicelor esofagiene prin alte metode dect cea endoscopic.
Primul deziderat a fost atins, metodele elastografice i testele
biochimice nlocuind la acest moment n mare parte biopsia
hepatic. n privina evalurii noninvazive i nonendoscopice a
prezenei varicelor esofagiene, studiile din literatur sunt ntr-un
stadiu iniial, dar cu rezultate promitoare. Una dintre alternative
este utilizarea markerilor serologici, care are ca principale
caracteristici accesibilitatea i posibilitatea de adaptare la un
program de screening i cu anumite precauii sunt nalt
reproductibile(4-6).

4

CAPITOLUL I. . Ciroza hepatic- o problem de sntate
public

Cirozele hepatice au o larg rspndire i o constant
tendin de cretere a frecvenei n toata lumea fiind considerate
o problem de sntate public. Urmnd acestei tendine globale,
Romnia se situeaz ntr-o zon intermediar ca prevalen i
inciden a cirozelor hepatice(7). Dei beneficiem de puine date
n literatura de specialitate, bazate n general pe documentrile
raportate la simpozioanele naionale, se poate considera aria
geografic a judeului Botoani o regiune cu prevalen nalt a
cirozei hepatice.
Pentru zona geografic a judeului Botoani datele statistice
indic o prevalen de 7% pentru infecia viral C, cea mai nalt
din Romnia alturi de judeele Giurgiu,Vaslui, Neam, Galai i
Prahova. Prevalena infeciei este mai mare n mediul rural
(p=0,004) i la persoanele cu nivel socio-economic (p=0,0001) i
educaional redus (p=0,006)(8).
Datele epidemiologice alarmante se confirm i prin numrul
mare de pacieni depistai cu boal hepatic cronic prin
intermediul Programului Naional de Evaluare a Strii de Sntate
a Populaiei derulat n Romnia n anii 2008-2009.

Capitolul II. Date de fiziopatologie a cirozei hepatice

Fibroza hepatic este un proces cicatriceal, reparator
caracterizat prin acumularea progresiv a matricei fibrilare
extracelulare la nivel hepatic.
Dei rata de progresie la ciroza hepatic este variabil n
raport cu etiologia, fibroza hepatic acompaniaz toate afeciunile
cronice hepatice. Mecanismele generale ale fibrogenezei sunt
identice indiferent de cauz.
Dezvoltarea fibrozei are un impact major asupra funciilor
hepatice prin modificarea compoziiei matricei extracelulare, ceea
ce determin schimbri biochimice i metabolice importante la
nivel hepatic. Progresia fibrozei hepatice se face insidios ctre
ciroz hepatic. n stadiul de ciroz hepatic, fibroza hepatic
5

avansat se asociaz cu formarea de noduli de regenerare i
modificri angioarhitecturale, ce duc la apariia i progresia
hipertensiunii portale i a complicaiilor acesteia. Odat aprute
aceste modificri, ele sunt parial reversibile sau chiar ireversibile
i reprezint o problem de sntate major prin complicaiile
grave asociate hipertensiunii portale i prin creterea riscului de
apariie a carcinomului hepatocelular(9).

Capitolul III. Complicaiile cirozei hepatice

n acest capitol sunt detaliate complicaiile ce pot nsoi n
evoluie ciroza hepatic i anume ascita, hidrotoraxul,
encefalopatia hepatic, peritonita bacterian spontan, sindromul
hepatorenal, sindromul hepatopulmonar i hipertensiunea porto-
pulmonar.
De asemenea sunt prezentate mecanismele fiziopatologice,
evoluia, manifestrile clinice, modalitile diagnostice asociate
formrii i prezenei varicelor esofagiene.

Capitolul IV. Metode invazive de evaluare a fibrozei hepatice
- Puncia biopsie hepatic

Puncia biopsie hepatic este considerat gold standard-ul
evalurii activitii bolii hepatice i a fibrozei. Biopsia hepatic
este o manevr invaziv asociat cu morbiditate i mortalitate
(0,001- 0,003%), care necesit spitalizare obligatorie. Ea se poate
nsoi de complicaii minore sau majore (chiar deces!). Pentru
aceast metod exist variabilitate n interpretarea histologic,
erori diagnostice (subestimarea fibrozei) n pn la 20% din
cazuri(10). De asemenea histopatologia ofer doar date statice i
nu reflect dinamica proceselor de depunere i degradare ale
matricei extracelulare, se utilizeaz mai multe sisteme de scoruri
pe criterii etiologice. Prezena unor contraindicaii, durerea
cauzat pacientului, caracterul invaziv, asocierea de complicaii,
costul ridicat fac din puncia biopsie hepatic o metod mai puin
agreat de pacieni i prin urmare i de clinicieni (11).

6

Cerinele unui marker ideal pentru evaluarea fibrozei
hepatice sunt(12):
1. Specificitate hepatic;
2. Caracterul noninvaziv;
3. Uor de realizat tehnic;
4. S fie msurabil printr-o metod sensibil, rapid i
reproductibil;
5. Nivelurile serice sa fie independente de alterrile funcilor
hepatice, renale sau ale sistemului reticuloendotelial;
6. Capacitatea de a reflecta unul sau mai multe din procesele
urmtoare : stadiul de fibroz, activitatea de depunere a
matricei extracelulare, activitatea de degradare a matricei;
7. Posibilitatea de a urmri progresia sau regresia fibrozei n
evoluia natural sau sub tratament;
8. S aib sensibilitate i specificitate ct mai apropiat de
100% i s realizeze diferenierea dintre fibroza absent
sau nesemnificativ (F0/F1 Metavir) de fibroza
semnificativ ( F2).

Capitolul V. Metode noninvazive de evaluare a fibrozei
hepatice

Ultrasonografia abdominal standard i cu ageni de
contrast este prezentat cu avantajele sale de necontestat privind
accesibilitatea i posibilitile inovatoare tehnice, ce promit o
dezvoltare continu a posibilitilor de diagnostic. De asemenea
recunoscut i acceptat n ghidurile actuale este evaluarea
elastografic hepatic - transient, real time, ARFI pentru
determinarea noninvaziv a gradului de fibroz hepatic i cu
numeroase studii, care vor impune utilizarea pe viitor i a acestor
metode legate de prezena cirozei hepatice i a varicelor
esofagiene. Sunt amintite i evalurile prin computer tomografie
i rezonana magnetic nuclear ( elastografia RMN).
Un spaiu larg este acordat detalierii stadiului actual de
cunoatere n privina diagnosticului noninvaziv al fibrozei
hepatice (ciroza hepatic) i al complicaiei acesteia, n principal
fiind vizate varicele esofagiene, folosind ca markeri noninvazivi
7

parametrii serologici, clasificai n markeri serologici direci i
indireci.
Sunt exemplificate studii numeroase, care au avut drept
obiect analiza corelaiilor a diveri parametri, exprimai sub o
form simpl sau complex - scoruri multicomponent, cu prezena
stadiului de ciroz hepatic i cu prezena varicelor esofagiene.

PARTEA PERSONAL

Capitolul VI. Motivaia i obiectivele studiului. Loturi i
metode de studiu
Cirozele hepatice reprezint una din marile probleme ale
patologiei gastroenterologice, de asemenea o problem de
sntate public prin incidena crescut, severitatea complicaiilor
i costurile pe care le presupune ngrijirea acestor pacieni.
Interesarea cu precdere a vrstelor active de ctre
procesul morbid al cirozei hepatice are un impact dramatic asupra
capacitii de munc a subiecilor afectai.
Costul serviciilor medicale solicitat de ngrijirea
pacienilor cirotici este un efort financiar semnificativ din partea
statului i a familiei.
n pofida aplicrii msurilor de profilaxie, ameliorrii
metodelor de diagnostic i eficienei sporite a msurilor
terapeutice, ciroza hepatic continu s constituie o problem
major de sntate public, deoarece:
nu s-a obinut o reducere semnificativ a morbiditii prin
aceast boal n urma aplicrii msurilor de profilaxie (asepsie,
seringi de unic utilizare, imunizare activ fa de infecia cu
virusul hepatitic B ) sau a terapiilor antivirale specifice;
nu s-au efectuat programe de screening ale populaiei n
privina depistrii precoce a infeciilor virusale B sau C;
nu exist o dotare uniform cu mijloace de investigare
medical, arii mari geografice nu sunt acoperite cu serviciu de
specialitate gastroenterologic;
8

nu sunt aplicate protocoalele de diagnostic i terapie pe nivel de
competene n privina bolilor hepatice, i n particular pentru
ciroza hepatic;
se menine un procent de letalitate ridicat n ciroza hepatic
datorit complicaiilor multiple i severe.
Supravieuirea bolnavilor cu forme severe de boal nu a
fost mbuntit semnificativ cu schemele de tratament aplicate.
Nivelul de cunoatere actual n acest domeniu al evalurii
non invazive pentru determinarea prezenei varicelor esofagiene,
dup parcurgerea datelor din literatura de specialitate, arat c
acest demers este nc la nceputurile sale, dar promite s se
impun n sperana nlocuirii metodelor endoscopice n evaluarea
pacientului cirotic. Numeroase studii publicate att n ar ct i n
strintate au demonstrat corelaii ale diverilor parametri clinici,
biologici i ecografici cu varicele esofagiene cu rezultate
variabile.
Rezultatele studiilor de specialitate nu pot fi extrapolate
nemijlocit pe cazuistica din teritoriu. n areale diferite parametrii
cirozelor hepatice pot s difere semnificativ, n funcie de
caracteristicile genetice proprii populaiei, de condiiile de mediu
i de condiiile socio-economice.
Pornind de la aceste premise i avnd drept repere date
din literatur, am considerat util efectuarea unui studiu asupra
cazurilor de ciroz hepatic internate n Spitalul Judeean
,,MAVROMATI Botoani, n compartimentul de
gastroenterologie preciznd c este primul studiu de acest fel din
aceast arie geografic.
Studiul, n mod particular n cea de-a doua parte, i-a
propus evidenierea unor markeri neinvazivi de predicie a
prezenei i a gradului varicelor esofagiene i diferenierea puterii
lor de predicie pornind de la analize uzuale de laborator i dotari
minime.
Aceast ,,evideniere non invaziv a varicelor esofagiene
constituie n prezent o necesitate n condiiile existenei a
numeroase centre n Romnia deficitare n mijloace de investigaii
endoscopice i neacoperite de un serviciu de gastroenterologie.
9

n plus, n practica medical, exist numeroase cazuri n
care pacienii nu sunt compliani i refuz explorrile invazive.

OBIECTIVELE STUDIULUI
Cercetrile personale s-au desfurat pe mai multe direcii,
fiecare cu obiective proprii:
analiza descriptiv a loturilor n funcie de parametrii
demografici, etiologie, complicaii, manifestri clinice,
determinri biologice;
evidenierea caracterelor endoscopice ale cirozei hepatice,
precum i modalitatea de evoluie la pacienii inclui n studiu;
determinarea corelaiei unor parametri clinici, de laborator i
ecografici (diametrul longitudinal maxim al splinei) cu prezena
i gradul varicelor esofagiene;
puterea de predicie a scorurilor ASPRI, SPRI, AAR, API,
APRI i a numrului de trombocite, a splenomegaliei, n ceea
ce privete prezena i gradul varicelor esofagiene;
aplicabilitatea n practica curent a parametrilor propui prin
verificarea reproductibilitii i acurateei acestora pe un
eantion nou de pacieni;
efectuarea screeningului endoscopic la pacienii diagnosticai cu
ciroz hepatic conform consensurilor n vigoare.

TIPUL STUDIULUI
Studiul a fost unul de tip prospectiv - retrospectiv,
interesnd 296 pacieni, nrolai ncepnd cu anul 2007 i s-a
desfurat pe o perioad de 4 ani. Studiul cuprinde 3 pri:
- Studiul 1, n prima parte a cercetrii, este un studiu clinic
cu caracter retrospectiv, descriptiv pe un eantion de 205 pacieni
diagnosticai cu ciroz hepatic n perioada 1.01.2007-
30.12.2008.
- Studiul 2, a cuprins un sublot de 126 pacieni cu ciroz
hepatic clasa Child A i este de asemenea un studiu retrospectiv.
Pe acest sublot am efectuat o analiz iniial descriptiv i ulterior
prin prelucrare matematic s-a construit un model de prognoz
pentru prezena varicelor esofagiene folosind diferii parametri.
10

- Studiul 3, a fost de tip prospectiv, a nrolat 91 pacieni cu
ciroz Child A, s-a desfurat n perioada 1.01.2009-30.10.2010,
cu prelucrarea n continuare a datelor pacienilor n anul n curs,
2011. Pe acest lot experimental am efectuat verificarea datelor
prognozate n modelul studiului 2.
Pentru studiu s-a folosit o fi de evaluare complex,
alturi de calculul matematic propus de estimare a prezenei
varicelor esofagiene, urmat de efectuarea endoscopiei digestive
superioare.
Instrumentul de lucru folosit a fost foaia de observaie a
pacientului, alturi de o fi de urmrire- cu datele clinice i
paraclinice nregistrate la momentul internrii, pe durata
internrii, la externare i la urmtoarele intervale fa de
momentul internrii : 6 sptmni, 3 luni, 6 luni i un an.
Evaluarea endoscopic digestiv superioar s-a efectuat de
ctre un singur examinator dup metoda clasic, utiliznd un
videoendoscop OLYMPUS GIF 220 (Olympus, Japonia). La
examenul endoscopic s-au consemnat:
- prezena/absena varicelor esofagiene,
- gradul varicelor esofagiene;
- sngerarea activ, stigmatele de sngerare;
-prezena gastropatiei portale hipertensive, a varicelor
gastrice, a ulcerului peptic, a gastritei hemoragice, a
sindromului Mallory-Weiss sau alte leziuni.
S-a folosit clasificarea varicelor esofagiene (VE) n
absente i prezente, respectiv pe grade, dup Ghidul Societii
Japoneze de Endoscopie. Monitorizarea de screening endoscopic
a inut seama de recomandrile actuale stabilite la conferinele de
consens internaionale, Baveno V precum i AASLD (Asociaia
American de Studiu a Ficatului), ASGE (Societatea American
de Endoscopie) (2007) i EASL (Societatea European de Studiu
a Bolilor Ficatului) (2008).
Diagnosticul de ciroz hepatic a fost susinut de
elementele clinice, biologice i ecografice. Cum exist
controverse n ceea ce privete afirmarea stadiului de ciroz
compensat i decompensat s-a preferat utlizarea clasificrii
11

gravitii cirozei prin scorul Child Pugh, dei acesta nu cuprinde
manifestri ca hemoragia digestiv sau hepatocarcinomul.
Controalele periodice au urmrit i monitorizat aspectele
urmtoare: recidiva hemoragic, mortalitatea, apariia sau
agravarea complicaiilor specifice cirozei, evaluarea clasei de
severitate Child.
Pentru studiul 3 nu am mai utilizat fia de urmrire, ci doar
evaluarea prin consultul iniial de introducere n clasa corect de
diagnostic i severitate, respectiv ciroz hepatic compensat,
clasa Child A. Pacienii au avut un bilan clinic, biologic complet,
cu nregistrarea ecografic a valorii diametrului maxim al splinei,
calculul predictiv al prezenei i al gradului varicelor esofagiene,
urmat de examinarea endoscopic digestiv superioar pentru
confirmarea sau nu a prediciei. A urmat introducerea ntr-un nou
model matematic de predicie cu estimri de prognoz.

Capitolul VII. Rezultatele generale ale analizei lotului 1 de
pacieni
Lotul general a cuprins 205 pacieni diagnosticai cu
ciroz hepatic, cu raportul de participare femei/ brbai de
115 versus 90. Vrsta medie a pacienilor inclui n studiu este de
56 2 ani, extremele fiind 19 i 81 de ani. Proveniena dominant
a pacienilor a fost din mediul rural 123 (60%) i restul de 82
(40%) au avut provenien urban, majoritatea aparinnd oraului
Botoani.
La pacienii nrolai am efectuat o analiz a asocierilor
comorbiditilor. Marea majoritate a pacienilor (60%) nu a
prezentat asocieri cu alte patologii, ciroza hepatic evolund ca
unic proces de morbiditate, fiind singura cauz a apariiei
complicaiilor evolutive.
Spectrul etiologic a fost n mod detaliat analizat
considernd i asocierile duble de tipul alcool i prezen de virus
hepatic, precum i coinfeciile virale. Am considerat c o analiz
grosier doar pe etiologiile mari nu ar reflecta ntru totul marea
diversitate de situaii, pe care de altfel o ntlnim n practica
zilnic i necesit abordri difereniate terapeutice.
12

Analiza etiologic pe ntreg lotul (femei, brbai, mediu
rural i urban) arat 20,9% etiologie unic alcoolic i 31,1%
asociere alcool cu virus (19% VHC i alcool, restul de 12,1%
fiind reprezentat de asocierea VHB i alcool). Pe locul doi n
paleta etiologic se afl situat, cu valori semnificative, etiologia
viral VHC cu un procent de 17,56% (36,56% valori cumulate cu
asociaia etanolic), urmat de etiologia virusal VHB 10,73%
(22,83 % n valoare cumulat). Coinfeciile VHB cu VHC, VHB
cu VHD, respectiv VHB cu VHD cu VHC reprezint 1,46%,
2,92% i respectiv 0,48%, procente relativ mici, lipsite de
semnificaie.
Am analizat modalitatea de internare a pacienilor internai
prin ambulatorul de specialitate sau prin serviciul-unitatea de
primire urgene. Datele arat c 65% din aceti pacieni au fost
dirijai pentru internare din ambulatorul de
specialitate (52% dup consultaia medicului specialist
gastroenterolog i 13% dup consultaia medicului internist sau
alte specialiti. 35% din pacieni au fost internai prin serviciul
urgene.
Cauzele care au determinat internarea pacienilor au fost
decompensarea vascular important n 22% din cazuri,
hemoragia digestiv superioar 10,2%, encefalopatia hepatic la
9% din totalul internailor i evaluarea unei ciroze de novo 52%.
Analiza strii de nutriie deceleaz un status nutriional
bun la 68,29% dintre pacieni, obezitate la 12,12%, iar restul
entitilor clinice de denutrie uoar, medie i sever sunt ntr-o
reprezentare progresiv descresctoare cu diferene
nesemnificative la repartiia ntre sexe. 11% s-au ncadrat n
categoria denutriiei uoare ( 11,2% femei i 10,8% brbai ), 7%
au fost ncadrai dup evaluare cu denutriie medie ( 6,7% femei
i 7,3% brbai), restul fiind reprezentat de pacienii ce au
prezentat un grad de denutriie sever.
Au fost repartizai n clasa de severitate CHILD A 126 de
pacieni (61,2% din total) din care 72 femei, 67 de pacieni n
clasa CHILD B (32,78% din total) cu raport femei vs. brbai
39:28 i 6,12% dintre pacienii inclui n lot au corespuns, dup
aplicarea criteriilor de evaluare Child, categoriei de severitate C.
13

Examenul endoscopic a stabilit tipul de leziune prezent i
caracterizarea complet a acestora figura 1.
n principal, cea mai frecvent asociere a fost ntre varicele
esofagiene i gastropatia portal hipertensiv.
0 20 40 60 80 100 120 140
numr pacieni
varice esofagiene
esofagit
leziuni Mallory Weiss
varice gastrice
gastropatie hipertensiv
ulcer gastric
ulcer duodenal
polipi gastrici
alte leziuni
Incidena leziunilor endoscopice

Figura 1. Incidena leziunilor endoscopice la pacienii din lotul 1
Hemoragia variceal a fost etiologia dominant, fiind
cauza a 74% dintre hemoragiile digestive superioare la pacienii
cirotici cuprini n actualul studiu: 60% prin efracia varicelor
esofagiene, 2,3% prin efracia varicelor gastrice i 1,7% prin
ruptur de varice gastrice i esofagiene.
n medie, ulcerul peptic a determinat 10,1% din episoadele
iniiale de hemoragie digestiv superioar, gastropatia portal
hipertensiv 10,1%, gastrita hemoragic i duodenita eroziv
7,1%, sindromul Mallory Weiss 5,5%, alte etiologii 2%. La 2%
din cazuri etiologia a fost incert. Nu a existat o corelaie
semnificativ ntre sexul pacienilor i sursa sngerrii, exceptnd
cazurile cu sindrom Mallory-Weiss, care au o predilecie
masculin i sunt asociate cu vrstele mai tinere comparativ cu
celelalte etiologii ( p< 0,05).
Hemoragia variceal predomin n fiecare clas clinic
(50,1%- Child A, 62,7%- Child B, 74% - Child C) cu meniunea
c hemoragia simultan din surse variceal gastric i esofagian
s-au nregistrat doar la pacienii aflai n clasele Child B i C.
Datele obinute arat o cretere semnificativ statistic ( p= 0,014)
14

a riscului hemoragiei variceale o dat cu creterea severitii
afeciunii hepatice.
Forma clinic predominant de prezentare a hemoragiei
digestive superioare a fost hematemeza asociat cu melen (62%),
20% au avut hematemez, 15, 6% - melen, iar 2,4% au avut
hematochezie
Episodul hemoragic a fost uor n 41% din cazuri, moderat
la 36% i sever la 33%, existnd o cretere proporional, dar
nesemnificativ statistic a severitii hemoragiei cu vrsta.
Severitatea hemoragiei iniiale este corelat semnficativ cu
severitatea cirozei, rata hemoragiilor severe fiind mult mai mic
n clasa Child A ( 5,5%), comparativ cu clasele Child B ( 20,3%)
i C ( 29,8% ). n ce privete hemoragiile uoare i medii exist o
distribuie relativ uniform ntre cele trei clase Child.
Efracia varicelor esofagiene este principala cauz a
sngerrii att n hemoragiile severe (86,9%), ct i n
hemoragiile medii ( 62,5%) i uoare ( 51%). Leziunile de
gastropatie portal hipertensiv i gastroduodenit eroziv
determin n majoritatea cazurilor hemoragii medii sau uoare i
numai n 4,6% din cazuri dau hemoragii severe. De asemenea
sindromul Mallory Weiss este diagnosticat preponderent n
hemoragiile medii i uoare. Ulcerul peptic constituie etiologia
hemoragiei ntr-o proporie variind de la 13.8% ( hemoragii
moderate ) la 6,6% ( hemoragii severe ).

Capitolul VIII. Rezultatele studiului privind corelarea unor
parametri cu prezena / absena varicelor esofagiene la
pacieni cu ciroz hepatic Child A
Pentru studiul cu numrul doi am ncercat realizarea unui
model matematic folosind parametrii uzuali clinici i paraclinici
cu putere de predicie asupra prezenei varicelor esofagiene.
Analiza a fost realizat pe un sublot de 126 de pacieni
participani la studiul 1, selectai dup scorul de gravitate al
cirozei hepatice CHILD-PUGH, ei ncadrndu-se n clasa de
severitate A.
Parametrii urmrii au fost demografici, clinici, serologici:
nivelul trombocitelor, valoarea TGP, TGO i ecografici, valoarea
15

diametrului maxim al splinei n combinaii deja cunoscute n
literatura de specialitate sub forma scorurilor SPRI, ASPRI, AAR,
APRI, API.
Tabelul I. Calcularea indexurilor SPRI, ASPRI, AAR, APRI, API
Indicator Calcul
SPRI Diametrul longitudinal al splinei (cm) / numrul de
trombocite ( 10
6
/ ml ) * 100
ASPRI Vrsta (ani) : < 30 = 0 ; 30-39=1 ; 40-49=2 ; 50-
59=3 ; 60-69=4 ; 70=5
ASPRI = vrsta + SPRI
AAR TGP/TGO
APRI TGP/42/numrul de trombocite*100
API API=vrsta+numrul de trombocite
Vrsta (ani) : < 30 = 0 ; 30-39=1 ; 40-49=2 ; 50-
59=3 ; 60-69=4 ; 70=5
Trombocite x1000 , >225=0 , 200-224=1 , 175-
199=2 , 150-174=3 , 125-149=4 , <125=5
Prezena comorbiditilor nu s-a corelat cu semnificaie
statistic cu prezena / absena varicelor esofagiene

Rezultatele endoscopiei digestive superioare marcate prin
prezena sau absena varicelor esofagiene sunt sintetizate n
privina corelaiei pe grupe de interes ( intervale de vrst, sex,
mediu de provenien, etiologie, parametri clinici, nivelurile
trombocitelor) n tabelul II. Din analiza univariat ase parametri
au fost gsii cu semnificaie statistic pentru cele dou grupuri
care au prezente, respectiv absente varicele esofagiene i anume:
vrsta, trombocitopenia, splenomegalia, prezena circulaiei
colaterale abdominale, scorurile SPRI i ASPRI .
Pentru parametrii enunai i dovedii la analiza statistic
univariat cu valoare de semnificaie statistic n corelarea cu
grupurile definite de prezena respectiv absena varicelor
esofagiene s-a efectuat analiza prin regresia logistic
multivariat, iar rezultatele sunt expuse n continuare.
16

Nivelul trombocitelor corelat cu cele dou grupuri enunate
a generat o curba ROC cu o arie bun de 0,682 n condiiile unui
p de 0,004 cu un interval de ncredere de 0,581- 0,783. Din
analiza valorilor de separare a trombocitelor se poate fixa pragul
de 98 000 elemente/mmc. Pentru acest prag sensibilitatea este
66%, iar specificitatea este 55,6%. .
Analiza predictiv a scorului SPRI duce la obinerea
unei curbe ROC cu o arie bun de 0,699, cu un p - 0,002 i un
interval de ncredere calculat cu limita inferioar 0,599 i limita
superioar de 0,799. Astfel am stabilit c o valoare prag pentru
scorul SPRI 15,5 are puterea cea mai mare de predicie pentru
prezena varicelor esofagiene, dovedind o sensibilitate de 67 %
i o specificitate de 66,7%.
Analiza ROC a msurat o arie de sub curb cu o valoare
de 0,686 i un p-0,003 excelent pentru confortul statistic de
semnificaie, n condiiile unor limite ale valorilor cuprinse n
intervalul de ncredere 0,585 - 0,788. Se poate stabili o valoare
prag i pentru scorul ASPRI 19,3 valoare de la care exist
puterea cea mai mare de predicie pentru prezena varicelor
esofagiene, valori care se asociaz cu o sensibilitate de 64.9 %
i o specificitate de 63 %.
Tabel II. Relaia asocierii prezenei sau absenei varicelor esofagiene cu
parametri variai prin analiza univariat
Variabile
VE
Chi
p Odds ratio P-value P A
Sex
barbati:femei)
99
(44:55)
27
(10:17 0,47 0,73 (0,3-1,76) 0,491
Mediu
(urban:rural)
99
(40:59)
27
(15:12
) 1,98
1,84 (0,78-
4,35) 0,159
Varsta < 30 6 1
11,8
29 0,037
Varsta 30-39 7 1
Varsta 40-49 12 4
Varsta 50-59 41 4
Varsta 60-69 15 11
Varsta 70 18 6
Etiol. alcoolica 47 52 0,387 1,31 (0,55-3,11) 0,534
VHC 45 54 0,611 1,41 (0,59-3,4) 0,434
17

VHB 32 67 0,406 1,36(0,52-3,55) 0,524
VHB+VHD 4 95 2,021 0,33 (0,07-1,6) 0,155
VHC+Alcoolic 15 84 1,09 2,23 (0,47-10,42) 0,296
VHB+Alcoolic 12 87 0,477 1,72(0,36-8,21) 0,49
alte etiologii 2 97 0,554 0,457
Comorbiditati
Cardio
vasculare 53 46 0,764 0,67 (0,28-1,62) 0,382
Respiratorii
cornice 5 94 1,31 0,42 (0,09-1,9) 0,252
Diabet zaharat 21 78 0,094 1,18 (0,4-3,5) 0,759
Obezitate 10 89 0,477 0,64 90,18-2,24) 0,49
IRC 4 95 0,006 1,09 90,11-10,22) 0,937
Boli maligne
extrahepatice 6 93 0,225 1,67 (0,19-14,56) 0,636
Splenomegalia 12 87 0,477 1,72 (0,36-8,21) 0, 004
CCA 57 42 8,502 3,87 (1,5-10,01) 0,004
Angiectazii 76 23 0,085 1,15 (0,43-3,07) 0,771
Eritem palmar 45 54 0,009 1,04 (0,44-2,45) 0,926
Purpura 7 92 0,404 1,97 (0,23-16,81) 0,525
Trpenieabsenta 8 2
13,984 0,003
Trpenie usoara 39 21
Trpenie medie 37 4
Trpenie severa 15 0

Toate datele lotului de pacieni cu ciroz hepatic Child A
au fost introduse n schema unui model statistic, la care s-au
calculat parametrii specifici de verificare a veridicitii i puterii
de prognoz pentru cele dou situaii luate n considerare i
anume de predicie a prezenei, respectiv a absenei varicelor
esofagiene. Rezultatele obinute n urma estimrii modelului prin
aplicarea testului Hosmer-Lemeshow arat c modelul este
semnificativ statistic, cu o bun concordan a modelului cu
datele analizate. Se poate astfel spune c circa 60,5% (Nagelkerke
R Square) din variana iniial este regsit n model.
18

Analiza clasificrilor predictive privind prezena i absena
varicelor esofagiene arat un procentaj global foarte bun al
clasificrilor corecte de 85.2 %, indicnd o bun adecvan a
modelului.

Analiza prin curba ROC a modelului statistic n ntregime
arat o bun comportare a acestuia cu o arie de sub curb de 0.825
( interval de incredere 0.74-0.91 ) figura 2.


Figura 2. Curba ROC pentru modelul statistic n ntregime de
predicie a prezenei varicelor esofagiene

Analiza clasificrilor predictive privind prezena i
absena varicelor esofagiene arat un procentaj global foarte bun
al clasificrilor corecte de 85.2 %, indicnd o bun adecvan a
modelului. Se poate totui observa c are loc o clasificare mai
bun pentru cazurile de prezen a varicelor esofagiene (92,6%)
dect pentru cele de absen (59,3%). Ilustrarea datelor este
realizata in tabelul III.

19

Tabel III. Prognoza prezenei / absenei varicelor esofagiene n
cadrul modelului



Valori observate
Valori prognozate de model
Varice esofagiene Clasare
corect
(%) Absena Prezena
Varice esofagiene
absena
prezena

16 11 59,3%

7 88 92,6%
Clasare corect (%) 85,2%

Puterea de predicie a indicatorilor ASPRI, SPRI,
trombocite, splin este relativ similar dac se consider valoarea
exprimat de ariile ROC analizat graficul ce urmeaz.




Figura 3. Reprezentarea ROC comparativ pentru splenomegalie,
SPRI, ASPRI
20


Variabila Aria
Eroare
standard
p-
value
interval de
incredere 95%
inferior superior
splenomeg
0,65
4 0,059 0,015 0,539 0,769
Scor SPRI
0,69
9 0,051 0,001 0,613 0,814
Scor ASPRI
0,68
6 0,052 0,001 0,599 0,803


Capitolul IX. Rezultatele studiului de validare a modelului
de prognoz
n intervalul de 2 ani, care s-a derulat n continuarea
studiului precedent, a fost urmrit un lot nou de 91 pacieni,
diagnosticai cu ciroz clasa Child A, lot pe care o s-l
denumim i lotul 2 sau experimental ( de control). Criteriile de
includere i de selecie a pacienilor au fost similare cu criteriile
utilizate pentru lotului anterior.
Caracteristicile etiologice comparative ale lotului 1 i 2
sunt cuprinse n figura 4. Se observ o distribuie relativ omogen
n ambele loturi a principalelor etiologii reprezentate de alcool ca
unic etiologie (28% lot 1, 30% lot 2) sau n asociaie (18% lot 1,
15% lot 2) i etiologia virusal VHC (29%).
21

0 10 20 30 40 50
alcool
alcool+VHB
alcool+VHC
VHB
VHC
VHB+VHD
VHB+VHC
alte etiologii
lot1 lot2

Fig 4.Reprezentarea spectrului etiologic comparativ n lot 1 i 2
Urmeaz cu procente de 20% etiologia virusala VHB i la distan
asocierile bivirusale (VHB+VHD), (VHB+VHC) i cauzele rare.
Rezultatele obinute dup examinarea prin endoscopie
digestiv superioar s-au exprimat prin clasificarea n grade
(absente,1,2,3) i sunt ilustrate comparativ n figura 5. Se pot
observa diferenele mici n repartiia pe grade a varicelor
esofagiene, dar totui semnificative mai ales la categoria absente
29% n lotul 1 fa de 36% n lotul 2 i pe palierul varicelor
esofagiene de gradul 2, unde datele arat o inciden de 24% n
lotul 1 i 18% n lotul 2.
Analiza prezenei i mrimii varicelor esofagiene arat o
repartiie neomogen ntre cele dou loturi, dei criteriile de
includere au fost similare, a fost acelai examinator, cu acelai
instrument de lucru.
Datele obinute n studiul de fa se suprapun peste
raportrile din literatur, care includ variaii largi n privina
incidenei varicelor esofagiene la ciroticii compensai, ncadrai n
clasa de severitate Child A.
22

0 10 20 30 40 50 60
absente
gradul1
gradul2
gradul3
lot 1 lot2

Figura 5. Repartiia varicelor esofagiene pe grade, comparativ
n lotul 1 i 2
Am calculat valori reprezentative sub forma mediilor
pentru parametrii luai n calcul ASPRI, SPRI, AAR, API, APRI
n determinarea prezenei / absenei varicelor esofagiene. Se pot
propune astfel valori orientative pentru aprecierea prezenei
varicelor esofagiene, utiliznd datele din tabelul IV, unde
valoarea mediei pentru scorul SPRI este de 18,7, iar pentru scorul
ASPRI de 21,1.
Se observ din reprezentarea valorilor si n diagrame box
plot ca nu exist putere de discriminare pentru scorurile APRI,
AAR, API n privina prognozei prezenei sau absenei varicelor
esofagiene. Exist o suprapunere pe un interval majoritar, care
discrediteaz precum s-a menionat valoarea scorurilor
menionate.
23


Tabel IV. Compararea grupurilor determinate de prezena/absena
varicelor esofagiene


Varice
esofagiene Cazuri Media
Abatere
standard
Eroarea
standard a
mediei
Scor SPRI Prezente 58 18,7 6,70 0,88
Absente 33 11,5 2,83 0,49
ASPRI Prezente 58 21,1 6,76 0,89
Absente 33 14,4 3,14 0,55
AAR Prezente 58 1,3 0,31 0,04
Absente 33 1,3 0,31 0,05
API Prezente 58 7,3 1,51 0,20
Absente 33 7,1 1,39 0,24
APRI Prezente 58 2,1 1,53 0,20
Absente 33 1,8 1,33 0,23

9.2. Modelarea prognozei pe mrimi ale varicelor
Importana acestor determinri rezid din datele documentate
i nscrise n ghiduri de atitudine n faa varicelor mari. Se
ncearc determinarea unor valori ale parametrilor, care sugereaz
prezena de varice esofagiene mari i impune de necesitate
introducerea terapiei profilactice cu beta blocante sau profilaxia
endoscopic pentru evitarea episoadelor de sngerare variceal.
Prelucrarea datelor privitor la scorurile propuse utiliznd
testul Levene i t student arat posibilitatea utilizrii doar a
scorurilor ASPRI i SPRI pentru departajarea varicelor esofagiene
mici de cele mari.
24



























Figura 6. Reprezentarea n box plot a mrimii VE dup parametri
variai
Aceste reprezentri n diagrame box plot sunt mult mai
sugestive, ele evideniind foarte clar care ar putea fi grania ntre
gradele variceale pentru parametrii luai n considerare i de
asemenea, care dintre parametri are posibilitatea de corelare cu
mrimile variceale. Se observ c nu exist un marker cu toate
calitile ideale, a crui plaj de valori s fac o distincie clar
ntre gradele varicelor esofagiene, de altfel nu este citat nici n
literatura de specialitate un asemenea rspuns. Cel mai aproape de
acest deziderat se situeaz n ordine descresctoare
25

splenomegalia, ASPRI, SPRI, trombocitopenia. Datele ilustrate ne
arat clar necesitatea de abordare pe grupuri mai largi, n cazul
nostru grupa cu varice mari i mici, la care s se poat stabili
matematic limite mai clare. De aceea majoritatea studiilor au
folosit mprirea pe varice esofagiene mari i mici, avnd mai
ales suportul importanei terapeutice secundare.

Capitolul X. Corelaii clinice i endoscopice ale nivelului
trombocitelor n lotul experimental

Analiza corelaiei nivelului trombocitelor cu scorurile
propuse, ne arat relaia de invers proporionalitate a mrimii
trombocitelor cu valoarea SPRI i ASPRI astfel c la grupul
predominant reprezentat de 59 de pacieni cu trombocitopenie sub
125 000 elem/mmc am obinut o valoare medie pentru SPRI de
19,16 cu o abatere standard de 6,256 i o eroare standard de
0,814 calculat pentru un interval de ncredere 95% cu limitele
17,52-20,79. Se poate observa c intervalul de valori obinut
pentru scorul SPRI variaz larg de la un minimum de 9 pn la
maximum de 46,15, dar pentru palierul valorilor de trombocite
sub 125 000/mmc sunt asociate valori ale SPRI peste 11,25.
Exist o superpozare a valorilor SPRI pe o arie mic de grani
ntre intervalele de valori ale trombocitelor i anume intervalul
11,25 13,20.
Pentru ASPRI am calculat o valoare medie de 21,84, cu o
abatere standard de 6,077 i o eroare standard de 0,791
corespunztor grupului majoritar de pacieni cu trombocitopenie
sub 125 000 / mmcm n condiiile unui interval de ncredere de
95% cu limita inferioar de 20,254 i limita superioar de 23,421.
Spectrul de valori pentru scorul ASPRI s-a desfurat de la un
minimum de 9,66 pn la un maxim de 46,15. Au existat
suprapuneri de grani, dar intervalul net de valori ascendente a
corespuns palierului de valori ale trombocitelor sub 125 000 /
mmc.
Valorile medii pentru ASPRI i SPRI corespunztor
trombocitopeniei sub 125 000 / mmc sunt mai mari, la o distan
semnificativ de valorile medii corespunztoare grupului cu
26

trombocite normale, unde s-a obinut un SPRI de 9,71, respectiv
12,71 pentru ASPRI.
Se menine valoarea redus de discriminare n grupuri cu
nivel normal i cu nivel sub limita normalului a trombocitelor
pentru scorurile APRI, API, AAR, care au variaii
nesemnificative fr posibilitatea considerrii lor n evaluarea
obiectiv a pacientului cirotic
Grupurile omogene ( cu medii egale) determinate de
nivelul trombocitelor n rndul scorurilor SPRI i ASPRI suport
o analiz de comparaie prin aplicaia statistic Tukey, care
definete prezena semnificaiei de utilizare a acestora n grupuri
largi, eantioanele utilizate fiind astfel reprezentative.
Am efectuat reprezentarea sub forma graficelor liniare a
valorilor mediilor calculate pentru scorurile APRI, API, AAR,
ASPRI i SPRI. Se poate uor aprecia corelaia ascendent a
scorurilor dovedite cu valoare in raport cu nivelurile
trombocitelor- figura 7.



27




Figura 7. Reprezentarea sub forma mediilor a scorurilor AAR,
API, APRI, ASPRI i SPRI n raport cu nivelurile trombocitelor

Observaia cea mai important este c exist asociere ntre
nivelul trombocitelor i gradul varicelor esofagiene i anume cu
ct scade valoarea trombocitelor cu att tinde s creasc gradul
varicelor esofagiene.

Capitolul XI. Modelul logistic de prognoz pentru prezena
i mrimile varicelor esofagiene

Pentru aplicarea i calcularea prognozelor este necesar
verificarea estimativ a semnificaiei i a modelului
experimental. Aceast etap a fost efectuat i pe lotul martor
ntr-un capitol anterior, iar datele le vom folosi n modelarea ce
urmeaz.
Utiliznd datele ce caracterizeaz lotul nou, experimental,
s-a estimat un model logistic pentru prezena/absena varicelor
esofagiene. Rezultatele obtinute n urma estimrii modelului arat
c acesta este semnificativ statistic cu o semnificaie globala a
modelului indicat de testul Hosmer-Lemeshow de 0,172 (chi-
square 11,55 i df 8 ).
De asemenea, analiza valorilor rezumative denot o bun
concordan a modelului cu datele introduse astfel circa 56,9%
(Nagelkerke R Square) din variana initial este regsit n model.
28

n privina valorilor prognozate de modelul martor s-a
obinut un procentaj global al clasificrilor corecte bun de 84,6%,
indicnd o bun adecvan a modelului. Se poate observa c are
loc o clasificare mai bun pentru cazurile de absen a varicelor
esofagiene (87,8%) dect pentru cele de prezena acestora
(82,7%) exprimate n tabelul V

Tabel V. Valoarea de prognoza a modelului 1 pentru prezena /
absena varicelor esofagiene


Valori observate
Valori prognozate de model
varice esofagiene Clasare
corect
(%) absente prezente
Varice esofagiene absente 29 4 87,88%
prezente 10 48 82,76%
Clasare corect (%) 84,62%

Ilustrarea grafic a modului de clasificare oferit de modelul
estimat este realizat n figura 8. Reamintesc c s-au folosit
simbolurile 0 i 1 pentru cazurile de absen, respectiv prezena
varicelor esofagiene.
29


Figura 8. Reprezentarea grafic a estimrilor n cadrul modelului
experimental
Urmtorul model logistic matematic s-a obinut dupa
analiza coeficienilor modelului 1, care va fi verificat pentru
prognoz n lotul martor 2 pentru aprecierea prezenei/absenei
varicelor esofagiene. El este caracterizat de urmtoarea funcie de
prognoz:

Funcia de prognoza= - 4,97861 + 1,051562 x (scor SPRI) -
0,54453 x (scor ASPRI)
Aceast funcie a fost calculat pentru valorile SPRI i
ASPRI (singurii dovedii cu semnificaie statistic pentru
prezena/absena varicelor esofagiene) ale pacienilor din lotul 2
i se va utiliza curba ROC pentru a gsi valoarea de cut off, care
permite o prognoz acceptabil
Tabel VI. Prezena / absena varicelor esofagiene prognozat n
lotul 2 prin analiza datelor lotului 1

30



Valori observate
Valori prognozate de model
varice esofagiene
Clasare
corect
(%) absenta prezenta
Varice esofagiene absente
13 14 48,15 %
prezente
25 70 73,68 %
Clasare corect (%)
68,03 %

Testele de validare ale modelului utiliznd funcia de
prognoz enunat sub forma prezentat anterior arat o
diminuare a performanelor modelului dup aplicarea pe lotul 2.
Se observa un procentaj de 68,03% de clasri corecte, fa de
84,62% de clasificri corecte n lotul 1, cu precizarea c modelul
prognosticheaz mai bine cazurile de prezen a varicelor
esofagiene 73,68%, dect cazurile de absen a varicelor
esofagiene 48,15%.
Analiza ROC pe cele dou loturi experimental i martor
ne permite o apreciere a acurateei modelelor i permite stabilirea
unor valori cut off. Astfel curba ROC a modelului 1 este n figura
9(stnga), cu urmtorii indicatori statistici ai ariei de sub curba:
arie 0,902, p<0,001, eroare standard 0,035 i interval de incredere
95% cu limitele 0,83-0,97.



31

Figura 9. Curba ROC pentru lotul martor si lotul experimental n
cadrul modelului

Aplicnd modelul de prognoza obinut din estimarea
lotului 1 la lotul de control se obine curba ROC ilustrat n
figura 9(dreapta), cu indicatorii statistici urmtori: o arie bun de
0,727, eroare standard 0,051, p<0,001 i interval de ncredere
95% cu limitele 0,62-0,82, care denot o proprietate bun de
separare a prezenei/absenei varicelor esofagiene.
Deoarece semnificaia statistic este p<0,001 se poate
spune c modelul face o distincie foarte bun ntre cazurile cu
varice esofagiene prezente i varice esofagiene absente.
Dac pentru modelul iniial al lotului 1, pentru determinarea
prezenei varicelor esofagiene am obinut pentru aria ROC o
valoare excelent de 0,902 la validarea n lotul 2, martor, dup
aplicarea funciei de prognoz se obine o arie ROC mai mic, de
0,727.
Am efectuat i analiza prognozei cu datele lotului 1 cu
validare n lotul experimental i n privina clasificrii varicelor
esofagiene n mari ( semnificative clinic ) i mici. Analiza
similar n cadrul unui nou model de clasificare a varicelor
esofagiene n mici i mari evideniaz pentru modelul
experimental o clasare corect n 85,7% din cazuri. Se observ
diferene notabile ntre cele dou compartimente, doar 42,1%
clasificri corecte pentru varicele esofagiene mari i clasificare
foarte bun pentru 97,2% dintre varicele esofagiene mici (Tabelul
VII). Diferenele de clasare arat c prognozarea varicelor
esofagiene mari, care reprezint aa cum s-a enunat targetul
terapeutic, rmne o problem.

32

Tabel VII. Estimarea prognozat de modelul 1 privind prezena
varicelor esofagiene mari / mici



Valori observate
Valori prognozate de model
varice esofagiene
Clasare
corect (%) mici mari
varice esofagiene Mici
70 2 97,2%
Mari
11 8 42,1%
Clasare corect (%) 85,7%


i din analiza acestui model de clasificare s-au desprins
SPRI i ASPRI ca elemente cu semnificaie statistic i au fost
utilizate n formularea funciei de prognoz, ce va fi testat n
modelul lotului 2 pentru aprecierea acurateei reproducerii
rezultatelor prognozate. Pentru exprimarea modelului de
prognoz pentru clasarea varicelor esofagiene s-au utilizat scorul
SPRI i ASPR. Acesi coeficieni au fost obinui prin analiza
statistic a lotului martor i aplicai celui experimental.
Prin urmare s-a obinut urmtorul model logistic, cu
urmtoarea funcie de prognoz, model care va fi verificat pentru
prognoz n lotul 2 de date:

Funcia de prognoz = - 4,80812 + 0,199725 * (scor SPRI) -
0,0012 * (scor ASPRI)

Dei am efectuat verificarea modelului utiliznd funcia
logistic cu pragul de clasificare de 0,5 i datele de clasificare au
fost similare lotului martor, au fost corect clasate un procent mai
mic din varicele esofagiene 71,3%. Se observ c modelul
prognosticheaz mai bine cazurile de varice esofagiene mici
(85,5%) dect cazurile de varice esofagiene mari (47,8%).
33

Clasarea corect a aproape jumtate din varicele
esofagiene mari 47,8%, cele care au risc mare de ruptur i
necesit profilaxie primar sau secundar a hemoragiei digestive
superioare este doar ncurajatoare (Tabel VIII). Se menine
procentul bun de clasificare pentru varicele esofagiene mici de
85,5%.
i la acest model de prognoz a mrimilor varicelor
esofagiene se nregistreaz o diminuare a performanelor la testele
de validare, dar minim comparativ cu modelul de prognoz
pentru prezena varicelor esofagiene. Astfel totalul clasificrilor
corecte a sczut de la 85,7% la 71,3%, pentru varicele mici de la
97,2% la 85,5% , cu meninere a rezultatelor pentru varicele mari
la valori nesatisfctoare 42,1% n lotul 1 i 47,8% n lotul 2.

Tabel VIII. Estimarea pe grade a varicelor esofagiene prognozat
n lotul 2 prin analiza lotului 1



Valori observate
Valori prognozate de model
varice esofagiene
Clasare
corect
(%) mici mari
varice esofagiene Mici
65 11 85,5%
Mari
24 22 47,8%
Clasare corect (%)
71,3%

n graficul urmtor se ilustreaz modul de clasificare oferit
de modelul estimat n privina clasificrilor corecte a prezenei
varicelor mari i mici.





34


Figura 10. Reprezentarea grafic a clasrilor corecte a prezenei
varicelor mici i mari n cadrul modelului estimat

Pentru o fixare mai bun a valorilor cut off, deci o clasare
mai bun, se poate utiliza analiza ROC. Pentru lotul experimental
evaluarea prin curba ROC privind discriminarea varice esofagiene
mari /mici obine o valoare de 0,741 (figura 11), iar pentru lotul
martor o valoare a ariei mai mic de 0,727 (figura 12).
Deoarece semnificaia statistic este <0,001 se poate
spune c modelul face o distincie foarte bun ntre cazurile de
varice esofagiene mari i varice esofagiene mici.
Putem alege una dintre valorile cutoff drept prag de
separare a varicelor mari de varicele mici, n sensul c dac
valoarea funciei de prognoz calculat pentru un pacient este
mai mare dect valoarea cutoff aleas, atunci respectivul pacient
este prognosticat cu varice esofagiene mari. Astfel, de exemplu,
alegnd cutoff = - 1,13748, va rezulta aproximativ o senzitivitate,
deci cazuri cu varice esofagiene mari prognosticate corect, de
63,2% i circa 12,5 % cazuri fr varice esofagiene,
prognosticate fals pozitiv.
Aplicnd modelul estimat la lotul de control se obine
curba ROC din figura 11, cu indicatorii statistici urmtori : arie
35

0,741, eroare standard 0,048 i interval de ncredere 95% (0,64-
0,83). Modelul denot o proprietate bun de separare a varicelor
mari de varicele mici.












Figura 11. Curba ROC a prezenei varicelor esofagiene mari/mici
n lotul 2
Aplicnd modelul estimat la lotul de control se obine
curba ROC din figura 12, cu indicatorii statistici urmtori : arie
0,727, eroare standard 0,051 i interval de ncredere 95% (0,62-
0,82). Modelul denot o proprietate bun de separare a varicelor
mari de varicele mici.













Figura 12. Curba ROC a prezenei varicelor esofagiene mari/mici
n lotul 2 prognozate de analiza lotului 1
36

CONCLUZII


Din datele epidemiologice obinute transpare o dominan
clar a etiologiei virale C i etanolice. n cazul etiologiei
virale C prevalena acesteia, mult mai mare comparativ cu
judeele limitrofe, situeaz judeul Botoani n arealul de
prevalena nalt la nivelul Romniei. Predomin adulii
situai n intervalul de vrsta 50-59 de ani.
Etiologia etanolic este predominant, chiar i n rndul
sexului feminin, lucrul ngrijortor fiind prezena acesteia la
vrste tinere, chiar sub 30 ani. n acest sens, considerm util
i necesar aplicarea unor programe naionale menite s educe
tinerii asupra riscurilor i consecinelor acestui flagel.
Cea mai afectat a fost populaia activ din punct de vedere
socio-economic, ceea ce implic pe lng costuri mari ale
spitalizrii, costul tratamentelor, al urmririi i un absenteism
ridicat din activitatea productiv.
Trombocitele i splina sunt parametri bine corelai cu
prezena/absena varicelor esofagiene avnd semnificaie
statistic n analiza uni - i multivariat, ei caracteriznd
relevant hipertensiunea portal din ciroza hepatic. Se poate
stabili ca un prag pentru trombocitopenie o valoare 98 000/
mm3 i respectiv o splenomegalie cu o valoare 150 mm n
axul longitudinal, care se coreleaz cu prezena varicelor
esofagiene.
Se poate pune problema evitrii internrii la un numr
important de pacieni, care ar putea fi evaluai n ambulator
sau internare de zi, mai ales pentru complicaiile
preponderente reprezentate de decompensrile vasculare, prin
introducerea unor criterii riguroase stabilite la nivel naional.
Hemoragia variceal a fost etiologia dominant pentru
hemoragiile digestive superioare, fiind cauza a 74% dintre
hemoragiile digestive superioare la pacienii cirotici cuprini
n actualul studiu. Forma clinic predominant de prezentare a
hemoragiei digestive superioare a fost hematemeza asociat cu
melen la 62% din cazuri.
37

Severitatea hemoragiei iniiale este corelat semnficativ cu
severitatea cirozei, rata hemoragiilor severe fiind mult mai
mic n clasa Child A ( 5,5%), comparativ cu clasele Child B (
20,3%) i C ( 29,8% ). n ce privete hemoragiile uoare i
medii exist o distribuie relativ uniform ntre cele trei clase
Child.
Efracia varicelor esofagiene este principala cauz a sngrrii
att n hemoragiile severe ( 86,9%), ct i n hemoragiile
medii ( 62,5%) i uoare ( 51%).
Markerii non invazivi sunt mai ales utili la o categorie de
pacieni considerat cu risc, la care nu se poate efectua biopsie
hepatic,cnd nu exist aparatura pentru explorarea
diagnostic sau accesul la specialist este limitat. De asemenea
indicaiile acestor markeri sunt pentru monitorizarea cirozei
hepatice.
Analiza multivariat a identificat 6 parametri independeni
corelai cu prezena varicelor esofagiene: vrsta,
trombocitopenia, splenomegalia, prezena circulaiei colaterale
abdominale, scorurile SPRI i ASPRI. Acetia i-au meninut
puterea de predicie att la utilizarea testului Levene ct i la
testul t-student, ceea ce este incurajator pentru integrarea n
perspectiv a markerilor non-invazivi n protocolul de
evaluare al pacienilor cu ciroz hepatic cu un raport cost-
beneficiu eficient prin limitarea explorrilor endoscopice.
Analiza statistic a modelului iniial studiat arat o putere de
discriminare bun cu o clasificare corect pentru prezena
varicelor esofagiene de 85,2% cu o arie ROC de 0,825.
Dimensiuni ale diametrului maxim al splinei peste 164 mm
susin prezena varicelor esofagiene de cel puin gradul 2, de
unde i concluzia necesitii introducerii terapiei profilactice
cu beta blocante. Se observ o evoluie de direct
proporionalitate ntre mrimea splinei i mrimea varicelor
esofagiene.
Un nivel al trombocitelor sub 84 000/mm3 se coreleaz cu
prezena de varice esofagiene mari ( gradul 2 i 3 ) ele
evolund ntr-o relaie de invers proporionalitate.
38

Se poate stabili o valoare prag i pentru scorul ASPRI 19,3
valoare de la care exist puterea cea mai mare de predicie
pentru prezena varicelor esofagiene, valori care se asociaz cu
o sensibilitate de 64.9 % i o specificitate de 63 %.
Am stabilit c o valoare prag pentru scorul SPRI 15,5 are
puterea cea mai mare de predicie pentru prezena varicelor
esofagiene, dovedind o sensibilitate de 67% i o specificitate
de 66,7%.
Nu exist putere de discriminare pentru scorurile APRI, AAR,
API n privina prognozei prezenei sau absenei varicelor
esofagiene sau discriminrii pe mrimi ale acestora.
Performanele diagnostice ale markerilor noninvazivi sunt
diferite pe loturile de pacieni diagnosticai cu ciroz hepatic
VHC, VHB i alcoolic aflai n clasa de severitate Child A.
Intervalul de valori a scorului ASPRI cuprins ntre limitele
12,4 i 20 se asociaz cu posibilitatea existenei de varice
esofagiene absente sau mici, iar valorile peste pragul de 20 (cu
o medie situat n dreptul valorii de 24,2 ) sunt sugestive
pentru prezena de varice esofagiene mari, care impun o
atitudine profilactic. Pentru scorul SPRI valori mai mari
dect pragul de 17,2 se asociaz cu prezena de varice
esofagiene mari, care impun profilaxie specific cu beta
blocante.
Se observ c nu exist un marker cu toate calitile ideale, a
crui plaj de valori s fac o distincie clar ntre gradele
varicelor esofagiene. Cel mai aproape de acest deziderat se
situeaz n ordine descresctoare splenomegalia, ASPRI,
SPRI, trombocitopenia.
Pentru modelul iniial al lotului 1, pentru determinarea
prezenei varicelor esofagiene am obinut pentru aria ROC o
valoare excelent de 0,902 la validarea n lotul 2, dup
aplicarea funciei de prognoz se obine o arie ROC mai mic,
de 0,727.
Analiza clasificrilor predictive pe lotul 1, privind prezena i
absena varicelor esofagiene arat un procentaj global foarte
bun al clasificrilor corecte de 85.2 %, indicnd o bun
adecvan a modelului. Se poate totui observa c are loc o
39

clasificare mai bun pentru cazurile de prezen a varicelor
esofagiene (92,6%) dect pentru cele de absen (59,3%).
Pentru modelul iniial al lotului 1, pentru determinarea
prezenei varicelor esofagiene s-a obinut pentru aria ROC o
valoare excelent de 0,902 la validarea n lotul 2, martor, dup
aplicarea funciei de prognoz se obine o arie ROC mai mic,
de 0,727. Testele de validare ale modelului utiliznd funcia de
prognoz arat o diminuare a performanelor modelului dup
aplicarea pe lotul 2. Se observ un procentaj de 68,03% de
clasri corecte, fa de 84,62% de clasificri corecte n lotul 1,
cu precizarea c modelul prognosticheaz mai bine cazurile de
prezen a varicelor esofagiene 73,68%, dect cazurile de
absen a varicelor esofagiene 48,15%.
Studiul de validare pe mrimi ale varicelor esofagiene a clasat
corect un procent mai mic din varicele esofagiene 71,3%.
Modelul prognosticheaz mai bine cazurile de varice
esofagiene mici (85,5%) dect cazurile de varice esofagiene
mari (47,8%). i acest model de prognoz a mrimilor
varicelor esofagiene a nregistrat o diminuare a performanelor
la testele de validare. Astfel totalul clasificrilor corecte a
sczut de la 85,7% la 71,3%, pentru varicele mici de la 97,2%
la 85,5% , cu meninere a rezultatelor pentru varicele mari la
valori nesatisfctoare 42,1% n lotul 1 i 47,8% n lotul 2.
Utilizarea markerilor noninvazivi este cost-eficient i poate
mbunti managementul medical al pacienilor cu ciroz
hepatic prin limitarea examinarii endoscopice la un subgrup
de pacieni considerai cu risc.
Datele obinute sunt doar promiatoare, fiind necesare studii
largi cu criterii riguroase de aplicare n privina utilitaii
scorurilor i la acest moment evaluarea de screening pentru
determinarea prezenei, mrimii i caracterelor varicelor
esofagiene ramne indiscutabil endoscopia digestiv
superioar.

40

BIBLIOGRAFIE
1. Grigorescu M. Tratat de Hepatologie. Ed. Medical
National ; 2004 ,653-654.
2. Durand F, Valla D. Assesment of Prognostic of Cirrhosis,
Semin Liver Dis, 2008, 28(1):110-122.
3. Planas R, Balleste B, Alvarez M, et al.Natural history of
decompensated hepatitis C virus related cirrhosis. A study of 200
patients. J Hepatol 2004;40(5):823.
4. Pinzani M. Fibrosis in chronic liver disease: diagnosis and
management. J Hepatol 2005, 42(Suppl 1):S22.
5. Grigorescu M, et al. Etiological profile of chronic hepatitis
and liver cirrhosis in Romania.A multicenter study. Rom J
Gastroenterol 2001;10(3):199-201.
6. Gheorghe C, Gheorghe L. Epidemiologia si istoria
naturala a infectiei virale C. Actualitati n diagnosticul i
tratamentul hepatitelor cronice virale,sub. Red. M. Grigorescu i
C. Stanciu . Ed. Medicala Universitara ,,Iuliu Hateganu Cluj-
Napoca 2008; 11-25.
7. Grigorescu M, Radu C, Pascu O, et al. Etiological profil
of chronic hepatitis and liver cirrhosis in Romania.A Multicenter
Study. Rom J Gastroenterol 2001;10(3):199-204.
8. Gheorghe L. Prevalena infeciei virale C n populaia
general din Romnia. Comunicare oral. Conf Naional de
Gastroenterologie , Sibiu, iunie 2007.
9. Rogriguez- Vilarrupla A, Fernandez M, Bosh J, Garcia
Pagan J. Current concepts on the pathophysiology of portal
hypertension. Ann Hepatol 2007; 6(1):28-36.
10. Piccinino F, Sagnelli E, Pasquale G, Giusti G.
Complications following percutaneous liver biopsy. A multicentre
retrospective study on 68 276 biopsies. J. Hepatol. 1986;2:165-73.
11. Myers RP, Fong S, Shaheen A. Utilization rates,
complications and costs of percutaneous liver biopsy: a
population-based study including 4275 biopsies. Liver Int
2008;28(5):705-12.
12. Grigorescu M. Noninvasive biochemical markers of liver
fibrosis. J Gastrointestinal Liver Dis 2006; 15(2): 149-159.
41


CURRICULUM VITAE

DATE PERSONALE:
Nume, prenume: ARHIP OANA
Data,locul nasterii: 17.02.1974, Botoani
Stare civila: cstorit, 2 copii
Adresa: str. Calea Naional, nr 105, ap 7
Parini: Isac Ioan i Elena
E-mail: oanaarhip2@yahoo.com

STUDII :
Studii medii :
o 1980-1984 : coala General Nr 2, Botoani( clasele I-IV)
o 1984-1988 : coala General Nr 6, Botoani (clasele V-
VIII)
o 1988-1992 : Liceul Sanitar Botoani, cu examen de
bacalaureat 2002
Studii universitare :
o 1992-1998 : Universitatea de Medicin i Farmacie ,, Gr.
T. Popa Iai, Facultatea de Medicin
o Examen de licen: 1998, Facultatea de Medicin

ACTIVITATE PROFESIONAL:
Stagiatura: 1999: Spitalul Judeean ,,Mavromati Botoani
Rezideniat Gastroenterologie : 2000-2005 Institut de
Gastroenterologie i Hepatologie Iai
Specialitate Gastroenterologie : martie 2005
Primariat Gastroenterologie: 2010

LOCUL DE MUNC:
Spital Judeean ,,Mavromati Botoani compartiment de
gastroenterologie- medic specialist, din 2005 pn n prezent
42

ACTIVITATE TIINIFIC:
Lucrri in extenso:
1. Oana Arhip, Cristina Cijevschi Prelipcean et al. Corelatii
clinice si biologice privind varicele esofagiene la pacientii
cu ciroza hepatica compensata. Rev Med Chir Soc Med
Nat Iasi 2010, iul-sept;114(3):671-6.
2. Oana Arhip, Cristina Cijevschi Prelipcean et al. Markeri
non invazivi pentru varicele esofagiene in ciroza hepatic
compensata. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2011, ian-
mar; 115(1):64-9.
Poster:
1. Oana Arhip . Efficiency of treatement with Ursofalk in
patients with gallblader stones associated with liver
cirrhosis. Poster-III Falk Gastro- Conference- Symposium
167,sept 2008, Mainz.
Lucrri aprute n reviste de specialitate i manifestri
tiinifice:
1. Cristina Cijevschi Prelipcean, Catalina Mihai, Oana
Arhip, Nicoleta Cabiniuc. Epidemiology of liver cirrhosis
in North Est of Romanian . Abstract poster abstract. Falk
Liver week 2003(part II)Liver Disease : Advances in
treatement and prevention 2003,149.
2. Cristina Cijevschi Prelipcean, Catalina Mihai,
V.Drug,Oana Arhip. Etiological factors in chronic
pancreatitis. Gastroenterology Week Freiburg 2004,
Pancreatitis: advances in pathobiology, diagnosis and
treatment,59.
3. Cristina Cijevschi, E. Zbranca, Catalina Mihai, V. Drug,
Oana Arhip. Increases of the fracture risk in patients with
liver cirrhosis. Gastroenterology Week Freiburg 2004.
Gastroenterology yesterday-today-tomorrow: a review and
preview,102.
4. Cristina Cijevschi,Catalina Mihai, E. Zbranca, V. Drug,
Oana Arhip. Prevalence of osteoporosis in patients with
ulcerative colitis. Gastroenterology yesterday-today-
tomorrow: a review and preview,166.
43

5. Andreea Brumaru, Nicoleta Cabiniuc, Oana Arhip,
Catalina Mihai, C.Stanciu. Complicatii tardive ale
chistului hidatic hepatic operat. Roumanian Journal of
Gastroenterology,2004,vol13,supl 1,138.
6. Catalina Mihai,Cristina Cijevschi, B. Mihai,Mariana
Graur, Oana Arhip, V. Drug. Raspunsul la terapia
antivirala a pacientilor cu diabet zaharat si hepatita cu
virus C. Roumanian Journal of Gastroenterology,2004,vol
13,supl.1,170.
7. Elena Toader, Lidia Rusu, Liliana Croitoru, Oana Arhip,
Camelia Mihaila. Epidemiology of ulcerative colitis in
north-eastern roumanian areas.Journal of Preventive
Medicine 2006;14(3-4):71-78.
Participare la numeroase simpozioane naionale i
internaionale de specialitate
LIMBI STRINE:
o Engleza- mediu
o Franceza avansat
AFILIERI PROFESIONALE:
o Membr a Societii de Gastroenterologie i
Hepatologie(SRGH)
o Membr a Societii de Endoscopie Digestiv(SRED)